一种双醋瑞因的制备方法与流程

[0001]
本发明涉及双醋瑞因的半合成方法，具体涉及一种双醋瑞因的制备方法。


背景技术：

[0002]
双醋瑞因(diacerein)是一种蒽醌类化合物，化学名称为4，5-二(乙酰氧基)-9，10-蒽醌-2-羧酸。双醋瑞因是一种新的白介素(il-1)抑制剂，商品名为安必丁，临床上常用于改善骨关节炎等相关疾病引起的疼痛和骨关节障碍，能够显著改善骨关节患者的关节功能，延缓病程，减轻疼痛，其化合物为黄色针状固体，结构式如下：
[0003][0004]
关于双醋瑞因的制备方法有很多报道，主要为全合成方法和半合成方法两种方式：(1)全合成方法，steve tisserand等以间三溴苯和邻甲氧基苯甲酸为主原料，经过取代、傅克、缩合、水解、上保护基去保护基、乙酰化等八步反应制备出双醋瑞因；公开号为cn1789229的中国专利申请中，以3-硝基邻苯二甲酸酐和间甲酚为主要原料，经过傅克、还原、环合和重氮化反应得到蒽醌类化合物大黄酚，再经过乙酰化和氧化六步反应得到双醋瑞因，以上全合成方法步骤多，原料价格昂贵且来源不充分，所用到的试剂和辅料毒性大，不适用于工业化大生产。(2)半合成方法，多是以蒽醌类天然产物为原料，对其进行结构改变得到双醋瑞因，该类方法多以芦荟大黄素为起始原料，经过氧化和乙酰化得到双醋瑞因，如公开号为us5652265的美国专利申请和授权号为cn200610049171.9的中国专利中，均公开了芦荟大黄素与乙酸酐在催化剂作用下，全部羟基发生乙酰化反应，乙酰化中间体与jones试剂发生氧化反应，羟基氧化成羧基得到双醋瑞因；如授权号为cn200610028926.7的中国专利和授权号为cn201110200055.3的中国专利中，均公开了芦荟大黄素先经过氧化反应得到大黄酸，所用的氧化剂为亚硝酸钠-硫酸体系、氧气体系和双氧水体系等，大黄酸再与乙酸酐反应得到双醋瑞因，通过上述两种半合成方法得到双醋瑞因粗品，再进行重结晶、脱溶残、除重金属等纯化方法，得到符合药典标准的最终产品。现有的半合成方法中，最关键的步骤是氧化反应，其中，芦荟大黄素直接氧化成大黄酸时，使用的氧化体系多易燃易爆，操作不可控，为工业上使用带来极大的安全隐患；另外，目前双醋瑞因在实际工业生产中，普遍以jones试剂作为氧化体系，采用铬酸酐为氧化剂、乙酐和乙酸酐为主要反应溶剂，但是，氧化剂用量和反应溶剂用量都非常大，生产过程中还会产生大量废酸和含铬废水，给后期的三废处理带来极大压力，且生产周期长，产品利润率低，导致双醋瑞因长期处于供不应求的状态。


技术实现要素：

[0005]
本发明为解决目前制备双醋瑞因的全合成方法步骤多，原料价格昂贵且来源不充分，所用试剂和辅料毒性大，不适用于工业化大生产，而半合成方法中关键的氧化体系存在安全隐患，氧化剂用量和反应溶剂用量大且产生污染物多，以及产品利润率低的技术问题，提供一种双醋瑞因的制备方法。
[0006]
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0007]
一种双醋瑞因的制备方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：
[0008]
s1，准备反应原料
[0009]
取三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸进行混合，得到反应原料；
[0010]
s2，配置氧化剂
[0011]
加入水溶性锰盐和水搅拌溶解；再加入铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液，搅拌至溶解澄清，得到氧化剂；
[0012]
s3，反应
[0013]
在0-5℃下，将步骤s2得到的氧化剂5分钟内加入步骤s1得到的原料中，在10-15分钟内使温度升至95-110℃，并控制温度在95-110℃下保持反应，直至取样液相中控，至反应原料含量小于0.5％；
[0014]
s4，粗制
[0015]
先常压后减压下回收冰乙酸，加入水搅拌打浆，离心水洗，得到双醋瑞因粗品；
[0016]
s5，精制
[0017]
在-5-5℃下，将步骤s4得到的双醋瑞因粗品溶解在氢氧化钠的乙醇溶液中，过滤，取液体部分，在-5-5℃下调节ph至3-4，过滤后离心，取固体部分水洗至中性，干燥得到双醋瑞因。
[0018]
进一步地，步骤s1中，所述三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸的质量比为1:2.5-4.5。
[0019]
进一步地，步骤s1中，所述三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸的质量比为1:3.0-3.5。
[0020]
进一步地，步骤s2中，所述水溶性锰盐为四水氯化锰。
[0021]
进一步地，步骤s2中所述水溶性锰盐、水，与步骤s1中三乙酰芦荟大黄素的质量比为0.2-0.5:0.2-0.5:1.0。
[0022]
进一步地，步骤s2中，所述水溶性锰盐为四水氯化锰；
[0023]
步骤s2中所述四水氯化锰、水，与步骤s1中三乙酰芦荟大黄素的质量比为0.2-0.3:0.2-0.3:1.0。
[0024]
进一步地，步骤s2中，所述冰乙酸溶液的浓度为65-85％；
[0025]
步骤s2中所述铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液，与步骤s1中三乙酰化芦荟大黄素的质量比为0.34-0.80:0.23-0.50:2.10-4.50:1.00。
[0026]
进一步地，步骤s2中所述铬酸酐、醋酸钠和冰乙酸溶液，与步骤s1中三乙酰化芦荟大黄素的质量比为0.40-0.60:0.23-0.42:2.10-2.50:1.00。
[0027]
进一步地，所述氢氧化钠的乙醇溶液使用量为双醋瑞因粗品的8-15倍；
[0028]
所述氢氧化钠的乙醇溶液中乙醇的浓度为50％，氢氧化钠的质量分数为2％。
[0029]
进一步地，所述步骤s1是常温下在氧化反应罐中进行；
[0030]
所述步骤s2具体是：常温下，在配制罐中加入水溶性锰盐和水搅拌，再加入铬酸
酐、醋酸钠和冰乙酸溶液，常温下搅拌至溶解澄清，搅拌时间小于1h，得到氧化剂，转入高位槽；
[0031]
所述步骤s3具体是：在氧化反应罐内温度0-5℃下，于5分钟内将步骤s2高位槽内的氧化剂利用空压压入氧化反应罐内，在10-15分钟内使在10-15分钟内使温度升至95-110℃，并控制温度在95-110℃下保持反应15-50分钟，直至反应原料含量小于0.5％。
[0032]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0033]
1.本发明氧化体系由铬酸酐、冰乙酸、醋酸钠、水溶性锰盐、水组成，本发明双醋瑞因的制备方法，采用的原料三乙酰芦荟大黄素易得，利用芦荟大黄素进行常规的乙酰化反应即可得到；水溶性锰盐的加入，增加了氧化剂的氧化活性，使铬酸酐和冰乙酸的用量大大减少，不仅节约了成本，更重要的是减少了三废的排放，对产品能否进行工业生产起了关键作用；冰乙酸的回收利用，减少废酸的排放，同时也节约了成本；
[0034]
本发明中氧化剂后应在5分钟内将其加入至反应原料中，这种氧化剂快速加料的方式，不仅能够使氧化剂充分发挥氧化作用，反应充分进行，而且有效缩短了反应时间和生产周期；
[0035]
采用低温下，碱溶酸沉的精制方式，一步精制即得到合格产品，简化了制备方法，使该方法应用于工业生产时能够有效提升生产效率。
[0036]
2.本发明中氧化剂的配置在配制罐中完成，氧化反应在反应罐中完成，均经过工业化验证，本发明的制备方法能够应用于工业化生产。
[0037]
3.本发明中原料、氧化剂，以及其他辅料的添加比例相互依托，形成完整的制备体系，且经验证，在本发明提供的配比及浓度下进行制备能够获得较好的效果，经高效液相色谱检测制备的双醋瑞因含量能够达到99％。
附图说明
[0038]
图1为本发明实施例得到的双醋瑞因的核磁检测碳谱；
[0039]
图2为本发明实施例得到的双醋瑞因的核磁检测氢谱；
具体实施方式
[0040]
下面将结合本发明的实施例和附图，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例并非对本发明的限制。
[0041]
本发明公开了一种化学合成双醋瑞因的新方法，其发明构思为：采用新的氧化体系，以三乙酰芦荟大黄素为主原料，经过氧化一步反应得到粗品，并经过低温碱溶酸沉的纯化处理得到质量合格的双醋瑞因。
[0042]
其反应过程如下：
[0043][0044]
原料三乙酰芦荟大黄素可以由芦荟大黄素和乙酸酐乙酰化得到，或者其它的文献所公开的制备方法。其氧化反应采用的氧化剂为为铬酸酐，冰乙酸、醋酸钠和水溶性锰盐、水组成的体系；采用快速加入投料方式的办法，所用溶剂冰乙酸可以进行回收套用，制备方法如下：
[0045]
常温下，氧化反应罐中投入三乙酰芦荟大黄素，冰乙酸搅拌均匀。其投料按照三乙酰芦荟大黄素和冰乙酸质量比为1:2.5-4.5，优选的投料比为1:3.0-3.5；氧化剂的配置，常温下，配置罐中加入水溶性锰盐、水，搅拌溶清，然后加入铬酸酐、醋酸钠，冰乙酸溶液，打开搅拌，常温下计时搅拌1小时以内使溶解至澄清，并转入高位槽备用。该氧化剂应在使用前1小时内配好，时间不宜过长，水溶性锰盐优选为四水氯化锰。
[0046]
其中，四水氯化锰：水：三乙酰芦荟大黄素质量比为0.2-0.5:0.2-0.5:1，优选投料比为0.2-0.3:0.2-0.3:1；铬酸酐、醋酸钠、冰乙酸溶液、三乙酰芦荟大黄素质量比为0.34-0.8:0.23-0.5:2.10-4.50:1投料，优选投料比0.4-0.6:0.23-0.4 2.10-2.50:1，冰乙酸溶液的浓度为65％-85％。
[0047]
将氧化罐温度降到0-5℃时，利用空压将高位槽内氧化剂压入氧化反应罐，整个过程不得超过5分钟。为防止冲料，可以通过停止搅拌控制，压力不得超过0.1mpa。氧化剂添加完毕，10-15分钟内罐温会迅速升至95-110℃，如果不能升温至95-110℃，可以开蒸汽加热调节。控制温度95-110℃保持反应15-30分钟，取样液相中控，原料小于0.5％，反应结束。
[0048]
反应结束后，先常压后减压回收冰乙酸至近干，加三乙酰芦荟大黄素5倍量的水搅拌打浆后，离心，水洗中性，得粗品，冰乙酸回收下批套用。
[0049]
在-5-5℃下，8-15倍量浓度为2％的氢氧化钠的50％乙醇溶液中溶解，过滤，并-5-5℃下盐酸调节ph为3-4，过滤、离心、水洗至中性，干燥得合格产品，经验证理论收率为85％以上。
[0050]
实施例一
[0051]
反应罐中加入冰乙酸250kg，三乙酰芦荟大黄素100kg，开动搅拌，并开冷盐水降温。配料罐中，加入22kg四水氯化锰，22kg水，搅拌溶解；继续投入铬酸酐35kg，醋酸钠23kg，85％冰乙酸210kg，常温下搅拌40分钟，固体溶清，抽入高位槽备用。此时反应罐内温度降为0℃，关闭冷盐水进、出阀。关闭高位罐排空阀，打开压缩空气阀，罐内压力0.1mpa时，打开高位罐底阀，将氧化剂快速压入氧化罐内，压力为0时关闭高位罐底阀，压力回至0.1mpa时再迅速打开，压力为0时关闭压缩空气阀，再关闭高位罐底阀，2分钟内氧化剂全部压入反应罐。打开排空阀、回流管道冷却循环水，罐内温度升到105℃，保温50分钟后，取样通过液相进行检测，原料小于0.5％，停止反应，先常压后改为减压脱溶至半固体，加水500kg，搅拌1
小时慢慢将固体打散。降至室温，离心，水洗至中性，得到双醋瑞因粗品196kg。
[0052]
反应罐中加入2000kg浓度为50％的乙醇，4kg氢氧化钠，搅拌溶清并冷盐水降温至0℃，加入双醋瑞因粗品，搅拌30分钟后，精密过滤器过滤，滤液转入精制罐中。冷盐水降温，维持-5℃-5℃，滴加盐酸至ph为3-4。搅拌2小时后，离心，水洗至中性，干燥得到黄色固体83.4kg，经高效液相检测双醋瑞因含量为99％。
[0053]
实施例二
[0054]
反应罐中加入冰乙酸300kg，三乙酰芦荟大黄素100kg，开动搅拌，并开冷盐水降温。配料罐中，加入25kg四水氯化锰，25kg水，搅拌溶解。继续投入铬酸酐40kg，醋酸钠25kg，85％冰乙酸250kg，常温下搅拌30分钟，固体溶清，抽入高位槽备用。此时反应罐内温度降为0℃，关闭冷盐水进、出阀。关闭高位罐排空阀，打开压缩空气阀，罐内压力0.1mpa时，打开高位罐底阀，将氧化剂快速压入氧化罐内，压力为0时关闭高位罐底阀，压力回至0.1mpa时再迅速打开，压力为0时关闭压缩空气阀，再关闭高位罐底阀，3分钟内氧化剂全部压入反应罐。打开排空阀、回流管道冷却循环水，罐内温度升到105℃，保温30分钟后，取样检测，原料小于0.5％。停止反应，先常压后改为减压脱溶至半固体，加水500kg，搅拌1小时慢慢将固体打散。降至室温，离心，水洗中性，得到双醋瑞因粗品231kg。
[0055]
反应罐中加入2200kg浓度为50％的乙醇，4.4kg氢氧化钠，搅拌溶清并冷盐水降温至0℃，加入双醋瑞因粗品，搅拌30分钟后，精密过滤器过滤，滤液转入精制罐中。冷盐水降温，维持-5℃-5℃，滴加盐酸至ph为3-4。搅拌2小时后，离心，水洗中性，干燥得到黄色固体88.3kg，经高效液相检测双醋瑞因含量为99％。
[0056]
实施例三
[0057]
反应罐中加入冰乙酸350kg，三乙酰芦荟大黄素100kg，开动搅拌，并开冷盐水降温。配料罐中，加入30kg四水氯化锰，30kg水，搅拌溶解。继续投入铬酸酐35kg，醋酸钠25kg，浓度为65％的回收冰乙酸250kg，常温下搅拌30分钟，固体溶清，抽入高位槽备用。此时反应罐内温度降为0℃，关闭冷盐水进、出阀。关闭高位罐排空阀，打开压缩空气阀，罐内压力0.1mpa时，打开高位罐底阀，将氧化剂快速压入氧化罐内，压力为0时关闭高位罐底阀，压力回至0.1mpa时再迅速打开，压力为0时关闭压缩空气阀，再关闭高位罐底阀，3分钟内氧化剂全部压入反应罐。打开排空阀、回流管道冷却循环水，罐内温度升到95℃，开蒸汽阀加热阀，控制温度为110℃，保温30分钟后，取样检测，原料小于0.5％。停止反应，先常压后改为减压脱溶至半固体，加水500kg，搅拌1小时慢慢将固体打散。降至室温，离心，水洗中性，得到双醋瑞因粗品206kg。
[0058]
反应罐中加入2000kg浓度为50％的乙醇，4kg氢氧化钠，搅拌溶清并冷盐水降温至0℃，加入双醋瑞因粗品，搅拌30分钟后，精密过滤器过滤，滤液转入精制罐中。冷盐水降温，维持-5℃-5℃，滴加盐酸至ph为3-4。搅拌2小时后，离心，水洗中性，干燥得到黄色的双醋瑞因固体87.6kg，经高效液相检测双醋瑞因含量为99％。
[0059]
实施例四
[0060]
反应罐中加入冰乙酸450kg，三乙酰芦荟大黄素150kg，开动搅拌，并开冷盐水降温。配料罐中，加入45kg四水氯化锰，45kg水，搅拌溶解。继续投入铬酸酐80kg，醋酸钠45kg，85％冰乙酸375kg，常温下搅拌50分钟，固体溶清，抽入高位槽备用。此时反应罐内温度降为0℃，关闭冷盐水进、出阀。关闭高位罐排空阀，打开压缩空气阀，罐内压力0.1mpa时，打开高
位罐底阀，将氧化剂快速压入氧化罐内，压力为0时关闭高位罐底阀，压力回至0.1mpa时再迅速打开，压力为0时关闭压缩空气阀，再关闭高位罐底阀，5分钟内氧化剂全部压入反应罐。打开排空阀、回流管道冷却循环水，罐内温度升到105℃，保温50分钟后，取样检测，原料小于0.5％。停止反应，先常压后改为减压脱溶至半固体，加水750kg，搅拌1小时慢慢将固体打散。降至室温，离心，水洗中性，得到双醋瑞因粗品308kg。
[0061]
反应罐中加入3600kg浓度为50％的乙醇，7.2kg氢氧化钠，搅拌溶清并冷盐水降温至0℃，加入上步粗品，搅拌30分钟后，精密过滤器过滤，滤液转入精制罐中。冷盐水降温，维持-5℃-5℃，滴加盐酸至ph为3-4。搅拌2小时，离心，水洗中性，干燥得到黄色固体133.8kg，经高效液相检测双醋瑞因含量为99％。
[0062]
实施例五
[0063]
反应罐中加入冰乙酸450kg，三乙酰芦荟大黄素100kg，开动搅拌，并开冷盐水降温。配料罐中，加入40kg四水氯化锰，20kg水，搅拌溶解。继续投入铬酸酐80kg，醋酸钠40kg，70％冰乙酸400kg，常温下搅拌30分钟，固体溶清，抽入高位槽备用。此时反应罐内温度降为3℃，关闭冷盐水进、出阀。关闭高位罐排空阀，打开压缩空气阀，罐内压力0.1mpa时，打开高位罐底阀，将氧化剂快速压入氧化罐内，压力为0时关闭高位罐底阀，压力回至0.1mpa时再迅速打开，压力为0时关闭压缩空气阀，再关闭高位罐底阀，2分钟内氧化剂全部压入反应罐。打开排空阀、回流管道冷却循环水，罐内温度升到100℃，保温35分钟后，取样检测，原料小于0.5％。停止反应，先常压后改为减压脱溶至半固体，加水500kg，搅拌1小时慢慢将固体打散。降至室温，离心，水洗中性，得到双醋瑞因粗品147kg。
[0064]
反应罐中加入2200kg浓度为50％的乙醇，4.4kg氢氧化钠，搅拌溶清并冷盐水降温至0℃，加入双醋瑞因粗品，搅拌30分钟后，精密过滤器过滤，滤液转入精制罐中。冷盐水降温，维持-5℃-5℃，滴加盐酸至ph为3-4。搅拌2小时后，离心，水洗中性，干燥得到黄色固体76.5kg，经高效液相检测双醋瑞因含量为99％。
[0065]
实施例六
[0066]
反应罐中加入冰乙酸300kg，三乙酰芦荟大黄素100kg，开动搅拌，并开冷盐水降温。配料罐中，加入50kg四水氯化锰，50kg水，搅拌溶解；继续投入铬酸酐60kg，醋酸钠50kg，75％冰乙酸450kg，常温下搅拌40分钟，固体溶清，抽入高位槽备用。此时反应罐内温度降为5℃，关闭冷盐水进、出阀。关闭高位罐排空阀，打开压缩空气阀，罐内压力0.1mpa时，打开高位罐底阀，将氧化剂快速压入氧化罐内，压力为0时关闭高位罐底阀，压力回至0.1mpa时再迅速打开，压力为0时关闭压缩空气阀，再关闭高位罐底阀，5分钟内氧化剂全部压入反应罐。打开排空阀、回流管道冷却循环水，罐内温度升到105℃，保温40分钟后，取样通过液相进行检测，原料小于0.5％，停止反应，先常压后改为减压脱溶至半固体，加水500kg，搅拌1小时慢慢将固体打散。降至室温，离心，水洗至中性，得到双醋瑞因粗品167kg。
[0067]
反应罐中加入2000kg浓度为50％的乙醇，4kg氢氧化钠，搅拌溶清并冷盐水降温至0℃，加入双醋瑞因粗品，搅拌30分钟后，精密过滤器过滤，滤液转入精制罐中。冷盐水降温，维持-5℃-5℃，滴加盐酸至ph为3-4。搅拌2小时后，离心，水洗至中性，干燥得到黄色固体79.8kg，经高效液相检测双醋瑞因含量为98％。
[0068]
实施例七
[0069]
反应罐中加入冰乙酸350kg，三乙酰芦荟大黄素100kg，开动搅拌，并开冷盐水降
温。配料罐中，加入35kg四水氯化锰，40kg水，搅拌溶解；继续投入铬酸酐65kg，醋酸钠45kg，80％冰乙酸350kg，常温下搅拌40分钟，固体溶清，抽入高位槽备用。此时反应罐内温度降为0℃，关闭冷盐水进、出阀。关闭高位罐排空阀，打开压缩空气阀，罐内压力0.1mpa时，打开高位罐底阀，将氧化剂快速压入氧化罐内，压力为0时关闭高位罐底阀，压力回至0.1mpa时再迅速打开，压力为0时关闭压缩空气阀，再关闭高位罐底阀，5分钟内氧化剂全部压入反应罐。打开排空阀、回流管道冷却循环水，罐内温度升到100℃，保温30分钟后，取样通过液相进行检测，原料小于0.5％，停止反应，先常压后改为减压脱溶至半固体，加水500kg，搅拌1小时慢慢将固体打散。降至室温，离心，水洗至中性，得到双醋瑞因粗品164kg。
[0070]
反应罐中加入2000kg浓度为50％的乙醇，4kg氢氧化钠，搅拌溶清并冷盐水降温至0℃，加入双醋瑞因粗品，搅拌30分钟后，精密过滤器过滤，滤液转入精制罐中。冷盐水降温，维持-5℃-5℃，滴加盐酸至ph为3-4。搅拌2小时后，离心，水洗至中性，干燥得到黄色固体80.1kg，经高效液相检测双醋瑞因含量为98％。
[0071]
对上述实施例中得到的双醋瑞因进行核磁检测，得到如图1所示的碳谱和如图2所示的氢谱，从图1和图2中可以看出，制备得到的产物是双醋瑞因，且出峰明显，已与双醋瑞因标准谱进行对照，能够证明得到的产物为双醋瑞因。
[0072]
以上所述仅为本发明的实施例，并非对本发明保护范围的限制，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均包括在本发明的专利保护范围内。