一种6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的合成方法与流程

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的合成方法。


背景技术：

[0002]
异吲哚与喹喔啉是两类很重要的含氮杂环化合物，可以广泛应用在医药与材料科学领域，且存在于具有多种生物活性天然产物与合成化合物中。特别是喹喔啉类衍生物具有许多种生物活性，如抗生素、抗疟疾活性，抗结核活性，抗癌活性，抗菌活性等，同时对于治疗艾滋病、抑郁症、青光眼也有良好效果。[(a)s.a.kotharkar,d.b.shinden bioorg.med.chem.lett.2006,16,6181；(b)j.guillon,s.moreau,e.mouray,v.sinou.med.chem.2008,16,9133；(c)p.wu,y.su,x.liu,l.zhang,y.ye,j.xu,s.weng,y.li,t.liu,s.huang,b.yang,q.he,y.hu,eur.j.med.chem.2011,46,5540；(d)d.s.lawrence,j.e.copper,c.d.smith,j.med.chem.2001,44,594；(e)m.n.noolvi,h.m.patel,v.bhardwaj,a.chauhan,eur.j.med.chem.2011,46,2327；(f)selby,t.p.；denes,l.r.；kilama,j.j.；smith,b.k.acssymp ser.1995,584,171.]。文献发现，异吲哚并喹喔啉骨架显示出对人癌细胞以及微管蛋白聚合酶和拓扑异构酶i抑制剂的抗增殖活性的潜力。但是目前合成方法仅有几例，可以通过炔基苯甲醛与邻苯二胺在硝基苯中回流，两天后以低收率分离异吲哚并[2,1-a]喹喔啉的混合物。另一种合成途径是利用邻位二醛与邻位二炔生成2-(2'-氨基芳基)-1-氰基异吲哚中间体，但在中间体形成步骤中使用剧毒的kcn。也可以通过长时间加热来构建四环核n-(2-氨基苯基)异吲哚与甲酸反应。[(a)p.diana,a.martorana,p.barraja,a.montalbano,g.dattolo,g.cirrincione,f.dall’acqua,a.salvador,d.vedaldi,g.basso,g.viola,j.med.chem.2008,51,2387；(b)b.parrino,a.carbone,c.ciancimino,v.spano,a.montalbano,p.barraja,g.cirrincione,p.diana,c.sissi,m.palumbo,o.pinato,m.pennati,g.beretta,m.folini,p.matyus,b.balogh,n.zaffaroni,eur.j.med.chem.2015,94,149；(c)g.dyker,w.sirner,g.henkel,eur.j.org.chem.2000,1433；(d)v.v.sypchenko,l.m.potikha,v.a.kovtunenko,v.n.baumer,o.v.shishkin,chem.heterocycl.comp.2012,48,1033.]目前，异吲哚并[2,1-a]喹喔啉骨架的合成方法仍然非常有限，需要苛刻的反应条件或复杂的步骤，而且这些方法对于合成异吲哚并喹喔啉结构还不够高效。因此，发展新的体系来简便、高效地构建异吲哚并喹喔啉类化合物具有十分重要的意义。


技术实现要素：

[0003]
本发明的目的是提供一种铜催化的二胺类化合物和炔丙基类化合物通过环化反应制备6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的方法。本发明具有原料易得，操作简单，反应条件易实现，反应活性高等特点。
[0004]
本发明提供了一种制备6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的方法，即在碱
添加剂的存在下，金属铜催化剂在反应介质中催化二胺化合物和炔丙基类化合物，通过环化反应制备6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物。
[0005]
具体步骤为：
[0006]
(1)金属铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与配体按摩尔比1:0.1～10在反应介质中搅拌1～2小时制得金属铜催化剂；
[0007]
(2)6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的制备：将炔丙基类化合物、二胺类化合物和碱添加剂溶于反应介质中，然后将该溶液加入到上述搅拌好的金属铜催化剂的溶液中，25～80℃下搅拌1～24小时；反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到目标产物；
[0008]
所述金属铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.01～1:1；优选0.05:1。
[0009]
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.5～10:1；优选为0.5:1。
[0010]
所述二胺类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1:1～4；优选1:1.2。
[0011]
所述反应介质为甲醇、乙醇、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜或n，n-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为甲醇、乙醇或甲苯中的至少一种。
[0012]
所述6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物的结构通式为：
[0013][0014]
式中：r1，r2，r3，r4为c1-c40的烷基、c3-c12的环烷基、带有取代基的c3-c12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或两种以上；c3-c12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基为c1-c40烷基、c1-c40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或两种以上。
[0015]
所述炔丙基类化合物具有以下结构：
[0016][0017]
式中：r1，r2为c1-c40的烷基、c3-c12的环烷基、带有取代基的c3-c12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或两种以上；c3-c12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基为c1-c40烷基、c1-c40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或两种以上。
[0018]
所述邻苯二胺类化合物具有以下结构：
[0019]
[0020]
式中：r3，r4为c1-c40的烷基、c3-c12的环烷基、带有取代基的c3-c12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、含一个或二个以上氧、硫、氮原子的五元或六元杂环芳香基团或酯基中的一种或两种以上；c3-c12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基为c1-c40烷基、c1-c40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或两种以上。
[0021]
所述铜盐为cu(oac)2·
h2o、cuso4·
h2o、cu(oac)2、cuso4、cu(otf)2、cucl2、cuoac、cucl、cubr、cui、cuclo4、cuotf
·
0.5c6h6、cu(ch3cn)4bf4或cu(ch3cn)4clo4的一种或两种以上；优选cu(oac)2·
h2o、cucl、cubr、cui中的至少一种。
[0022]
所述配体具有以下结构特征：
[0023][0024]
式中：r5，r6，r7，r8为h，c1～c10内的烷基、c3～c8内的环烷基、苯基及取代苯基或苄基及取代苄基；取代苯基或取代苄基上的取代基为c1～c40烷基、c1～c40的烷氧基、卤素、硝基、酯基、或氰基中的一种或两种以上。
[0025]
所述的碱性添加剂为无机碱或有机碱中的一种或两种以上，为ipr2net、net3、cynme2、cy2nme、cy2net、
t
buok、koh、naoh、na2co3、nahco3、
t
buok、k2co3、cs2co3或k3po4中的一种或两种以上，优选ipr2net、cy2nme、net3中的至少一种。。
[0026]
催化反应条件优选为：
[0027]
温度：60℃；
[0028]
反应介质：甲醇；
[0029]
时间：12小时。
[0030]
本发明的反应方程式为：
[0031][0032]
本发明具有以下优点：
[0033]
1、起始原料廉价易得。
[0034]
2、催化剂廉价易得，用量少。
[0035]
3、反应活性好，反应条件易实现。
[0036]
4、与传统方法相比较，该方法可以更便捷地合成异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物。
附图说明
[0037]
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这
些附图获得其他相关的附图。
[0038]
图1为实施例1制备的6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉
ⅰ-
1的核磁共振氢谱；
[0039]
图2为实施例1制备的6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉
ⅰ-
1的核磁共振碳谱；
[0040]
图3为实施例11制备的8-氯-6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-2的核磁共振氢谱；
[0041]
图4为实施例11制备的8-氯-6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-2的核磁共振碳谱；
[0042]
图5为实施例12制备的9-甲氧基-6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-3的核磁共振氢谱；
[0043]
图6为实施例12制备的9-甲氧基-6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-3的核磁共振碳谱；
[0044]
图7为实施例13制备的6-甲基吡啶并[2',3':3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔i-4的核磁共振氢谱；
[0045]
图8为实施例13制备的6-甲基吡啶并[2',3':3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔i-4的核磁共振碳谱；
[0046]
图9为实施例14制备的6-甲基苯并[6,7]异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-5的核磁共振氢谱；
[0047]
图10为实施例14制备的6-甲基苯并[6,7]异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-5的核磁共振碳谱；
[0048]
图11为实施例15制备的2,3-二溴-6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-6的核磁共振氢谱；
[0049]
图12为实施例15制备的2,3-二溴-6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-6的核磁共振碳谱；
[0050]
图13为实施例16制备的2,3,6-三甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-7的核磁共振氢谱；
[0051]
图14为实施例16制备的2,3,6-三甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-7的核磁共振碳谱。
具体实施方式
[0052]
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过bruker核磁共振仪测定。
[0053]
实施例1
[0054]
cu(oac)2·
h2o和l-1络合作为催化剂催化反应，生成6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-1。
[0055]
在反应瓶中加入金属前体cu(oac)2·
h2o(0.01mmol，5mol％)及配体l-1(0.011mmol，5.5mol％)，氮气保护下加入1.0ml无水甲醇，室温搅拌1小时。然后将反应管移至60℃的油浴中，将炔丙醇酯
ⅱ-
1(0.24mmol，1.2equiv)，二胺类化合物
ⅲ-
1(0.2mmol，1.0equiv)和二异丙基乙胺(0.1mmol，0.5equiv)溶于7ml无水甲醇，然后将该溶液加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，60℃搅拌反应12h。反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥得淡黄色固体，78％收率。产物
ⅰ-
1的核磁共振氢谱和碳谱如图1、图2所示：
[0056]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.38(s,1h),8.21(dd,j＝6.3,3.0hz,1h),8.07-8.00(m,2h),7.88(dd,j＝6.3,2.9hz,1h),7.59-7.52(m,2h),7.40-7.36(m,2h),3.07(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ153.1,137.5,129.2,126.9,126.4,125.8,124.1,123.5,121.6,120.8,119.5,117.2,114.9,106.5,24.4.
[0057]
ⅱ-
1，
ⅲ-
1，i-1，l-1的结构式如下：
[0058][0059]
实施例2
[0060]
l-2作为配体反应生成产物6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-1。
[0061]
将实施例1中的配体l-1用配体l-2代替，其余同实施例1。反应得到化合物
ⅰ-
1，70％收率。
[0062]
l-2的结构式如下：
[0063][0064]
实施例3
[0065]
l-3作为配体反应生成产物6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-1。
[0066]
将实施例1中的配体l-1用配体l-3代替，其余同实施例1。反应得到化合物i-1，65％收率。
[0067]
l-3的结构式如下：
[0068][0069]
实施例4
[0070]
l-4作为配体反应生成产物6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-1。
[0071]
将实施例1中的配体l-1用配体l-4代替，其余同实施例1。反应得到化合物i-1，66％收率。
[0072][0073]
实施例5
[0074]
cu(otf)2和l-1催化反应生成产物6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-1。
[0075]
将实施例1中cu(oac)2·
h2o用cu(otf)2代替，其余同实施例1。反应得到化合物i-1，61％收率。
[0076]
实施例6
[0077]
cucl和l-1催化反应生成产物6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-1。
[0078]
将实施例1中cu(oac)2·
h2o用cucl代替，其余同实施例1。反应得到化合物i-1，75％收率。
[0079]
实施例7
[0080]
cui和l-1催化反应生成产物6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-1。
[0081]
将实施例1中的cu(oac)2·
h2o用cui代替，其余同实施例1，得到化合物i-1，72％收率。
[0082]
实施例8
[0083]
四氢呋喃作为溶剂反应生成6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-1。
[0084]
将实施例1中的甲醇溶剂替换为四氢呋喃，其余同实施例1，得到化合物i-1，11％收率。
[0085]
实施例9
[0086]
乙醇作为溶剂反应生成产物6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-1。
[0087]
将实施例1中的甲醇溶剂替换为乙醇溶剂，反应温度为80℃，其余同实施例1，得到化合物i-1，60％收率。
[0088]
实施例10
[0089]
三乙胺作为碱添加剂反应生成产物6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-1。
[0090]
将实施例1中的n,n-二异丙基乙胺替换为三乙胺，其余同实施例1，得到化合物i-1，63％收率。
[0091]
实施例11
[0092]
ⅱ-
2作为底物反应生成产物8-氯-6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-2。
[0093]
将实施例1中的
ⅱ-
1替换为
ⅱ-
2，反应温度为室温25℃，其余同实施例1，得到化合物i-2，88％收率。
[0094]
产物i-2的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图3、图4所示：
[0095]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(s,1h),7.93-7.84(m,3h),7.68-7.66(m,1h),7.53-7.44(m,2h),7.24-7.21(m,1h),2.89(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ152.8,137.3,129.216,129.1,127.1,126.6,125.4,125.1,124.7,121.4,120.8,119.6,116.5,114.6,106.3,24.2.
[0096]
ⅱ-
2,i-2的结构式如下：
[0097][0098]
实施例12
[0099]
ⅱ-
3作为底物反应生成产物9-甲氧基-6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-3。
[0100]
将实施例1中的
ⅱ-
1替换为
ⅱ-
3，其余同实施例1，得到化合物i-3，42％收率。
[0101]
产物i-3的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图5、图6所示：
[0102]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),8.01-7.91(m,3h),7.52-7.45(m,2h),7.03-7.01(m,2h),3.89(s,3h),2.97(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ156.8,152.3,137.1,129.0,127.7,126.4,126.3,125.7,122.0,117.6,117.4,117.3,114.6,105.5,96.5,55.2,24.1.
[0103]
ⅱ-
3,i-3的结构式如下：
[0104][0105]
实施例13
[0106]
ⅱ-
4作为底物反应生成产物6-甲基吡啶并[2',3':3,4]吡咯并[1,2-a]喹喔i-4。
[0107]
将实施例1中的
ⅱ-
1替换为
ⅱ-
4，其余同实施例1，得到化合物i-4，21％收率。
[0108]
产物i-4的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图7、图8所示：
[0109]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.81-8.80(m,1h),8.31(s,1h),8.21-8.19(m,1h),8.09-8.04(m,2h),7.61-7.57(m,2h),7.30-7.27(m,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ154.5,148.1,137.7,137.5,129.3,127.4,127.4,126.6,125.4,119.7,119.4,116.6,114.5,103.7,23.3.
[0110]
ⅱ-
4,i-4的结构式如下：
[0111][0112]
实施例14
[0113]
ⅱ-
5作为底物反应生成产物6-甲基苯并[6,7]异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-5。
[0114]
将实施例1中的
ⅱ-
1替换为
ⅱ-
5，其余同实施例1，得到化合物i-5，65％收率。
[0115]
产物i-5的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图9、图10所示：
[0116]1h nmr(400mhz,dmso)δ9.12(s,1h),8.74-8.72(m,1h),8.50-8.48(m,1h),8.02-7.98(m,2h),7.84-7.82(m,1h),7.70-7.51(m,5h),3.18(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ152.8,136.3,132.6,129.3,128.6,128.0,127.5,127.5,127.0,126.8,126.4,126.0,
125.7,125.6,119.7,119.6,116.7,116.1,110.9,28.3.
[0117]
ⅱ-
5,i-5的结构式如下：
[0118][0119]
实施例15
[0120]
ⅲ-
2作为底物反应生成产物2,3-二溴-6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-6。
[0121]
将实施例1中的
ⅲ-
1替换为
ⅲ-
2，其余同实施例1，得到化合物i-6，32％收率。
[0122]
产物i-6的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图11、图12所示：
[0123]1h nmr(400mhz,cd2cl2)δ8.12-8.10(m,2h),8.05-8.03(m,2h),7.83-7.78(m,1h),7.37-7.32(m,2h),2.86(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,cd2cl2)δ154.3,137.4,132.9,126.9,125.3,124.4,124.0,121.9,121.6,120.9,120.6,119.5,119.4,116.8,107.1,24.1.
[0124]
ⅲ-
2,i-6的结构式如下：
[0125][0126]
实施例16
[0127]
ⅲ-
3作为底物反应生成产物2,3-二甲基-6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉i-7
[0128]
将实施例1中的
ⅲ-
1替换为
ⅲ-
3，其余同实施例1，得到化合物i-7，58％收率。
[0129]
产物i-7的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱分别如图13、图14所示：
[0130]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.26(s,1h),8.18-8.16(m,1h),7.85-7.72(m,4h),7.37-7.32(m,2h),3.02(s,3h),2.44(s,3h),2.38(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ152.0,136.0,135.9,135.7,129.1,126.8,123.8,123.6,123.0,121.4,120.8,119.4,117.1,115.1,105.8,24.3,20.3,19.8.
[0131]
ⅲ-
3,i-7的结构式如下：
[0132][0133]
实施例17-25
[0134]
反应底物适用性
[0135]
本发明具有广泛的底物适用性，按照实例1中的反应条件，许多底物能参与该反应，高收率地获得6-甲基异吲哚并[2,1-a]喹喔啉类化合物，见表1：
[0136][0137]
表1
[0138]
实施例r1r2r3、r4产率(％)11hhh7817fhh6418clhh7619cf3hh6820hfh8821homeh8022omeomeh6223hhcl3924hhf4925hhnap64