一种化合物2，4，6-三氟苄胺的制备方法与流程

1.本发明涉及一种农药、医药中间体2，4，6-三氟苄胺的制备方法，属于化工化学技术领域，具体涉及化学合成领域。


背景技术：

2.2，4，6-三氟苄胺是一种重要的农药、医药中间体，在药物合成等领域具有广泛的用途，也是合成药物bictegravir的关键中间体，具有较高的市场前景和价值。
3.目前已公开的2，4，6-三氟苄胺的合成方法主要有以下三种：
4.①
专利w09845268公开了以2-溴甲基-1，3，5-三氟苯为起始原料，与乌洛托品成盐，然后酸性条件下水解得到2，4，6-三氟苄胺。该方法原料2-溴甲基-1，3，5-三氟苯原料较难得到，且价格昂贵，缺乏工业化生产价值。
5.②
专利cn104610068公开了以1，3，5-三氟苯为起始原料，经正丁基锂锂化、甲酰化、还原、氯化和置换反应得到2，4，6-三氟苄胺。该方法合成步骤长，反应操作条件复杂，锂化需要在超低温下进行，同时三废产生量也大，不利于大规模工业生产。
6.③
专利cn107778183公开了以五氯苯腈为起始原料，经氟化和两步氢化还原得到2，4，6-三氟苄胺。该方法虽然反应步骤短，原料也便宜，但两步加氢反应所用催化剂钯碳价格昂贵且难回收套用，同时加氢反应副产物多，收率低，造成工业化生产效益不高。


技术实现要素：

7.针对现有技术存在的上述问题，本发明目的是在于提供一种反应步骤短、原料成本低、操作简便、反应收率高、适合大规模工业化生产的2，4，6-三氟苄胺的合成方法。
8.为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
9.一种化合物2，4，6-三氟苄胺的制备方法包括如下步骤：
10.(a)以五氯苯腈为原料，在有机溶剂中和催化剂的作用下与氟化剂进行氟化反应得到3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈。
11.(b)将(a)中得到的3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈，加入水中，与锌粉和混酸反应，回流脱氯得到2，4，6-三氟苯腈。
12.(c)将(b)中得到的2，4，6-三氟苯腈，加入有机溶剂中，在有机碱和催化剂的作用下，加氢还原得到产品2，4，6-三氟苄胺。
13.作为优先方案，所述步骤(a)中所用有机溶剂为：环丁砜。溶剂用量与五氯苯腈的质量比为(3-6):1,所述氟化剂为氟化钾或氟化钠，氟化剂与五氯苯腈的摩尔比为(3.1-5):1,反应温度为110℃-150℃，反应时间为2h-12h。进一步更优先，氟化剂与五氯苯腈的摩尔比为(3.1-4.0):1,反应温度为125℃-135℃，反应时间为4h-6h。
14.作为优先方案，所述步骤(a)中所用催化剂为下列催化剂中的任意一种：四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、18-冠醚-6等，所用催化剂与五氯苯腈的质量比为(0.02-0.1)：1。进一步更优先，所用催化剂与五氯苯腈的质量比为(0.03-0.05)：1。
15.作为优先方案，所述步骤(b)中溶剂水用量与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈的质量比为(8-20)：1，进一步更优先，溶剂水用量与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈的质量比为(10-15)：1，所用锌粉与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈摩尔比为(2-5)：1，回流反应温度为95℃-105℃，反应时间为3h-16h。
16.实验发现，用锌粉加醋酸、盐酸或硫酸可脱除3，5-二氯-2，4，6-三氟苯中的二个氯，而且惊奇在发现，用锌粉与单一酸脱氯的效率没有与混酸脱氯的效率高。脱氯反应在水溶液中进行，用锌粉与醋酸脱氯反应速度太慢，脱氯不完全，结果得到的2，4，6-三氟苯腈收率不高；用锌粉与盐酸或硫酸脱氯，锌粉消耗速度太快，副产物增多，有效反应的效率低，结果得到的2，4，6-三氟苯腈收率也不高；而用锌粉与混酸脱氯反应能得到效好的收率，这里的混酸是指醋酸与盐酸或硫酸的一定比例混合物。
17.作为优先方案，所述步骤(b)中，所述的混酸为浓盐酸或浓硫酸与醋酸的混合物，浓盐酸或浓硫酸与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈的摩尔比为(2-5)：1，所用醋酸与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈的摩尔比为(5-20)：1。进一步更优先，所用醋酸与3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈的摩尔比为(10-15)：1。
18.作为优先方案特别说明，本发明所述步骤(b)脱氯反应使用混酸为浓盐酸或浓硫酸与醋酸的混合物，单一的使用某一种酸，会造成反应脱氯不完全，副产物增多，使得反应收率严重下降。所述步骤(b)中脱氯反应中，使用的混酸(浓盐酸或浓硫酸与醋酸)摩尔比为1：(2-7)。
19.作为优先方案特别说明，本发明所述步骤(b)脱氯反应使用的混酸加料方式采用缓慢滴加方式，防止反应速度过快。
20.作为优先方案，所述步骤(c)中，有机溶剂为下列溶剂中的任意一种：甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷等，所用溶剂量与2，4，6-三氟苯腈的质量比为(5-10)：1，所述的有机碱为二异丙基乙基胺或三乙胺，所用有机碱与有机溶剂的质量比为(0.02-0.1)：1。
21.作为优先方案，所述步骤(c)中，所述的加氢催化剂为海绵状雷尼镍，所用催化剂与2，4，6-三氟苯腈的质量比(0.02-0.1)：1，加氢还原反应温度为90℃-150℃，氢气压力为0.5mpa-3.0mpa,反应时间为2h-12h。进一步更优先，加氢还原反应温度为110℃-130℃，氢气压力为1.0mpa-2.0mpa,反应时间为3h-6h。
22.作为优先方案，所述步骤(c)加氢反应要在碱性环境下进行，所述的碱优选为有机碱二异丙基乙基胺或三乙胺。我们实验发现，若加氢反应在酸性条件下进行，反应副产物多，收率低。
23.本发明的具体合成反应路线如下：
[0024][0025]
本发明有益效果如下：
[0026]
本发明合成方法反应步骤短、原料成本低、操作简便、反应收率高、适合大规模工业化生产的2，4，6-三氟苄胺。
[0027]
本发明步骤(b)中脱氯反应使用混酸为浓盐酸或浓硫酸与醋酸的混合物，研究发
现单一的使用某一种酸，会造成反应脱氯不完全，副产物增多，使得反应收率严重下降。所述步骤(b)中脱氯反应中，使用的混酸提高反应收率。
[0028]
本发明步骤(b)脱氯反应使用的混酸加料方式采用缓慢滴加方式，防止反应速度过快。
[0029]
实验发现加氢反应在酸性条件下进行，反应副产物多，收率低；因此本发明步骤(c)的加氢反应在碱性环境下进行。
具体实施方式
[0030]
下面结合实施例对本发明技术方案做进一步完整的说明
[0031]
实施例1：
[0032]
在2000ml三口瓶中，加入200g五氯苯腈(0.726mol)、160g无水氟化钾(2.75mol)、1000g环丁砜，搅拌，氮气保护下，再加入6.0g18-冠醚-6，升温至125℃-135℃回流反应4h。反应完全后，降温至50℃以下，过滤，滤液加入2000ml水、800ml环己烷，搅拌，分层，取有机层用400ml水洗，分层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到154.8g3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈(收率94.3％，hplc纯度98.7％)。
[0033]
实施例2：
[0034]
在500ml三口瓶中加入20g3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈(0.0885mol)、300g水、23.2g锌粉(0.355mol),搅拌，升温至90℃，滴加43.1g30％浓盐酸(0.355mol)与80g醋酸(1.332mol)的混合物(混酸摩尔比1：3.8),滴加持续2h,然后在95℃-105℃保温回流4h，反应完全后，降至室温，加入250ml二氯甲烷搅拌，过滤，滤液分层，取有机层用饱和碳酸氢钠水溶液调ph至7，再分层，有机层用150ml水洗后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得11.0g2，4，6-三氟苯腈(收率79.1％，gc纯度97.2％)。
[0035]
实施例3：
[0036]
在500ml三口瓶中加入20g3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈(0.0885mol)、300g水、23.2g锌粉(0.355mol),搅拌，升温至90℃，滴加43.1g30％浓盐酸(0.355mol)与60g醋酸(0.999mol)的混合物(混酸摩尔比1：2.8),滴加持续2h,然后在95℃-105℃保温回流5h，反应完全后，降至室温，加入250ml二氯甲烷搅拌，过滤，滤液分层，取有机层用饱和碳酸氢钠水溶液调ph至7，再分层，有机层用150ml水洗后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得10.7g2，4，6-三氟苯腈(收率77.0％，gc纯度97.5％)。
[0037]
实施例4：
[0038]
在500ml三口瓶中加入20g3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈(0.0885mol)、300g水、17.4g锌粉(0.265mol),搅拌，升温至90℃，滴加43.1g30％浓盐酸(0.355mol)与60g醋酸(0.999mol)的混合物(混酸摩尔比1：2.8),滴加持续2h,然后在95℃-105℃保温回流6h，反应完全后，降至室温，加入250ml二氯甲烷搅拌，过滤，滤液分层，取有机层用饱和碳酸氢钠水溶液调ph至7，再分层，有机层用150ml水洗后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得10.1g2，4，6-三氟苯腈(收率72.7％，gc纯度96.5％)。
[0039]
实施例5：
[0040]
在500ml20g三口瓶中加入3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈(0.0885mol)、300g水、29g锌粉(0.4434mol),搅拌，升温至90℃，滴加43.1g30％浓盐酸(0.355mol)与80g醋酸
(1.332mol)的混合物(混酸摩尔比1：3.8),滴加持续2.0h,然后在95℃-105℃保温回流4h，反应完全后，降至室温，加入250ml二氯甲烷搅拌，过滤，滤液分层，取有机层用饱和碳酸氢钠水溶液调ph至7，再分层，有机层用150ml水洗后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得11.1g2，4，6-三氟苯腈(收率79.8％，gc纯度97.1％)。
[0041]
实施例6：
[0042]
在500ml三口瓶中加入20g3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈(0.0885mol)、300g水、23.2g锌粉(0.355mol),搅拌，升温至90℃，滴加30％浓盐酸32.3g(0.266mol)与醋酸80g(1.332mol)的混合物(混酸摩尔比1：5),滴加持续2h,然后在95℃-105℃保温回流5h，反应完全后，降至室温，加入250ml二氯甲烷搅拌，过滤，滤液分层，取有机层用饱和碳酸氢钠水溶液调ph至7，再分层，有机层用150ml水洗后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得10.9g2，4，6-三氟苯腈(收率78.4％，gc纯度97.1％)。
[0043]
实施例7：
[0044]
在500ml三口瓶中加入20g3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈(0.0885mol)、300g水、(23.2g锌粉0.3547mol),搅拌，升温至90℃，滴加26.9g30％浓盐酸(0.221mol)与80g醋酸(1.332mol)混合物(混酸摩尔比1：6),滴加持续2h,然后在95℃-105℃保温回流5h，反应完全后，降至室温，加入250ml二氯甲烷搅拌，过滤，滤液分层，取有机层用饱和碳酸氢钠水溶液调ph至7，再分层，有机层用150ml水洗后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得10.3g2，4，6-三氟苯腈(收率74.1％，gc纯度96.9％)。
[0045]
实施例8：
[0046]
在500ml三口瓶中加入20g3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈(0.0885mol)、300g水、23.2g锌粉(0.355mol),搅拌，升温至90℃，滴加26.6g浓硫酸(0.271mol)与80g醋酸(1.332mol)的混合物(混酸摩尔比1：4.9),滴加持续2h,然后在95℃-105℃保温回流5h，反应完全后，降至室温，加入250ml二氯甲烷搅拌，过滤，滤液分层，取有机层用饱和碳酸氢钠水溶液调ph至7，再分层，有机层用150ml水洗后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得10.4g2，4，6-三氟苯腈(收率74.8％，gc纯度96.8％)。
[0047]
对比实施例1：
[0048]
在500ml三口瓶中加入20g3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈(0.0885mol)、300g水、23.2g锌粉(0.355mol),搅拌，升温至90℃，滴加醋酸80g(1.332mol),滴加持续2h,然后在95℃-105℃保温回流16h，(gc检测脱氯不完全)降至室温，加入250ml二氯甲烷搅拌，过滤，滤液分层，取有机层用饱和碳酸氢钠水溶液调ph至7，再分层，有机层用150ml水洗后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得2.7g2，4，6-三氟苯腈(收率19.4％，gc纯度95.7％)。
[0049]
对比实施例2：
[0050]
在500ml三口瓶中加入20g3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈(0.0885mol)、300g水、23.2g锌粉(0.355mol),搅拌，升温至90℃，滴加32.3g30％浓盐酸(0.266mol),滴加持续2h,然后在95℃-100℃保温回流6h，降至室温，加入250ml二氯甲烷搅拌，过滤，滤液分层，取有机层用饱和碳酸氢钠水溶液调ph至7，再分层，有机层用150ml水洗后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得8.7g2，4，6-三氟苯腈(gc纯度66.7％)。
[0051]
对比实施例3：
[0052]
在500ml三口瓶中加入20g3，5-二氯-2，4，6-三氟苯腈(0.0885mol)、300g水、23.2g
锌粉(0.355mol),搅拌，升温至90℃，滴加26.6g浓硫酸(0.271mol),滴加持续2h,然后在95℃-100℃保温回流6h，降至室温，加入250ml二氯甲烷搅拌，过滤，滤液分层，取有机层用饱和碳酸氢钠水溶液调ph至7，再分层，有机层用150ml水洗后，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得9.2g2，4，6-三氟苯腈(gc纯度60.9％)。
[0053]
实施例9：
[0054]
在500ml加氢釜中，加入10g2，4，6-三氟苯腈(0.0637mol)、0.3g雷尼镍、80g甲苯、4g三乙胺,分别用氮气、氢气置换釜内气体三次，然后通入氢气压力1.5mpa,控温130℃-140℃，搅拌反应5h。反应完全后，降至室温，过滤，回收雷尼镍，滤液减压蒸馏得到8.6g2，4，6-三氟苄胺(收率83.9％,gc纯度99.4％)。
[0055]
实施例10：
[0056]
在500ml加氢釜中，加入10g2，4，6-三氟苯腈(0.0637mol)、0.4g雷尼镍、100g甲苯、5g三乙胺,分别用氮气、氢气置换釜内气体三次，然后通入氢气压力2.0mpa,控温115℃-125℃，搅拌反应4h。反应完全后，降至室温，过滤，回收雷尼镍，滤液减压蒸馏得到8.9g2，4，6-三氟苄胺(收率86.8％,gc含量99.3％)。
[0057]
实施例11：
[0058]
在500ml加氢釜中，加入10g2，4，6-三氟苯腈(0.0637mol)、0.3g雷尼镍、80g环己烷、4.8g二异丙基乙基胺,分别用氮气、氢气置换釜内气体三次，然后通入氢气压力1.5mpa,控温120℃-130℃，搅拌反应5h。反应完全后，降至室温，过滤，回收雷尼镍，滤液减压蒸馏得到8.5g2，4，6-三氟苄胺(收率82.9％,gc含量99.6％)。
[0059]
对比实施例4：
[0060]
在500ml加氢釜中，加入10g2，4，6-三氟苯腈(0.0637mol)、1.0g10％钯碳、100g四氢呋喃、12.5g硫酸(0.128mol),分别用氮气、氢气置换釜内气体三次，然后通入氢气压力1.5mpa,控温80℃左右，搅拌反应12h。反应完全后，降至室温，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物加入150ml二氯甲烷，0℃-10℃用液碱调ph值至10左右，分层，有机层干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到4.2g2，4，6-三氟苄胺(收率41.0％,gc含量99.1％)。
[0061]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，不能被认为用于限定本发明的实施范围，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围内。