1.本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种苯二酚类生物活性物质的制备方法，酚类药物包括e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯、3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烯和3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烷。
背景技术：
2.苯烯莫德， 即3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基反式二苯乙烯，是全球首个芳香烃受体激动剂药物，属于二苯乙烯类化合物。3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烷以及相关化合物则是另外一类新药，在免疫系统疾病和炎症方面同样展示了巨大的前景（李健雄，一种二苯乙烷衍生物及其应用cn103483158b）。
3.j.org.chem.,57:4040
‑
4043，1992首次报道了从异源鼠疫菌hb株，即寄生在寄生线虫体内的细菌共生体的一个属分离出了苯烯莫德。wo9503695公开了从光杆状菌属提取了苯烯莫德，拟开发用于抗真菌药物。后来的研究发现苯烯莫德可用于治疗多种自身免疫性疾病，如银屑病、湿疹等多种过敏性疾病（专利号：zl00816755.9，申请日期：2000
ꢁ
年
ꢁ
12
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月
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日，抗发炎、治疗牛皮癣和抑制蛋白质致活酶的羟基芪、芪衍生物及其类似物）。2019年5月该药物在中国首次上市，用于局部治疗成人轻至中度稳定性寻常型银屑病的治疗。苯烯莫德是非激素类小分子天然化合物，分子结构简单，可以通过化学合成的方法获得，市场前景广阔。苯烯莫德的结构式如下：目前报道和公开的苯烯莫德的合成方法如下：合成方法一：j.org.chem.,57:4040
‑
4043，1992报道了苯烯莫德的合成工艺，以2,6
‑
二甲氧基苯乙酮为起始原料，经与碘化甲基镁格式反应，钯碳还原，在四氟化硼银催化下，与溴化五羰基锰形成羰基锰化合物，在
‑
110℃，叔丁基锂作用下与反式苯乙烯溴缩合，ddq氧化，三溴化硼硫甲醚脱甲基得到苯烯莫德。其流程式如下：
。
4.本合成路线反应条件苛刻，试剂贵，难以工业化生产。
5.合成方法二：cn103172497a公开了苯烯莫德的一条合成路线，以3,5
‑
二甲基苯甲酸甲酯为起始原料，经烷基化、还原、氯代、膦酸酯化、维蒂希乙烯化、脱甲基等6步反应得到苯烯莫德。其流程式如下：。傅克烷基化反应以异丙醇为烷基化试剂，浓硫酸为催化剂，；还原反应以硼氢化钠为反应试剂，三氟化硼乙醚为催化剂；氯化剂为氯化亚砜；维蒂希乙烯化所用的碱为叔丁醇钾。浓硫酸傅克反应废水废液较多，有大量碳化物及磺化物杂质，需通过多次精制才能合格；还原反应三氟化硼乙醚有毒，能与氧化剂反应，与水及水蒸气产生有毒的、有腐蚀性的烟雾，三氟化硼乙醚较为贵重，难以工业化；氯化亚砜腐蚀性大，毒性大；叔丁醇钾为危险品；吡啶盐酸盐脱甲基后大量水洗，难以回收；还原及维蒂希反应四氢呋喃用量较大，后处理困难。
6.合成方法三：cn104003848b以3,5二羟基甲苯为原料通过溴化、异丙基化、维蒂希
缩合制备3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基膦酸二乙酯，然后与苯甲醛反应等步骤合成，或3,5二羟基甲苯为原料通过羟基保护、溴化、异丙基化、水解、氧化、脱保护制备3,5
‑
二羟基
‑4‑
异丙基苯甲醛，然后与卤化苄经过维蒂希缩合等步骤合成。方法中用到溴素，氢化钠，操作不方便，酚羟基未经保护，氧化产生大量杂质，收率较低。其流程式如下：。
7.合成方法四：cn105884581a以异丙基苯甲醛为起始原料，经溴化，甲氧基化，脱甲基化，烷基化，维蒂希反应得到苯烯莫德。方法中用到溴、甲醇钠、叔丁醇钾，溴素操作毒性大杂质多，操作不方便。其流程式如下：。
8.合成方法五：cn101648851b以3,5二羟基苯甲酸为起始原料通过甲基化、异丙基化制备3,5
‑
二甲氧基
‑4‑
异丙基苯甲醇，然后还原、卤代、维蒂希缩合、脱保护等步骤得到苯烯莫德，浓硫酸上异丙基杂质多，废水多，维蒂希缩合用氢化钠操作不方便。其流程式如下：。
9.合成方法六：cn101531571a以4
‑
异丙基
‑
3,5二甲氧基
‑
苯甲醇为起始原料，经氯化亚砜氯化，六次甲基四胺氧化，与苄基膦酸酯进行维蒂希反应，水解得到苯烯莫德。方法中用到氯化亚砜，氢化钠。其流程式如下：合成方法七：中国发明专利cn103992212a公开的方法以主要以perkin反应生成双键，再经过后处理得到，产生大量顺反异构体，苯烯莫德很难达到药物标准。其流程式如下：本领域技术人员都知道，浓硫酸做溶剂，收率较低，杂质较多，后处理废水废酸多，溴素毒性大，操作不便，还原溶剂四氢呋喃溶剂量大难以回收，三氟化硼乙醚有毒，遇水反应失效，工业化操作困难，无论是酸或者是酯，用硼氢化钠还原需加入路易斯酸催化，无水无氧不易操作，用四氢铝锂还原价格高且危险；氯化亚砜作氯化试剂，操作不方便，对设备损害大，维蒂希反应常规条件苛刻，叔丁醇钾贵重容易吸潮，吡啶盐酸盐脱甲基后处理不当味道大废水多。
10.几乎所有的有效合成方案都需要以对应的苯甲醇衍生物发生卤代反应后再与亚磷酸三乙酯发生艾伯佐夫（arbuzov)反应得到膦酸酯，然后在干燥的四氢呋喃中在nah等强碱作用下与苯甲醛发生维蒂希反应，卤代反应污染大，无水无氧维蒂希反应工业化操作困难。吡啶盐酸脱甲基后用大量水处理，然后溶剂提取产物，造成大量吡啶盐酸盐废水，后处理极为困难。
技术实现要素：
11.为了解决前述问题，本发明提供了一种苯二酚类生物活性物质的制备方法，其流程式如下：
本发明提供了一种苯二酚类生物活性物质的制备方法，用于制备e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯，该方法包括：在强极性非质子溶剂中，4
‑
异丙基
‑
3,5二甲氧基苯甲醇与亚磷酸三乙酯在碘化钾和相转移催化剂作用下进行反应，反应温度为80
‑
130℃，反应完成后，分离或不分离杂质；再与苯甲醛和碱进行维蒂希反应，反应温度为20
‑
30℃，反应完成后加水和过滤得到e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯。其中，3,5二甲氧基
‑4‑
异丙基苯甲醇、碘化钾、相转移催化剂、碱和亚磷酸三乙酯的摩尔比为1：0.01
‑
0.1：0.01
‑
0.1：0.1
‑
0.5：1.1
‑
3.0。其中，在仅有碘化钾或相转移催化剂时反应不进行或收率非常低。碘化钾和相转移催化剂在两个过程中均起催化作用，反应完成后溶于水中，直接分离。
12.其中，强极性非质子溶剂选自二甲亚砜、n
‑
甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺等。优选地，强极性非质子溶剂为二甲亚砜。
13.其中，相转移催化剂选自冠醚、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化胺、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵等。优选地，相转移催化剂为四丁基碘化铵。
14.其中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂等；优选地，碱为氢氧化钠（固体）。
15.优选地，苯二酚类生物活性物质的制备方法包括：在二甲亚砜中，4
‑
异丙基
‑
3,5二甲氧基苯甲醇与亚磷酸三乙酯在碘化钾和四丁基碘化铵作用下进行反应，反应温度为80
‑
130℃，反应完成后，降温，加入苯甲醛，再缓慢加入氢氧化钠进行维蒂希反应，反应温度为20
‑
30℃，反应完成后降温，再加水、过滤和重结晶（甲醇）得到e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯。其中，3,5二甲氧基
‑4‑
异丙基苯甲醇、碘化钾、四丁基碘化铵、氢氧化钠和亚磷酸三乙酯的摩尔比为1：0.01
‑
0.1：0.01
‑
0.1：0.1
‑
0.5：1.1
‑
3.0。
16.进一步地，苯二酚类生物活性物质的制备方法还包括：在氮气保护下，e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯在吡啶盐酸盐的作用下脱甲基，反应温度为180℃以上，反应完成后冷却至85
‑
95℃，加入分离溶剂，过滤分离吡啶盐酸盐，滤液经纯化后得到3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烯。其中，分离溶剂为甲苯或二甲苯等，e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯、吡啶盐酸盐和分离溶剂的摩尔比为1：1
‑
6：5
‑
12。
17.具体地，纯化过程为：滤液依次经酸洗（盐酸）、脱色（活性炭脱色）、过滤、浓缩和重结晶（正庚烷）处理得到精品。
18.本发明提供了一种3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烯的制备方法，该方法包括：(1)在强极性非质子溶剂中，4
‑
异丙基
‑
3,5二甲氧基苯甲醇与亚磷酸三乙酯在碘化钾和相转移催化剂作用下进行反应，反应温度为80
‑
130℃，反应完成后，分离或不分离杂
质；再与苯甲醛和碱进行维蒂希反应，反应温度为20
‑
30℃，反应完成后加水和过滤得到e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯。其中，3,5二甲氧基
‑4‑
异丙基苯甲醇、碘化钾、相转移催化剂、碱和亚磷酸三乙酯的摩尔比为1：0.01
‑
0.1：0.01
‑
0.1：0.1
‑
0.5：1.1
‑
3.0。
19.(2)在氮气保护下，e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯在吡啶盐酸盐的作用下脱甲基，反应温度为180℃以上，反应完成后冷却至85
‑
95℃，加入分离溶剂，过滤分离吡啶盐酸盐，滤液依次经酸洗、脱色、过滤、浓缩和重结晶处理得到3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烯。其中，分离溶剂为甲苯或二甲苯等，e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯、吡啶盐酸盐和分离溶剂的质量比为1：1
‑
6：5
‑
12。
20.进一步地，苯二酚类生物活性物质的制备方法还包括：e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯还原得到3，5
‑
二甲氧基4
‑
异丙基二苯乙烷，3，5
‑
二甲氧基4
‑
异丙基二苯乙烷在吡啶盐酸盐的作用下脱甲基得到3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烷；或者3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烯还原得到3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烷。还原过程为常规反应，其过程为：在溶剂中，与氢气在钯碳的催化下进行还原反应。该步骤的脱甲基过程与前述的脱甲基过程相同。
21.本发明提供了一种3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烷的制备方法，该方法包括：(1)在极性非质子溶剂中，4
‑
异丙基
‑
3,5二甲氧基苯甲醇与亚磷酸三乙酯在碘化钾和相转移催化剂作用下进行反应，反应温度为80
‑
130℃，反应完成后，分离或不分离杂质；再与苯甲醛和碱进行维蒂希反应，反应温度为20
‑
30℃，反应完成后加水和过滤得到e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯。其中，3,5二甲氧基
‑4‑
异丙基苯甲醇、碘化钾、相转移催化剂、碱和亚磷酸三乙酯的摩尔比为1：0.01
‑
0.1：0.01
‑
0.1：0.1
‑
0.5：1.1
‑
3.0。
22.(21)在氮气保护下，e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯在吡啶盐酸盐的作用下脱甲基，反应温度为180℃以上，反应完成后冷却至85
‑
95℃，加入分离溶剂，过滤分离吡啶盐酸盐，滤液依次经酸洗、脱色、过滤、浓缩和重结晶处理得到3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烯。其中，分离溶剂为甲苯或二甲苯等，e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯、吡啶盐酸盐和分离溶剂的质量比为1：1
‑
6：5
‑
12。3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烯与氢在钯碳的催化下还原得到3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烷。
23.或者(22)e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯与氢在钯碳的催化下还原得到3，5
‑
二甲氧基4
‑
异丙基二苯乙烷，3，5
‑
二甲氧基4
‑
异丙基二苯乙烷在吡啶盐酸盐的作用下脱甲基得到3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烷，脱甲基过程与步骤(21)类似，脱甲基反应的温度为170
‑
180℃。
24.本发明提供了一种苯二酚类生物活性物质的制备方法，可制备e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯、3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烯和3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烷等酚类药物或生物活性物质，选用对应的苯甲醇衍生物加碘化钾和相转移催化剂直接在强极性非质子溶剂（如二甲亚砜）中与亚磷酸三乙酯反应得到二乙基（4
‑
异丙基
‑
3,5二甲氧基苯基）甲基膦酸酯；不经分离，直接维蒂希反应，选用氢氧化钠或氢氧化钾作为碱，反应完直接冲水过滤，两步合为一步，磷脂不用后处理提纯，避免了通常使用的甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等试剂的使用；本发明也可以先把得到的二乙基（4
‑
异丙基
‑
3,5二甲氧基苯基）甲基膦酸酯分离纯化，或者部分分离纯化，再进行维蒂希反应，选用氢氧化钠或氢氧化钾作为碱，反应完直接冲水过滤，两步合为一步，磷脂不用后处理提纯，避免了通常
使用的甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等试剂；然后吡啶盐酸盐脱甲基后先直接结晶分离吡啶盐酸盐，再水洗脱色回收溶剂。常规维蒂希反应需要的膦酸酯一般由氯化物或溴化物与亚磷酸三乙酯发生艾伯佐夫（arbuzov)反应得到，氯化物或溴化物由对应的醇经氯化亚砜或三氯氧磷等氯化剂或溴化剂发生氯化溴化得到。本发明省去了氯化或溴化这一步，简单明了，直接用催化剂催化苯甲醇衍生物与亚磷酸三乙酯反应。本发明改变了传统的吡啶盐酸盐脱甲基后处理方法，传统方法反应完后加水然后溶剂提取，水量大，吡啶盐酸盐无法得到好的回收，本发明直接回收了吡啶盐酸盐，再少量水洗后处理，方便，污染小。本发明制备的e
‑
3,5二甲氧基
‑4‑
异丙基二苯乙烯和3，5
‑
二甲氧基4
‑
异丙基二苯乙烷也可以用于新药3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烷的合成。
25.综上，该制备方法操作方便，安全，大大减少了环境污染问题，适合工业化生产。
具体实施方式
26.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
27.实施例一 二乙基（4
‑
异丙基
‑
3,5二甲氧基苯基）甲基膦酸酯的制备100l反应釜内加入4
‑
异丙基
‑
3,5二甲氧基
‑
苯甲醇10kg，亚膦酸三乙酯9.5kg和二甲亚砜25l，加入四丁基碘化铵500g和碘化钾50g，120
‑
130℃反应6
‑
10小时，得无色二甲亚砜溶液，降至室温。
28.实施例二 e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯的制备上述反应釜中，加入苯甲醛5.0kg，搅拌均匀，然后缓慢加入氢氧化钠2.5kg，加入时温度会微微上升，维持温度在20
‑
30℃，室温下搅拌反应3
‑
5h，降温到0℃，加水50升，搅拌大量白色固体析出，过滤得白色固体，甲醇重结晶得白色固体10.1kg，两步总收率75%。
29.实施例三 苯烯莫德的制备100l反应釜内加入吡啶盐酸盐36kg，氮气保护下，升温至90℃，加入e
‑4‑
异丙基
‑
3,5
‑
二甲氧基
‑
二苯乙烯10kg，升温至180℃以上搅拌反应2.5h左右，冷却至90℃左右，加入甲苯50l，搅拌冷却，过滤析出的吡啶盐酸盐。滤液用1mol/l稀盐酸5l洗涤2次，加活性炭1kg 加热搅拌脱色0.5h，过滤，浓缩得粗品。正庚烷重结晶得固体7.6kg，收率85%。
30.实施例四 3，5
‑
二羟基4
‑
异丙基二苯乙烷的制备于5l高压反应釜中加入300g e
‑
3,5二甲氧基
‑4‑
异丙基二苯乙烯、3l甲醇和62g钯碳。加料毕，检查密闭情况，置换空气，在约1kg氢气下升温至40
‑
50℃。保温反应直到反应完毕。降温至室温，过滤除去钯碳。将反应液减压浓缩干燥。粗品用甲醇重结晶得产物3,5二甲氧基
‑4‑
异丙基二苯乙烷约300g，收率大于95%。
31.另外一个5l高温玻璃反应釜中加入300g 3,5二甲氧基
‑4‑
异丙基二苯乙烷、1100g吡啶盐酸盐，加料完毕，升温至170
‑
180℃。待固体大部分溶解，开启搅拌，并保温170
‑
180℃反应，tlc监控反应。反应完毕后，降温到90℃左右，加入甲苯1.9l，搅拌冷却，过滤析出的吡啶盐酸盐。滤液用1mol/l稀盐酸洗涤2次，加活性炭加热搅拌脱色，过滤，浓缩得粗品。正庚烷重结晶得产品，收率85%。
32.以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。