甲磺酸伊马替尼的制备方法与流程

1.本发明属于药物化学合成领域，提供了一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，具体涉 及降低甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2
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胺的方法。


背景技术：

2.甲磺酸伊马替尼( imatinib mesylate )是一种针对bcr/abl融合蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，由瑞士诺华( novartis )公司开发，商品名为格列卫( gleevec )。2001年5月fda批准用于治疗慢性粒细胞白血病( cml )。2002年2月fda批准用于治疗胃肠道间质瘤( gist )。目前已在美国、欧盟及日本、中国等多个国家上市。它开启了肿瘤分子靶向治疗的新时代，具有里程碑式的意义。
3.甲磺酸伊马替尼的化学名为：4-[( 4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-n-[ 4-甲基-3-[[ 4-( 3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，其结构式为：。
[0004]
甲磺酸伊马替尼制备方法的文献报道较多，归纳起来，最具经济优势的合成路线为原研诺华公司于1994年（us5521184）公开报道，合成路线如下：
。
[0005]
该路线化合物6（化学名：n-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺）为基因毒性杂质。2013年4月，欧洲药典论坛《pharmeuropa 25.2》征询稿中将“imatinib mesilate”的基因毒性杂质n-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的控制限度设定为2ppm，检测方法为lc-ms。
[0006]
目前，甲磺酸伊马替尼制备文献中，对基因毒性杂质n-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的去除效果和限度的报道均较少。wo2011157450报道了异丙醇水溶液的溶媒去除方法；wo2012131711报道了二氯甲烷和甲醇、水或二甲基亚砜或乙腈水的溶媒去除法；cn104072477报道了四氢呋喃的溶媒去除法；us5521184报道了柱层析的纯化方法。从文献公开的数据看，这些方法存在降低产品中基因杂质含量的效果较差（难于稳定降至2ppm）或重复性不好或步骤冗长、操作复杂等问题。
[0007]
cn201510254423报道了运用缩合剂1-( 3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二异丙基碳二亚胺与基因毒性杂质n-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺发生缩合反应以生成伊马替尼的方法，来降低基因毒性杂质的含量。该方法虽能将基因毒性杂质n-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺稳定降至1ppm以下，但是，运用的缩合剂本身即为基因毒性杂质，增加了甲磺酸伊马替尼的质量和安全风险。
[0008]
因此，甲磺酸伊马替尼的制备方法仍有进一步研究的必要，以利于更好的控制基因毒性杂质n-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的含量。


技术实现要素：

[0009]
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，具 体涉及降低甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧 啶-2-胺的方法。
[0010]
本发明的技术方案是通过下列方式进行的：(a)将伊马替尼粗品溶解在n,n-二甲基甲酰胺中，加入三氯氧磷或氯化亚砜，原位反应后，加入90甲醇，析晶过滤，得到伊马替尼精制品；(b)将步骤(a)中得到的伊马替尼精制品与甲磺酸在醇类溶剂中成盐反应得到甲
磺酸伊马替尼。
[0011]
本发明制备的甲磺酸伊马替尼，依据《欧洲药典8.4》所述的分析方法，采用lc-ms 对样品进行检测，其基因毒性杂质n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的含 量在1ppm以下，优选0.5ppm以下。
[0012]
本发明所采用的技术方案中，伊马替尼粗品可以参照us5521184、organic process research and development; 2012,16(11): 1794
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1804、wo201226897或us2006223817等文献制备得到。制得的伊马替尼粗品含有摩尔比0-20%4-(4-甲基哌嗪-1
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基)甲基苯甲酸（结构式如下）及摩尔比0-5%的基因毒性杂质n-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺（结构式如下）：。
[0013]
步骤(a)中，90甲醇是甲醇与水的体积比为90:10的甲醇水溶液。
[0014]
步骤(a)中，n,n-二甲基甲酰胺与伊马替尼粗品的质量比为3-5:1，三氯氧磷或氯化亚砜与伊马替尼粗品的摩尔比为5-10%，90甲醇和伊马替尼粗品的质量比为9-15:1。
[0015]
步骤(a)中，原位反应的温度为-20℃-10℃，优选为-10℃-0℃；反应时间为3-5小时。
[0016]
步骤(b)中， 醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为异丙醇；成盐反应的温度为60-80℃。
[0017]
本发明的技术方案，运用了原位活化反应的原理。将伊马替尼粗品中残留的基因毒性杂质n-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺与4-(4-甲基哌嗪-1
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基)甲基苯甲酸在三氯氧磷或氯化亚砜原位活化作用下经低温反应制得伊马替尼精制品。该原位反应在特定溶剂n,n-二甲基甲酰胺中，呈现出预料之外的彻底转化的反应特点。经该法制得的伊马替尼精制品，基因毒性杂质n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的含 量在1ppm以下；并且，引入的三氯氧磷或氯化亚砜最后转化为无毒的磷酸或亚硫酸，也易于去除。伊马替尼精制品再与甲磺酸成盐制得甲磺酸伊马替尼，甲磺酸伊马替尼中含有的基因毒性杂质n-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的含 量在1ppm以下，优选为0.5ppm以下。
[0018]
本发明的主要优点如下：1、该方法可制备高纯度的甲磺酸伊马替尼，其基因毒性杂质n-(5-氨基-2-甲基苯 基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺含量可降低到1ppm以下，甚至0.5ppm以下；2、收率高，成本低，操作简单，工艺稳定且重现性好。
[0019]
3、没有引入其它毒性杂质。
[0020]
以下通过实施例继续对本发明进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本发明的范围内。
具体实施例
[0021]
实施例1 甲磺酸伊马替尼的制备将伊马替尼粗品100g（200mmol），加入n,n-二甲基甲酰胺300g，搅拌溶清，降温至-10℃，加入三氯氧磷1.55g（10mmol），-10℃反应3小时，加入90甲醇900g，析出固体，滤过，60-70℃干燥得伊马替尼精制品92g。lc-ms检测基因毒性杂质n-(5-氨基-2-甲基苯 基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺为0.84ppm。
[0022]
将伊马替尼精制品92g（186mmol）、甲磺酸17.9g（186mmol）加入300g甲醇中，升至60℃-65℃反应3小时，降至室温析晶2小时，滤过，60-70℃干燥得甲磺酸伊马替尼104g。lc-ms检测基因毒性杂质n-(5-氨基-2-甲基苯 基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺为0.44ppm。
[0023]
实施例2 甲磺酸伊马替尼的制备将伊马替尼粗品100g（200mmol），加入n,n-二甲基甲酰胺500g，搅拌溶清，降温至-20℃，加入氯化亚砜2.38g（20mmol），-20℃反应5小时，加入90甲醇1500g，析出固体，滤过，60-70℃干燥得伊马替尼精制品90g。lc-ms检测基因毒性杂质n-(5-氨基-2-甲基苯 基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺为0.74ppm。
[0024]
将伊马替尼精制品90g（182mmol）、甲磺酸17.5g（182mmol）加入500g异丙醇中，升至75-80℃反应3小时，降至室温析晶2小时，滤过，60-70℃干燥得甲磺酸伊马替尼100g。lc-ms检测基因毒性杂质n-(5-氨基-2-甲基苯 基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺为0.36ppm。
[0025]
实施例3 甲磺酸伊马替尼的制备将伊马替尼粗品100g（200mmol），加入n,n-二甲基甲酰胺400g，搅拌溶清，降温至-15℃，加入三氯氧磷2.33g（15mmol），0℃反应3小时，加入90甲醇1200g，析出固体，滤过，60-70℃干燥得伊马替尼精制品95g。lc-ms检测基因毒性杂质n-(5-氨基-2-甲基苯 基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺为0.91ppm。
[0026]
将伊马替尼精制品95g（192mmol）、甲磺酸18.4g（192mmol）加入400g异丙醇中，升至75-80℃反应2小时，降至室温析晶2小时，滤过，60-70℃干燥得甲磺酸伊马替尼108g。lc-ms检测基因毒性杂质n-(5-氨基-2-甲基苯 基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺为0.40ppm。
[0027]
实施例4 甲磺酸伊马替尼的制备将伊马替尼粗品100g（200mmol），加入n,n-二甲基甲酰胺450g，搅拌溶清，降温至10℃，加入三氯氧磷1.55g（10mmol），10℃反应3小时，加入90甲醇1300g，析出固体，滤过，60-70℃干燥得伊马替尼精制品85g。lc-ms检测基因毒性杂质n-(5-氨基-2-甲基苯 基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺为0.64ppm。
[0028]
将伊马替尼精制品85g（172mmol）、甲磺酸16.5g（172mmol）加入300g乙醇中，升至60℃-65℃反应3小时，降至室温析晶2小时，滤过，60-70℃干燥得甲磺酸伊马替尼95g。lc-ms检测基因毒性杂质n-(5-氨基-2-甲基苯 基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺为0.28ppm。