用作ntrk激酶抑制剂的化合物及其应用
技术领域：
：1.本发明涉及医药
技术领域：
：，具体涉及用作ntrk激酶抑制剂的化合物，其制备方法，以及在制备用于治疗ntrk等激酶介导的疾病的药物方面的应用。
背景技术：
：：2.原肌球蛋白受体激酶(trk)家族属于跨膜受体酪氨酸激酶(rtks)，参与调节哺乳动物神经系统的突触生长与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受损伤等。trk激酶是一类神经生长因子受体，其家族由高度同源性的原肌球蛋白相关激酶a(tropomyosin-relatedkinasea,trka)、原肌球蛋白相关激酶b(tropomyosin-relatedkinaseb,trkb)、原肌球蛋白相关激酶c(tropomyosin-relatedkinasec,trkc)组成，分别有ntrk1、ntrk2和ntrk3基因编码。完整的trk激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分，和其他的rtks一样，trk激酶的胞外区与相应的配体结合之后，形成二聚体，能够引起trk激酶的胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性，进一步激活下游的信号转导通路。trk激酶通过ras/mapk、pi3k/akt和plcγ等下游通路影响细胞的增殖、分化、代谢和凋亡。当ntrks基因发生融合或突变后，会改变或消除胞外区受体(greco,a.et.al,mol.cell.biol.1995,15,6118；oncogene1998,16,809)，而融合或突变的trk蛋白在不需要配体结合的情况下，自身处于高度活化的激酶活性状态，从而能够持续性的激活下游的信号转导通路，可导致trk激酶下游信号通路调控失常，诱导细胞的增殖，促进肿瘤的发生和发展。3.ntrks基因融合出现在多种成人和儿童实体瘤中，包括乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、spitz样黑色素瘤、神经胶质瘤以及各种肉瘤等。在常见的癌症中，如非小细胞肺癌、结直肠癌等中，ntrk基因融合的发生率较低，大致为1％‑ꢀ3％，但在一些罕见的癌症中，如婴儿纤维肉瘤、乳腺分泌型癌等，ntrk基因融合的发生率可达90％以上。最早的tpm3-trka融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的。后来在不同的临床肿瘤病人样本如乳腺癌、非小细胞肺癌、乳头状甲状腺癌、spitz样黑色素瘤、神经胶质瘤等中发现了更多类型的ntrk融合蛋白，如cd74-ntrka、mprip‑ꢀnteka、qki-ntrkb、etv6-ntrkc、btb1-ntrkc等。4.因此，近年来，ntrk融合蛋白成为了一个有效的抗癌靶点，成为了抗癌药物研发的一个热点。例如wo2010048314、wo2010033941、wo2012116217、wo2011146336等均公开了一系列不同结构的trk激酶抑制剂。5.但是，随着近年来人们对trk激酶的进一步的深入了解，发现了更多的trk融合蛋白类型及突变类型(russo,m.et.alcancerdiscovery,2016,6,36；drilon,a.et.al,annalsofoncology,2016,27,920)，所以临床上急需开发活性更好，作用更广泛的新型ntrk抑制剂，从而解决这些ntrk蛋白融合或突变所引起的肿瘤的治疗问题。技术实现要素：6.本发明主要目的是提供一种选择性的ntrk激酶抑制剂。7.本发明的第一方面，提供一种式ⅰ所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，[0008][0009]式中，[0010]r1选自：选自：[0011]r2选自取代或未取代的下组基团：c6-c14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个rr取代；[0012]rm、rn、r3和r4各自独立地选自取代或未取代的下组基团：h、卤素、nrprp'、‑ꢀcn、-oh、oh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个rr取代；[0013]或者rm和rn与其连接的c原子一起形成取代或未取代的下组基团：c3-c12环烷基、3-12元杂环基或氧代基(＝o)；其中，所述取代是指被一个或多个rr取代；[0014]或者r3和r4与其连接的c原子一起形成取代或未取代的下组基团：c3-c12环烷基、3-12元杂环基或氧代基(＝o)；其中，所述取代是指被一个或多个rr取代；[0015]rp和rp'各自独立地选自取代或未取代的下组基团：h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c14芳基、5-14元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个rr取代；[0016]或者r3和rp与它们连接的原子一起形成取代或未取代的下组基团：c3-c12环烷基、3-12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个rr取代；[0017]或者r3和rp'与它们连接的原子一起形成取代或未取代的下组基团：c3-c12环烷基、3-12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个rr取代；[0018]或者r3和rm与它们连接的原子一起形成取代或未取代的下组基团：c3-c12环烷基、3-12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个rr取代；[0019]r8各自独立地选自取代或未取代的下组基团：卤素、nrprp'、-cn、-oh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；其中，所述取代是指被一个或多个rr取代；[0020]或者位于同一个c原子上的两个r8与其连接的c原子一起形成取代或未取代的下组基团：c3-c12环烷基、3-12元杂环基或氧代基(＝o)；其中，所述取代是指被一个或多个rr取代；[0021]或者位于相邻两个c原子上的两个r8与其连接的c原子一起形成取代或未取代的下组基团：c3-c12环烷基、3-12元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个rr取代；[0022]n为0、1、2或3；[0023]m为0、1、2、3、4、5或6；[0024]s为1、2或3；[0025]rr选自：氘、卤素、nrprp'、-cn、-oh、oh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c14芳基、5-14元杂芳基；[0026]r'、r”各自独立地选自：h、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基；或者r'、r”与其连接的n原子一起形成取代或未取代的3-8元杂环基，其中，所述取代是指被选自的下组的一个或多个基团取代：氘、卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；[0027]r选自：h、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c3-c6环烷基、3-6元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基、(ch2)sc6-c10芳基。[0028]在另一优选例中，所述的式ⅰ化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其中，r2选自取代或未取代的下组基团：苯基、萘基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢吡喃基、苯并二氧六环基、苯并二氢吡喃、苯并吡嗪；其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氘、卤素、nrprp'、-cn、-oh、oh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c14芳基、5-14元杂芳基；[0029]其中，rp、rp'、r、r'和r”的定义如上所述。[0030]在另一优选例中，所述的式ⅰ化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其具有式ii所示的结构：[0031][0032]其中，[0033]*表示r或s构型；[0034]r1、r2、r8和m的定义如上所述。[0035]在另一优选例中，所述的式ⅰ化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其具有式iii所示的结构：[0036][0037]其中，[0038]*表示r或s构型；[0039]r9选自：h、卤素、cn、oh、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1‑ꢀc6卤代烷氧基、c1-c6烷氨基、c1-c6卤代烷氨基；[0040]x选自：n、cr10，其中，r10选自：h、卤素、cn、oh、c1-c6烷基、卤代c1‑ꢀc6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷氨基、c1-c6卤代烷氨基、[0041][0042]r1、r8、r'、r”和m的定义如上所述。[0043]在另一优选例中，所述的式ⅰ化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其具有式iv所示的结构：[0044][0045]其中，[0046]*表示r或s构型；[0047]r9选自：h、卤素、cn、oh、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1‑ꢀc6卤代烷氧基、c1-c6烷氨基、c1-c6卤代烷氨基；[0048]x选自：n、cr10，其中，r10选自：h、卤素、cn、oh、c1-c6烷基、卤代c1‑ꢀc6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷氨基、c1-c6卤代烷氨基、[0049][0050]r1选自：选自：[0051]r、r'、r”、rm、rn、rp、r3和r4的定义如上所述。[0052]在另一优选例中，所述的式ⅰ化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其具有式v和式ⅵ所示的结构：[0053][0054]其中，[0055]*表示r或s构型；[0056]x选自：n、cr10；[0057]r10和r9各自独立地选自：h、卤素、cn、oh、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、c1-c6烷氨基、c1-c6卤代烷氨基；[0058]r3和r4各自独立地选自取代或未取代的下组基团：h、卤素、nrprp'、-cn、‑ꢀoh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个rr取代；[0059]或者r3和r4与其连接的c原子一起形成取代或未取代的下组基团：c3-c8环烷基、3-8元杂环基或氧代基(＝o)；其中，所述取代是指被一个或多个rr取代；[0060]rr选自：氘、卤素、nrprp'、-cn、-oh、oh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；[0061]其中，rp、rp'、r、r'和r”的定义如上所述。[0062]在另一优选例中，式i中，r1、r2、r8、m和n为实施例中各具体化合物相对应的具体基团。[0063]在另一优选例中，所述的式ⅰ化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其中，所述化合物选自如下化合物：[0064][0065]在另一优选例中，式i所示化合物选自实施例中所示的化合物。[0066]本发明第二方面，提供一种药物组合物，其含有i)治疗有效量的所述的式ⅰ所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药；和ii)一种或多种药学上可接受的载体。[0067]在另一优选例中，所述药物组合物还包括选自下组的药物：pd-1抑制剂(如纳武单抗、派姆单抗、pidilizumab、cemiplimab、js-001、shr-120、bgb-a317、ibi-308、gls-010、gb-226、stw204、hx008、hlx10、bat1306、ak105、lzm009或上述药物的生物类似药等)、pd-l1抑制剂(如度伐单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗(avelumab)、cs1001、kn035、hlx20、shr-1316、bgb-a333、js003、cs1003、kl‑ꢀa167、f520、gr1405、msb2311或上述药物的生物类似药等)、cd20抗体(如利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、veltuzumab、托西莫单抗、131i-托西莫单抗、替伊莫单抗、90y-替伊莫单抗、90in-替伊莫单抗、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)等)、cd47抗体(如hu5f9-g4、cc-90002、tti-621、tti-622、ose-172、srf-231、alx‑ꢀ148、ni-1701、shr-1603、ibi188、imm01)、alk抑制剂(如色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼、劳拉替尼、奥卡替尼)、pi3k抑制剂(如艾代拉里斯、duvelisib、dactolisib、taselisib、bimiralisib、omipalisib、buparlisib等)、btk抑制剂(如依鲁替尼、tirabrutinib、阿卡替尼、赞布替尼、vecabrutinib等)、egfr抑制剂(如阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、达克替尼、埃克替尼、卡奈替尼、沙普替尼、naquotinib、吡咯替尼、罗乐替尼、奥希替尼等)、vegfr抑制剂(如索拉非尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、司曲替尼、ningetinib、卡博替尼、舒尼替尼、多纳非尼等)、hdac抑制剂(如givinostat、tucidinostat、伏立诺他、fimepinostat、droxinostat、恩替诺特、达西司特、quisinostat、泰克地那林等)、cdk抑制剂(如帕博西尼、瑞博西尼、abemaciclib等)、mek抑制剂(如司美替尼(azd6244)、曲美替尼(gsk1120212)、pd0325901、u0126、pimasertib(as-703026)、pd184352(ci-1040)等)、mtor抑制剂(如vistusertib等)、shp2抑制剂(如rmc-4630、jab-3068、tno155等)，或其组合。[0068]本发明第三方面，提供一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述第一方面所述的化合物或其立体异构体或光学异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物进行混合，从而形成药物组合物。[0069]在另一优选例中，本发明化合物可以制备成散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等。[0070]本发明第四方面，提供一种第一方面所述的式ⅰ化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药的用途，用于制备预防和/或治疗ntrk介导的病理学特征的疾病的药物。[0071]在另一优选例中，所述ntrk介导的病理学特征的疾病包括癌症、肉瘤和疼痛。[0072]在另一优选例中，所述的癌症选自：乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、头颈癌、乳突肾性瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、甲状腺瘤。[0073]应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。[0074]具体实施方式[0075]本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现了一种新的选择性ntrk激酶抑制剂，其对ntrk激酶有很好的选择性抑制能力，并且具有更好的药效学、药代动力学性能和更低的毒副作用，非常有潜力开发成目前临床急需针对ntrk的药物。[0076]术语[0077]在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。[0078]当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-ch2o-等同于-och2-。[0079]如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。[0080]如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。[0081]如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如c1-c6烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。[0082]“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-ch2cl、-ch2cf3、-ch2ccl3、全氟烷基(例如，-cf3)等。[0083]如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如c2-c6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。[0084]如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如c2-c6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。[0085]如本文所用，术语“环烷基”是指包含特定数目的c原子的环状烷基，如“c3-c10环烷基”指具有3-10个(优选3、4、5、6、7或8个)碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。本发明中，环烷基意在包含取代环烷基。[0086]如本文所用，术语“c1-c6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基；其具有式c1-c6烷基-o-或-c1-c5烷基-o-c1-c5烷基(如，-ch2-o-ch2ch3、-ch2-o‑ꢀ(ch2)2ch3、-ch2ch2-o-ch2ch3)结构，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。[0087]“烷氨基”指的是式-nrarb基团，其中ra为h或如本文所定义的烷基，rb为如本文所定义的烷基，或者ra和rb与其连接的n原子一起形成取代或未取代的3-8元杂环基。[0088]如本文所用，“杂环基”是指具有选自n、s和o的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，“3-10元杂环基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组n、s和o的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。3-10元杂环基优选3-8元杂环基，更优选地为6-8元杂环基。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2h-吡喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。[0089]如本文所用，“芳基”是指环上不含杂原子的芳香族环基，“c6-c12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，所述芳基可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。如苯基(即六元芳环)、萘基等，其中六元芳基还意在包含六元芳基并5-6元环烷基和六元芳基并5-6元杂环烷基。c6-c12芳基优选c6-c10芳基。芳基可以是任选取代的或未取代的。[0090]如本文所用，“杂芳基”指具有1-3个原子为选自下组n、s和o的杂原子的环状芳香基，“5-12元杂芳基”指具有5-12个原子的且其中1-3个原子为选自下组n、s和o的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、酰胺基、磺酰胺基、甲酰基、甲酰胺基、羧基和羧酸酯基等。[0091]如本文所用，“卤素”或“卤原子”指f、cl、br、和i。更佳地，卤素或卤原子选自f、cl和br。[0092]在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。[0093]本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：氘、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、3-10元杂环烷基、c3-c10环烷基、5-12元杂芳基、c6-c12芳基。[0094]在本发明中，术语“多个”独立指2、3、4、5个。[0095]除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的r、s构型，双键的(z)、(e)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。[0096]如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1h-吲唑与2h-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。[0097]如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。[0098]活性成分[0099]如本文所用，术语“本发明的化合物”或“本发明的活性成分”可互换使用，指式i化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药。[0100]式i化合物、其立体异构体、互变异构体、晶型、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，具有如下结构，[0101][0102]式中，r1、r2、r8、m和n的定义如上所述。[0103]优选地，所述式i化合物具有式ii所示的结构：[0104][0105]r1、r2、r8和m的定义如上所述。[0106]优选地，上述各式中，r2选自取代或未取代的下组基团：苯基、萘基、吡啶酮基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢吡喃基、苯并二氧六环基、苯并二氢吡喃、苯并吡嗪；[0107]其中，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：氘、卤素、nrprp'、-cn、ꢀ‑oh、oh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c12环烷基、3-12元杂环基、c6-c14芳基、5-14元杂芳基；[0108]其中，rp、rp'、r、r'和r”的定义如上所述。[0109]优选地，式i所述的化合物具有式iii所示的结构：[0110][0111]其中，[0112]x、r9、r1、r8和m的定义如上所述。[0113]优选地，式i所述的化合物具有式iv所示的结构：[0114][0115]其中，[0116]x、r9、r1的定义如上所述。[0117]优选地，所述的式i化合物具有式v或式ⅵ所示的结构：[0118][0119][0120]其中，[0121]*表示r或s构型；[0122]x选自：n、cr10；[0123]r10和r9各自独立地选自：h、卤素、cn、oh、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1‑ꢀc6烷氧基；[0124]r1选自：h、c1-c6烷基；[0125]r3和r4各自独立地选自取代或未取代的下组基团：h、卤素、nrprp'、-cn、-oh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、c6-c10芳基、5-10元杂芳基；其中，所述取代是指被一个或多个rr取代；[0126]或者r3和r4与其连接的c原子一起形成取代或未取代的下组基团：c3-c8环烷基、3-8元杂环基或氧代基(＝o)；其中，所述取代是指被一个或多个rr取代；[0127]rr选自：氘、卤素、nrprp'、-cn、-oh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；[0128]其中，rp、rp'、r、r'和r”的定义如上所述。[0129]本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子(“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物i与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。[0130]如本文所用，“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。[0131]本发明中化合物的前药及溶剂合物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂合物。本发明的化合物包括溶剂合物，如水合物。[0132]本发明中的化合物、盐或溶剂合物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。[0133]所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有s或r两种构型，由理论与应用化学国际联合会(iupac)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。[0134]本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。[0135]本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(z)和返式(e)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。[0136]在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。[0137]特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与periodictableoftheelements，casversion，handbookofchemistryandphysics，75thed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“organicchemistry”，thomassorrell，universitysciencebooks，sausalito:1999，也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。[0138]本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、r和s对映异构体、非对映体、(d)型异构体、(l)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。[0139]按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。[0140]本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如2h、3h、13c、11c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如3h和14c的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即3h和碳-14，即14c，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即2h，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。[0141]如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。[0142]如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。[0143]本技术所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本技术所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本技术的权利要求中。[0144]制备方法[0145]本发明化合物可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。[0146]通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在-60℃～100℃，优选-60℃～80℃下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。[0147]优选的合成路线如下：[0148]路线一[0149](1)在惰性溶剂(如乙醇、甲醇)中，在碱(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶等)的存在下，化合物1和化合物2发生亲核取代反应，生成化合物3；[0150](2)在惰性溶剂(如乙醇、甲醇)中，在酸(例如盐酸等)的存在下，化合物3与体系的溶剂反应，生成化合物4；[0151](3)在惰性溶剂(如甲苯或二甲苯等)中，化合物4与相应的试剂在酸的催化下发生反应，得到最终产物5；[0152][0153]路线二[0154](1)在惰性溶剂(如甲苯)中，在碱(例如叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠等)的存在下，化合物1和化合物2发生亲核取代反应，生成化合物3；[0155](2)在惰性溶剂(如甲苯)中，三甲基铝存在下，化合物3与发生反应，得到最终产物4；[0156][0157]路线三[0158](1)在惰性溶剂(如乙醇、甲醇)中，在碱(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶等)的存在下，化合物1和化合物2发生亲核取代反应，生成化合物3；[0159](2)在惰性溶剂(如乙醇、甲醇)中，在碱(例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶等)的存在下，化合物3与盐酸羟胺反应，生成化合物4；[0160](3)在惰性溶剂(如1,2-二氯乙烷和/或冰醋酸)中，化合物4与相应的试剂(如二甲氧基缩丙酮、二甲氧基缩丙酮)发生反应，得到最终产物5；[0161][0162]上述各式中，[0163]x选自：cl、br、i；[0164]rt为c1-c6烷基；[0165]r1、r2、r8、rm、rn、rp、r3、r4、m和n的定义如上所述。[0166]本发明的起始原料都是已知并有市售的，或者可以按照本领域已报道的文献资料合成的。[0167]药物组合物和施用方法[0168]本发明所述的药物组合物用于预防和/或治疗以下疾病：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病。[0169]本发明所述化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其他药物联用。联合给药时，原来药物的给药方式和剂量可以保持不变，而同时或随后服用本发明的化合物。当本发明化合物与其它一种或几种药物同时服用时，可以优选使用同时含有一种或几种已知药物和本发明化合物的药用组合物。药物联用也包括在重叠的时间段服用本发明化合物与其它一种或几种已知药物。当本发明化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时，本发明化合物或已知药物的剂量可能比它们单独用药的剂量低。[0170]本发明所述药物组合物的剂型包括(但并不限于)：注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用擦剂、控释型或缓释型或纳米制剂。[0171]本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。[0172]“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。[0173]本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。[0174]用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。[0175]固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。[0176]用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。[0177]除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。[0178]除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。[0179]用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。[0180]用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。[0181]本发明治疗方法可以单独施用，或者与其它治疗手段或者治疗药物联用。[0182]使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1-2000mg，优选10-1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。[0183]本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药进行混合，从而形成药物组合物。[0184]本发明还提供了一种治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明中所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或施用本发明所述的药物组合物，用于选择性地抑制ntrk的融合突变及其耐药突变。[0185]本发明具有以下主要优点：[0186](1)本发明化合物对ntrk激酶有很好的选择性抑制能力，[0187](2)本发明化合物对ntrk耐药突变的活性具有较好的抑制能力；[0188](3)本发明化合物具有更好的药效学、药代动力学性能和更低的毒副作用；[0189](4)本发明化合物非常有潜力开发成目前临床急需针对ntrk的药物。[0190]下面对本发明的技术方案作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。[0191]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。[0192]实施例1[0193][0194]合成路线及实验过程如下：[0195][0196]1、int的合成[0197]于50ml单口瓶中加入int-1(200mg，1.94mmol)和无水乙醇(1ml)。[0198]冰浴条件下，滴加氯化亚砜(0.35ml，4.85mmol)，然后75℃反应6h。tlc检测反应结束，浓缩反应液，碳酸钾水溶液调ph＝8，dcm萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得浅黄色油状物100mg。[0199]2、c-10-2的合成[0200]于100ml单口瓶加入c-10-1(200mg，0.615mmol)、无水乙醇(82mg，1.84mmol)、hcl/二氧六环(1ml，4m)和甲苯(1ml)。25℃下反应16小时，lc-ms显示反应完毕，浓缩反应液，15％naoh水溶液调ph＝9。ea萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析(dcm:meoh＝30:1)，得类白色泡沫50mg。[0201]3、c-10的合成[0202]于50ml单口瓶中加入c-10-2531mg，1.43mmol)、int(750mg，5.72mmol)、冰醋酸(5ul)和二甲苯(5ml)。氮气保护，130℃下反应6小时，lc-ms显示反应完毕，浓缩反应液，饱和nahco3水溶液调节ph＝7，ea萃取三次，合并有机相，无水硫酸铵干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析(dcm:meoh＝30:1)，得白色固体200mg。[0203]化合物c-10的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ9.50(s,0.15h),8.66(s,0.15),8.52-8.34(m,1.5h),8.24-8.17(m,0.3h),7.22-7.09(m,1h),6.76-6.72(m,1h),6.64-6.44(d.0.5h),6.39-6.38(d,0.2h),5.98-5.91(m,0.3h),5.63-5.61(d,0.5h),5.54(br,0.2h),5.24(br,0.3h),4.07-4.05(br,0.3h),3.99-3.90(m,1h),3.77-3.71(m,0.7h),2.60-2.50(m,1h),2.31‑ꢀ2.04(m,3h),1.52-1.32(m,4.5h),1.24(s,1.5h)。[0204]实施例2[0205][0206]合成路线及实验过程如下：[0207][0208]1、c2-1的合成[0209]于50ml单口瓶中加入c1-1(450mg，2.78mmol)、二乙基锌(4ml，4.16mmol)、pd(pph3)2cl2、二氯甲烷(227mg，0.278mmol)和二氧六环(3ml)。氮气保护下，于80℃下反应过夜。lc-ms显示反应完毕，加入纯水(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，柱层析(pe:ea＝2:1-1:1)，得150mg。[0210]2、c2-2的合成[0211]于50ml单口瓶中加入c2-1(150mg，1.0mmol)、ibx(677mg，2.5mmol)，和ea(5ml)，升温至80℃，反应2.5小时。lc-ms显示反应完毕，过滤，滤饼用ea洗涤三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，柱层析(pe:ea＝2:1-1:1)，得120mg。[0212]3、c2-3的合成[0213]于50ml单口瓶中加入c2-2(120mg，0.78mmol)、r-叔丁基亚磺酰胺(118mg，0.80mmol)、碳酸铯(228mg，0.54mmol)和dcm(2ml)。25℃下反应4小时。lc‑ꢀms显示反应完毕，过滤，滤饼用dcm洗涤三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得黄色油状物150mg。[0214]4、c2-4的合成[0215]于50ml三口瓶中加入c2-3(150mg，0.41mmol)和thf(5ml)，0℃下滴加c1‑ꢀ11(1.64ml，0.82mmol)，滴加完毕后室温反应2小时。lc-ms显示反应完毕，加入nh4cl饱和溶液(30ml)，ea萃取，有机相干燥，浓缩得粗品180mg，[m+h]:373.3。[0216]5、c2-5的合成[0217]c2-4的粗品溶于三氟乙酸(1ml)和水(0.2ml)中，氮气保护下，升温至40℃，搅拌1小时，然后滴加三乙基硅烷(137.8mg，0.82mmol)，40℃下，搅拌12小时。lc‑ꢀms显示反应完毕，浓缩，加入2m的盐酸(10ml)和ea(10ml)，分液。用15％naoh调节ph至13，ea(10ml)萃取三次，分液，干燥，浓缩ea相，得60mg，粗品直接用于下一步反应，[m+h]:195.2。[0218]化合物c2-5的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.24-8.23(d,1h),7.69‑ꢀ7.66(dd,1h),4.37-4.33(m,1h),3.22-3.04(m,2h),2.29-2.28(m,1h),1.94-1.85(m,3h),1.53‑ꢀ1.46(m,3h),1.30-1.26(m,3h)。[0219]6、c2-6的合成[0220]于50ml单口瓶中加入c1-5(140mg，0.72mmol)、c1-9(131mg，0.73mmol)三乙胺(0.6ml，4.32mmol)和etoh(5ml)，将反应置于55℃下反应2小时。lc-ms显示反应完毕，加入水(15ml)搅拌30min，降至室温过滤，得类白色固体200mg，[m+h]:337.2。[0221]化合物c2-6的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,d6-dmso)：δ8.82-8.59(m,1h),8.43-8.27(m,2h),7.35-7.17(m,1h),6.74-6.72(d,1h),6.02-5.94(m,1h),5.50-5.35(m,1h),4.13-4.08(m,1h),3.79-3.62(m,1h),3.06-2.96(m,1h),2.90-2.83(m,1h),2.08-1.77(m,3h),1.30-1.31(m,3h)。[0222]7、c2-7的合成[0223]于50ml单口瓶中加入c2-6(800mg，2.38mmol)、盐酸羟胺(1.15g，13.3mmol)、碳酸钾(2.32g，13.3mmol)和etoh(20ml)、二氧六环(10ml)，将反应置于80℃下反应过夜。lc-ms显示反应完毕，加入水30ml，ea萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(dcm:meoh＝100:1-20:1)，得600mg，[m+h]:370.3。[0224]8、c2的合成[0225]于50ml单口瓶中加入c2-7(600mg，1.62mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(676mg，6.50mmol)和醋酸(5ml)、dce(5ml)，将反应置于80℃下反应2h。lc-ms显示反应完毕，浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至7，ea萃取，柱层析(dcm:meoh＝150:1‑ꢀ50:1)，得浅黄色固体200mg，[m+h]:410.3。[0226]化合物c2的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,d6-dmso)：δ8.77-8.76(d,0.7h),8.51-8.42(m,1.3h),8.07-8.01(m,1h),7.32-7.24(m,1h),6.66-6.64(m,1h),5.85-5.34(m,2h),4.05(br,1h),3.75-3.62(m,1h),2.96-2.91(m,2h),2.04-1.84(m,3h),1.47-1.24(m,8.5),1.06(s,2.5h)。[0227]实施例3[0228][0229]合成路线及实验过程如下：[0230][0231]1、c3-1的合成[0232]于50ml单口瓶中加入2-甲氧基-5-氟烟醛(1.0g，6.45mmol)、r-叔丁基亚磺酰胺(820mg，6.78mmol)、碳酸铯(1.46g，4,49mmol)和dcm(10ml)，25℃下反应3小时。lc-ms显示反应完毕，过滤，滤饼用dcm洗涤三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得2.55g。[0233]化合物c3-1的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.89-8.88(d,1h),8.16‑ꢀ8.15(d，1h),7.99-7.96(dd,1h),4.01(s,3h),1.27(m,9h)。[0234]2、c3-2的合成[0235]于50ml三口瓶中加入c3-1(200mg，0.78mmol)和thf(5ml)，0℃下滴加c1‑ꢀ11(3.12ml，1.56mmol)，滴加完毕后室温反应2小时。lc-ms显示反应完毕，加入nh4cl饱和溶液(30ml)，ea萃取，有机相干燥，浓缩，得粗品220mg。[0236]化合物c3-2的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.84-7.83(d,1h),7.58‑ꢀ7.54(dd，1h),4.31-4.27(m,1h),3.93(s,3h),3.15-3.01(m,2h),2.38(s,1h),1.87-1.79(m,2h),1.60-1.53(m,1h)。[0237]3、c3-3的合成[0238]c3-2的粗品溶于三氟乙酸(1ml)和水(0.2ml)中，氮气保护下，升温至40℃，搅拌1小时，然后滴加三乙基硅烷(202mg，1.20mmol)，40℃下，搅拌12小时。lc-ms显示反应完毕，浓缩。用15％naoh调节ph至13，ea(10ml)萃取三次，分液，干燥，浓缩ea相得100mg，粗品直接用于下一步反应。[0239]4、c3-4的合成[0240]于50ml单口瓶中加入c3-3(100mg，0.51mmol)、c1-9(95.3mg，0.54mmol)、三乙胺(154.5mg，1.53mmol)和etoh(2ml)、thf(0.5ml)，将反应置于55℃下反应2小时。lc-ms显示反应完毕，加入水(15ml)搅拌30min，降至室温过滤，得类白色固体260mg。[0241]化合物c3-4的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.15-8.13(s,1h),7.93(s,1h),6.98-6.77(d，1h),5.90-5.89(m,1h),4.09(s,3h),4.07(s,3h),4.01(s,1h),2.48-2.39(m,1h),2.07-1.83(m,3h)。[0242]5、c3-5的合成[0243]于50ml单口瓶中加入c3-4(100mg，0.30mmol)、盐酸羟胺(40.8mg，0.59mmol)、碳酸钾(82.2mg，0.59mmol)和etoh(2ml)、dioxane(1ml)。将反应置于80℃下反应过夜。lc-ms显示反应完毕，加入水10ml，ea萃取三次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(dcm:meoh＝100:1-20:1)，得104mg。[0244]8、c3的合成[0245]于50ml单口瓶中加入c3-5(240mg，0.65mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(269mg，2.59mmol)和醋酸(2ml)，将反应置于45℃下反应16h。lc-ms显示反应完毕，浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至7，ea萃取，柱层析(dcm:meoh＝150:1-30:1)，得浅黄色固体160mg，[m+h]:372.2。[0246]化合物c3的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.34-8.18(m,2h),7.90(s,1h),7.06-6.89(m，1h),6.34-6.17(m,1h),5.89-5.64(m,1h),5.42-5.01(m,1h),4.05(s,3h),3,86-3.63(m,2h),2.44(m,1h),2.13-2.01(m,3h),1.49(s,3h),1.07(s,3h)。[0247]实施例4[0248][0249]合成路线及实验过程如下：[0250][0251]1、c4-1的合成[0252]于100ml单口瓶加入2-氯-5-氟烟酸(10g，52.91mmol)、碘乙烷(9.90g，63.49mmol)、碳酸钾(22.06g，158.73mmol)和dmf(50ml)。50℃下反应16小时，lc-ms显示反应完毕，加入水(200ml)，ea萃取三次，合并有机相，水洗有机相5次。无水硫酸铵干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析(pe:ea＝50:1)，得浅黄色油状物9.6g。[0253]化合物c4-1的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.39-8.40(d，1h),7.94‑ꢀ7.91(dd,1h),4.45-4.43(q,2h),1.45-1.41(t,3h)。[0254]2、c4-2的合成[0255]于50ml单口瓶中加入c4-1(500mg，2.46mmol)、nah(296mg，7.40mmol)和甲苯(10ml)，冰浴条件下，滴加etoh(340mg，7.39mmol)，然后25℃反应过夜。tlc检测反应结束，过滤，浓缩，柱层析(pe:ea＝10:1)得浅黄色油状物210mg。[0256]化合物c4-2的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.13-8.12(d，1h),7.91‑ꢀ7.98(dd,1h),4.45-4.43(q,2h),4.38-4.36(q,2h),1.44-1.37(m,6h)。[0257]3、c4-3的合成[0258]氮气保护下，于50ml三口瓶中加入c4-2(200mg，0.94mmol)和dcm(3ml)，降温至-20℃，滴加dibal-h(0.14ml，1.41mmol)，然后25℃反应过夜。tlc检测反应结束，加入10％的naoh(10ml)，搅拌10min，二氯萃取三次，干燥，过滤，浓缩，柱层析(pe:ea＝20:1)，得浅黄色油状物160mg。[0259]化合物c4-3的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.87-7.88(d，1h),7.43‑ꢀ7.40(dd,1h),4.64-4.63(m,2h),4.39-4.37(q,2h),1.40-1.37(t,3h)。[0260]4、c4-4的合成[0261]于250ml单口瓶中加入c4-3(3.0g，17.54mmol)、ibx(12.3g，43.93mmol)和ea(100ml)。升温至80℃，反应2.5小时。lc-ms显示反应完毕，过滤，滤饼用ea洗涤三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得3.0g。[0262]5、c4-5的合成[0263]于100ml单口瓶中加入c4-4(2.8g，16.57mmol)、r-叔丁基亚磺酰胺(2.18g，18.01mmol)、碳酸铯(4.0g，12.27mmol)和dcm(30ml)。25℃下反应4小时。lc-ms显示反应完毕，过滤，滤饼用dcm洗涤三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得黄色油状物5.0g。[0264]6、c4-6的合成[0265]于250ml三口瓶中加入c4-5(5.0g，18.38mmol)和thf(50ml)，氮气保护下，加入c1-11(73.53ml)。lc-ms显示反应完毕，氯化铵饱和溶液淬灭反应，ea萃取三次，干燥，浓缩，得粗品8.0g。[0266]7、c4-7的合成[0267]粗品溶于三氟乙酸(15ml)和水(3ml)中，氮气保护下，升温至40℃，搅拌1小时。然后滴加三乙基硅烷(5.496g，47.26mmol)，40℃下，搅拌12小时。lc-ms显示反应完毕，浓缩，加入2m的盐酸(20ml)和ea(20ml)，分液。水相用15％naoh调节ph至13，ea萃取三次，浓缩ea相，得2.0g，粗品直接用于下一步反应。[0268]8、c4-8的合成[0269]于50ml单口瓶中加入c4-7(1.05g，0.50mmol)、c1-9(0.91，0.50mmol)、三乙胺(4.2ml，1.50mmol)和etoh(20ml)，将反应置于55℃下反应2小时。lc-ms显示反应完毕，加入水(100ml)搅拌30min，降至室温过滤，得类白色固体1.4g。[0270]9、c4-9的合成[0271]于100ml单口瓶中加入c4-8(1.4g，4.26mmol)、盐酸羟胺(1.5g，21.7mmol)、碳酸钾(3.0g，21.6mmol)和etoh(40ml)、二氧六环(20ml)。将反应置于80℃下反应过夜。lc-ms显示反应完毕，加入水100ml，ea萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(dcm:meoh＝100:1-20:1)，得900mg。[0272]10、c4的合成[0273]于50ml单口瓶中加入c4-9(900mg，2.51mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(870mg，8.36mmol)和醋酸(10ml)，dce(10ml)，将反应置于80℃下反应3h。lc-ms显示反应完毕，浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至7，ea萃取，柱层析(dcm:meoh＝150:1‑ꢀ50:1)，得浅黄色固体350mg。[0274]化合物c4的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,d6-dmso)：δ8.76-8.51(m,1h),8.06‑ꢀ8.01(m,1h),7.40-7.33(m,1h),6.67-6.61(m,1h),5.91-5.75(m,1h),5.28-5.12(m,1h),4.45‑ꢀ4.33dd,2h),3.98-3.97(d,1h),3.70-3.58(m,1h),2.40-2.47(m,1h),2.01-1.86(m,3h),1.46‑ꢀ1.34(m,7h),2.39(s,2h)。[0275]实施例5[0276][0277]合成路线及实验过程如下：[0278][0279]具体步骤如下：[0280]step1(第一步)[0281]将化合物1(5g,0.015mol,1eq)和int-trn(3.72g,0.016mol,1.05eq)加入到etoh/thf(40ml，体积比4:1)中，搅拌下加入三乙胺(4.7g,0.047mol,3eq)，随后升温至55℃反应16h，待原料反应完毕后，将反应液旋干，加入乙酸乙酯稀释，用盐水洗三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，过柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，得到化合物2(4.5g类白色固体，纯度98％，收率76.6％)。[0282]化合物2核磁等分析数据：1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.28(s,j＝2.8hz,1h),8.16(s,j＝5.6hz,1h),7.15-6.82(d,j＝6.4hz,2h),6.81-6.70(m,1h),6.01-5.07(m,1h),4.49-3.77(m,4h),2.53(s,j＝11.6hz,1h),2.07(t,j＝10.0hz,3h),1.53-1.11(m,3h)；ms:373(m+h+)。[0283]step2(第二步)[0284]将1,2-丙二胺(0.12g,0.016mol,2eq)溶于干燥的甲苯(2ml)中，氩气保护下，将反应体系降至0℃，随后缓慢滴加三甲基铝(0.9ml，2m，溶于甲苯中)，滴加完毕后升温至室温继续反应2h，随后再降至0℃，缓慢滴加化合物2(0.3g,0.0080mol,1eq)的甲苯溶液(3ml)，滴加完毕后，继续反应30min，随后升温至80℃反应16h，原料反应完毕后，将反应体系降至0℃，后加入甲醇淬灭，过滤，旋干滤液后过柱纯化两次，得到化合物c-5(80mg，棕黄色固体，纯度98.6％，收率26％)。[0285]化合物c-5核磁等分析数据：1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.28(s,j＝2.8hz,1h),8.16(s,j＝5.6hz,1h),7.15-6.82(d,j＝6.4hz,2h),6.81-6.70(m,1h),6.01-5.07(m,1h),5.59-5.39(m,1h),4.23-3.55(m,4h),2.61-2.38(m,1h),2.27-2.07(m,2h),1.38-0.70(m,6h)。ms:383(m+h+)。[0286]实施例6[0287][0288]合成路线及实验过程如下：[0289][0290]step1(第一步)[0291]将1,2-二氨基-2-甲基丙烷(0.14g,0.016mol,2eq)溶于干燥的甲苯(2ml)中，氩气保护下，将反应体系降至0℃，随后缓慢滴加三甲基铝(1.1ml，2m，溶于甲苯中)，滴加完毕后升温至室温继续反应2h，随后再降至0℃，缓慢滴加化合物2(0.3g,0.0080mol,1eq)的甲苯溶液(3ml)，滴加完毕后，继续反应30min，随后升温至80℃反应16h，原料反应完毕后，将反应体系降至0℃，后加入甲醇淬灭，过滤，旋干滤液后，过柱纯化两次，得到化合物c-6(60mg，类白色固体，纯度98.4％，收率18.7％)。[0292]化合物c-6核磁等分析数据：1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.28(s,j＝2.8hz,1h),8.16(s,j＝5.6hz,1h),7.15-6.82(d,j＝6.4hz,2h),6.81-6.70(m,1h),6.01-5.07(m,1h),5.59-5.39(m,1h),4.15-3.25(m,4h),2.62-2.38(m,1h),2.27-1.95(m,2h),1.44-0.73(m,8h)。ms:397(m+h+)。[0293]实施例7[0294][0295]合成路线及实验过程如下：[0296][0297]step1(第一步)[0298]在氩气保护下，将干燥的甲苯(10ml)降至0℃，随后缓慢通入氨气20min，随后滴加三甲基铝(2.6ml，2m，溶于甲苯中)，滴加完毕后升温至室温继续反应2h，随后再降至0℃，缓慢滴加化合物2(1g,0.0080mol,1eq)的甲苯溶液(10ml)，滴加完毕后，继续反应30min，随后升温至80℃反应16h，原料反应完毕后，将反应体系降至0℃，后加入甲醇淬灭，过滤，旋干滤液后，过柱纯化，得到化合物5(0.52g，黄色泡沫，纯度94.6％，收率54％)。[0299]化合物5的核磁等分析数据：1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.28(s,j＝2.8hz,1h),8.16(s,j＝5.6hz,1h),7.15-6.82(d,j＝6.4hz,2h),6.81-6.70(m,1h),6.01-5.07(m,1h),5.74-5.07(m,2h),4.08-3.59(m,4h),2.63-2.38(m,1h),2.27-2.07(m,2h),1.28-1.21(m,1h),0.91-0.75(m,1h)。ms:344(m+h+)。[0300]step2(第二步)[0301]将化合物5(0.5g,0.0145mol,1eq)溶于三氯氧磷(5ml)中，随后升温至80℃反应3h，当原料反应完毕后，旋干三氯氧磷，随后用乙酸乙酯稀释，将混合物降至0℃，用1m的氢氧化钠水溶液中和，水相用乙酸乙酯萃取三遍，合并有机相，用盐水洗一遍，用无水硫酸钠干燥，旋干，纯化后，得到化合物6(0.44g，棕色油，纯度96％，收率92.8％)。[0302]化合物6的核磁等分析数据：1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.28(s,j＝2.8hz,1h),8.16(s,j＝5.6hz,1h),7.15-6.82(d,j＝6.4hz,2h),6.81-6.70(m,1h),6.01-5.07(m,1h),4.08-3.59(m,4h),2.63-2.38(m,1h),2.27-2.07(m,2h),1.28-1.21(m,1h),0.91-0.75(m,1h)。ms:326(m+h+)。[0303]step3(第三步)[0304]将化合物6(0.2g,0.00062mol,1eq)和盐酸羟胺(0.042g,0.00124mol,2eq)溶于乙醇中，搅拌下加入碳酸钾(0.085g,0.00124mol,2eq)，随后升温至80℃反应16h，原料反应完毕后，向反应体系中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后，过柱纯化两次，得到化合物7(0.14g,浅黄色固体，纯度90％)。ms:359(m+h+)。[0305]step4(第四步)[0306]在氩气保护下，将化合物7(0.14g,0.00039mol,1eq)和2,2-二甲氧基丙烷(0.081g,0.00078mol,2eq)溶于乙酸中随后升温至40℃反应20h，原料反应完毕后，旋去大部分醋酸，随后向反应体系中饱和碳酸氢钠的水溶液，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干后得到化合物c-7(40mg,类白色固体，纯度94％，收率25.6％)。[0307]化合物c-7的核磁等分析数据：1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.28(s,j＝2.8hz,1h),8.16(s,j＝5.6hz,1h),7.15-6.82(d,j＝6.4hz,2h),6.81-6.70(m,1h),6.01-5.07(m,1h),5.59-5.39(m,1h),3.96-3.54(m,2h),2.62-2.38(m,1h),2.27-1.95(m,2h),1.36-1.11(m,6h),0.88-0.64(m,2h)。ms:399(m+h+)。[0308]实施例8[0309][0310]合成路线及实验过程如下：[0311][0312]step1(第一步)[0313]称取化合物1(2g)置于反应瓶中，再加入中间体1(8.25g，n-boc哌啶缩酮)(6eq)，量取1,2-二氯乙烷(15ml)和乙酸(15ml)为混合溶剂，76℃回流加热过夜，监测反应结束。加入少量水，再加饱和碳酸氢钠中和反应体系中的乙酸，随后使用二氯甲烷萃取。随后用石油醚：乙酸乙酯＝1:2过柱，得0.5g化合物2，ms:540.2(m+h+)。[0314]step2(第二步)[0315]称取化合物2(0.5g)置于50ml圆底烧瓶中，再加入hcl/1,4-二氧六环(6ml)作溶剂，室温条件下搅拌2小时，监测反应结束。加入少量水，再加饱和碳酸氢钠中和反应体系中的盐酸，随后使用乙酸乙酯萃取。随后用石油醚：乙酸乙酯＝1:2过柱，得化合物3(0.36g)，440.2(m+h+)。[0316]step3(第三步)[0317]称取化合物3(50mg)置于50ml圆底烧瓶中，加入氯甲酸甲酯(12.9mg，1.2eq)和三乙胺(17.3mg，1.5eq)，再加入二氯甲烷(5ml)作溶剂，室温条件下搅拌2小时，监测反应结束。加水和乙酸乙酯萃取，随后用石油醚：乙酸乙酯＝1:1过柱，得化合物c-8(43mg)，hplc纯度为96.7％，ms:498.2(m+h+)。[0318]实施例9[0319][0320]合成路线及过程如下：[0321]一、中间体c1-9的合成[0322]合成路线及过程如下：[0323][0324]1、c1-10的合成[0325]于1000ml单口瓶中加入2-氨基-3-氰基吡唑(20.0g，0.185mol)、乙氧基丙烯酸乙酯(53.3g，0.37mol)、碳酸铯(126.8g，0.389mol)和dmf(500ml)，于110℃反应6h，冷却到室温，倒入水中，过滤，干燥，得黄色固体27.5g。[0326]2、c1-9的合成[0327]于1000ml单口瓶中加入c1-10(27.5g，0.172mol)、三氯氧磷(129g，0.02mol)和乙腈(350ml)，于100℃反应16h，冷却到室温，倒入水中，过滤，干燥，得18.0g的c1-9。将母液浓缩除去乙腈，dcm萃取，再次从滤液中回收，浓缩得8.0g的c1-9。[0328]二、中间体c-11的合成[0329]合成路线及过程如下:[0330][0331]氮气保护下，于500ml三口瓶中加镁条(14.776g，0.616mol)、thf(200ml)和dibal-h(1m,2ml)，升温至40℃，逐滴加入2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环己烷(40.0g，0.205mol)，控制滴加速度，保证温度变化控制在±5℃，滴加完毕后继续反应2小时，反应液直接用于后续反应。[0332]三、化合物c1的合成[0333]合成路线如下：[0334][0335]1、c1-1的合成[0336]于50ml单口瓶中加入2-氯-5-氟烟酸(500mg，2.84mmol)、硼氢化钠(16mg，2.84mmol)和thf(5ml)，室温下滴加三氟化硼乙醚(0.36ml，2.84mmol)，然后升温至70℃反应16小时。lc-ms显示反应完毕，加入纯水50ml淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，无水硫酸镁干燥有机相，减压浓缩，柱层析pe:ea＝2:1-1:1，得320mg。[0337]化合物c1-1的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.17-8.16(d,1h),7.73‑ꢀ7.70(dd,1h),4.77(s,2h)。[0338]2、c1-2的合成[0339]于50ml单口瓶中加入c1-1(200mg，1.24mmol)、甲基硼酸(223mg，3.72mmol)、pd(pph3)2cl2(87mg，0.124mmol)、碳酸钾(514mg，3.72mmol)，二氧六环(5ml)和水(0.5ml)，氮气保护下，90℃反应12小时。lc-ms显示反应完毕，加入纯水50ml淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，柱层析pe:ea＝2:1-1:1，得50mg。[0340]化合物c1-2的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.24-8.23(d,1h),7.55‑ꢀ7.52(dd,1h),4.72(s,2h),2.84(s,3h)。[0341]3、c1-3的合成[0342]于100ml单口瓶中加入c1-2(3.0g，21.43mmol)、ibx(17.37，535.7mmol)，和ea(150ml)。升温至80℃，反应2.5小时。lc-ms显示反应完毕，过滤，滤饼用ea洗涤三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，柱层析pe:ea＝2:1-1:1得1.2g。[0343]化合物c1-2的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ10.34-10.33(d,1h),8.57‑ꢀ8.56(d,1h),7.83-7.80(dd,1h),2.88(s,3h)。[0344]4、c1-4的合成[0345]于100ml单口瓶中加入c1-3(1.2g，8.57mmol)、r-叔丁基亚磺酰胺(1.08g，8.74mmol)、碳酸铯(2g，6.00mmol)和dcm(12ml)，于25℃下反应4小时。lc-ms显示反应完毕，过滤，滤饼用dcm洗涤三次，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得黄色油状物2.0g。[0346]5、c1-5的合成[0347]0℃下，于50ml三口瓶中加入c1-4(200mg，0.65mmol)和thf(10ml)，逐滴加入c-11(2.6ml，1.30mmol)，然后室温反应2小时。lc-ms显示反应完毕，加入nh4cl饱和溶液(30ml)，ea萃取，有机相干燥，浓缩，得粗品241mg。[0348]6、c1-6的合成[0349]c1-5粗品溶于三氟乙酸(0.5ml)和水(0.1ml)中，氮气保护下，升温至40℃，搅拌1小时。然后滴加三乙基硅烷(151.2mg，1.30mmol)，40℃下，搅拌12小时。lc‑ꢀms显示反应完毕，浓缩，加入2m的盐酸(5ml)和ea(5ml)，分液。浓缩水相，得72mg，粗品直接用于下一步反应。[0350]7、c1-7的合成[0351]于50ml单口瓶中加入c1-5(180mg，1mmol)、c-9(187mg，1.05mmol)三乙胺(0.8ml，6.0mmol)和etoh(5ml)，将反应置于55℃下反应2小时。lc-ms显示反应完毕，加入水(15ml)搅拌30min，降至室温过滤，得类白色固体160mg。[0352]8、c1-8的合成[0353]于50ml单口瓶中加入c1-6(160mg，0.49mmol)、盐酸羟胺(70mg，0.99mmol)、碳酸钾(140mg，0.99mmol)和etoh(2ml)、二氧六环(1ml)。将反应置于80℃下反应过夜。lc-ms显示反应完毕，加入水(30ml)，ea萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(dcm:meoh＝100:1-20:1)，得100.0mg。[0354]化合物c1-8的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.29(s,1h),8.14(s,1h),8.05(s,1h),7.00(m,1h),6.42-5.76(m,1h),5.61-5.04(m,1h),3.96-3.72(m,2h),2.67(s,3h),2.58-2.51(m,1h),2.16-2.00(m,3h)。[0355]9、c1的合成[0356]于50ml单口瓶中加入c1-8(100mg，0.28mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(117mg，1.12mmol)和醋酸(1.5ml)，将反应置于45℃下反应过夜。lc-ms显示反应完毕，浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至7，ea萃取，柱层析(dcm:meoh＝150:1-50:1)，得浅黄色固体20mg。[0357]化合物c1的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.40-8.19(m,3h),7.00‑ꢀ7.99(d,1h),6.36-6.34(d,0.8h),6.13(br,0.16h),5.36-5.34(d,0.9h),5.24(br,0.1h),5.08(s,1h),3.93(br,1h),3.74-3.68(m,1h),2.69(s,3h),2.55(br,1h),2.18-1.97(m,3h),1.57(s,3h),1.25(br.0.5h),1.14(s.2.5h)。[0358]实施例10[0359][0360]合成路线及实验过程如下：[0361][0362]1、c-11-1的合成[0363]于100ml单口瓶加入c4-8(600mg，2.38mmol)、溴化氢的醋酸溶液(5.0ml，23.80mmol)和醋酸(10ml)，有固体析出，lc-ms显示反应完毕，浓缩反应液，直接进行下一步。[0364]2、c-11-2的合成[0365]于100ml单口瓶中加入c-11-1(600mg，2.38mmol)和三氯氧磷(10ml)，80℃下反应3小时。tlc检测反应结束，浓缩反应液，用15％naoh调节ph＝8～9，dcm萃取5次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(dcm:meoh＝25:1)，得445mg。[0366]3、c-11-3的合成[0367]于50ml单口瓶中加入c-11-2(445mg，1.37mmol)、碳酸铯(4.46g，13.73mmol)和dmf(10ml)。室温下滴加碘甲烷(3.9g，27.47mmol)，滴毕，室温反应过夜。tlc检测反应结束，过滤，母液加水，用dcm萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(dcm:meoh＝25:1)，得310mg。[0368]4、c-11-4的合成[0369]于100ml单口瓶中加入c-11-3(310mg，0.917mmol)、盐酸羟胺(506mg，7.337mmol)、碳酸钾(1.02g，7.337mmol)和etoh(8ml)、dioxane(4ml)。将反应置于80℃下反应过夜。lc-ms显示反应完毕，加入水20ml，ea萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(dcm:meoh＝100:1-20:1)得251mg。[0370]5、c-11的合成[0371]于50ml单口瓶中加入c-11-4(251mg，0.676mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(563mg，5.412mmol)和醋酸(2.5ml)、dce(5ml)，将反应置于80℃下反应3h。lc-ms显示反应完毕，浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值至7，ea萃取，柱层析(dcm:meoh＝150:1-50:1)，得浅黄色固体60mg。[0372]化合物c11的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cd3od)：δ8.50-8.48(d,0.75h),8.33(m,0.25h),8.02(m,1h),7.66(m,1h),7.26-7.24(t,1h),6.64-6.59(t.0.75h),6.04(m,0.25h),5.51-5.48(t,0.75h),5.13(m,0.25h),4.01-3.98(t,1h),3.75(m,0.3h),3.65-3.57(m,0.7h),3.60(s,3h),2.42-2.38(t,1h),2.12(m,2h),1.92-1.89(m,1h),1.56-1.50(m,3h),1.33-1.28(m,3h)。[0373]实施例11[0374][0375]合成路线及实验过程如下：[0376][0377]1、c-12的合成[0378]于50ml单口瓶加入c7(500mg，1.256mmol)、氢化钠(60mg，1.507mmol)和dmf(5ml)，0℃反应1h。然后，滴加碘甲烷(214mg，1.507mmol)，滴毕，室温反应1h。lc-ms显示反应完毕，加水，用dcm萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(dcm:meoh＝25:1)，得白色固体180mg。[0379]化合物c-12的核磁分析数据：1hnmr(400mhz,cd3od)：δ8.53(br,0.7h),8.35(br,0.3h),8.19(s,1h),7.16(s,1h),6.97(br,1h),6.81(s,1h),6.65(s,0.7h),6.11(br,0.3),5.72(s,0.7h),5.34(br,0.3h),4.19-3.71(m,2h),2.60(s,3h),2.48(br,1h),2.13-2.01(m,3h),1.55‑ꢀ1.45(m,6h)。[0380]参照实施例1-11，还进一步具体合成了实施例13-35，具体见表1。[0381]表1[0382][0383][0384][0385][0386]测试例1：本发明化合物对ntrk、其耐药激酶ntrk1-g667c的抑制活性[0387]化合物对蛋白激酶的活性抑制实验在reactionbiologycorporation放射性标记的hotspot激酶实验平台开展。制备含相应底物的新鲜反应液(20mmhepesph7.5,10mmmgcl2,1mmegta,0.02％brij35,0.02mg/mlbsa,0.1mmna3vo4,2mmdtt,1％dmso)，加入所需辅因子和待测激酶至上述溶液并轻轻混匀，使用echo550移液系统向每孔加入待测化合物dmso溶液(空白对照组加入相应体积dmso)，加入33p-atp(最终比活度0.01μci/μl)以开始反应，反应液于室温孵育120分钟。将孵育后的反应液转移至p81离子交换层析纸(whatman#3698-915)上，用0.75％的磷酸溶液洗脱，检测层析纸上剩余含放射性的磷酸化底物的量。[0388]表2给出了本发明部分化合物对ntrk1、ntrk2和ntrk3及耐药突变ntrk1‑ꢀg667c的抑制活性ic50值，其中，a《1.0nm,1.0nm≤b≤20nm,20nm《c《100nm,d≥100nm。[0389]表2[0390][0391][0392][0393][0394][0395]注：nd代表未测活性[0396]表3给出了本发明部分化合物对ntrk1、ntrk2和ntrk3及耐药突变ntrk1‑ꢀg667c的抑制活性具体ic50值。[0397]表3[0398][0399][0400]经生物活性测试，发现本发明的系列化合物对多种融合的ntrk都有很好的抑制活性，还对多种ntrk突变也有不错的抑制活性。同时，对其他激酶如alk和/或ros1具有很好的选择性。非常有潜力应用于由ntrk所介导的疾病的治疗。[0401]在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。当前第1页12当前第1页12