一种法匹拉韦的合成方法与流程

1.本发明属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种新的法匹拉韦合成方法。


背景技术：

2.法匹拉韦(favipiravir)是日本富山化工制药公司研发的一种新型广谱抗rna病毒药物，在2014年3月批准上市，用于甲型、乙型流感的抗病毒治疗。研究表明，除流感病毒外，该药还对多种rna病毒展现出良好的抗病毒活性作用，如埃博拉病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、狂犬病毒等。最新研究表明法匹拉韦对covid-19有一定的抑制作用。化合物5的结构式如下：
[0003][0004]
目前国内外合成法匹拉韦的路线主要有如下几种：
[0005]
专利wo 2000/010569中报道了一种路线(如下反应式1所示)，它以3-氨基吡嗪-2-羧酸为原料，经过酯化、溴化得到中间体，再经过重氮化、醇解、钯催化下氨基取代和氨解得到酰胺类中间体，然后经重氮化、氟代和去甲基化得到最终产物法匹拉韦。这一策略所需的步骤较长，总收率低，且需要昂贵的过渡金属催化剂。此外，还使用了高腐蚀性的氟化试剂。由于这些因素，这一策略并不适用于化合物5的大规模制备。
[0006]
反应式1
[0007][0008]
在专利wo 2001/060834中报道了一种路线(如下反应式2所示)，它以3-羟基吡嗪-2-甲酰胺为原料，经过硝化、氯代、氟代、水解等几步得到化合物5。该路线用的硝化反应，对反应容器要求高，且需要大量的三氯氧磷。在专利wo 2010/087117和chem.pap.2017,71,2153中均报道了中间体3，6-二氯吡嗪-2-腈的合成，并以此合成化合物5，这些路线都需要大量三氯氧磷，对于大规模生产和废物处理都是一个考验。
[0009]
反应式2
[0010][0011]
山东大学徐文芳教授设计合成(drug discov.ther.2014,8,117.)了一种路线(如下反应式3所示)，它以3-羟基吡嗪-2-羧酸为原料，经酯化、氨解、硝化、还原、氟化等步骤合成化合物5。其中，该策略使用了硝化反应，对反应器要求较高，还使用高腐蚀性的氟化试剂。
[0012]
反应式3
[0013][0014]
综上所述，现有合成方法中还存在诸多技术问题，总收率不高，产生废弃物多，难以适用于工业化生产。


技术实现要素：

[0015]
发明目的
[0016]
本发明的目的是提供一种法匹拉韦的合成方法以解决上述问题。
[0017]
技术方案
[0018]
根据本公开的一个方面，其提供了一种法匹拉韦的合成方法，该方法通过包括以下步骤的路线实施：
[0019]
路线一：
[0020][0021]
步骤(1)：2，5-二氯吡嗪(化合物1)在氟化试剂作用下，制得2，5-二氟吡嗪(化合物2)；
[0022]
步骤(2)：将步骤(1)制得的2，5-二氟吡嗪(化合物2)与甲酰胺在过硫酸盐作用下，进行甲酰胺化反应，制得3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺(化合物3)；
[0023]
步骤(5)：将步骤(2)制得的3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺(化合物3)与碱反应进行水解，制得化合物5，或者
[0024]
路线二：
[0025][0026]
步骤(3)：2，5-二氯吡嗪(化合物1)与甲酰胺在过硫酸盐作用下，进行甲酰胺化反应，制得3，6-二氯吡嗪-2-甲酰胺(化合物4)；
[0027]
步骤(4)：将步骤(3)制得的3，6-二氯吡嗪-2-甲酰胺(化合物4)与氟化试剂反应，制得3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺(化合物3)；
[0028]
步骤(5’)：将步骤(4)制得的3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺(化合物3)与碱反应进行水解，制得化合物5。
[0029]
有益效果
[0030]
根据本公开的制备方法，可以简化合成工艺，提高目标产物总收率，降低反应废弃物的生成，适用于工业大规模生产，以解决上述路线中存在的问题。
具体实施方式
[0031]
为使本领域具有普通知识的人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及申请专利范围中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，皆具有本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
[0032]
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“a或b”：a为真(或存在)且b为伪(或不存在)、a为伪(或不存在)且b为真(或存在)、a和b均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由
…
所组成”及“实质上由
…
所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
[0033]
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
[0034]
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
[0035]
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
[0036]
在本文中，对于使用马库什群组(markush group)或选项式用语以描述本发明特
征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若x描述成“选自于由x1、x2及x3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出x为x1的主张与x为x1及/或x2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若x描述成“选自于由x1、x2及x3所组成的群组”，且y描述成“选自于由y1、y2及y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出x为x1或x2或x3而y为y1或y2或y3的主张。
[0037]
以下具体实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本发明及其用途。此外，本文并不受前述现有技术或发明内容或以下具体实施方式或实施例中所描述的任何理论的限制。
[0038]
根据本公开的一个实施方式，其提供了一种法匹拉韦的合成方法，该方法通过包括以下步骤的路线实施：
[0039]
路线一：
[0040][0041]
步骤(1)：2，5-二氯吡嗪(化合物1)在氟化试剂作用下，制得2，5-二氟吡嗪(化合物2)；
[0042]
步骤(2)：将步骤(1)制得的2，5-二氟吡嗪(化合物2)与甲酰胺在过硫酸盐作用下，进行甲酰胺化反应，制得3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺(化合物3)；
[0043]
步骤(5)：将步骤(2)制得的3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺(化合物3)与碱反应进行水解，制得化合物5，或者
[0044]
路线二：
[0045][0046]
步骤(3)：2，5-二氯吡嗪(化合物1)与甲酰胺在过硫酸盐作用下，进行甲酰胺化反应，制得3，6-二氯吡嗪-2-甲酰胺(化合物4)；
[0047]
步骤(4)：将步骤(3)制得的3，6-二氯吡嗪-2-甲酰胺(化合物4)与氟化试剂反应，制得3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺(化合物3)；
[0048]
步骤(5’)：将步骤(4)制得的3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺(化合物3)与碱反应进行水解，制得化合物5。
[0049]
根据本公开的一个实施方式，其中，步骤(1)的反应在溶剂中进行，步骤(1)中所用的氟化试剂为氟化钾、氟化铯、四甲基氟化铵、四丁基氟化铵、四丁基氟化铵叔丁醇络合物、氟化钾/四甲基氟化铵、氟化钾/四丁基氟化铵、氟化钾/四丁基氟化铵叔丁醇络合物、氟化铯/四丁基氟化铵、氟化钾/三甲胺中的一种或两种以上的混合物；所述氟化试剂和化合物1的摩尔比为2.0～10.0；步骤(1)中所用的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、
甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、乙腈、苯腈、叔丁醇、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或多种。
[0050]
根据本公开的一个实施方式，其中，步骤(2)中所用的过硫酸盐选自过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵中的一种或多种；所述过硫酸盐和化合物2的摩尔比为1.5～5.0。
[0051]
根据本公开的一个实施方式，其中，步骤(3)中所用的过硫酸盐选过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵中的一种或多种；所述硫酸盐和化合物1的摩尔比为1.0～5.0。
[0052]
根据本公开的一个实施方式，其中，步骤(4)的反应在溶剂中进行，步骤(4)中所用的氟化试剂为氟化钾、氟化铯、四甲基氟化铵、四丁基氟化铵、四丁基氟化铵叔丁醇络合物、氟化钾/四丁基氟化铵、氟化钾/四丁基氟化铵叔丁醇络合物、氟化铯/四丁基氟化铵中的一种或两种以上的混合物；所述氟化试剂和化合物4的摩尔比为2.0～10.0；步骤(4)中所用的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、乙腈、苯腈、叔丁醇、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或多种。
[0053]
根据本公开的一个实施方式，其中，步骤(5)或(5’)中所用碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾中的一种或多种；所述碱和化合物3的摩尔比为0.5～5.0。
[0054]
更具体而言，根据本公开的方法，其通过包括以下步骤的路线实施：
[0055]
路线一：
[0056]
先将化合物1双氟化，再利用甲酰胺化反应制得化合物3，最后通过水解，合成化合物5。反应路线如下：
[0057][0058]
步骤(1)：将化合物1溶于有机溶剂中，加入氟化试剂，加毕，体系升温至70℃～140℃，在氟化试剂作用下反应，反应完成后加水淬灭，萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压旋干，柱层析分离，得到化合物2；
[0059]
步骤(2)：将步骤(1)中制得的化合物2溶于溶剂中，加入甲酰胺和过硫酸盐，体系升温至50℃～100℃，反应完成后过滤，加稀盐酸淬灭，萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压旋干，柱层析分离，得到化合物3；
[0060]
步骤(5)：将步骤(2)中制得的化合物溶于有机溶剂中，加入碱水溶液，体系升温至30℃～70℃，进行芳环羟基取代反应，随后再经纯化处理，制得化合物5。
[0061]
其中，步骤(1)中所述氟化试剂选自氟化钾、氟化铯、四甲基氟化铵、四丁基氟化铵、四丁基氟化铵叔丁醇络合物、氟化钾/四甲基氟化铵、氟化钾/四丁基氟化铵、氟化钾/四丁基氟化铵叔丁醇络合物、氟化铯/四丁基氟化铵、氟化钾/三甲胺等中的一种或两种以上的混合物。
[0062]
所述氟化试剂和化合物1的摩尔比为1.0～10.0，优选2.0～10.0；
[0063]
步骤(1)的所述反应的温度为70℃～140℃；
[0064]
步骤(1)中所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙
二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、乙腈、苯腈、叔丁醇、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或多种；
[0065]
步骤(1)的所述反应的时间为0.5小时～24小时。
[0066]
其中，步骤(2)中所述过硫酸盐选自过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵中的一种或多种；
[0067]
所述甲酰胺和化合物2的摩尔比为1.0～50.0；
[0068]
所述过硫酸盐和化合物2的摩尔比为1.0～5.0；
[0069]
步骤(2)的所述反应的温度为50℃～100℃；
[0070]
步骤(2)中所述溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、乙腈、苯腈、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或多种；
[0071]
步骤(2)的所述反应的时间为1小时～24小时。
[0072]
其中，步骤(5)中所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾等中的一种或多种；
[0073]
所述化合物3和碱的摩尔比为0.5～2.0；
[0074]
步骤(5)的所述反应的温度为30℃～70℃；
[0075]
步骤(5)中所述溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、氯苯、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙腈、正己烷、环己烷中的一种或多种；
[0076]
步骤(5)的所述反应的时间为1小时～24小时；或者
[0077]
路线二：先利用甲酰胺化反应制得化合物4，再进行双氟化制得化合物3，最后通过水解，合成法匹拉韦。反应路线如下：
[0078][0079]
方程式4
[0080]
该路线包括以下步骤：
[0081]
步骤(3)：将化合物1加入甲酰胺和过硫酸盐，体系升温至50℃～100℃，反应完成后过滤，加稀盐酸淬灭，萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压旋干，柱层析分离，得到化合物4；
[0082]
步骤(4)：将步骤(3)中制得的化合物2溶于溶剂中，加入氟化试剂，加毕，体系升温至70℃～140℃，在氟化试剂作用下反应，反应完成后加水淬灭，萃取，合并有机相，干燥，过滤，滤液减压旋干，柱层析分离，得到化合物3；
[0083]
步骤(5’)：将步骤(4)中制得的化合物溶于有机溶剂中，加入碱水溶液，体系升温至30℃～70℃，进行芳环羟基取代反应，随后再经纯化处理，制得化合物5。
[0084]
其中，步骤(3)所述过硫酸盐选自过硫酸钠、过硫酸钾和过硫酸铵中的一种或多种；
[0085]
所述甲酰胺和化合物1的摩尔比为1.0～20.0；
[0086]
所述过硫酸盐和化合物1的摩尔比为1.0～5.0；
[0087]
步骤(3)的所述反应的温度为50℃～100℃；
[0088]
步骤(3)中所述溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、乙腈、苯腈、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或多种；
[0089]
步骤(3)的所述反应的时间为1小时～24小时。
[0090]
其中，步骤(4)中所述氟化试剂选自氟化试剂为氟化钾、氟化铯、四甲基氟化铵、四丁基氟化铵、四丁基氟化铵叔丁醇络合物、氟化钾/四丁基氟化铵、氟化钾/四丁基氟化铵叔丁醇络合物、氟化铯/四丁基氟化铵中的一种或两种以上的混合物。
[0091]
所述氟化试剂和化合物4的摩尔比为2.0～10.0；
[0092]
步骤(4)的所述反应的温度为70℃～140℃；
[0093]
步骤(4)中所述溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、乙腈、苯腈、叔丁醇、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或多种；
[0094]
步骤(4)的所述反应的时间为0.5小时～24小时。
[0095]
其中，步骤(5’)中所述过碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钾等中的一种或多种；
[0096]
所述碱和化合物3的摩尔比为0.5～5.0；
[0097]
步骤(5’)的所述反应的温度为30℃～70℃；
[0098]
步骤(5’)中所述溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、二甲苯、氯苯、二氧六环、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙腈、正己烷、环己烷中的一种或多种；
[0099]
所述反应的时间为1小时～24小时。
[0100]
根据本公开的一个实施方式，其中，所述反应使用一锅法进行。
[0101]
下面通过一些实施例详细说明本发明的具体实施步骤，不构成对本发明范围的任意限制；
[0102]
实施例1：利用氟化铯制备2，5-二氟吡嗪
[0103]
取2，5-二氯吡嗪(1.0ml，1.0equiv.)，氟化铯(9.0g，6.0equiv.)加入到n,n-二甲基甲酰胺(10.0ml)中，在90℃下加热搅拌。tlc点板监测反应，反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去全部溶剂，过柱，得到液体产物化合物2(760mg，66％)。
[0104]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.52(dd,j＝8.2,1.7hz,1h)；
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-71.02.
[0105]
实施例2：利用氟化钾和四丁基氟化铵叔丁醇络合物制备2，5-二氟吡嗪
[0106]
取2，5-二氯吡嗪(1.0ml，1.0equiv.)，氟化钾(3.5g，6.0equiv.),四丁基氟化铵叔丁醇络合物(558mg，0.1equiv.)加入到n,n-二甲基甲酰胺(5.0ml)中，在90℃下加热搅拌。tlc点板监测反应，反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩
除去全部溶剂，过柱，得到液体产物化合物2(813mg，70％)。
[0107]
实施例3：利用氟化钾和四甲基氟化铵制备2，5-二氟吡嗪
[0108]
取2，5-二氯吡嗪(1.0ml，1.0equiv.)，氟化钾(3.5mg，6.0equiv.)和四甲基氟化铵(93.0mg，0.1equiv.)加入到dmf(5.0ml)中，在90℃下加热搅拌。tlc点板监测反应，反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去全部溶剂，过柱，得到液体产物化合物2(790mg，68％)。
[0109]
实施例4：3，6-二氯吡嗪-2-甲酰胺的制备方法
[0110]
取2，5-二氯吡嗪(1.48g，1.0equiv.)，甲酰胺(5ml,12.6equiv.)于反应瓶中，再加入过硫酸钾(5.4g,2.0equiv.)，80℃下搅拌12小时，加入碳酸氢钠饱和溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩水相除去全部溶剂，过柱，得到固体产物化合物4(1.44g，75％)。
[0111]
实施例5：由2，5-二氟吡嗪制备3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺
[0112]
取2，5-二氟吡嗪(232mg，1.0equiv.)，甲酰胺(5ml)于反应瓶中，再加入过硫酸钾(1.8g,2.0equiv.)，80℃下搅拌12小时，加入碳酸氢钠饱和溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩水相除去全部溶剂，过柱，得到固体产物化合物3(185mg，80％)。
[0113]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.34(s,1h),6.14(s,1h).
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ-74.86,-83.34.
[0114]
实施例6：利用氟化铯制备3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺
[0115]
取3，6-二氯吡嗪-2-甲酰胺(192mg，1.0equiv.)和氟化铯(900mg，6equiv.)加入到叔丁醇(3.0ml)中，在90℃下加热搅拌。tlc点板监测反应，反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去全部溶剂，过柱，得到固体产物化合物3(105mg，66％)。
[0116]
实施例7：利用氟化钾和四丁基氟化铵叔丁醇络合物制备3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺
[0117]
取3，6-二氯吡嗪-2-甲酰胺(192mg，1.0equiv.)，氟化钾(348mg，6equiv.)和四丁基氟化铵叔丁醇络合物(55.8mg，0.1equiv.)加入到n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)，在90℃下加热搅拌。tlc点板监测反应，反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去全部溶剂，过柱，得到固体产物化合物3(95.4mg，60％)。
[0118]
实施例8：利用氟化钾和四甲基氟化铵制备3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺
[0119]
取3，6-二氯吡嗪-2-甲酰胺(192mg，1.0equiv.)，氟化钾(348mg，6equiv.)和四甲基氟化铵(9.3mg，0.1equiv.)加入到n,n-二甲基甲酰胺(3.0ml)中，在90℃下加热搅拌。tlc点板监测反应，反应完全后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去全部溶剂，过柱，得到固体产物化合物3(100mg，63％)。
[0120]
实施例9：法匹拉韦的制备方法
[0121]
取3，6-二氟吡嗪-2-甲酰胺(159mg，1.0equiv.)，碳酸氢钠(420mg，5.0equiv.)于反应瓶中，加入二氧六环(2.0ml)和水(4.0ml)，加热至60℃。tlc点板监测反应，反应完全后，滴加2m的hcl调节ph至3～4，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩水相除去全部溶剂，重结晶，得到产物法匹拉韦(118mg，75％)。
[0122]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ12.35(br,1h),8.31(d,1h,j＝8.0hz),7.43(br,1h),5.89(br,1h).
19
f nmr(376mhz,cdcl3):δ-92.79.
[0123]
实施例10：一锅法制备法匹拉韦
[0124]
取3，6-二氯吡嗪-2-甲酰胺(1.92g，1.0equiv.)，氟化铯(9.0g，6equiv.)置于50ml的聚四氟乙烯反应瓶中，加入叔丁醇(15ml)，在90℃下加热搅拌。tlc点板监测反应，反应完全后，加入碳酸氢钠(4.2g，5.0equiv.)和水(15.0ml)于反应瓶中，加热至60℃。tlc点板监测反应，反应完全后，滴加2m的hcl调节ph至3～4，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩水相除去全部溶剂，重结晶，得到产物法匹拉韦(1.04g，66％)。
[0125]
实施例11：从2，5-二氯吡嗪出发制备法匹拉韦
[0126]
取2，5-二氯吡嗪(1.48g，1.0equiv.)，甲酰胺(5ml,12.6equiv.)于反应瓶中，再加入过硫酸钾(5.4g,2.0equiv.)，80℃下搅拌12小时，加入碳酸氢钠饱和溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩水相除去全部溶剂，得到3，6-二氯吡嗪-2-甲酰胺粗产品。再将粗产品转移至50ml的聚四氟乙烯反应瓶中，加入氟化铯(6.0g，4equiv.)，再加入叔丁醇(15ml)，在90℃下加热搅拌。tlc点板监测反应，反应完全后，加入碳酸氢钠(4.2g，5.0equiv.)和水(10ml)于反应瓶中，加热至60℃。tlc点板监测反应，反应完全后，滴加2m的hcl调节ph至3～4，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩水相除去全部溶剂，重结晶，得到产物法匹拉韦(0.81g，49％)。
[0127]
上述例子仅作为说明的目的，本发明的范围并不受此限制。对本领域的技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。