用于治疗高钾血症的甘草次酸衍生物的制作方法

用于治疗高钾血症的甘草次酸衍生物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年2月7日提交的美国临时申请号62/802,210的优先权。上面引用的申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
3.本发明涉及抑制11β-羟基类固醇脱氢酶2的化合物以及使用这些化合物从胃肠道中排除钾的方法，包括治疗高钾血症的方法。


背景技术：

4.钾是细胞内液中最丰富的阳离子，并且在正常的人体生理中、特别是在神经和肌肉细胞中的动作电位激发方面起着重要作用。人体钾的总含量为约50mmol/kg体重，相当于70kg成人体内有大约3500mmol钾。全身钾的大部分在细胞内(～98％)，其中仅有大约70mmol(～2％)在细胞外空间中。细胞内钾(～120-140mmol/l)与细胞外钾(～4mmol/l)之间的这种大的差异在很大程度上决定了细胞的静息膜电位。因此，细胞外钾浓度的非常小的绝对变化将会对这一比率产生重大影响，并从而对可兴奋组织(肌肉和神经)的功能产生重大影响。因此细胞外钾水平要受到严格的调控。
5.两个独立且协作的系统参与钾体内平衡调控，其中一个系统调控外部钾平衡(钾摄入与钾消除的身体对等)，而另一个系统调控内部钾平衡(细胞内液室与细胞外液室之间的分布。细胞内/细胞外平衡对血清钾的变化提供短期控制，并且主要由na
+
、k
+-atp酶“泵”的作用生理地驱动，所述泵利用atp水解的能量逆着na
+
和k
+
的浓度梯度泵送它们。几乎所有的细胞都拥有na
+
、k
+-atp酶。身体对等是通过经由肾脏和胃肠道的消除机制控制的：在健康的肾脏中，每日钾负荷的90％-95％通过肾脏排泄，余者在粪便中消除。
6.由于细胞内/细胞外钾比率(ki:ke比率)是细胞的静息膜电位的主要决定因素，因此ke(即，血清[k])的小的变化会对电活性组织(如肌肉和神经)的功能产生深刻影响。钾和钠离子通过主动穿过细胞膜并变动膜电位来驱动神经和肌肉细胞中的动作电位，膜电位是细胞的外部与内部之间的电位差。除了主动转运之外，k
+
还可以在细胞外室与细胞内室之间被动移动。由较高的血钾水平引起的被动k
+
转运超负荷在没有刺激的情况下使膜去极化。血清钾过量被称为高钾血症，其可破坏心肌细胞中调控心室传导和收缩的膜电位。在临床上，高钾血症对心脏电生理的影响是最令人担忧的，因为其可导致心律失常和死亡。由于身体大部分对等是通过肾排泄维持的，因此可以预期随着肾脏功能下降，控制全身钾的能力会受到损害。
[0007]
高钾血症的定义为血清钾水平高于正常范围，通常》5.0mmol/l。据报道中度高钾血症(血清钾高于6.0meq/l)的1天死亡率高达血清钾低于5.5meq/l的患者的30倍。重度高钾血症(血清k+为至少6.5mmol/l)是潜在危及生命的电解质紊乱，据报道在所有住院患者中有1％至10％的患者出现电解质紊乱，并且构成了需要立即进行治疗的紧急医疗情况。高钾血症由钾排泄不足引起，并且由于肾脏是钾排除的主要机制，因此高钾血症通常会影响
患有肾脏疾病如慢性肾脏疾病(ckd)或晚期肾病(esrd)的患者。然而，肾脏功能正常的患者也有可能出现高钾血症发作，这种情况下其仍然是危及生命的病症。例如，在住院患者中，高钾血症与患有或没有ckd的患者的死亡率增加相关。虽然ckd是高钾血症最常见的诱因病症，但驱动高钾血症的机制通常涉及多种因素的组合，如膳食钾摄入量增加、细胞内室与细胞外室之间的钾分布紊乱以及钾排泄异常。可通过因果关系在ckd之外的多种因素调节这些机制。这些包括其它并存病的存在，如2型糖尿病(t2dm)、心血管疾病(cvd)，或者使用了作为副作用可能破坏钾体内平衡的联合用药，例如用血管紧张素转化酶(ace)抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂(arb)阻滞了肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)。
[0008]
可通过两种一般机制来降低血清钾：第一种是通过使用诸如胰岛素、沙丁胺醇或碳酸氢钠之类的药剂在细胞内转移钾。第二种是采用以下4种途径之一将其从体内排泄出来：粪便，使用k结合树脂，如聚苯乙烯磺酸钠(na pss)；尿液，使用利尿剂；血液，利用血液透析；或腹膜液，利用腹膜透析。除了na pss之外，治疗高钾血症的用药如胰岛素、利尿剂、β激动剂和碳酸氢钠仅仅是作为副作用引起低钾血，作为长期治疗并不合适。确定的疗法需要从体内排除钾。研究已证实降低高钾血症患者的血清钾水平实际上降低了死亡风险，从而进一步坐实了过量钾在死亡风险中的作用。虽然na pss是美国目前用于减少钾的护理治疗标准，但在世界的其它地区也普遍使用pss的钙盐(ca pss)，包括在欧洲(例如，resonium)和日本。
[0009]
kayexalate/na pss耐受性差，导致gi副作用的发生率高，包括恶心、呕吐、便秘和腹泻。此外，kayexalate(聚苯乙烯磺酸钠)是研磨产品，由尺寸为约1-150μm不等的不规则形状的颗粒组成，并且在人的口腔中具有像沙子一样的特性：摄入时其在上颚产生强烈的异物感，并且这种感觉对患者的依从性不利。总的来说，kayexalate的物理特性及相关的副作用导致依从性不良，并且使药物对于长期使用而言是次优的。由于这些特性原因，长期以来一直需要提供长期使用的最佳药物。
[0010]
盐皮质激素受体(或mr、mlr、mcr)也被称为醛固酮受体或核受体亚家族3组c成员2(nr3c2)，其是在人类中由位于染色体4q31.1-31.2上的nr3c2基因基因编码的蛋白质。mr是对盐皮质激素和糖皮质激素(包括皮质醇)具有同等亲和力的受体。其属于核受体家族，其中配体扩散进入细胞，与受体相互作用，并导致影响细胞核中特定基因表达的信号转导。mr在许多组织中表达，如肾脏、结肠、心脏、中枢神经系统(海马体)、棕色脂肪组织和汗腺。配体醛固酮和皮质醇在上皮组织中活化盐皮质激素受体促进了钾的排泄。在完整动物中，通过酶11β-羟基类固醇脱氢酶2(在本文中称为11β-hsd2和hsd2)的共定位“保护”mr免受皮质醇浓度较高(100-1000倍)的影响。因此hsd2阻止mr活化，并因此抑制钾的排泄。
[0011]
因此，例如在高钾血症的治疗中，抑制hsd2以阻止mr的皮质醇活化的失活是很有前途的促进钾排泄的机制。


技术实现要素：

[0012]
在本发明的一方面，提供了式i的化合物或其盐：
[0013][0014]
其中，
[0015]
x是键、-o-、-c(o)-、-n(r
x
)-、-c(o)n(r
x
)-、-n(r
x
)-c(o)-、-s(o)
n-n(r
x
)-或-n(r
x
)-s(o)
n-；
[0016]
l是键、亚烷基，其中所述亚烷基的一个或多个非相邻亚甲基被-o-置换；二价芳基或二价杂芳基；或l是亚烷基-y-亚烷基，其中y是o、nr
x
、s、so、so2或二价杂环；其中所述亚烷基任选地被oh、-c(o)o-r1、烷基或被oh或-c(o)o-r1取代的烷基取代；并且其中所述亚烷基的碳和r
x
任选一起形成杂环；条件是当x不是键时，则l不是键；
[0017]
w是o或s；
[0018]
q是键或亚烷基；
[0019]
r1是h、烷基、碳环或杂环，其中所述烷基、所述碳环和所述杂环各自任选地被以下取代：卤素、oh、氨基、氧代、羧基、酰氧基、烷氧羰基、烷氧基酰氧基、烷氧基羰氧基、氨基羰基，任选地被烷基、卤代烷基、氧代、氨基和卤素取代的碳环，任选地被烷基、氧代、氨基和卤素取代的杂环；以及任选地被烷基、卤代烷基、氧代、氨基和卤素取代的碳环或杂环；
[0020]
v是-c(o)o-、-c(o)o-(chr5)-o-c(o)-、-c(o)o-(chr5)-o-c(o)-o-、-c(o)n(r5)-、-c(o)n(r5)o-、-nh-c(o)-n(r5)-或nh-s(o)
n-；
[0021]
r2是h或r5；
[0022]
r3不存在或是烷基；
[0023]
r4不存在，是h、oh、＝o、-r6、-o-r6、-c(o)o-r6、-o-c(o)-r6、-o-c(o)-o-r6、-o-c(o)-nr5r6、-nr5r6、-nr
5-c(o)-r6、-nr
5-c(o)-o-r6、-nr
5-so
2-r6、＝n-o-r5；
[0024]
r5是h或任选地被碳环或杂环取代的烷基，其中所述碳环和所述杂环任选地被卤素、oh、氧代和烷基取代；
[0025]
r6是h、烷基、碳环、杂环，其中所述烷基、所述碳环和所述杂环被以下取代：卤素、oh、sh、烷硫基、-s(o)-烷基、-so
2-烷基、氨基、-nhc(o)-烷基、氧代、烷基、羧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基，任选地被卤素、oh、氨基或烷基取代的碳环，或任选地被卤素、oh、氨基或烷基取代的杂环；并且其中r6的每个所述烷基中的一个或多个非相邻亚甲基任选地被-o-或-s-置换；
[0026]rx
是h、-c(o)o-r1或任选地被-c(o)o-r1取代的烷基；并且
[0027]
n是1或2。
[0028]
在本发明的另一方面，提供了包含式i的化合物以及载体、稀释剂或赋形剂的组合物。
[0029]
在本发明的另一方面，提供了抑制皮质醇通过hsd2向皮质酮转化的方法，包括使hsd2与式i的化合物接触。
[0030]
在本发明的另一方面，提供了在哺乳动物中促进活化mr的方法，包括对所述哺乳动物施用有效量的式i的化合物。
[0031]
在本发明的另一方面，提供了降低哺乳动物血浆中的钾水平的方法，包括对所述哺乳动物施用有效量的式i的化合物。
[0032]
在本发明的另一方面，提供了促进钾离子向哺乳动物的结肠腔中分泌的方法，包括对所述哺乳动物施用有效量的式i的化合物。
[0033]
在本发明的另一方面，提供了治疗哺乳动物的高钾血症的方法，包括对所述哺乳动物施用有效量的式i的化合物。
[0034]
在本发明的另一方面，提供了治疗或预防哺乳动物的高钾血症的方法，包括将式i的化合物与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)的抑制剂共同施用。
附图说明
[0035]
图1示出组合施用hsd2抑制剂与nhe3抑制剂对粪便中的钾排泄的协同效应。
[0036]
图2示出上皮细胞中的hsd2抑制使皮质醇活化盐皮质激素受体(mr)，这促进了钾向管腔里的排泄。
[0037]
图3描述带有碳原子编号的甘草次酸结构。
具体实施方式
[0038]
甘草甜素(或甘草酸，glycyrrhizic acid/glycyrrhizinic acid)是名为甘草的植物的提取物，甘草的名称源于古希腊词语
‘
glykos’(意指甜)和
‘
rhiza’(意指根)。许多先知和法老都沉迷于甘草。欧亚甘草提取物已在战地和沙漠中使用，士兵和旅行者在长途跋涉时饮用其来抑制渴感。欧亚甘草中的活性代谢物甘草次酸抑制hsd2，从而导致皮质醇诱导的盐皮质激素效应和钾水平降低的趋势。虽然甘草次酸降低钾水平，但其与心律异常、高血压、水肿、嗜睡、充血性心力衰竭、低钾血症和横纹肌溶解症相关。因此，期望提供一种能像甘草次酸一样促进罹患高钾血症的患者的钾排泄而无不良副作用的化合物。
[0039]
本发明提供了式i的化合物或其盐：
[0040][0041]
其中，
[0042]
x是键、-o-、-c(o)-、-n(r
x
)-、-c(o)n(r
x
)-、-n(r
x
)-c(o)-、-s(o)
n-n(r
x
)-或-n(r
x
)-s(o)
n-；
[0043]
l是键、亚烷基，其中所述亚烷基的一个或多个非相邻亚甲基被-o-置换；二价芳基
或二价杂芳基；或l是亚烷基-y-亚烷基，其中y是o、nr
x
、s、so、so2或二价杂环；其中所述亚烷基任选地被oh、-c(o)o-r1、烷基或被oh或-c(o)o-r1取代的烷基取代；并且其中所述亚烷基的碳和r
x
任选一起形成杂环；条件是当x不是键时，则l不是键；
[0044]
w是o或s；
[0045]
q是键或亚烷基；
[0046]
r1是h、烷基、碳环或杂环，其中所述烷基、所述碳环和所述杂环各自任选地被以下取代：卤素、oh、氨基、氧代、羧基、酰氧基、烷氧羰基、烷氧基酰氧基、烷氧基羰氧基、氨基羰基，任选地被烷基、卤代烷基、氧代、氨基和卤素取代的碳环，任选地被烷基、氧代、氨基和卤素取代的杂环；以及任选地被烷基、卤代烷基、氧代、氨基和卤素取代的碳环或杂环；
[0047]
v是-c(o)o-、-c(o)o-(chr5)-o-c(o)-、-c(o)o-(chr5)-o-c(o)-o-、-c(o)n(r5)-、-c(o)n(r5)o-、-nh-c(o)-n(r5)-或nh-s(o)
n-；
[0048]
r2是h或r1；
[0049]
r3不存在或是烷基；
[0050]
r4不存在，是h、oh、＝o、-r6、-o-r6、-c(o)o-r6、-o-c(o)-r6、-o-c(o)-o-r6、-o-c(o)-nr5r6、-nr5r6、-nr
5-c(o)-r6、-nr
5-c(o)-o-r6、-nr
5-so
2-r6、＝n-o-r5；
[0051]
r5是h或烷基；
[0052]
r6是h、烷基、碳环、杂环，其中所述烷基、所述碳环和所述杂环被以下取代：卤素、oh、sh、烷硫基、-s(o)-烷基、-so
2-烷基、氨基、-nhc(o)-烷基、氧代、烷基、羧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基，任选地被卤素、oh、氨基或烷基取代的碳环，或任选地被卤素、oh、氨基或烷基取代的杂环；并且其中r6的每个所述烷基中的一个或多个非相邻亚甲基任选地被-o-或-s-置换；
[0053]rx
是h、-c(o)o-r1或任选地被-c(o)o-r1取代的烷基；并且
[0054]
n是1或2。
[0055]
稠合环体系的2位和3位之间的虚线交替表示单键或双键。会聚在稠环体系内部的虚线表示r4(当存在时)和包含-x-l-c(o)-q-(和二氧杂环戊二烯酮)的基团可以交替地连接在稠环体系的3位(例如如式ie中)或4-位(例如如式ic中)。图3中示出了稠环编号规则。在一个特定实施方案中，本发明的化合物具有包含悬垂于稠合环系统的4位的二氧杂环戊二烯酮的基团。在一个实施方案中，在对受试者施用本发明的化合物之后，酯部分在血浆或肝脏中代谢为活性较低的酸形式。在另一个实施方案中，本发明的化合物具有等于或高于甘草次酸的hsd2抑制活性。在另一个实施方案中，本发明的化合物具有高于甘草次酸的hsd2抑制活性。
[0056]“酰基”意指由式-c(o)-r表示的含有羰基的取代基，其中r是h、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基，其中烷基、烷氧基、碳环和杂环如本文所定义。酰基包括烷酰基(例如，乙酰基)、芳酰基(例如，苯甲酰基)和杂芳酰基。
[0057]
除另有规定外，“烷基”意指具有多达12个碳原子的支链或无支链的饱和或不饱和(即烯基、炔基)脂族烃基团。当用作另一术语的一部分时，例如“烷基氨基”、“环烷基”、“亚烷基”等，烷基部分可以是饱和烃链，但也包括不饱和烃碳链，如“烯基氨基”和“炔基氨基”。特定烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、正庚基、3-庚基、2-甲基
己基等。术语“低级烷基”“c
1-c4烷基”和“1至4个碳原子的烷基”是同义词并且可互换使用，意指甲基、乙基、1-丙基、异丙基、环丙基、1-丁基、仲丁基或叔丁基。除有规定外，取代的烷基可含有例如一个、两个、三个或四个可以是相同或不同的取代基。除另有定义外，取代基的实例有卤素、氨基、羟基、被保护的羟基、巯基、羧基、烷氧基、硝基、氰基、脒基、胍基、脲、磺酰基、亚磺酰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、氨基羰基、酰基氨基、烷氧基、酰基、酰氧基、碳环和杂环。上述取代的烷基的实例包括但不限于：氰甲基、硝基甲基、羟甲基、三苯甲基氧基甲基、丙酰氧基甲基、氨基甲基、羧甲基、羧乙基、羧丙基、烷氧基羰基甲基、烯丙氧基羰基氨基甲基、氨基甲酰氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、三氟甲基、6-羟己基、2,4-二氯(正丁基)、2-氨基(异丙基)、2-氨基甲酰氧基乙基等。烷基也可以被碳环基团取代。实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基和环己基甲基，以及相应的-乙基、-丙基、-丁基、-戊基、-己基等。取代的烷基包括取代的甲基，例如被与“取代的c
n-cm烷基”相同的取代基取代的甲基。取代的甲基的实例包括诸如羟甲基、被保护的羟甲基(例如，四氢吡喃氧基甲基)、乙酰氧基甲基、氨基甲酰氧基甲基、三氟甲基、氯甲基、羧甲基、溴甲基和碘甲基的基团。在一个实施方案中，烷基是饱和的。在一个实施方案中，烷基是不饱和的。在一个实施方案中，烷基是部分不饱和的。
[0058]“脒”意指基团-c(nh)-nhr，其中r是h、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基，其中烷基、烷氧基、碳环和杂环如本文所定义。一种特定的脒是-nh-c(nh)-nh2。
[0059]“氨基”意指伯胺(即
–
nh2)、仲胺(即-nrh)和叔胺(即-nrr)，其中r是h、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基，其中烷基、烷氧基、碳环和杂环如本文所定义。特定的仲胺和叔胺有烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、芳烷基胺和二芳烷基胺，其中烷基如本文所定义并且任选地被取代。特定的仲胺和叔胺有甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。
[0060]
如本文所用的“氨基保护基团”是指当在化合物上的其它官能团上进行反应时通常用来封闭或保护氨基的基团的衍生物。这类保护基团的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基、亚胺以及可以被去掉以重新产生所需胺基团的许多n-杂原子衍生物。合适的氨基保护基团(nh-pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(“boc”)、苄氧基羰基(“cbz”)和9-芴基亚甲基氧基羰基(“fmoc”)。这些基团的另外的实例见于wuts.greene’s protective groups in organic synthesis.第5版new york:john wiley&sons,inc.,2014。术语“被保护的氨基”是指被上述氨基保护基团之一取代的氨基。
[0061]“芳基”当单独使用或作为另一术语的一部分使用时意指碳环芳族基团，无论是否是稠合的，其具有指定的碳原子数，或者如果未指定碳原子数，则具有最多14个碳原子。特定的芳基为苯基、萘基、联苯基、并四苯基等(参见例如，dean,j.a.编.lange’s handbook of chemistry.第13版.new york:mcgraw-hill,1985，表7-2)。特定的芳基为苯基。取代的苯基或取代的芳基意指被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基或芳基，例如被1-2、1-3或1-4个取代基取代，所述取代基除另有规定外选自卤素(f、cl、br、i)、羟基、被保护的羟基、氰基、硝基、烷基(例如c
1-c6烷基)、烷氧基(例如c
1-c6烷氧基)、苄氧基、羧基、被保护的羧基、羧甲基、被保护的羧甲基、羟甲基、被保护的羟甲基、氨基甲基、被保护的氨基甲基、三氟甲基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、芳基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基
烷基、杂环基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基烷基、杂环基、芳基或其它指定的基团。这些取代基中的一个或多个次甲基(ch)和/或亚甲基(ch2)又可被与上述基团类似的基团取代。术语“取代的苯基”的实例包括但不限于单或二(卤代)苯基，如2-氯苯基、2-溴苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3,4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基等；单或二(羟基)苯基，如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2,4-二羟基苯基、其被保护的羟基衍生物等；硝基苯基，如3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如4-氰基苯基；单或二(低级烷基)苯基，如4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-(异丙基)苯基、4-乙基苯基、3-(正丙基)苯基等；单或二(烷氧基)苯基，例如3,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-苯基、3-乙氧基苯基、4-(异丙氧基)苯基、4-(叔丁氧基)苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基等；3-或4-三氟甲基苯基；单或二羧基苯基或(被保护的羧基)苯基，如4-羧基苯基；单或二(羟甲基)苯基或(被保护的羟甲基)苯基，例如3-(被保护的羟甲基)苯基或3,4-二(羟甲基)苯基；单或二(氨基甲基)苯基或(被保护的氨基甲基)苯基，如2-(氨基甲基)苯基或2,4-(被保护的氨基甲基)苯基；单或二(n-(甲基磺酰基氨基))苯基，如3-(n-甲基磺酰基氨基))苯基；二取代的苯基，如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基；三取代的苯基，如3-甲氧基-4-苄氧基-6-甲基磺酰氨基、3-甲氧基-4-苄氧基-6-苯基磺酰氨基；和四取代的苯基，如3-甲氧基-4-苄氧基-5-甲基-6-苯基磺酰氨基。特定的取代苯基包括2-氯苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基-苯基、4-苄氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基-4-苄氧基苯基、3,4-二乙氧基苯基、3-甲氧基-4-苄氧基苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-苯基、3-甲氧基-4-(1-氯甲基)苄氧基-6-甲基磺酰基氨基苯基。稠合的芳基环也可按与取代的烷基相同的方式被本文中指定的任何取代基例如1、2或3个取代基取代。
[0062]“碳环基”、“碳环(carbocyclic/carbocycle/carbocyclo)”单独及用作诸如碳环烷基之类的复杂基团中的部分时是指具有3至14个碳原子的单环、双环或三环脂族环，例如具有3至7个碳原子或3至6个碳原子，其可以是饱和的或不饱和的、芳族的或非芳族的。特定的饱和碳环基团有环丙基、环丁基、环戊基和环己基。一种特定的饱和碳环是环丙基。另一特定的饱和碳环是环己基。特定的不饱和碳环是芳族的，例如先前所定义的芳基，例如苯基。术语“取代的碳环基”、“碳环”意指被与“取代的烷基”相同的取代基取代的这些基团。
[0063]
如本文所用的“羧基保护基团”是指羧酸基团的酯衍生物之一，其通常用来当在化合物上的其它官能团上进行反应时封闭或保护羧酸基团。这类羧酸保护基团的实例包括4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲基二氧基苄基、二苯甲基(benzhydryl)、4,4
’‑
二甲氧基二苯甲基、2,2’,4,4
’‑
四甲氧基二苯甲基，烷基如叔丁基或叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4,4
’‑
二甲氧基三苯甲基、4,4’,4
”‑
三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等部分。所用的羧基保护基团的种类不是关键的，只要衍生化羧酸对分子的其它位置上的后续反应的条件是稳定的，并且可以在适当的时机去掉而不会破坏分子的其余部分即可。特别地，重要的是不要使羧基保护分
子经受强亲核碱如氢氧化锂或naoh，或采用高度活化的金属氢化物如lialh4的还原条件。当去除下面讨论的氨基保护基团和羟基保护基团时也要避免这类苛刻的去除条件。特定的羧酸保护基团为烷基(例如，甲基、乙基、叔丁基)、烯丙基、苄基和对硝基苄基。头孢菌素、青霉素和肽领域中使用的类似的羧基保护基团也可用于保护羧基取代基。这些基团的另外的实例见于greene,t.w.和p.g.m.wuts.protective groups in organic synthesis.第2版new york:john wiley&sons,inc.1991,第5章；haslam,e.protective groups in organic chemistry.new york:plenum press1973,第5章；以及greene,t.w.protective groups in organic synthesis.new york:john wiley&sons,inc.1981,第5章。术语“被保护的羧基”是指被上述羧基保护基团之一取代的羧基。
[0064]“烷氧基羰基”意指基团-c(＝o)or，其中r是烷基。一种特定的基团是c
1-c6烷氧基羰基，其中r基团是c
1-c6烷基。
[0065]“胍”意指基团-nh-c(nh)-nhr，其中r是氢、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基，其中烷基、烷氧基、碳环和杂环如本文所定义。一种特定的胍是基团-nh-c(nh)-nh2。
[0066]
如本文所用的“羟基保护基团”是指当在化合物上的其它官能团上进行反应时通常用来封闭或保护羟基的羟基的衍生物。这类保护基团的实例包括四氢吡喃氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨基甲酰氧基、苄基和甲硅烷基醚(例如，tbs、tbdps)。这些基团的另外的实例见于greene,t.w.和p.g.m.wuts.protective groups in organic synthesis.第2版new york:john wiley&sons,inc.1991,第2-3章；haslam,e.protective groups in organic chemistry.new york:plenum press 1973,第5章；以及greene,t.w.protective groups in organic synthesis.new york:john wiley&sons,inc.1981。术语“被保护的羟基”是指被上述羟基保护基团之一取代的羟基。
[0067]“杂环基团”、“杂环基”或“杂环(heterocyclic/heterocycle/heterocyclo)”单独及用作诸如杂环烷基之类的复杂基团中的部分时可互换使用，并且是指具有指定原子数的任何单环、双环或三环饱和或不饱和的芳族(杂芳基)或非芳族环，通常具有5至约14个环原子，其中环原子是碳和至少一个杂原子(氮、硫或氧)，例如1至4个杂原子。杂环基团包括四至七元环状基团，所述环状基团含有一个、两个或三个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子。通常，5元环具有0至2个双键，并且6或7元环具有0至3个双键。氮或硫杂原子可任选地被氧化(例如，so、so2)，并且任何氮杂原子可任选地被季铵化。特定的非芳族杂环有吗啉基(吗啉代)、吡咯烷基、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2h-吡喃基、四氢吡喃基、环硫乙烷基(thiiranyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、四氢硫杂环丁烷基、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、杂氮环丁烷基(azetidinyl)、1-甲基-2-吡咯基、哌嗪基和哌啶基。“杂环烷基”是如上所定义的杂环基团，其与如上所定义的烷基共价键合。含有硫或氧原子和一至三个氮原子的特定5元杂环有噻唑基，特别是噻唑-2-基和噻唑-2-基n-氧化物，噻二唑基，特别是1,3,4-噻二唑-5-基和1,2,4-噻二唑-5-基，噁唑基，例如噁唑-2-基，和噁二唑基，如1,3,4-噁二唑-5-基和1,2,4-噁二唑-5-基。含有2至4个氮原子的特定5元环杂环包括咪唑基，如咪唑-2-基；三唑基，如1,3,4-三唑-5-基；1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-5-基，和四唑基，如1h-四唑-5-基。特定的苯并稠合5元杂环有苯并噁唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。特定的6元杂环含有一
至三个氮原子和任选硫或氧原子，例如吡啶基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，如1,3,4-三嗪-2-基和1,3,5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基，和吡嗪基。吡啶n-氧化物和哒嗪n-氧化物以及吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1,3,4-三嗪-2-基是特定的基团。“任选取代的杂环”的取代基以及上面讨论的5和6元环体系的进一步的实例可见于w.druckheimer等人的美国专利号4,278,793。在特定实施方案中，这类任选取代的杂环基团被羟基、烷基、烷氧基、酰基、卤素、巯基、氧代、羧基、酰基、卤取代烷基、氨基、氰基、硝基、脒基和胍基取代。
[0068]“杂芳基”单独及用作诸如杂芳烷基之类的复杂基团中的部分时是指具有指定原子数的任何单环、双环或三环芳族环体系，其中至少一个环是含有一至四个选自氮、氧和硫的杂原子的5、6或7元环，并且在特定实施方案中至少一个杂原子是氮(lange’s handbook of chemistry，同上)。在一个实例中，杂芳基是含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的五至六元芳族环。定义中包括其中任何上述杂芳基环与苯环稠合的任何双环基团。特定的杂芳基包含氮或氧杂原子。以下环体系是由术语“杂芳基”表示的杂芳基(无论是取代的还是未取代的)基团的实例：噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四唑并[1,5-b]哒嗪基和嘌呤基，以及苯并稠合衍生物，例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。特定的“杂芳基”可选自：1,3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、1,2,4-噻二唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-三唑-5-基、2-甲基-1,3,4-三唑-5-基、2-羟基-1,3,4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1,3,4-三唑-5-基、2-羧基-4-甲基-1,3,4-三唑-5-基、1,3-噁唑-2-基、1,3,4-噁二唑-5-基、2-甲基-1,3,4-噁二唑-5-基、2-(羟甲基)-1,3,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-5-基、2-巯基-1,3,4-噻二唑-5-基、2-(甲硫基)-1,3,4-噻二唑-5-基、2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基、1h-四唑-5-基、1-甲基-1h-四唑-5-基、1-(1-(二甲氨基)乙-2-基)-1h-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1h-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1h-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1h-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1h-四唑-5-基、2-甲基-1h-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1-甲基-1,2,3-三唑-5-基、2-甲基-1,2,3-三唑-5-基、4-甲基-1,2,3-三唑-5-基、吡啶-2-基n-氧化物、6-甲氧基-2-(n-氧化物)-哒嗪-3-基、6-羟基哒嗪-3-基、1-甲基吡啶-2-基、1-甲基吡啶-4-基、2-羟基嘧啶-4-基、1,4,5,6-四氢-5,6-二氧代-4-甲基-as-三嗪-3-基、1,4,5,6-四氢-4-(甲酰基甲基)-5,6-二氧代-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-as三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-甲氧基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-2-甲基-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-2,6-二甲基-as-三嗪-3-基、四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1,5-b]-哒嗪-6-基。“杂芳基”的替代基团包括：4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、4-(羧甲基)-5-甲基-1,3-噻唑-2-基、1,3,4-三唑-5-基、2-甲基-1,3,4-三唑-5-基、1h-四唑-5-基、1-甲基-1h-四唑-5-基、1-(1-(二甲氨基)乙-2-基)-1h-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1h-四唑-5-基、1-(羧甲基)-1h-四唑-5-基、1-(甲基磺
酸)-1h-四唑-5-基、1-(甲基磺酸)-1h-四唑-5-基、1,2,3-三唑-5-基、1,4,5,6-四氢-5,6-二氧代-4-甲基-as-三嗪-3-基、1,4,5,6-四氢-4-(2-甲酰基甲基)-5,6-二氧代-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基、2,5-二氢-5-氧代-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基、四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1,5-b]哒嗪-6-基。杂芳基任选如针对杂环所述的那样被取代。
[0069]“抑制剂”意指减少或阻止皮质醇通过hsd2向皮质酮酶促转化的化合物。
[0070]
除另有规定外，“任选取代的”意指基团可以是未取代的，或者在化合价允许的情况下被一个或多个(例如，0、1、2、3和/或4个)针对该基团列出的取代基取代，其中所述取代基可以是相同的或不同的。在一个实施方案中，任选取代的基团具有1个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有2个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的基团具有3个取代基。
[0071]“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质并且在生物学上或其它方面并非不可取、与无机酸及有机酸形成的那些盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸可选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸(maloneic acid)、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸(embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
[0072]“药学上可接受的碱加成盐”包括衍生自无机碱的那些，如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。特别地，碱加成盐是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的胺的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨基丁三醇(trimethamine)、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、葡甲胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、多胺树脂等。特别地，有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、氨基丁三醇、二环己胺、胆碱和咖啡因。
[0073]“硫烷基”意指
–
s-r基团，其中r是烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基，其中烷基、烷氧基、碳环和杂环如本文所定义。特定的硫烷基为烷基硫烷基(即，
–
so
2-烷基)，例如甲基硫烷基；芳基硫烷基，例如苯基硫烷基；芳烷基硫烷基，例如苄基硫烷基。
[0074]“亚磺酰基”意指-so-r基团，其中r是氢、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基，其中烷基、烷氧基、碳环和杂环如本文所定义。特定的磺酰基为烷基磺酰基(即-so-烷基)，例如甲基磺酰基；芳基亚磺酰基，例如苯基亚磺酰基；芳烷基亚磺酰基，例如苄基亚磺酰基。
[0075]“磺酰基”意指
–
so
2-r基团，其中r是氢、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基，其中烷基、烷氧基、碳环和杂环如本文所定义。特定的磺酰基为烷基磺酰基(即
–
so
2-烷基)，例如甲基磺酰基；芳基磺酰基，例如苯基磺酰基；芳烷基磺酰基，例如苄基磺酰基。
[0076]
如本文所用的短语“及其盐和溶剂合物”意指本发明的化合物可以盐和溶剂合物中的一种的形式或盐和溶剂合物的混合物形式存在。例如本发明的化合物可呈基本上纯的
一种特定的盐或溶剂合物形式，或者可以是两种或更多种盐或溶剂合物形式的混合物。
[0077]
在本发明的特定实施方案中，式i化合物具有式ia-ip所定义的结构：
[0078]
[0079][0080]
其中x、l、q、v r1、r2、r3和r4如本文所定义。在一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式ia的结构。在一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式ib的结构。在一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式ic的结构。在一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式id的结构。在一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式ie的结构。在一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式if的结构。在一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式ig的结构。在一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式ih的结构。在一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式ii的结构。在一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式ij的结构。在一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式ik的结构。在一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式il的结构。在一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式im的结
是任选地被氧代、酰氧基、烷氧基羰基、烷氧基酰氧基、烷氧基羰氧基取代的烷基，任选地被烷基和氧代取代的碳环，以及任选地被烷基和氧代取代的杂环。
[0090]
在一个实施方案中，v是-c(o)n(r5)-。在一个实施方案中，v是-c(o)n(r5)-并且r2和r5均为h。在一个实施方案中，v是-c(o)n(r5)-并且r2和r5独立地为h和任选地被oh取代的烷基。在一个实施方案中，v是-c(o)n(r5)-并且r5是h并且r2是羟乙基。
[0091]
在一个实施方案中，v是-c(o)n(r5)o-。在一个实施方案中，v是-c(o)n(r5)o-并且r2和r5独立地为h或烷基。在一个实施方案中，v是-c(o)n(r5)o-并且r2是甲基和r5是h。
[0092]
在一个实施方案中，v是-nh-c(o)-n(r5)-并且r2和r5独立地为h或烷基。在一个实施方案中，v是-nh-c(o)-n(r2)-并且r2是甲基和r5是h。在一个实施方案中，v是-nh-c(o)-n(r5)-并且r2和r5均为h。
[0093]
在一个实施方案中，v是nh-s(o)
n-。在一个实施方案中，v是nh-s(o)
2-。在一个实施方案中，v是nh-s(o)
2-并且r2是烷基。在一个实施方案中，v是nh-s(o)
2-并且r2是甲基。
[0094]
l是键、亚烷基，其中所述亚烷基的一个或多个非相邻亚甲基被-o-置换；二价芳基或二价杂芳基；或l是亚烷基-y-亚烷基，其中y是o、nr
x
、s、so、so2或二价杂环；其中所述亚烷基任选地被oh、-c(o)o-r1、烷基或被oh或-c(o)o-r1取代的烷基取代；并且其中所述亚烷基的碳和r
x
任选一起形成杂环；条件是当x不是键时，则l不是键；
[0095]
在一个实施方案中，l是键、亚烷基，其中所述亚烷基的一个或多个非相邻亚甲基被-o-置换。在一个实施方案中，l是键。在一个实施方案中，l是亚烷基。在一个实施方案中，l是亚烷基。在一个实施方案中，l是亚烷基，其中所述亚烷基的一个或多个非相邻亚甲基被-o-置换。在一个实施方案中，l是-[(ch2)
2-o]
1-5-。在一个实施方案中，l是-(ch2)
2-o-。在一个实施方案中，l是
–
[(ch2)
2-o]
2-。在一个实施方案中，l是
–
[(ch2)
2-o]
3-。在一个实施方案中，l是
–
[(ch2)
2-o]
4-。在一个实施方案中，l是
–
[(ch2)
2-o]
5-。
[0096]
在一个实施方案中，l是亚烷基-y-亚烷基，其中y是o、nr
x
、s、so、so2或二价杂环；其中所述亚烷基任选地被oh、-c(o)o-r1、烷基或被oh或-c(o)o-r1取代的烷基取代；并且其中所述亚烷基的碳和r
x
任选一起形成杂环；条件是当x不是键时，则l不是键。在一个实施方案中，l是亚烷基-y-亚烷基，其中y是o。在一个实施方案中，l是亚烷基-y-亚烷基，其中y是nr
x
。在一个实施方案中，l是亚烷基-y-亚烷基，其中y是nr
x
，其中所述亚烷基的碳和r
x
一起形成杂环。在一个实施方案中，l是亚烷基-y-亚烷基，其中y是s。在一个实施方案中，l是亚烷基-y-亚烷基，其中y是so。在一个实施方案中，l是亚烷基-y-亚烷基，其中y是so2。在一个实施方案中，l是亚烷基-y-亚烷基，其中y是二价杂环。在一个实施方案中，l是芳基。在一个实施方案中，l是苯基。在一个实施方案中，l是1,4-亚苯基。在一个实施方案中，l是杂芳基。在一个实施方案中，l是三唑。在一个实施方案中，l是异噁唑。
[0097]
r1是h、烷基、碳环或杂环，其中所述烷基、所述碳环和所述杂环各自任选地被以下取代：卤素、oh、氨基、氧代、羧基、酰氧基、烷氧羰基、烷氧基酰氧基、烷氧基羰氧基、氨基羰基，任选地被烷基、卤代烷基、氧代、氨基和卤素取代的碳环，任选地被烷基、氧代、氨基和卤素取代的杂环；以及任选地被烷基、卤代烷基、氧代、氨基和卤素取代的杂环。在一个实施方案中，r1是h。在一个实施方案中，r1是烷基。在一个实施方案中，r1是甲基。在一个实施方案中，r1是乙基。在一个实施方案中，r1是正丙基。在一个实施方案中，r1是异丙基。在一个实施方案中，r1是环已基。在一个实施方案中，r1是被oh取代的烷基。在一个实施方案中，r1是被
氧代取代的烷基。在一个实施方案中，r1是被羧基取代的烷基。在一个实施方案中，r1是被酰氧基取代的烷基。在一个实施方案中，r1是被烷氧基羰基取代的烷基。在一个实施方案中，r1是被烷氧基酰氧基取代的烷基。在一个实施方案中，r1是是被烷氧基羰氧基取代的烷基。在一个实施方案中，r1是被氨基羰基取代的烷基。在一个实施方案中，r1是甲基。在一个实施方案中，r1是丙基。在一个实施方案中，r1是羟乙基。
[0098]
在一个实施方案中，r2是h或r5。在一个实施方案中，r2是h。在一个实施方案中，r2是r5。在一个实施方案中，r2是甲基。在一个实施方案中，r2是叔丁基。在一个实施方案中，r2是二苯甲基。在一个实施方案中，r2是苄基。
[0099]
r3不存在或是烷基。在一个实施方案中，r3是甲基。在一个实施方案中，r3不存在。
[0100]
r4不存在，是h、oh、＝o、-r6、-o-r6、-c(o)o-r6、-o-c(o)-r6、-o-c(o)-o-r6、-o-c(o)-nr5r6、-nr5r6、-nr
5-c(o)-r6、-nr
5-c(o)-o-r6、-nr
5-so
2-r6、＝n-o-r5。在一个实施方案中，r4是h。在一个实施方案中，r4是oh。在一个实施方案中，r4是＝o。在一个实施方案中，r4是-o-r6。在一个实施方案中，r4是-c(o)o-r6。在一个实施方案中，r4是-o-c(o)-r6。在一个实施方案中，r4是-o-c(o)-o-r6。在一个实施方案中，r4是-o-c(o)-nr5r6。在一个实施方案中，r4是-nr5r6。在一个实施方案中，r4是-nr
5-so
2-r6。在一个实施方案中，r4是＝n-o-r5。在一个实施方案中，r4如所定义的并且其所依附的碳是双键的一部分。在一个实施方案中，r4是h并且其所依附的碳不是双键的一部分。在一个实施方案中，r4是-r6。
[0101]
r5是h或任选地被碳环或杂环取代的烷基，其中所述碳环和所述杂环任选地被卤素、oh、氧代和烷基取代。在一个实施方案中，r5是h。在一个实施方案中，r5是烷基。在一个实施方案中，r5是甲基。
[0102]
r6是h、烷基、碳环、杂环，其中所述烷基、所述碳环和所述杂环被以下取代：卤素、oh、sh、烷硫基、-s(o)-烷基、-so
2-烷基、氨基、-nhc(o)-烷基、氧代、烷基、羧基、酰基、酰氧基、烷氧基羰基，任选地被卤素、oh、氨基或烷基取代的碳环，或任选地被卤素、oh、氨基或烷基取代的杂环；并且其中r6的每个所述烷基中的一个或多个非相邻亚甲基任选地被-o-或-s-置换。
[0103]
在一个实施方案中，r6是h。在一个实施方案中，r6是烷基。在一个实施方案中，r6是甲基。
[0104]
在一个实施方案中，r6是乙基。在一个实施方案中，r6是环丙基。在一个实施方案中，r6是烯丙基。在一个实施方案中，r6是乙烯基。在一个实施方案中，r6是oh。在一个实施方案中，r6是烷氧基羰基。在一个实施方案中，r6是甲氧基羰基。在一个实施方案中，r6是乙氧基羰基。在一个实施方案中，r6是氨基。在一个实施方案中，r6是nh2。在一个实施方案中，r6是烷氧基。在一个实施方案中，r6是聚烷氧基烷基。在一个实施方案中，r6是氧代。在一个实施方案中，r6是烷硫基。在一个实施方案中，r6是-s-me。在一个实施方案中，r6是-s-et。
[0105]
在一个实施方案中，r
x
是h。在一个实施方案中，r
x
是-c(o)o-r1。在一个实施方案中，r
x
是烷基。在一个实施方案中，r
x
是任选地被-c(o)o-r1取代的烷基。
[0106]
在一个实施方案中，
‘
n’是1。在另一个实施方案中，
‘
n’是2。
[0107]
在本发明的另一方面，提供了式ii的化合物
[0108][0109]
其中r1、r2、r3、r4、l、x、q、v和w如针对式i化合物所定义，此外，式ii的特定实施方案类似于本文针对式i所指定的那些实施方案，例如，式ii的特定实施方案包括根据式ia
–
ip、ia
’‑
if’的化合物，不同的是所述二氧杂环戊二烯酮环是饱和的。
[0110]
在一个实施方案中，本发明的化合物选自由以下组成的组：
[0111]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸(122-3)；(2s,4as,6as,6br,8as,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(176-2)；
[0112]
(2s,4as,6as,6br,8as,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(178-1)；(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(2-(甲硫基)乙酰氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(194-10)；
[0113]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(2-(甲基磺酰基)乙酰氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(195-2)；
[0114]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((l-缬氨酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(196-2)；
[0115]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(苯甲酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(197-2)；
[0116]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(198-2)；
[0117]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(((r)-2-甲氧基丙酰基)氧
基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(203-2)；
[0118]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(((s)-2-甲氧基丙酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(204-2)；
[0119]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(甲氧基甲氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(205-2)；
[0120]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((乙基氨基甲酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(206-2)；
[0121]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((丁基氨基甲酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(207-2)；
[0122]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-((吡咯烷-1-羰基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(208-2)；
[0123]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(209-3)；
[0124]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(211-1)；
[0125]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环戊烷羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(212-1)；
[0126]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-((3-(哌啶-1-基)丙酰基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(215-1)；
[0127]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((异丙氧基羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰
基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(216-2)；
[0128]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2,2-二氟乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(223-1)；
[0129]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((2-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-2-氧代乙氧基)甲基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(240-8)；
[0130]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(243-1)；
[0131]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2-羟基乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(244-1)；
[0132]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2-甲氧基乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(245-1)；
[0133]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2,5,8,11-四氧杂十二烷酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(246-3)；(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-甲氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(249-5)；
[0134]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-甲氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(252-2)；
[0135]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(253-4)；
[0136]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(254-3)；
[0137]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-9-((((5-异丙
基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(255-2)；
[0138]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2,2-二氟乙酰氧基)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(256-2)；
[0139]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(甲氧基甲氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(258-2)；
[0140]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(264-1)；
[0141]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(265-2)
[0142]
(2s,4as,6as,6br,8ar,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-(2-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-2-氧代乙氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(279-2)；
[0143]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-氨基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(280-7)；(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((甲氧基羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(281-3)；
[0144]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(戊酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(282-2)；
[0145]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(283-2)；
[0146]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((3-吗啉代丙酰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(284-2)；
六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(301-2)；
[0157]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(302-3)；
[0158]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸(307-2)；
[0159]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(2-甲氧基乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(308-2)；
[0160]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2,2-二氟乙酰氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(309-2)；
[0161]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(314-4)；
[0162]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-9-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(315-2)；
[0163]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-9-(((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(316-1)；
[0164]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(317-6)；(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(318-1)；
[0165]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(319-1)；
[0166]
(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-4-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-11-(甲基氨基甲酰基)-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-3-基丙酸酯(320-1)；
[0167]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(321-1)；
[0168]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-10-丙氧基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(322-6)；
[0169]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-丙氧基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(323-1)；
[0170]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-甲氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(324-3)；
[0171]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-10-甲氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(325-1)；
[0172]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-9-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(326-1)；
[0173]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4,4-二氟哌啶-1-基)-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(327-8)；
[0174]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-9-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(326-1)；
[0175]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4,4-二氟哌啶-1-基)-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十
氢苉-2-羧酸(327-8)；
[0176]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(1h-吡咯-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(328-2)；
[0177]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(1h-吡唑-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸；
[0178]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(1h-吡唑-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(330-1)；
[0179]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(5-甲基-1h-吡唑-1-基)-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(331-2)；
[0180]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(332-2)；
[0181]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(333-1)；
[0182]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(334-8)；
[0183]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(335-1)；
[0184]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(5-(乙氧基羰基)-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(336-2)；
[0185]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,
14b-二十氢苉-2-羧酸(337-2)；
[0186]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(338-4)；
[0187]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(339-1)；
[0188]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(341-2)；
[0189]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(342-1)；
[0190]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(343-3)；
[0191]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(烯丙基(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(344-1)；
[0192]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(((s)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(345-2)；
[0193]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(1-甲基环丙烷-1-羧酰胺基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(346-2)；
[0194]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(347-4)；
[0195]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((s)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,
9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(348-11)；
[0196]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((s)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(349-1)；
[0197]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((s)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(350-1)；
[0198]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((r)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(351-1)；
[0199]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((s)-2-(乙氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(352-1)；
[0200]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((r)-2-(乙氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(353-1)；
[0201]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(哌啶-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(356-2)；
[0202]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(357-7)；
[0203]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((r)-3-(乙氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(358-7)；
[0204]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((r)-3-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(359-1)
[0205]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((s)-3-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)
10-{[2-(甲基硫烷基)乙酰基]氧基}-13-氧代-9-({[2-氧代-5-(丙-2-基)-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基]甲氧基}羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(化合物701-1)；
[0216]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10r,12as,12br,14br)-10-(乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,10,12a-七甲基-13-氧代-9-({[2-氧代-5-(丙-2-基)-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基]甲氧基}羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(化合物702-1)；
[0217]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10r,12as,12br,14br)-10-(乙酰氧基)-9-{[(5-乙基-2-氧代-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}-2,4a,6a,6b,9,10,12a-七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(化合物703-1)；
[0218]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10r,12as,12br,14br)-10-(乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,10,12a-七甲基-9-{[(5-甲基-2-氧代-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(化合物704-1)；
[0219]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(乙酰氧基)-9-{[(5-叔丁基-2-氧代-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(化合物705-1)；
[0220]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-9-{[(2-氧代-5-丙基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(化合物706-1)；
[0221]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-9-{[(2-氧代-5-苯基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(化合物707-1)；
[0222]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-[(2-甲氧基乙酰基)氧基]-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-9-({[2-氧代-5-(丙-2-基)-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基]甲氧基}羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(化合物708-1)；
[0223]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-[(2-甲氧基乙酰基)氧基]-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-{[(5-甲基-2-氧代-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(化合物709-1)；
[0224]
(2s,4as,6as,6br,8ar,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-10-(2-氧代-2-{[2-氧代-5-(2,5,8-三氧杂-11-硫杂十二烷-12-基)-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基]甲氧基}乙氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(化合物710-1)；
[0225]
(2s,4as,6as,6br,8ar,10s,12as,12br,14br)-10-(2-{[5-(羟基甲基)-2-氧代-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基]甲氧基}-2-氧代乙氧基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(化合物711-1)；
[0226]
(2s,4as,6as,6br,8ar,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-{2-[(5-甲基-2-氧代-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]-2-氧代乙氧基}-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(化合物712-1)；以及
[0227]
(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-[4-(乙氧基羰基)-5-甲氧基-1h-吡唑-1-基]-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-{[(5-甲基-2-氧代-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰基}-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(化合物713-1)。
[0228]
本发明的化合物是“软药”，其母体形式是患者胃肠道中11b-hsd2的活性抑制剂，但在摄入血浆后被酶促转化为无活性或活性较低的代谢物。这种效应提供了相对于肾脏中的hsd2，对胃肠道中的hsd2的所需的优先抑制。在实施例112中描述的测定中测试了本文公开的本发明化合物，发现通过测量接触人细胞裂解物或来源于人结肠组织的结肠单层类器官之前和之后皮质醇的量来抑制hsd2。此外，发现每种测试的化合物是比它们相应的代谢物更有效的hsd2抑制剂。
[0229]
本发明的化合物可含有一个或多个不对称或手性中心。因此，所述化合物可作为非对映体、对映体或其混合物存在。化合物的合成可采用外消旋体、非对映体或对映体作为起始物或中间体。可通过色谱法或结晶法分离非对映体化合物。类似地，可采用相同的技术或本领域中已知的其它技术来分离对映体混合物。除有规定外，每个不对称中心可呈r或s构型，并且这两种构型都在本发明的范围内。本文所述的化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体，以及它们的混合物，如外消旋混合物，都旨在为本发明化合物的一部分。
[0230]
还将要理解的是，某些式i的化合物可用作进一步的式i的化合物的中间体。进一步要理解的是，本文所述的化合物可按非溶剂化的形式存在，以及按与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在，并且所述化合物旨在包括溶剂化和非溶剂化形式两者。
[0231]
采用标准有机合成技术由市售的起始物和试剂制备本发明的化合物。将要理解的是，制备本发明的化合物所采用的合成程序将取决于化合物中存在的特定取代基，并且可能需要在有机合成中为标准的各种保护和脱保护步骤，但这些在以下一般方案中可能未示出。起始物通常可得自商业来源，或者采用本领域技术人员熟知的方法很容易地制备。例如，本发明的化合物可由图3所示的甘草次酸制备。作为说明的目的，本文的方案显示出制备本发明的化合物以及关键中间体的一般方法。本领域技术人员将要理解的是，可采用其它合成路线来合成所述化合物。虽然在方案中描述了并且在下面讨论了具体的起始物和试剂，但可以替换其它起始物和试剂以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，根据本公开内容，采用本领域技术人员熟知的常规化学方法可对通过下述方法制备的许多化合物进行进一步的改性。如方案i所示，其中-q-w-c(o)-l-x-与二氧杂环戊二烯酮形成酯键-ch
2-o-c(o)-的本发明化合物可以由甘草次酸的羧酸衍生物(在3-或4-位)开始制备，并与例如卤代
二氧杂环戊二烯酮反应。
[0232]
方案1
[0233][0234]
其中-q-w-c(o)-l-x-与二氧杂环戊二烯酮形成键-ch
2-o-c(o)-o-的本发明化合物可根据一般方案2来制备。
[0235]
方案2
[0236][0237]
其中-q-w-c(o)-l-x-与二氧杂环戊二烯酮形成酰胺键-ch
2-o-c(o)-nh-的本发明化合物可以如方案3中所示通过使在稠环体系的3－或4－位的异氰酸酯与羟基化二氧杂环戊二烯酮反应开始来制备。
[0238]
方案3
[0239][0240]
在本发明化合物时，可能有必要保护中间体的远端官能团(例如，伯胺或仲胺等)。对这种保护的需求将根据远端官能团的性质和制备方法的条件而有所不同。本领域技术人员很容易确定对这种保护的需求。关于保护基团及其用途的一般描述，请参阅greene,t.w.和p.g.m.wuts.greene’s protective groups in organic synthesis.第4版new york:wiley-interscience,2006。
[0241]
可能有利的是将反应产物彼此分离和/或与起始物分离。通过本领域中常见的技术将每一步骤或系列步骤的所需产物分离和/或纯化(下文中分离)至所需的均匀度。通常这类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及许多方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“smb”)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层和快速色谱法技术。本领域技术人员将会应用最有可能实现所需分离的技术。
[0242]
可通过本领域技术人员熟知的方法(如通过色谱法和/或分级结晶)，将非对映体和对映体混合物根据它们的物理化学差异分离成它们单独的立体异构体。可通过如下方式分离对映体，即通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂如手性醇或mosher酰氯)反应将对映体混合物转化成非对映体混合物，分离非对映体，并将单独的非对映体转化(例如，水解)为相应的纯对映体。也可通过使用手性hplc柱来分离对映体。
[0243]
本发明还包括含有本发明的化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药剂，以及使用本发明的化合物制备这类组合物和药剂的方法。通常，通过在环境温度和适当的ph及所需的纯度下与生理学上可接受的载体(即，在所用剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合来配制用在本发明方法中的式i的化合物。制剂的ph主要取决于化合物的具体用途和浓度，但可以是约3至约8范围内的任何值。在ph 5的乙酸盐缓冲液中的制剂是一个合适的实施方案。在一个实施方案中，包含本发明的化合物的制剂是无菌的。通常将以固体组合物的形式储存所述化合物，尽管冻干制剂或水溶液也是可以接受的。
[0244]
包含本发明的化合物的组合物将以符合良好医疗操作规程的方式进行配制、给药和施用。这种情况下需要考虑的因素包括所治疗的具体障碍、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、障碍的原因、施用部位、施用方法、施用日程安排及执业医师已知的其它因素。要施用的化合物的“有效量”将由这类考虑因素决定，并且是抑制皮质醇通过hsd2向皮质酮转化所必需的最低量。这种量可低于对正常细胞或整个哺乳动物有毒的量。
[0245]
可通过任意合适的方式施用本发明的化合物。在特定实施方案中，口服施用所述化合物。在特定实施方案中，经直肠施用所述化合物。
[0246]
一般地，每剂肠胃外施用的本发明的化合物的初始药学有效量将在约0.01-1,000mg/kg/天的范围内，例如每天约0.1至100mg/kg患者体重，化合物的典型初始用量范围是0.5至50mg/kg/天。口服单位剂型如片剂和胶囊可含有约25至约1000mg本发明的化合物。在特定实施方案中，有效量是本发明的化合物足以使结肠钾分泌增加约15mmol/天的量。在特定实施方案中，有效量是本发明的化合物足以使结肠钾分泌增加约1mmol/天的量。在特定实施方案中，有效量是本发明的化合物足以使结肠钾分泌增加约5mmol/天的量。在特定实施方案中，有效量是本发明的化合物足以使结肠钾分泌增加约10mmol/天的量。在特定实施方案中，有效量是本发明的化合物足以使结肠钾分泌增加约15mmol/天的量。在特定实施方案中，有效量是本发明的化合物足以使结肠钾分泌增加约20mmol/天的量。
[0247]
可按任意方便的施用形式(例如片剂、胶囊、溶液、分散体、混悬液、糖浆、栓剂、凝胶、乳液等)施用所述化合物。合适口服剂型的一个实例是含有约25mg、50mg、100mg、250mg或500mg本发明的化合物与约90-30mg无水乳糖、约5-40mg交联羧甲纤维素钠、约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(“pvp”)k30和约1-10mg硬脂酸镁混配的片剂。首先将粉末成分混合在一起，然后与pvp的溶液混合。可使用常规设备将所得组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并压制成片剂形式。
[0248]
可通过混合本文所述的化合物和载体或赋形剂来制备另一种制剂。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如ansel,howard c.,等人，ansel’s pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems.philadelphia:lippincott,williams&wilkins,2004；gennaro,alfonso r.,等人，remington:the science and practice of pharmacy.philadelphia:lippincott,williams&wilkins,
2000；以及rowe,raymond c.handbook of pharmaceutical excipients.chicago,pharmaceutical press,2005中有详细描述。制剂还可包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、避光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂及其它提供药物(即，本文所述的化合物或其药物组合物)的优雅外观或有助于生产药物产品(即，药剂)的已知添加剂。
[0249]
在一个实施方案中，制剂响应于与结肠的酶(例如由肠细菌产生的酶)接触而释放所述化合物。可使用某些基于淀粉的胶囊包衣，它们在胃和小肠中具有抗消化性，但是一旦剂型到达结肠就会被微生物(正常肠道菌群)酶降解。
[0250]
在一个实施方案中，口服施用本发明的化合物。在另一个实施方案中，将所述化合物配制成用于经结肠递送。可响应于ph时间、微生物和压力而实施经结肠递送。在一个实施方案中，所述制剂响应于结肠ph释放所述化合物。在所述制剂经过gi道时，通过ph增加触发所述化合物的释放。制剂是基于这样的聚合物，其在胃和小肠上段中的较低ph下是不溶的，而在远端小肠所处的较高ph下是可溶的，例如聚合物是可经受低至ph～1.2的环境的丙烯酸和纤维素的衍生物。合适的肠溶聚合物包括邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(pvap)例如偏苯三酸乙酸纤维素(cat)，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(hpmcp)例如hp-50、hp-55、hp-55s，琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(hpmcas)例如lf级、mf级或hf级，甲基丙烯酸共聚物例如l30d-55、l-1000、l12.5、s-100、s12.5、fs30d，邻苯二甲酸乙酸纤维素(cap)例如和虫胶例如125或125n。
[0251]
在本发明的一方面，提供了抑制皮质醇通过hsd2向皮质酮转化的方法，包括使hsd2与式i的化合物接触。在本发明的另一方面，提供了促进在哺乳动物中活化mr的方法，包括对所述哺乳动物施用有效量的式i的化合物。在本发明的另一方面，提供了降低哺乳动物的血浆中的钾水平的方法，包括对所述哺乳动物施用有效量的式i的化合物。在本发明的另一方面，提供了促进钾离子向哺乳动物的结肠腔中分泌的方法，包括对所述哺乳动物施用有效量的式i的化合物。
[0252]
在本发明的一方面，提供了治疗和/或预防哺乳动物的高钾血症的方法，包括对所述哺乳动物施用有效量的式i的化合物。高钾血症特别频发于患有慢性肾脏疾病(ckd)、高血压、心力衰竭和糖尿病的患者中。因此，在本发明的实施方案中，治疗和/或预防高钾血症的方法在患有ckd高血压、心力衰竭和糖尿病的患者中进行。经常用某些类药物治疗罹患这些病症的患者，如血管紧张素转化酶(ace)抑制剂、血管紧张素-受体阻滞剂(arb)或肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)的其它抑制剂，以便对血压进行调控。然而，这类药物会促进钾滞留。因此，提供了一种治疗和/或预防哺乳动物的高钾血症的方法，包括与raas系统的抑制剂组合施用式i的化合物。在一个实施方案中，raas抑制剂是ace抑制剂。
[0253]
本文所述的化合物及其立体异构体、非对映体、对映体、互变异构体和药学上可接受的盐可单独使用，或者与通过不同作用机制起效的其它抗高钾血症剂组合使用。本发明的化合物可在单一药物组合物中与其它抗高钾血症剂一起施用，或者可单独施用，并且当单独施用时，可同时或按任意顺序依次进行。这种依次施用在时间上可接近或远隔。
[0254]
在一个实施方案中，另一种抗高钾血化合物是钾离子结合剂，如交联聚磺酸苯乙烯(pss)聚合物树脂。在一个实施方案中，pss树脂与二乙烯基苯(dvb)共聚物交联。dvb交联
的pss是控制住院患者的高钾血症最常用的药物。pss通常以钠盐或钙盐的形式提供，并且其在肠腔中以钠离子或钙离子交换分泌的钾离子。这大都发生在结肠中，这是肠道中钾分泌最多的部位。在一个实施方案中，wo2016111855(以引用的方式并入本文)中描述了抗高钾血pss树脂。在一个实施方案中，pss树脂是与dvb共聚物交联的pss聚合物树脂的钙盐。在一个实施方案中，pss树脂与1.0％至1.9％的dvb交联。在一个实施方案中，pss树脂与1.6％至1.9％的dvb交联。在一个实施方案中，pss树脂与约1.8％的dvb交联。
[0255]
在一个实施方案中，另一种抗高钾血症剂是在一个实施方案中，另一种抗高钾血症剂是或rdx7675。在另一个实施方案中，另一种抗高钾血症剂是掺有钾结合羧酸根基团的氟丙烯酸酯聚合物，例如帕替罗默(patiromer)在一个实施方案中，另一种抗高钾血症剂是不溶性非吸收的硅酸锆钠，其将钾离子捕获在其晶格结构内，例如zs-9在一个实施方案中，另一种抗高钾血症剂是交联聚丙烯酸，例如clp-1001。
[0256]
在本发明的另一方面，意外地发现hsd2抑制与钠-氢交换剂(nhe)的抑制组合协同地增加了钾向粪便中的排泄。nhe存在于肾脏的肾元近端的细管中以及肠的肠上皮细胞顶端膜中。。被称为nhe3的同种型主要负责维持钠的平衡，并且也间接关联血液ph的缓冲。nhe3反向转运体在细胞将一个氢离子从细胞喷射到肠腔和近端细管腔中时将一个钠离子输入到细胞的胞质溶胶中。如图1中所示，已表明当抑制hsd2和nhe时，对粪便钾排泄有协同作用。因此，提供了一种从哺乳动物的血浆和/或组织中排除钾的方法，包括与增加结肠中的液体量的化合物组合对所述哺乳动物施用有效量的hsd2抑制剂或mr激动剂。还提供了从哺乳动物的血浆和/或组织中排除钾的方法，包括与从血浆和/或组织中排除钠的化合物组合对所述哺乳动物施用有效量的hsd2抑制剂或mr激动剂。还提供了从哺乳动物的血浆和/或组织中排除钾的方法，包括与促进钠向胃肠道中排泄的化合物组合对所述哺乳动物施用有效量的hsd2抑制剂或mr激动剂。在一个实施方案中，所述化合物是增加结肠中的液体的轻泻剂。在一个实施方案中，所述轻泻剂是比沙可啶(bisacodyl)。在一个实施方案中，所述轻泻剂是匹可硫酸盐。在一个实施方案中，所述轻泻剂是mgoh。在一个实施方案中，所述轻泻剂是(peg 3350)。在一个实施方案中，所述轻泻剂是乳果糖。在一个实施方案中，所述化合物是肠鸟苷酸环化酶的活化剂。在一个实施方案中，鸟苷酸环化酶激动剂是利那洛肽(linaclotide)。在一个实施方案中，鸟苷酸环化酶激动剂是普卡那肽(plecanatide)。在一个实施方案中，所述化合物是肠clc-2氯离子通道的活化剂。在一个实施方案中，clc-2氯离子通道活化剂是鲁比前列酮(lubiprostone)。
[0257]
还提供了从哺乳动物的血浆和/或组织中排除钾的方法，包括与nhe抑制剂组合对所述哺乳动物施用有效量的hsd2抑制剂或mr激动剂。在一个实施方案中，同时施用所述hsd2抑制剂或mr激动剂和所述nhe抑制剂化合物。在一个实施方案中，依次施用所述hsd2或mr激动剂和所述nhe抑制剂化合物。在一个实施方案中，在所述nhe抑制剂或mr激动剂之前施用所述hsd2抑制剂或mr激动剂。在一个实施方案中，在所述hsd2抑制剂或mr激动剂之前施用所述nhe抑制剂或mr激动剂化合物。在一个实施方案中，所述nhe抑制剂是nhe3抑制剂。
[0258]
在本发明的另一方面，提供了包含hsd2抑制剂和nhe抑制剂的药物组合物。在另一
方面，提供了包含mr激动剂和nhe抑制剂的药物组合物。
[0259]
在另一方面，提供了治疗哺乳动物的高钾血症的方法，包括与nhe抑制剂组合对所述哺乳动物施用有效量的hsd2抑制剂或mr激动剂。在一个实施方案中，所述nhe抑制剂是nhe3抑制剂。
[0260]
在一个实施方案中，所述mr激动剂是氟氢可的松。
[0261]
在另一方面，提供了治疗哺乳动物的高钾血症的方法，包括与nhe抑制剂组合对所述哺乳动物施用有效量的hsd2抑制剂。在一个实施方案中，所述nhe抑制剂是nhe3抑制剂。在另一方面，提供了包含hsd2抑制剂和nhe抑制剂的组合物。在一个实施方案中，所述组合物是药物组合物。在一个实施方案中，存在有效量的hsd2抑制剂化合物和nhe抑制剂化合物。在一个实施方案中，所述组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。在一个实施方案中，所述hsd2抑制剂是甘草次酸或其类似物。在一个实施方案中，所述hsd2抑制剂是甘草次酸。在一个实施方案中，所述hsd2抑制剂是甘草甜素。在一个实施方案中，所述hsd2抑制剂是根据本文式i的化合物。在一个实施方案中，所述nhe抑制剂是nhe3抑制剂。在一个实施方案中，nhe3抑制剂是描述于:美国专利号5,866,610；6,399,824；6,911,453；6,703,405；6,005,010；6,736,705；6,887,870；6,737,423；7,326,705；5,824,691(wo94/026709)；6,399,824(wo02/024637)；美国专利公布号2004/0039001(wo02/020496)；2005/0020612(wo03/055490)；2004/0113396(wo03/051866)；2005/0020612；2005/0054705；2008/0194621；2007/0225323；2004/0039001；2004/0224965；2005/0113396；2007/0135383；2007/0135385；2005/0244367；2007/0270414；国际公布号wo 01/072742；wo 01/021582(ca2387529)；wo97/024113(ca02241531)wo2010078449；wo2014029983；wo2014029984；和欧洲专利no.ep0744397(ca2177007)；其每一者全文通过引用并入本文。
[0262]
在一个实施方案中，所述nhe抑制剂是最低程度全身性的化合物，即其在肠中抑制nhe，并且基本上是非生物可利用的。在一个实施方案中，所述nhe抑制剂是化合物式(i)或(ix)：
[0263]
nhe-z
[0264](i)[0265][0266]
其中：
[0267]
nhe是nhe结合小分子，其包含(i)含杂原子部分，和(ii)直接或间接地与其结合的环状或杂环支架或支撑部分，含杂原子部分选自取代的胍基部分和取代的杂环部分，其可任选与支架或支撑部分稠合以形成稠合双环结构；并且，
[0268]
z是其上具有至少一个用于与nhe结合小分子连接的位点的部分，所得nhe-z分子具有使其基本上不可渗透或基本上全身非生物可利用的整体物理化学特性；并且，
[0269]
e是值为1或更大的整数。
[0270]
在某些实施方案中，nhe-z分子中可自由旋转的键的总数为至少约10。在某些实施方案中，nhe-z分子中氢键给体的总数为至少约5。在一些实施方案中，nhe-z分子中氢键受体的总数为至少约10。在某些实施方案中，nhe-z分子中氢键给体和氢键受体的总数为至少
约10。在一些实施方案中，nhe-z结合化合物的log p为至少约5。在某些实施方案中，nhe-z结合化合物的log p小于约1或小于约0。在某些实施方案中，支架是5元或6元环状或杂环部分。在某些实施方案中，支架是芳族的。
[0271]
在一些实施方案中，nhe结合小分子的支架与部分z结合，所述化合物具有式(ii)的结构：
[0272][0273]
其中：
[0274]
z是其上具有一个或多个用于与一个或多个nhe结合小分子连接的位点的核心，所得nhe-z分子具有使其基本上不可渗透或基本上全身非生物可利用的整体物理化学特性；
[0275]
b是nhe结合小分子的含杂原子部分，并且选自取代的胍基部分和取代的杂环部分，其可任选与支架部分稠合以形成稠合双环结构；
[0276]
支架是nhe结合小分子的环状或杂环支架或支撑部分，其直接或间接与含杂原子部分b结合，并且任选地被一个或多个另外的烃基或杂烃基部分取代；
[0277]
x是键或选自以下的间隔部分：取代或未取代的烃基或杂烃基部分，特别是取代或未取代的c
1-7
烃基或杂烃基，以及取代或未取代的饱和或不饱和环状或杂环部分，其连接b和支架；并且
[0278]
d和e是值各自独立地为1或更大的整数。
[0279]
在一些实施方案中，所述化合物是低聚物、树枝状聚合物或聚合物，并且进一步地，其中z是其上具有两个或更多个用于直接或通过连接部分l间接与多个nhe结合小分子连接的位点的核心部分，所述化合物具有式(x)的结构：
[0280][0281]
其中l是键或连接核心与nhe结合小分子的连接基，并且n是2或更大的整数，并且
进一步地，其中每个nhe结合小分子可彼此相同或不同。
[0282]
在一些实施方案中，nhe结合小分子具有式(iv)的结构：
[0283][0284]
或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其中：
[0285]
每个r1、r2、r3、r5和r9独立地选自h、卤素、-nr7(co)r8、-(co)nr7r8、-so
2-nr7r8、-nr7so2r8、-nr7r8、-or7、-sr7、-o(co)nr7r8、-nr7(co)or8和-nr7so2nr8，其中r7和r8独立地选自h或连接nhe结合小分子与l的键，条件为至少一个是连接nhe结合小分子与l的键；
[0286]
r4选自h、c
1-c7烷基或连接nhe结合小分子与l的键；
[0287]
r6不存在或选自h和c
1-c7烷基；并且
[0288]
ar1和ar2独立地表示芳族环或杂芳族环。
[0289]
在某些实施方案中，nhe结合小分子具有以下结构：
[0290][0291]
或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其中：
[0292]
每个r1、r2和r3独立地选自h、卤素、、-nr7(co)r8、-(co)nr7r8、-so
2-nr7r8、-nr7so2r8、-nr7r8、-or7、-sr7、-o(co)nr7r8、-nr7(co)or8和-nr7so2nr8，其中r7和r8独立地选自h或连接nhe结合小分子与l的键，条件为至少一个是连接nhe结合小分子与l的键。
[0293]
在一些实施方案中，nhe结合小分子具有以下结构之一：
[0294][0295]
或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐。在某些实施方案中，l是聚亚烷基二醇连接基。在某些实施方案中，l是聚乙二醇连接基。在一些实施方案中，n是2。
[0296]
在某些实施方案中，所述核心具有以下结构：
[0297][0298]
其中：
[0299]
x选自由以下组成的组：键、-o-、-nh-、-s-、c
1-6
亚烷基、-nhc(＝o)-、-c(＝o)nh-、-nhc(＝o)nh-、-so2nh-和-nhso
2-；
[0300]
y选自由以下组成的组：键、任选取代的c
1-8
亚烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、聚乙二醇连接基、-(ch2)
1-6
o(ch2)
1-6-和-(ch2)
1-6
ny1(ch2)
1-6-；并且
[0301]
y1选自由以下组成的组：氢、任选取代的c
1-8
烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
[0302]
在一些实施方案中，所述核心选自由以下组成的组：
[0303][0304][0305]
其中：l是键或连接部分；nhe是nhe结合小分子；并且n是非零整数。
[0306]
在一个实施方案中，所述nhe抑制剂是：
[0307]
n,n',n
”‑
(2,2',2
”‑
次氮基三(乙烷-2,1-二基))三(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0308]
n,n'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0309]
n,n'-(1,4-亚苯基双(亚甲基))双(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0310]
n,n'-(1,4-亚苯基双(亚甲基))双(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0311]
n,n'-(丁烷-1,4-二基)双(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0312]
n,n'-(十二烷-1,12-二基)双(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0313]
n,n',n”,n”'-(3,3',3”,3”'-(丁烷-1,4-二基双(氮烷三基))四(丙烷-3,1-二基))四(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0314]
n,n'-(丁烷-1,4-二基)双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0315]
n,n'-(十二烷-1,12-二基)双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0316]
n,n',n
”‑
(2,2',2
”‑
次氮基三(乙烷-2,1-二基))三(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0317]
n,n',n”,n”'-(3,3',3”,3”'-(丁烷-1,4-二基双(氮烷三基))四(丙烷-3,1-二基))四(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0318]
n,n'-(1,4-亚苯基双(亚甲基))双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0319]
n,n'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0320]
n1,n8-双(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)辛二酰胺；
[0321]
2-(n-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)氨磺酰基氨基)乙基膦酸；
[0322]
2-(n-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)氨磺酰基氨基)乙基膦酸；
[0323]
n,n'-(丁烷-1,4-二基)双[(e)-n-(二氨基亚甲基)-3-(3,5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]；
[0324]
n,n'-(1,4-亚苯基双(亚甲基))双[(e)-n-(二氨基亚甲基)-3-(3,5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]；
[0325]
n,n'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双[(e)-n-(二氨基亚甲基)-3-(3,5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]；
[0326]
n,n'-(2,2'-(2,2'-氧基双(乙烷-2,1-二基)双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双
[(e)-n-(二氨基亚甲基)-3-(3,5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]
[0327]
(e)-3-(4-(4-(n-(2-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨磺酰基)苯氧基)-3,5-二氟苯基)-n-(二氨基亚甲基)-2-甲基丙烯酰胺]；
[0328]
n,n'-(13-氧代-3,6,9,17,20,23-六氧杂-12,14-二氮杂二十五烷-1,25-二基)双[(e)-n-(二氨基亚甲基)-3-(3,5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]；
[0329]
n,n'-(13,20二氧代-3,6,9,24,27,30-六氧杂-12,21-二氮杂三十二烷-1,32-二基)双[(e)-n-(二氨基亚甲基)-3-(3,5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]；
[0330]
n,n'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(4,4'-氧基双(亚甲基)双(1h-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双[(e)-n-(二氨基亚甲基)-3-(3,5-二氟-4-(4-氨磺酰基苯氧基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺]；
[0331]
n,n'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(4,4'-氧基双(亚甲基)双(1h-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)
[0332]
1-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1h-1,2,3-三唑-4,5-二羧酸；
[0333]
n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0334]
n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0335]
n1,n31-双(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-九氧杂三十一烷-1,31-二酰胺；
[0336]
n1,n31-双(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-九氧杂三十一烷-1,31-二酰胺；
[0337]
n,n'-(13-氧代-3,6,9,17,20,23-六氧杂-12,14-二氮杂二十五烷-1,25-二基)双(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0338]
n1,n31-双(2-(2-(2-(2-(4-(4-((e)-3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-4,7,10,13,16,19,22,25,28-九氧杂三十一烷-1,31-二酰胺；
[0339]
n,n'-(13-氧代-3,6,9,17,20,23-六氧杂-12,14-二氮杂二十五烷-1,25-二基)双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0340]
n1,n4-双(20-(4-(4-((e)-3-(二氨基亚甲基氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯基)-2,6-二氟苯氧基)苯基磺酰氨基)-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0341]
n1,n4-双(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0342]
n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0343]
3,3'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-氧基双(乙烷-2,1-二基)双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(6,8-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉-4,2-二基))二苯胺；
[0344]
n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0345]
n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0346]
n1,n4-双(1-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基)-1-氧代-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷-13-基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0347]
n1,n2-双(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)草酰胺；
[0348]
n1,n4-双(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0349]
n1,n4-双(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺；
[0350]
2,2'-氧基双(n-(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)；
[0351]
(2r,3r)-n1,n4-双(2-(2-(2-(3-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基氨基)-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0352]
n1,n2-双(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)草酰胺；
[0353]
n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺；
[0354]
n1,n3-双(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,2-二甲基丙二酰胺；
[0355]
n1,n3-双(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,2-二甲基丙二酰胺；
[0356]
n,n'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(吡啶-2,6-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0357]
2,2'-(甲基氮烷二基)双(n-(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)三(2,2,2-三氟乙酸酯)；
[0358]
5-氨基-n1,n3-双(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)间苯二甲酰胺三(2,2,2-三氟乙酸酯)；
[0359]
2,2'-氧基双(n-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)；
[0360]
5-溴-n1,n3-双(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)间苯二甲酰胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)；
[0361]
n1,n3-双(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2-羟基丙二酰胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)；
[0362]
n1,n2-双(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)草酰胺；
[0363]
n1,n4-双(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺；
[0364]
3,5-双(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酰基)苯磺酸；
[0365]
n1,n3-双(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-5-羟基间苯二甲酰胺；
[0366]
(2r,3r)-n1,n4-双(3-((3-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)丙基)(甲基)氨基)丙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0367]
2,2'-氧基双(n-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)；
[0368]
n1,n3-双(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,2-二甲基丙二酰胺；
[0369]
n1,n2-双(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)草酰胺；
[0370]
2,2'-氧基双(n-(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)；
[0371]
n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺；
[0372]
n1,n4-双(2-(2-(2-(4-((s或r)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺；
[0373]
2,2'-氧基双(n-(2-(2-(2-(4-((s或r)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺)；
[0374]
(s或r)-n,n'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双(3-((s)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0375]
(s或r)-n,n'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-亚苯基双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(3-((s或r)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0376]
n,n'-(丁烷-1,4-二基)双(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙酰氨基)乙酰氨基)乙酰胺)；
[0377]
n1,n4-双(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0378]
n,n'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-亚苯基双(亚甲基))双(氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0379]
(2r,3r)-n1,n4-双(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)
基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0398]
n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(4-((r或s)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0399]
n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0400]
n1,n3-双(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)间苯二甲酰胺；
[0401]
(2r,3s)-n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0402]
n1,n2-双(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)邻苯二甲酰胺；
[0403]
n1,n4-双(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)对苯二甲酰胺；
[0404]
n,n'-(10-氧代-3,6,14,17-四氧杂-9,11-二氮杂十九烷-1,19-二基)双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0405]
n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)对苯二甲酰胺；
[0406]
n1,n4-双(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)对苯二甲酰胺；
[0407]
n,n'-(10-氧代-3,6,14,17-四氧杂-9,11-二氮杂十九烷-1,19-二基)双(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0408]
n,n'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0409]
n,n'-(2,2'-(2,2'-(2,2'-(1,4-亚苯基双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0410]
n,n'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0411]
亚苯基双(氮烷二基))双(氧代亚甲基)双(氮烷二基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(氧基)双(乙烷-2,1-二基))双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺；
[0412]
(2s,3s)-n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(3-((s或r)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0413]
(2r,3r)-n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(3-((s或r)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0414]
(2s,3s)-n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(4-((s或r)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0415]
(2r,3r)-n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(4-((s或r)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-2,3-二羟基琥珀酰胺；
[0416]
(s或r)-n,n'-(13,20-二氧代-3,6,9,24,27,30-六氧杂-12,14,19,21-四氮杂三十二烷-1,32-二基)双(3-((s或r)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0417]
(s或r)-n,n'-(1,1'-(1,4-亚苯基双(氮烷二基))双(1-氧代-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷-13,1-二基))双(3-((s或r)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0418]
n1,n4-双(2-(2-(2-(2-(4-((s或r)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-对苯二甲酰胺；
[0419]
n1-(2-(2-(2-(2-(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)琥珀酰胺；
[0420]
n,n'-(13,20-二氧代-3,6,9,24,27,30-六氧杂-12,14,19,21-四氮杂三十二烷-1,32-二基)双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0421]
n,n'-(1,1'-(1,4-亚苯基双(氮烷二基))双(1-氧代-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷-13,1-二基))双(4-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0422]
(s或r)-n,n'-(13-氧代-3,6,9,17,20,23-六氧杂-12,14-二氮杂二十五烷-1,25-二基)双(4-((s或r)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；
[0423]
(s或r)-n,n'-(13,20-二氧代-3,6,9,24,27,30-六氧杂-12,14,19,21-四氮杂三十二烷-1,32-二基)双(4-((s或r)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)；或
[0424]
(s或r)-n,n'-(1,1'-(1,4-亚苯基双(氮烷二基))双(1-氧代-5,8,11-三氧杂-2-氮杂十三烷-13,1-二基))双(4-((s或r)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺)。
[0425]
在一个实施方案中，所述nhe抑制剂是：
[0426][0427]
在一些实施方案中，所述化合物具有以下式(i-h)的结构：
[0428][0429]
或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，
[0430]
其中：
[0431]
(a)n是2或更大的整数；
[0432]
(b)核心是其上具有两个或更多个用于与两个或更多个nhe结合小分子部分连接的位点的核心部分；
[0433]
(c)l是键或连接核心部分与两个或更多个nhe结合小分子部分的连接基；并且
[0434]
(d)nhe是具有以下式(xi-h)的结构的nhe结合小分子部分：
[0435][0436]
其中：
[0437]
b选自由芳基和杂环基组成的组；
[0438]
每个r5独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的c1–4烷基、任选取代的c1–4烷氧基、任选取代的c1–4硫代烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、羟基、氧代基、氰基、硝基、
–
nr7r8、
–
nr7c(＝o)r8、
–
nr7c(＝o)or8、
–
nr7c(＝o)nr8r9、
–
nr7so2r8、
–
nr7s(o)2nr8r9、
–
c(＝o)or7、
–
c(＝o)r7、
–
c(＝o)nr7r8、
–
s(o)
1-2
r7和
–
so2nr7r8，其中r7、r8和r9独立地选自由以下组成的组：氢、c
1-4
烷基或连接nhe结合小分子部分与l的键组成的组，条件为至少一个是连接nhe结合小分子部分与l的键；
[0439]
r3和r4独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的c1–4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基以及任选取代的杂芳基；或
[0440]
r3和r4与它们所键合的氮一起形成任选取代的4-8元杂环基；并且
[0441]
每个r1独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的c1–6烷基以及任选取代的c1–6烷氧基。在一些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，l是聚亚烷基二醇连接基。在某些实施方案中，l是聚乙二醇连接基。
[0442]
在某些实施方案中，所述核心具有以下结构：
[0443][0444]
其中：
[0445]
x选自由以下组成的组：键、
–o–
、
–
nh
–
、
–s–
、c1–6亚烷基、
–
nhc(＝o)
–
、
–
c(＝o)nh
–
、
–
nhc(＝o)nh
–
、
–
so2nh
–
和
–
nhso2–
；
[0446]
y选自由以下组成的组：键、任选取代的c
1-8
亚烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、聚乙二醇连接基、
–
(ch2)
1-6
o(ch2)
1-6
–
和
–
(ch2)
1-6
ny1(ch2)1–6–
；并且
[0447]
y1选自由以下组成的组：氢、任选取代的c
1-8
烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
[0448]
在一些实施方案中，所述核心选自由以下组成的组：
[0449][0450][0451]
在某些实施方案中，所述nhe结合小分子部分具有以下式(xii-h)的结构：
[0452][0453]
其中：
[0454]
每个r3和r4独立地选自由以下组成的组：氢以及任选取代的c1–4烷基，或r3和r4与它们所键合的氮合起来形成任选取代的4-8元杂环基；
[0455]
每个r1独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、c1–6烷基和c1–6卤代烷基；并且
[0456]
r5选自由以下组成的组：-so
2-nr
7-和-nhc(＝o)nh-，其中r7是氢或c1–4烷基。
[0457]
在一些实施方案中，r3和r4与它们所键合的氮合起来形成任选取代的5或6元杂环基。在某些实施方案中，所述任选取代的5或6元杂环基是吡咯烷基或哌啶基。在某些实施方案中，所述任选取代的5或6元杂环基是各自被至少一个氨基或羟基取代的吡咯烷基或哌啶基。在一些实施方案中，r3和r4独立地为c1–4烷基。在某些实施方案中，r3和r4是甲基。在一些实施方案中，每个r1独立地选自由以下组成的组：氢或卤素。在某些实施方案中，每个r1独立地选自由以下组成的组：氢、f和cl。
[0458]
在某些实施方案中，所述化合物具有以下式(i-i)的结构：
[0459][0460]
或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，其中：
[0461]
(a)nhe是具有以下式(a-i)的结构的nhe结合小分子部分：
[0462][0463]
其中：
[0464]
每个r1、r2、r3、r5和r9独立地选自h、卤素、、-nr7(co)r8、-(co)nr7r8、-so
2-nr7r8、-nr7so2r8、-nr7r8、-or7、-sr7、-o(co)nr7r8、-nr7(co)or8和-nr7so2nr8，其中r7和r8独立地选自h、c
1-6
烷基、-c
1-6
烷基-oh或连接nhe结合小分子与l的键，条件为至少一个是连接nhe结合小分子与l的键；
[0465]
r4选自h、c
1-c7烷基或连接nhe结合小分子与l的键；
[0466]
r6不存在或选自h和c
1-c7烷基；并且
[0467]
ar1和ar2独立地表示芳族环或杂芳族环；
[0468]
(b)核心是具有以下式(b-i)的结构的核心部分：
[0469][0470]
其中：
[0471]
x选自c(x1)、n和n(c
1-6
烷基)；
[0472]
x1选自氢、任选取代的烷基、-nxaxb、-no2、-nx
c-c(＝o)-nx
c-xa、-c(＝o)nx
c-xa、-nx
c-c(＝o)-xa、-nx
c-so
2-xa、-c(＝o)-xa和-oxa,
[0473]
每个xa和xb独立地选自氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基以及任选取代的杂芳基烷基；
[0474]
y是c
1-6
亚烷基；
[0475]
当x是cx1时，z选自-nz
a-c(＝o)-nz
a-、-c(＝o)nz
a-、-nz
a-c(＝o)-和杂芳基；
[0476]
当x是n或n(c
1-6
烷基)时，z选自-nz
a-c(＝o)-nz
a-、-nz
a-c(＝o)-和杂芳基；并且
[0477]
每个xc和za独立地选自氢和c
1-6
烷基；并且
[0478]
(c)l是键或连接核心部分与nhe结合小分子部分的连接基。
[0479]
在一些实施方案中，所述nhe结合小分子部分具有以下结构：
[0480][0481]
其中：
[0482]
每个r1、r2和r3独立地选自h、卤素、、-nr7(co)r8、-(co)nr7r8、-so
2-nr7r8、-nr7so2r8、-nr7r8、-or7、-sr7、-o(co)nr7r8、-nr7(co)or8和-nr7so2nr8，其中r7和r8独立地选自h、c
1-6
烷基、-c
1-6
烷基-oh或连接nhe结合小分子与l的键，条件为至少一个是连接nhe结合小分子与l的键。
[0483]
在一些实施方案中，所述nhe结合小分子部分具有以下结构之一：
[0484][0485]
在一些实施方案中，l是聚亚烷基二醇连接基。在某些实施方案中，l是聚乙二醇连接基。在一些实施方案中，x是c(x1)。在一些实施方案中，每个xc是氢。在某些实施方案中，x是n。在某些实施方案中，每个za是氢。
[0486]
在一些实施方案中，所述化合物具有式(ii)的结构：
[0487]
[0488]
或其立体异构体、前药或药学上可接受的盐，
[0489]
其中：
[0490]
(a)nhe是具有式(a-i)的结构的nhe结合小分子部分：
[0491][0492]
其中：
[0493]
每个r1、r2、r3、r5和r9独立地选自h、卤素、、-nr7(co)r8、-(co)nr7r8、-so
2-nr7r8、-nr7so2r8、-nr7r8、-or7、-sr7、-o(co)nr7r8、-nr7(co)or8和-nr7so2nr8，其中r7和r8独立地选自h、c
1-6
烷基、-c
1-6
烷基-oh或连接nhe结合小分子与l的键，条件为至少一个是连接nhe结合小分子与l的键；
[0494]
r4选自h、c
1-c7烷基或连接nhe结合小分子与l的键；
[0495]
r6不存在或选自h和c
1-c7烷基；并且
[0496]
ar1和ar2独立地表示芳族环或杂芳族环；
[0497]
(b)核心是具有以下式(c-i)的结构的核心部分：
[0498][0499]
其中：
[0500]
w选自亚烷基、聚亚烷基二醇、-c(＝o)-nh-(亚烷基)-nh-c(＝o)-、-c(＝o)-nh-(聚亚烷基二醇)-nh-c(＝o)-、-c(＝o)-(亚烷基)-c(＝o)-、-c(＝o)-(聚亚烷基二醇)-c(＝o)-和环烷基，
[0501]
x是n；
[0502]
y是c
1-6
亚烷基；
[0503]
z选自-nz
a-c(＝o)-nz
a-、-c(＝o)nz
a-、-nz
a-c(＝o)-和杂芳基；
[0504]
每个za独立地选自氢和c
1-6
烷基；并且
[0505]
(c)l是键或连接核心部分与nhe结合小分子的连接基。
[0506]
在某些实施方案中，所述nhe结合小分子部分具有以下结构：
[0507][0508]
其中：
[0509]
每个r1、r2和r3独立地选自h、卤素、、-nr7(co)r8、-(co)nr7r8、-so
2-nr7r8、-nr7so2r8、-nr7r8、-or7、-sr7、-o(co)nr7r8、-nr7(co)or8和-nr7so2nr8，其中r7和r8独立地选自h、c
1-6
烷基、-c
1-6
烷基-oh或连接nhe结合小分子与l的键，条件为至少一个是连接nhe结合小分子与l的键。
[0510]
在某些实施方案中，所述nhe结合小分子部分具有以下结构之一：
[0511][0512]
在另一个实施方案中，所述nhe抑制剂是：
[0513][0514]
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，
[0515]
其中：
[0516]
连接基是-(chr
13
)
p-[y-(ch2)r]
s-z-r
13-(ch2)
t-z-；
[0517]
w在每次出现时独立地为s(o)2、c(o)或-(ch2)
m-；z在每次出现时独立地为键、c(o)或-c(o)nh-；
[0518]
y是在每次出现时独立地为o、s、nh、n(c
1-c3烷基)或-c(o)nh-；
[0519]
q是键、nh、-c(o)nh-、-nhc(o)nh-、-nhc(o)n(ch3)-或-nhc(o)nh-(chr
13
)；m是1至2的整数；n是1至4的整数；
[0520]
r和p在每次出现时独立地为0至8的整数；
[0521]
s是0至4的整数；
[0522]
t是0至4的整数；
[0523]
u是0至2的整数；
[0524]
r1和r2独立地为h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
4-c8环烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、杂环基、芳基、含有1-5个选自由n、s、p和o组成的组的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素、oh、cn、
–
no2、氧代、
–
sr9、
–
or9、
–
nhr9、-nr9r
10
、
–
s(o)2n(r9)2–
、
–
s(o)2r9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr9r
10
、
–
nr9s(o)2r
10
、-s(o)r9、-s(o)nr9r
10
、-nr8s(o)r9,c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
4-c8环烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、杂环基、杂环、芳基或杂芳基取代；或
[0525]
r1和r2与它们所连接的氮一起可形成含有1-5个选自由n、s、p和o组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基任选被一个或多个卤素、oh、cn、
–
no2、氧代、
–
sr9、
–
or9、
–
nhr9、-nr9r
10
、
–
s(o)2n(r9)2–
、
–
s(o)2r9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
c(o)nr9r
10
,
–
nr9s(o)2r
10
、-s(o)r9、-s(o)nr9r
10
、-nr9s(o)r
10
,c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
4-c8环烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、杂环基、杂环、芳基或杂芳基取代；
[0526]
r3和r4独立地为卤素、oh、cn、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基或
–
c(o)nr9r
10
；
[0527]
r5、r6、r7和r8独立地为h、卤素、oh.cn、
–
no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
4-c8环烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、杂环基、芳基、含有1-5个选自由n、s、p和o组成的组的杂原子的杂芳基、
–
sr9、
–
or9、
–
nhr9、-nr9r
10
、
–
s(o)2n(r9)2–
、
–
s(o)2r9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
nr9s(o)2r
10
、-s(o)r9、-s(o)nr9r
10
、-nr8s(o)r9；
[0528]
r9和r
10
独立地为h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
4-c8环烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、杂环基、芳基或含有1-5个选自由n、s、p和o组成的组的杂原子的杂芳基；
[0529]
x是键、h、n、o、cr
11r12
、cr
11
、c、-nhc(o)nh-或c
3-c6环烷基；
[0530]r11
和r
12
独立地为h、c
1-c6烷基、oh、nh2、cn或no2；
[0531]r13
在每次出现时独立地为键、h、c
1-c6烷基、c
4-c8环烯基、c
3-c8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个r
19
取代；
[0532]r14
在每次出现时独立地为h、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基；或
[0533]
r6和r
14
与它们所连接的原子一起可在每次出现时独立地结合形成5至6元杂环基，其中每个c
3-c8环烷基或杂环基任选地被一个或多个r
19
取代；或
[0534]r13
和r
14
与它们所连接的原子一起可在每次出现时独立地结合形成c
3-c8环烷基、杂环基、芳基或含有1-5个选自由n、s、p和o组成的组的杂原子的杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选地被一个或多个r
19
取代；
[0535]r15
、r
16
、r
17
和r
18
在每次出现时独立地为h、oh、nh2或c
1-c3烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个r
19
取代；并且
[0536]r19
在每次出现时独立地为h、oh、nh2、氧代、c
1-c6烷基、c
1-c6h卤代烷基、c
1-c6烷氧基。
[0537]
在一个实施方案中，所述nhe3抑制剂是根据前式的化合物，条件是：
[0538]
(1)当x是h时，n是1；
[0539]
(2)当x是键、o或cr
11r12
时，n是2；
[0540]
(3)当n是3时，x是cr
11
或n；
[0541]
(4)当n是4时，x是c；
[0542]
(5)在这时q或x中仅一者是-nhc(o)nh-，
[0543]
(6)r1和r2与它们所连接的氮一起不能形成吡咯烷基；
[0544]
(7)当r1和r2是甲基，r3和r4是卤素并且r5和r8是h时，连接基不是
[0545]
(8)当r1和r2与它们所连接的氮一起形成哌啶基，r3和r4是卤素并且r5和r8是h时，连接基不是或
[0546]
(9)当r1和r2与它们所连接的氮一起形成3-氨基哌啶-1-基，r3和r4是卤素并且r5、r6、r7和r8是h时，连接基不是
[0547]
在一个实施方案中，所述nhe3化合物具有根据下式的结构：
[0548][0549]
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、异构体和互变异构体，其中：
[0550]
连接基是-(chr8)
p-[y-(ch2)r]
s-z-r
8-(ch2)
t-z-；
[0551]
q是键或-nhc(o)nh-；z在每次出现时独立地为键、c(o)或-c(o)nh-；
[0552]
y是在每次出现时独立地为o、s、nh、n(c
1-c3烷基)或-c(o)nh-；
[0553]
x是键、n、o、cr
11r12
,cr
11
、c或-nhc(o)nh-；
[0554]
n是2至4的整数；
[0555]
r和p在每次出现时独立地为0至8的整数；
[0556]
s是0至4的整数；
[0557]
t是0至4的整数；
[0558]
u是0至2的整数；
[0559]
r1和r2独立地为卤素、oh、cn、c
1-c6烷基、c
1-c6烷氧基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c6卤代烷氧基或
–
c(o)nr9r
10
；
[0560]
r3、r4、r5和r6独立地为h、卤素、oh.cn、
–
no2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
4-c8环烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、杂环基、芳基、含有1-5个选自由n、s、p和o组成的组的杂原子的杂芳基、
–
sr9、
–
or9、
–
nhr9、-nr9r
10
、
–
s(o)2n(r9)2–
、
–
s(o)2r9、
–
c(o)r9、
–
c(o)or9、
–
nr9s(o)2r
10
、-s(o)r9、-s(o)nr9r
10
、-nr8s(o)r9；
[0561]
r7在每次出现时独立地为h、c
1-c6烷基或c
1-c6卤代烷基；
[0562]
r8在每次出现时独立地为键、h、c
1-c6烷基、c
4-c8环烯基、c
3-c8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中每个环烯基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个r
17
取代；或
[0563]
r7和r8与它们所连接的原子一起可在每次出现时独立地结合形成含有1-5个选自由n、s、p和o组成的组的杂原子的杂环基或杂芳基，其中每个杂环基或杂芳基任选被一个或
多个r
17
取代；
[0564]
r9和r
10
独立地为h、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
4-c8环烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、杂环基、芳基或含有1-5个选自由n、s、p和o组成的组的杂原子的杂芳基；
[0565]r11
和r
12
独立地为h、c
1-c6烷基、oh、nh2、cn或no2；
[0566]r13
、r
14
、r
15
和r
16
在每次出现时独立地为h、oh、nh2或c
1-c3烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个r
17
取代；并且
[0567]r17
在每次出现时独立地为h、oh、nh2、氧代、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基或c
1-c6烷氧基。
[0568]
在一个实施方案中，所述nhe3抑制剂化合物具有根据前式的结构，条件是：
[0569]
(1)当x是键、o或cr
11r12
时，n是2；
[0570]
(2)当n是3时，x是cr
11
或n；
[0571]
(3)当n是4时，x是c；
[0572]
(4)在这时q或x中仅一者是
‑‑
nhc(o)nh-；
[0573]
(5)当r1和r2是氯，q是-nhc(o)nh-并且r3、r4、r5和r6是h时，连接基不是或
[0574]
(6)当r1和r2是氯，q是-nhc(o)nh-并且r3、r4、r5和r6是h时，连接基不是
[0575]
在一个实施方案中，所述nhe3抑制剂化合物具有根据下式的结构：
[0576]
n,n'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双[3-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺]；
[0577]
n,n'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双[3-(6-氯-8-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺]；
[0578]
n,n'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双[3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-4-甲基苯磺酰胺]；
[0579]
n,n'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双[3-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-4-甲基苯磺酰胺]；
[0580]
n,n'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双[3-(6-氯-8-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-4-甲基苯磺酰胺]；
[0581]
n,n'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双[5-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-2-甲基苯磺酰胺]；
[0582]
n,n'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双[5-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-2-甲基苯磺酰胺]；
[0583]
n,n'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双(5-(6-氯-8-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-2-甲基苯磺酰胺)；
[0584]
n,n'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双[3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-4-氟苯磺酰胺]；
[0585]
n,n'-(10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六烷-1,26-二基)双[3-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-4-氟苯磺酰胺；
二基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺]；
[0600]
n,n'-[(3r,3'r)-(7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十烷-1,20-二基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[3-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺]；
[0601]
n,n'-[(3r,3'r)-(7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十烷-1,20-二基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[3-(6-氯-8-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺]；
[0602]
n,n'-[(3r,3'r)-(7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十烷-1,20-二基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-4-甲基苯磺酰胺]；
[0603]
n,n'-[(3r,3'r)-(7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十烷-1,20-二基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[3-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-4-甲基苯磺酰胺]；
[0604]
n,n'-[(3r,3'r)-(7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十烷-1,20-二基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[3-(6-氯-8-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-4-甲基苯磺酰胺]；
[0605]
n,n'-[(3r,3'r)-(7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十烷-1,20-二基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[5-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-2-甲基苯磺酰胺]；
[0606]
n,n'-[(3r,3'r)-(7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十烷-1,20-二基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[5-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-2-甲基苯磺酰胺]；
[0607]
n,n'-[(3r,3'r)-(7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十烷-1,20-二基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[5-(6-氯-8-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-2-甲基苯磺酰胺]；
[0608]
n,n'-[(3r,3'r)-(7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十烷-1,20-二基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-4-氟苯磺酰胺]；
[0609]
n,n'-[(3r,3'r)-(7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十烷-1,20-二基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[3-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-4-氟苯磺酰胺]；
[0610]
n,n'-[(3r,3'r)-(7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十烷-1,20-二基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[3-(6-氯-8-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)-4-氟苯磺酰胺]；
[0611]
n,n'-[(7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十烷-1,20-二基)双(哌啶-1,4-二基)]双[3-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺]；
[0612]
n,n'-[(7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十烷-1,20-二基)双(哌啶-1,4-二基)]双[3-(6-氯-8-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺]；
[0613]
1,1'-[(3r,3'r)-(7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十烷-1,20-二基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[n-([3-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基]磺酰基)甲酰胺]；
[0614]
1,1'-[(3r,3'r)-(7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十烷-1,20-二基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[n-([3-(6-氯-8-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基]磺酰基)甲酰胺]；
[0615]
1,1'-(5,12-二氧代-4,6,11,13-四氮杂十六烷-1,16-二基)双[n-([3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基]磺酰基)哌啶-4-甲酰胺]；
[0616]
1,1'-(5,12-二氧代-4,6,11,13-四氮杂十六烷-1,16-二基)双[n-([3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基]磺酰基)哌啶-3-甲酰胺]；
[0617]
n1,n
18-双([3-(6,8-二氯-2-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基]磺酰基)-6,13-二氧代-5,7,12,14-四氮杂十八烷二酰胺；
[0618]
n,n'-[(3s,3's)-(6,13-二氧代-5,7,12,14-四氮杂十八烷二酰基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[3-(6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺]；
[0619]
n,n'-[(3s,3's)-(6,13-二氧代-5,7,12,14-四氮杂十八烷二酰基)双(吡咯烷-1,3-二基)]双[3-(6-氯-8-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺]；
[0620]
1-[2-(2-[(1-[(3-[(s)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]苯基)磺酰基]哌啶-4-基)氧基]乙氧基)乙基]-3-[4-(3-[2-(2-[(1-[(3-[(s)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]苯基)磺酰基]哌啶-4-基)氧基]乙氧基)乙基]脲基)丁基]脲；
[0621]
1-(2-(2-(((r)-1-((3-((s)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)乙氧基)乙基)-3-(4-(3-(2-(2-(((r)-1-((3-((s)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)乙氧基)乙基)脲基)丁基)脲；
[0622]
1-(2-[2-([(s)-1-[(3-[(s)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]苯基)磺酰基]吡咯烷-3-基]氧基)乙氧基]乙基)-3-(4-[3-(2-[2-([(s)-1-[(3-[(s)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]苯基)磺酰基]吡咯烷-3-基]氧基)乙氧基]乙基)脲基]丁基)脲；
[0623]
3-[(s)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]-n-[(3r,28r)-28-[(3-[(s)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]苯基)磺酰氨基]-2,29-二甲基-12,19-二氧代-5,8,23,26-四氧杂-11,13,18,20-四氮杂三十烷-3-基]苯磺酰胺；
[0624]
n,n'-(10-氧代-3,6,14,17-四氧杂-9,11-二氮杂十九烷-1,19-二基)双[3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺]；
[0625]
n,n'-[(3s,3's)-(7-氧代-3,11-二氧杂-6,8-二氮杂十三烷-1,13-二基]双[吡咯烷-1,3-二基))双(3-(6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰胺]；
[0626]
n1,n
18-双(1-[(3-[(s)-6,8-二氯-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]苯基)磺酰基]哌啶-4-基)-6,13-二氧代-5,7,12,14-四氮杂十八烷二酰胺；
[0627]
n1,n
18-双(1-[(3-[(s)-6-氯-8-氰基-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]苯基)磺酰基]哌啶-4-基)-6,13-二氧代-5,7,12,14-四氮杂十八烷二酰胺；或
[0628]
n1,n
18-双(1-[(3-[(s)-6-氯-2,8-二甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基]苯基)磺酰
基]哌啶-4-基)-6,13-二氧代-5,7,12,14-四氮杂十八烷二酰胺。
[0629]
在本发明的一个实施方案中，所述nhe3抑制剂是根据下式的化合物：
[0630][0631]
在本发明的一个实施方案中，所述nhe3抑制剂是根据下式的化合物：
[0632][0633]
在一个实施方案中，所述nhe3抑制剂是以下化合物之一：
[0634]
1-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0635]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢,-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0636]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0637]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0638]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0639]
1-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-氟-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0640]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0641]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-氰基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0642]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0643]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0644]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-2-(二甲基氨基)-4-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-2-(二甲基氨基)-4-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0645]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0646]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0647]
1-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲氧基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-2-(二甲基氨基)-4-(三氟甲氧基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0648]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-2-(二甲基氨基)-4-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-2-(二甲基氨基)-4-甲氧基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙
基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0669]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-甲基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0670]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0671]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-6-氯-4-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0672]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(3r)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(3r)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0673]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(3r)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(3r)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0674]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0675]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0676]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0677]
3-[2-(2-[[(3s)-1-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰基]吡咯烷-3-基]甲氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[[(3s)-1-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲
茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0709]
4-[(1s,2s)-4,6-二氯-1-[4-[(2-[2-[2-([[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]氨基甲酰基]氨基)乙氧基]乙氧基]乙基)氨磺酰基]苯氧基]-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
[0710]
4-[(1s,2s)-4,6-二氯-1-[4-[(2-[2-[2-([[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-[4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]氨基甲酰基]氨基)乙氧基]乙氧基]乙基)氨磺酰基]-2-甲基苯氧基]-2,3-二氢-1h-茚-2-基]-n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；
[0711]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-[(3r)-3-[甲基(丙-2-基)氨基]哌啶-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-[(3r)-3-[甲基(丙-2-基)氨基]哌啶-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0712]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3,5-二甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3,5-二甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；盐酸盐；
[0713]
1-[2-(2-[2-[(3-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-2,4-二甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3,5-二甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0714]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-2,5-二甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-2,5-二甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0715]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-2,5-二甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-2,5-二甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0716]
1-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟-5-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟-5-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；盐酸盐；
[0717]
1-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟-5-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-氟-5-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0718]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3,5-二氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3,5-二氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0719]
4-([(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[26-([4-([(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-3,5-二氟苯基]磺酰氨基)-10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六基]-3,5-二氟苯磺酰胺；
[0720]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-5-氟-2-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-5-氟-2-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0721]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-5-氟-2-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-5-氟-2-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0722]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-2-氟-5-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-2-氟-5-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0723]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-2-氟-5-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-2-氟-5-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0724]
1-(2-[2-[(3s)-3-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基]乙氧基]乙基)-3-(4-[[(2-[2-[(3s)-3-[(4-[[(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基]乙氧基]乙基)氨基甲酰基]氨基]丁基)脲；
[0725]
1-(2-[2-[(3s)-3-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基]乙氧基]乙基)-3-(4-[[(2-[2-[(3s)-3-[(4-[[(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-3-甲基苯)磺酰氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基]乙氧基]乙基)氨基甲酰基]氨基]丁基)脲；
[0726]
3-[2-(2-[[(3r)-1-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰基]吡咯烷-3-基]氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[[(3r)-1-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰基]吡咯烷-3-基]氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0727]
3-[2-(2-[[(3s)-1-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰基]吡咯烷-3-基]氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[[(3s)-1-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]
氧基]苯)磺酰基]吡咯烷-3-基]氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0728]
3-[2-[2-([1-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰基]哌啶-4-基]氧基)乙氧基]乙基]-1-[4-[([2-[2-([1-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰基]哌啶-4-基]氧基)乙氧基]乙基]氨基甲酰基)氨基]丁基]脲；
[0729]
1-(2-[2-[(2s)-2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]丙氧基]乙氧基]乙基)-3-(4-[[(2-[2-[(2s)-2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]丙氧基]乙氧基]乙基)氨基甲酰基]氨基]丁基)脲；盐酸盐；
[0730]
3-(2-[2-[(2r)-2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]丙氧基]乙氧基]乙基)-1-(4-[[(2-[2-[(2r)-2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]丙氧基]乙氧基]乙基)氨基甲酰基]氨基]丁基)脲；
[0731]
3-(2-[2-[(2s)-2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]-3-甲基丁氧基]乙氧基]乙基)-1-(4-[[(2-[2-[(2s)-2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]-3-甲基丁氧基]乙氧基]乙基)氨基甲酰基]氨基]丁基)脲二盐酸盐；
[0732]
3-(2-[2-[(2r)-2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]-3-甲基丁氧基]乙氧基]乙基)-1-(4-[[(2-[2-[(2r)-2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]-3-甲基丁氧基]乙氧基]乙基)氨基甲酰基]氨基]丁基)脲；
[0733]
1-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]-2-甲基丙氧基]乙氧基)乙基]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]苯)磺酰氨基]-2-甲基丙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；盐酸盐；
[0734]
1-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-2-甲氧基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-2-甲氧基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0735]
3-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-2-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-1-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-2-甲基苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0736]
1-[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-2-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]-3-[4-([[2-(2-[2-[(4-[[(1s,2s)-2-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基]-2-氟苯)磺酰氨基]乙氧基]乙氧基)乙基]氨基甲酰基]氨基)丁基]脲；
[0737]
4-([(1s,2s)-2-[(r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[26-([4-([(1s,2s)-2-[(r)-3-氨基哌啶-1-基]-4,6-二氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基]
氧基)-2-氯苯基]磺酰氨基)-10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六基]-2-氯苯磺酰胺；
[0738]
4-([(1s,2s)-4,6-二氯-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(r)-1-(20-[(r)-3-([4-([(1s,2s)-4,6-二氯-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-3-氟苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)吡咯烷-3-基]-3-氟苯磺酰胺；四(三氟乙酸酯)；
[0739]
4-([(1s,2s)-4,6-二氯-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(s)-1-(20-[(s)-3-([4-([(1s,2s)-4,6-二氯-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-3-氟苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)吡咯烷-3-基]-3-氟苯磺酰胺；四(三氟乙酸酯)；
[0740]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(s)-1-(20-[(s)-3-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)吡咯烷-3-基]苯磺酰胺；四(三氟乙酸酯)；
[0741]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(r)-1-(20-[(r)-3-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)吡咯烷-3-基]苯磺酰胺；四(三氟乙酸酯)；
[0742]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(r)-1-(20-[(r)-3-[(4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-3-氟苯基)磺酰胺)吡咯烷-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)吡咯烷-3-基]-3-氟苯磺酰胺；四(三氟乙酸酯)；
[0743]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(s)-1-(20-[(s)-3-[(4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-3-氟苯基)磺酰胺)吡咯烷-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)吡咯烷-3-基]-3-氟苯磺酰胺；四(三氟乙酸酯)；
[0744]
4-([(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(s)-1-(20-[(s)-3-([4-([(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-3-氟苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)吡咯烷-3-基)-3-氟苯磺酰胺；四(三氟乙酸酯)；
[0745]
4-([(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(r)-1-(20-[(r)-3-([4-([(1s,2s)-4,6-二氯-2-(二甲基氨基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-3-氟苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)吡咯烷-3-基)-3-氟苯磺酰胺；四(三氟乙酸酯)；
[0746]
4-([(1s,2s)-6-氯-2-[(r)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-4-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(r)-1-(20-[(r)-3-([4-([(1s,2s)-6-氯-2-[(r)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-4-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-3-甲基苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)吡咯烷-3-基]-3-甲基苯磺酰胺；四(三氟乙酸酯)；
[0747]
4-([(1s,2s)-6-氯-2-[(r)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-4-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(s)-1-(20-[(s)-3-([4-([(1s,2s)-6-氯-2-[(r)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-4-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-3-甲基苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)吡咯烷-3-基]-3-甲基苯磺酰胺；四(三氟乙酸酯)；
[0748]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[1-(18-[4-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)哌啶-1-基]-6,13,18-三氧代-5,7,12,14-四氮杂十八烷酰基)哌啶-4-基]苯磺酰胺；
[0749]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(s)-1-(14-[(s)-3-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-4,11,14-三氧代-3,5,10,12-四氮杂十四烷酰基)吡咯烷-3-基]苯磺酰胺；
[0750]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(s)-1-[(2s,13s)-14-[(s)-3-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-2,13-二甲基-4,11,14-三氧代-3,5,10,12-四氮杂十四烷酰基]吡咯烷-3-基]苯磺酰胺；
[0751]
n1,n14-双(2-[(s)-3-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基)-4,11-二氧代-3,5,10,12-四氮杂十四烷二酰胺；
[0752]
n1,n14-双(2-[(r)-3-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基)-4,11-二氧代-3,5,10,12-四氮杂十四烷二酰胺；
[0753]
n1,n18-双(1-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰基)哌啶-4-基)-6,13-二氧代-5,7,12,14-四氮杂十八烷二酰胺；
[0754]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(r)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[26-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(r)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)-10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六基]苯磺酰胺；
[0755]-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(s)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[26-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(s)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)-10,17-二氧代-3,6,21,24-四氧杂-9,11,16,18-四氮杂二十六基]苯磺酰胺；
[0756]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[1-(20-[4-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰胺]哌啶-1-基)-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基]哌啶-4-基)苯磺酰胺；
[0757]
n1,n18-双([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰基)-6,13-二氧代-5,7,12,14-四氮杂十八烷二酰胺；
6,8,13,15-四氮杂二十基)吡咯烷-3-基]苯磺酰胺；
[0768]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(s)-3-甲基哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(r)-1-(20-[(r)-3-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(s)-3-甲基哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)吡咯烷-3-基]苯磺酰胺；
[0769]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(s)-1-(20-[(s)-3-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)吡咯烷-3-基]苯磺酰胺；
[0770]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(r)-1-(20-[(r)-3-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(3s,5r)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)吡咯烷-3-基]苯磺酰胺；
[0771]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(s)-1-(20-[(s)-3-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)-2-氧代哌啶-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)-2-氧代哌啶-3-基]苯磺酰胺；
[0772]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[2-(2-[2-(3-[(1r,4r)-4-(3-[2-(2-[2-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙基]脲基)环已基]脲基)乙氧基]乙氧基)乙基]苯磺酰胺；
[0773]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(r)-1-(18-[(r)-3-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-6,13,18-三氧代-5,7,12,14-四氮杂十八烷酰基)吡咯烷-3-基]苯磺酰胺；
[0774]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯磺酰胺；
[0775]
n-(2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基)-4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯磺酰胺；
[0776]
n-[1-(4-氨基丁酰基)哌啶-4-基]-4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯磺酰胺；
[0777]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-(3-氧代-7,10-二氧杂-2,4-二氮杂十二烷-12-基)苯磺酰胺；
[0778]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-(1-[4-(3-甲基脲基)丁酰基]哌啶-4-基)苯磺酰胺；
[0779]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(2s,3r,4s,5r)-1,3,4,5,6-五羟基己烷-2-基]苯磺酰胺；
[0780]
4-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)-n-[(2s,3r,4s,5r)-1,3,4,5,6-五羟基己烷-2-基]哌啶-1-甲酰胺；
3,5,10,12-四氮杂十四烷二酰胺；
[0794]
4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(r)-3-甲基哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[1-(20-[4-([4-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-[(r)-3-甲基哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)哌啶-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)哌啶-4-基]苯磺酰胺；
[0795]
4-([(1s,2s)-4,6-二氯-2-[(r)-3-甲基哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-n-[(s)-1-(20-[(s)-3-([4-([(1s,2s)-4,6-二氯-2-[(r)-3-甲基哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-7,14-二氧代-3,18-二氧杂-6,8,13,15-四氮杂二十基)吡咯烷-3-基]苯磺酰胺；
[0796]
n1,n14-双(2-[(s)-3-([4-([(1s,2s)-4,6-二氯-2-[(r)-3-甲基哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)苯基]磺酰氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基)-4,11-二氧代-3,5,10,12-四氮杂十四烷二酰胺；
[0797]
1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(3-[2-(2-[6-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]乙氧基)乙基]脲)；以及
[0798]
1,1'-(丁烷-1,4-二基)双(3-[2-(2-[5-([(1s,2s)-6-氯-4-氰基-2-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基]氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基]乙氧基)乙基]脲)。
[0799]
实施例
[0800]
通过参考以下实施例将会更全面地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。例如，通过本领域技术人员显而易见的改性可以成功地进行未示例的化合物的合成，例如通过适当地保护干扰基团、通过利用除所述的那些以外的本领域中已知的其它合适的试剂和/或通过常规地改变反应条件。或者，本文公开或本领域中已知的其它反应将被认为适用于制备本文所述的其它化合物。
[0801]
实施例1(2s,4as,6as,6br,8as,10s,12as,12br,14br)-10-(甲氧基羰基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(1-9)
[0802]
[0803]
合成(4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((苄基氧基)羰基)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-14-氧代-1,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-十八氢苉-3-羧酸(1-2)
[0804]
向用co惰性气氛吹扫并保持的1-l压力罐反应器(10atm)中加入(2s,4as,6as,6br,8ar,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-10-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2-羧酸苄酯1-1(根据美国专利申请号20160151387中所述的方法制备)(11g,15.92mmol,1.00当量)、四(三苯基膦)钯(0)(4g,3.46mmol,0.20当量)、thf(250ml)和水(150ml)。将所得溶液在下搅拌2天。将所得溶液用ch2cl2(3
×
150ml)萃取并合并有机层。将所得混合物用盐水(3
×
150ml)洗涤。将混合物经无水na2so4干燥并真空浓缩。将残余物施加到采用etoac/石油醚(1:10)(20ml)的硅胶柱上。将粗产物通过快速制备型hplc在以下条件下纯化：(combiflash-1)c
18
硅胶；流动相：
[0805]
mecn:水＝100:0；检测器：uv 254nm。获得1l产物。这产生6.5g(69.6％)1-2，为浅黄色固体。
[0806]
合成10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)(2s,4as,6as,6br,8ar,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,12,12a,12b,13,14b-十八氢苉-2,10-二羧酸2-苄酯(1-3)
[0807]
在0℃下在搅拌下将tea(3ml,5.80当量)滴加到1-2(3g,5.11mmol,1当量)和dmap(102.4mg,0.84mmol,0.10当量)的dmf(30ml)溶液中。之后在0℃下在搅拌下滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(4.2ml,4.8当量)。将反应物在室温下搅拌1.5小时，然后通过添加k2co3水溶液(50ml)来淬灭。将混合物用ch2cl2(250ml)稀释，用盐水(3
×
150ml)洗涤，经(na2so4)干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1:10)进行洗脱来纯化。这产生3.5g(95.5％)1-3，为浅黄色油状物。
[0808]
合成(2s,4as,6as,6br,8as,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-10-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(1-4)
[0809]
向用氢气惰性气氛吹扫并保持的300-ml压力罐反应器(40atm)中加入1-3(6.6g,9.20mmol,1.00当量)、pd/c(1.32g,0.20当量)、丙酮(150ml)。将反应物在50℃下搅拌过夜，然后真空浓缩。这产生4.2g(73％)1-4，为白色固体。
[0810]
合成10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)(2s,4as,6as,6br,8as,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,10-二羧酸2-苄酯(1-5)
[0811]
将1-4(5.25g,8.35mmol,1当量)、碳酸铯(4.1g,12.58mmol,1.5当量)和苄基溴(2.86g,16.72mmol,2当量)的dmf(70ml)溶液在60℃下搅拌2小时。将反应物用水(250ml)稀释并用ch2cl2(2
×
100ml)萃取。将有机层合并，经(na2so4)干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1:10)进行洗脱来纯化。这产生6g(99％)1-5，为灰白色固体。
[0812]
合成(3s,4as,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((苄基氧基)羰基)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-3-羧酸(1-6)
[0813]
将氯化氢(4m于二噁烷中，30ml)添加到1-5(5.6g,7.79mmol,1当量)的thf(40ml)溶液中，并将反应物在60℃下搅拌2小时。用碳酸氢钠水溶液(饱和)将溶液调节至ph＝3。将混合物用ch2cl2(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用盐水(2
×
150ml)洗涤，经(na2so4)干燥并浓缩。将残余物通过快速制备型hplc在以下条件下纯化：(combiflash-1)
–
柱：c
18
硅胶；流动相：mecn:水＝100:0；检测器：uv 254nm。这产生3.1g(68％,97％纯度)1-6，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝589.4；1h-nmr(400mhz,氯仿-d):δ0.76(s,4h),0.91(s,5h),1.01-1.21(m,12h),1.24-1.49(m,9h),1.56-1.75(m,4h),1.83(td,j＝13.6,4.6hz,1h),1.91-2.10(m,5h),2.23(d,j＝8.2hz,1h),2.37(s,1h),2.86(d,j＝13.2hz,1h),5.11(d,j＝12.0hz,1h),5.23(d,j＝12.4hz,1h),5.57(s,1h),7.30-7.45(m,5h).
[0814]
合成(2s,4as,6as,6br,8as,10s,12as,12br,14br)-10-(氯羰基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸苄酯(1-7)
[0815]
在室温下，将草酰氯(0.144ml,1.70mmol)滴加到1-6(0.50g,0.85mmol)和dmf(1滴)的ch2cl2(50ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发至干。该物质不经纯化而用于接下来的步骤。
[0816]
合成(2s,4as,6as,6br,8as,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,10-二羧酸2-苄基10-甲酯(1-8)
[0817]
将1-7(200mg,0.33mmol,1当量)和tea(0.274ml,6当量)的meoh(20ml)溶液在室温下搅拌过夜。将反应物真空浓缩。这产生198mg(100％)1-8，为浅黄色粗固体。
[0818]
合成(2s,4as,6as,6br,8as,10s,12as,12br,14br)-10-(甲氧基羰基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(1-9)
[0819]
将1-8(198mg,0.33mmol,1.00当量)和pd/c(20mg)的meoh(40ml)溶液置于氢气气氛下并在室温下搅拌1小时。将反应物过滤并真空浓缩。将粗产物(200mg)通过制备型hplc在以下条件下纯化：
–
柱：xbridge prep c18 obd,190*150mm,5m；流动相：水(10mm nh4hco3+0.1％nh4oh)和ch3cn(7分钟内50.0％ch3cn达到62.0％)；检测器：uv254/220nm。这产生111.8mg(66％)1-9，为浅黄色固体。ms(es,m/z):[m+h]+＝513.60；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ0.76(d,j＝11.2hz,1h),0.84(s,3h),0.88
–
0.96(m,4h),0.99
–
1.08(m,4h),1.18(s,3h),1.19
–
1.28(m,7h),1.31
–
1.39(m,4h),1.40
–
1.48(m,4h),1.50
–
1.59(m,1h),1.60
–
1.72(m,3h),1.79
–
1.89(m,1h),1.91
–
2.09(m,4h),2.15
–
2.25(m,2h),2.37(s,1h),2.82(dt,j＝10.4,3.2hz,1h),3.65(s,3h),5.70(s,1h),9.89(s,1h).
[0820]
实施例2(2s,4as,6as,6br,8ar,10s,12as,12br,14br)-10-(羧基甲氧基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(78-2)
[0821][0822]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-10-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(76-2)
[0823]
76-1(如bioorg.med.chem.将2010,18,433-454中所述制备)(1.674g,2.63mmol,1当量)、nahmds(2.63ml,2当量)、3-溴丙-1-炔(0.45ml,2当量)和碘化四丁基铵(486mg,1.32mmol,0.5当量)的thf(2ml)溶液在室温下搅拌过夜。将反应物用水(30ml)稀释，用dcm(2
×
50ml)萃取。将萃取物经(na2so4)干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1:10)进行洗脱来纯化。这产生1.395g(79％)76-2，为浅黄色固体。
[0824]
合成2-(((3s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-4,4,6a,6b,8a,11,14b-七甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-3-基)氧基)乙酸(78-1)
[0825]
将水合氯化钌(iii)(20mg,0.10mmol,6.8当量)、76-2(100mg,0.15mmol,1当量)、过碘酸钠(150mg,0.70mmol,5当量)在thf(4ml)和水(1ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应物用水(20ml)稀释并用dcm(2
×
50ml)萃取。将萃取物经(na2so4)干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1:5)进行洗脱来纯化。这产生80mg(78％)78-1，为白色固体。
[0826]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,10s,12as,12br,14br)-10-(羧基甲氧基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(78-2)
[0827]
将78-1(148mg,0.21mmol,1当量)和pd/c(100mg)的etoac(15ml)溶液置于氢气气氛(1atm)下并在室温下搅拌过夜。将反应物过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱：xbridge shield rp18 obd,5m,19*150mm；流动相：水(0.05％nh4oh)和ch3cn(8分钟内10.0％ch3cn达到40.0％)；检测器：uv 254nm。这产生31.1mg(28％)78-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝529.40；1h nmr(300mhz,meoh-d4,ppm)δ0.78-0.88(m,7h),0.94-1.08(m,5h),1.16-1.18(m,9h),1.27(d,j＝13.5hz,1h),1.39-1.51(m,8h),
1.56-2.12(m,8h),2.13-2.26(m,2h),2.47(s,1h),2.76(dt,j＝13.5,3.5hz,1h),2.94(dd,j＝11.7,4.2hz,1h),3.93(d,j＝15.6hz,1h),4.05(d,j＝15.6hz,1h),5.61(s,1h).
[0828]
实施例3(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-9-(羟基甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(121-2)
[0829][0830]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,12as,12br,14br,e)-10-(乙酰氧基亚氨基)-9-(乙酰氧基甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸苄酯(120-2)
[0831]
将由(2s,4as,6as,6br,8ar,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸制备的120-1(如bioorg.med.chem.2010,18,433-454中所述制备)(1.0g,1.7mmol,1当量)、四氯钯酸钠(ii)(0.76g,2.04mmol,1.2当量)和乙酸钠(0.21g,1.36mmol,0.8当量)的乙酸(100ml)溶液在室温下搅拌72小时。将反应物倾倒在冰上，通过过滤收集所得沉淀并真空干燥。添加dcm(120ml)、乙酸酐(0.435g,3.24mmol,1.8当量)、tea(0.364g,2.72mmol,1.6当量)和dmap(6mg,0.02当量)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应物用水(1x300ml)洗涤，经(na2so4)干燥并真空浓缩。添加吡啶(0.6ml)和thf(100ml)，将混合物在室温下搅拌15分钟。将反应物在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃，缓慢添加四乙酸铅(4.9g,8.5mmol,5当量)的乙酸(100ml)溶液。使混合物升温至室温并在室温下搅拌16小时。添加硼氢化钠(60mg)的1n naoh水溶液(50ml)溶液，继续搅拌10分钟。将反应物通过硅藻土过滤并用dcm(300ml)萃取。将萃取物用饱和nahco3水溶液(3
×
300ml)和盐水(2
×
300ml)洗涤，经(na2so4)干燥并真空浓缩。这产生1.03g(88％,粗)120-2，为浅黄色固体。
[0832]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,12as,12br,14br,e)-10-(羟基亚氨基)-9-(羟基甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸苄酯(120-3)
[0833]
将120-2(1.03g,1.53mmol,1当量)和碳酸钠(820mg,7.74mmol,5当量)的meoh(120ml)溶液在室温下搅拌16小时。将反应物真空浓缩并将残余物溶解于dcm(200ml)中。将
混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2
×
200ml)和盐水(1
×
200ml)洗涤并真空浓缩。这产生1.1g(粗)120-3，为黄色固体。
[0834]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,12as,12br,14br)-9-(羟基甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸苄酯(120-4)
[0835]
将120-3(1.1g,1.87mmol,1当量)的thf(70ml)溶液滴加到乙酸铵(3.88g,27当量)和氯化钛(iii)(4ml)的水(80ml)溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜，然后在真空下部分浓缩。将剩余溶液用dcm(200ml)萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液(1
×
200ml)和盐水(1
×
200ml)洗涤，经(na2so4)干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1:1)进行洗脱来纯化。这产生190mg(18％)120-4，为白色固体。
[0836]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,12as,12br,14br)-9-(羟基甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(120-5)
[0837]
将120-4(100mg,0.17mmol)和pd/c(20mg)in etoac(15ml)溶液置于氢气气氛(1atm)下并在室温下搅拌1小时。将反应物过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱：xbridge shield rp18 obd,5mm,19*150mm；流动相：水(0.05％tfa)和mecn(10分钟内)20.0％mecn达到30.0％；检测器：uv 254nm。这产生5.3mg(6％)120-5，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝485.30；1h nmr(400mhz,meoh-d4,ppm):δ0.86(s,3h),0.96(s,3h),1.01-1.09(m,1h),1.13(s,3h),1.19-1.42(m,9h),1.46-1.73(m,8h),1.80-2.08(m,5h),2.12-2.29(m,1h),2.19-2.48(m,2h),2.48-2.64(m,1h),2.66(s,1h),2.77-2.98(m,1h),3.35-3.42(m,2h),3.65(d,j＝10.8hz,1h),5.75(s,1h).
[0838]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-9-(羟基甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸苄酯(121-1)
[0839]
将120-4(150mg,0.26mmol,1当量)和硼氢化钠(40mg,1.06mmol,4当量)的meoh(20ml)溶液在室温下搅拌1小时。通过添加水(5ml)来淬灭反应并将混合物真空浓缩。将残余物用dcm稀释，用水和盐水洗涤，经(na2so4)干燥并浓缩。这产生140mg(93％)121-1，为白色固体。
[0840]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-9-(羟基甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(121-2)
[0841]
将121-1(180mg,0.31mmol)和pd/c(36mg)in etoac(15ml)溶液置于氢气气氛(1atm)下并在室温下搅拌1小时。将反应物过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱：xbridge shield rp18 obd,5m,19*150mm；流动相：水(0.05％tfa)和mecn(8分钟内42.0％mecn达到57.0％)；检测器：uv 254nm。这产生37.9mg(25％)121-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝487.25；1h nmr(400mhz,meoh-d4,ppm):δ0.72(s,3h),0.86(s,3h),0.97-1.12(m,2h),1.14-1.33(m,11h),1.37-1.65(m,10h),1.67-1.79(m,2h),1.80-2.03(m,4h),2.10-2.27(m,2h),2.51(s,1h),2.73(dt,j＝13.5,3.6hz,1h),3.29-3.32(m,1h),3.56(d,j＝11.0hz,1h),3.64(dd,j＝11.8,4.7hz,1h),5.60(s,1h).
[0842]
实施例4(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸(122-3)
[0843][0844]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-甲酰基-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸苄酯(122-1)
[0845]
将121-1(300mg,0.52mmol,1当量)、ph＝8.6磷酸盐缓冲液(5ml)、tempo(240mg,1.54mmol,3当量)、四丁基氯化铵(0.36g,2.5当量)、n-氯代琥珀酰亚胺(280mg,2.10mmol,4当量)的dcm(25ml)溶液在40℃下搅拌过夜。将反应物用dcm(200ml)萃取。将萃取物用水(1
×
200ml)和盐水(1
×
200ml)洗涤，经(na2so4)干燥并浓缩。这产生0.4g(134％,粗)122-1，为黄色半固体。
[0846]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((苄基氧基)羰基)-3-羟基-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(122-2)
[0847]
将122-1(400mg,0.70mmol,1当量)、2-甲基丁-2-烯(2ml)、磷酸二氢钠(0.5g,6.00当量)和亚氯酸钠(0.38g,6.00当量)的水(6ml)和叔丁醇(12ml)溶液在-2℃下搅拌30分钟。将反应物在真空下部分浓缩并将残余物用dcm(200ml)萃取。将萃取物用盐水(1
×
200ml)洗涤，经(na2so4)干燥并真空浓缩。这产生0.758g(184％,粗)122-2，为黄色半固体。
[0848]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸(122-3)
[0849]
将122-2(225mg,0.38mmol)和pd/c(45mg)的etoac(16ml)溶液置于氢气气氛(1atm)下并在室温下搅拌。将反应物过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱：xbridge shield rp18 obd,5m,19*150mm；流动相：水(0.05％tfa)和mecn(8分钟内38.0％mecn达到55.0％)；检测器：uv 254nm。这产生18.5mg(10％)122-3，为白色固
体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝501.20；1h nmr(400mhz,meoh-d4,ppm):δ0.85(s,3h),1.01-1.31(m,16h),1.44(d,j＝13.4hz,7h),1.54(d,j＝10.8hz,1h),1.59-1.81(m,5h),1.81-2.01(m,3h),2.10-2.28(m,2h),2.54(s,1h),2.79(dt,j＝13.7,3.6hz,1h),3.99(dd,j＝11.8,4.7hz,1h),5.62(s,1h).
[0850]
实施例5(2s,4as,6as,6br,8as,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(176-2)
[0851][0852]
合成(2s,4as,6as,6br,8as,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,10-二羧酸2-苄基10-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(176-1)
[0853]
将1-6(400mg,0.68mmol,1当量)、碘化钾(56mg,0.5当量)、4-(氯甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(182mg,1.23mmol,1.8当量)和碳酸钾(282mg,2.04mmol,3当量)的dmf(2.5ml)溶液在60℃下搅拌2小时。将反应物用etoac稀释，用水和盐水洗涤，经(na2so4)干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1:3)进行洗脱来纯化。这产生460mg(97％)176-1，为浅黄色固体。
[0854]
合成(2s,4as,6as,6br,8as,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(176-2)
[0855]
将176-1(70mg)和pd(oh)2/c(5.6mg)的thf(5ml)溶液置于氢气气氛(1atm)下并在室温下搅拌13小时。将反应物过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱：xbridge shield rp18 obd,5m,19*150mm；流动相：水(0.05％tfa)和mecn(10分钟内68％相b达到77％)；检测器：uv。这产生13.2mg(21.64％)176-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝611.45；1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ0.88(d,j＝13.9hz,6h),0.90
–
0.93(m,1h),0.95
–
1.09(m,5h),1.10
–
1.24(m,9h),1.25
–
1.30(m,1h),1.31
–
1.55(m,9h),1.63
–
1.80(m,3h),1.81
–
2.06(m,4h),2.09
–
2.22(m,5h),2.29(dd,j＝13.2,3.2hz,1h),2.50(s,1h),2.76(d,j＝13.6hz,1h),4.89
–
4.99(m,2h),5.57(s,1h).
[0856]
实施例6(2s,4as,6as,6br,8as,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(178-1)
[0857][0858]
将176-1(110mg)和pd(oh)2/c(11mg)的thf(10ml)和etoh(10ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应物过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱：xbridge shield rp18 obd,5m,19*150mm；流动相：水(0.05％tfa)和mecn(1分钟内5％相b达到84％，7分钟内达到93％)；检测器：uv。这产生26.4mg 178-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝613.40；1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ0.83(s,3h),0.85
–
0.91(m,4h),0.97
–
1.09(m,5h),1.13
–
1.16(m,3h),1.18
–
1.19(m,5h),1.21
–
1.31(m,2h),1.38
–
1.58(m,12h),1.63
–
1.78(m,3h),1.79
–
2.08(m,4h),2.16(qd,j＝12.8,4.4hz,2h),2.28(dt,j＝13.2,4.4hz,1h),2.51(s,1h),2.77(d,j＝13.2hz,1h),4.19
–
4.32(m,1h),4.36
–
4.50(m,1h),4.91
–
4.99(m,1h),5.00
–
5.09(m,1h),5.57(s,1h).
[0859]
实施例7(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸(190-3)
[0860][0861]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((苄基氧基)羰基)-4-甲酰基-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-3-基2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-酸酯(190-1)
[0862]
将edci(250mg,1.30mmol,2.5当量)添加到122-1(300mg,0.52mmol,1当量)、2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-酸(370mg,1.57mmol,3当量)和dmap(130mg,1.06mmol,2当量)的dcm(20ml)溶液中。将反应物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱以etoac/己烷(2:1)进行洗脱来纯化。这产生0.2g(48％)190-1，为黄色半固体。
[0863]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-3-((2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-酰基)氧基)-11-((苄基氧基)羰基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(190-2)
[0864]
将190-1(200mg,0.25mmol,1当量)、2-甲基丙-1-烯(2ml)、磷酸二氢钠(0.18g,6.00当量)和亚氯酸钠(0.14g,6.00当量)的叔丁醇(9ml)和水(3ml)溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，用dcm稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。这产生0.2g(98％)190-2，为黄色固体。
[0865]
实施例8(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(2-(甲硫基)乙酰氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(194-10)
[0866][0867]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(194-1)
[0868]
向2-l圆底烧瓶中加入76-1(如bioorg.med.chem.2010,18,433-454中所述制备)(105g,165mmol,1当量)、ch2cl2(800ml)和戴斯-马丁高碘烷(139.8g,330mmol,2当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。通过添加300ml碳酸氢钠来淬灭反应。将反应混合物用3
×
1l h2o洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产物从石油醚和ch2cl2中重
结晶，得到194-1(100g,96％)，为白色固体。
[0869]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,12as,12br,14br,e)-10-(羟基亚氨基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(194-2)
[0870]
向2-l圆底烧瓶中加入194-1(59.5g,93.7mmol,1当量)、吡啶(1l)和nh2oh
·
hcl(23.2g,335mmol,3.6当量)。将反应浆液在70℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，用2l ch2cl2稀释，并用4
×
1l 3n hcl和1l盐水洗涤。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物从ch2cl2/石油醚中重结晶，得到194-2(55.1g,90％)，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝650.15；1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ7.58
–
7.21(m,10h),6.96(s,1h),5.55(s,1h),5.32(s,1h),3.09(ddd,j＝15.5,5.1,3.6hz,1h),2.90(ddd,j＝13.3,5.7,3.6hz,1h),2.41
–
2.21(m,2h),2.12
–
1.96(m,4h),1.92
–
1.76(m,1h),1.65(q,j＝18.6,16.7hz,3h),1.56
–
1.25(m,11h),1.24
–
0.92(m,16h),0.70(s,3h).
[0871]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,12as,12br,14br,e)-10-(乙酰氧基亚氨基)-9-(乙酰氧基甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(194-3)
[0872]
向2-l圆底烧瓶中加入194-2(53.4g,82.2mmol,1当量)、acoh(400ml)、ac2o(400ml)、pd(oac)2(3.3g,14.8mmol,0.18当量)和phi(oac)2(31.8g,98.6mmol,1.2当量)。将反应浆液在60℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，在ch2cl2中稀释，用饱和nahco
3(水溶液)
和盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以0-40％etoac的石油醚溶液进行洗脱来纯化，得到194-3(31.3g,51％)，为浅黄色固体(异构体的混合物，～6:1c-23:c-24乙酸盐)。
[0873]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,12as,12br,14br)-9-(羟基甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(194-4)
[0874]
向1000-ml圆底烧瓶中加入二苯甲基194-3(15g,20mmol)、thf(90ml)、meoh(90ml)、丙酮(90ml)和2n hcl(90ml)。将反应浆液在50℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用ch2cl2稀释，并用2
×
300ml饱和nahco3和2
×
300ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将固体在烘箱中减压干燥。将残余物施加到采用ch2cl2/乙酸乙酯(4:1)硅胶柱上，得到9g(69％)194-4，为黄色固体(单一c-23oh异构体)。
[0875]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-9-(羟基甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(194-5)
[0876]
在-10℃下，向194-4(10g,15.4mmol)在甲醇(200ml)的搅拌溶液中分批添加nabh4(0.6g,17mmol,1.1当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。完成后，将反应用冰水淬灭，并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯(30分钟内0％至60％)/石油醚的硅胶柱上，得到8.4g(84％)194-5，为白色泡沫状物(单一c-3-β异构体)。
[0877]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-甲酰基-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,
14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(194-6)
[0878]
向250-ml圆底烧瓶中加入194-5(4g,6.13mmol)、ch2cl2(40ml)、ph 8.6缓冲液(20ml)、tempo(2.87g,18.4mmol,3当量)、tbacl(4.26g)和ncs(3.2g,24mmol,3.9当量)。将所得溶液在40℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却并用3
×
50ml ch2cl2萃取。将合并的有机层用2
×
100ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯(0-60％)/石油醚的硅胶柱上，得到3.8g(95％)194-6，为白色固体。
[0879]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-3-羟基-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(194-7)
[0880]
在0℃下向194-6(4g,6.2mmol)和2-甲基丁-2-烯(6.6ml)的水(8.9ml)和t-buoh(26.6ml)的搅拌溶液中添加nah2po4(4.4g,36.87mmol,6当量)。在0℃下向上述混合物中分批添加naclo2(3.3g,37mmol,6当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用ch2cl2萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到4g粗194-7，为浅黄色固体，其不经进一步纯化而直接用于下一步。
[0881]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-3-羟基-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(194-8)
[0882]
将194-7(6.0g,9mmol)、k2co3(3.7g,27mmol,3当量)和ki(0.75g,4.5mmol,0.5当量)在dmf中的溶液在60℃下搅拌2小时。将反应混合物用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以2:1石油醚/etoac进行洗脱来纯化，得到194-8(6.0g,86％)，为浅黄色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝779.00；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.50
–
7.29(m,10h),6.95(s,1h),5.54(s,1h),5.04(d,j＝13.8hz,1h),4.80(d,j＝13.9hz,1h),4.44(s,2h),4.03(dd,j＝9.9,6.5hz,1h),2.98(s,1h),2.88(d,j＝19.4hz,2h),2.79(s,4h),2.40(s,1h),2.22(d,j＝6.6hz,6h),2.14
–
1.93(m,4h),1.70(dddd,j＝37.5,31.0,16.9,7.4hz,8h),1.48(d,j＝10.1hz,1h),1.41
–
1.32(m,6h),1.27(dd,j＝14.6,3.4hz,1h),1.24
–
1.10(m,11h),1.08(s,3h),1.04
–
0.94(m,1h),0.88(d,j＝8.8hz,1h),0.67(s,3h).
[0883]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(2-(甲硫基)乙酰氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(194-9)
[0884]
将edci(250mg,1.30mmol,5当量)添加到194-8(200mg,0.26mmol,1当量)、2-(甲基硫烷基)乙酸(270mg,2.54mmol,10当量)和dmap(120mg,0.98mmol,4当量)的ch2cl2(4ml)溶液。将反应物在室温下搅拌过夜，并真空浓缩。将残余物通过采用1:1etoac:石油醚的硅胶柱纯化，得到240mg(定量)194-9，为浅黄色固体。
[0885]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(2-(甲硫基)乙酰氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(194-10)
[0886]
将194-9(130mg,0.15mmol,1当量)和tfa(0.2ml)的ch2cl2(2ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应物真空浓缩并将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱：xbridge shield rp18 obd,30*150mm,5m；流动相：水(0.05％tfa)和mecn(8分钟内65％相b达到75％)；检测器：uv。这产生24.8mg(24％)194-10，为灰白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝701.10；1h-nmr(300mhz,meoh-d4)δ5.62(s,1h),5.22(dd,j＝11.3,5.3hz,1h),5.04(d,j＝13.9hz,1h),4.91(s,1h),3.15(s,2h),2.85(d,j＝13.7hz,1h),2.59(s,1h),2.19(d,j＝8.2hz,8h),2.04
–
1.62(m,9h),1.45(d,j＝13.6hz,7h),1.35
–
1.12(m,14h),1.02(dd,j＝29.5,10.7hz,2h),0.85(s,3h).
[0887]
实施例9(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(2-(甲基磺酰基)乙酰氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(195-2)
[0888][0889]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(2-(甲基磺酰基)乙酰氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(195-1)
[0890]
将edci(175mg,0.91mmol,5当量)添加到194-8(140mg,0.18mmol,1当量)、2-甲磺酰基乙酸(248mg,1.80mmol,10当量)和dmap(84mg,0.69mmol,4当量)的ch2cl2(2.5ml)溶液中并将反应物在室温下搅拌过夜。将所得混合物真空浓缩并将残余物通过采用etoac/石油醚(1/1)的硅胶柱纯化。这产生160mg(99％)195-1，为浅黄色固体。
[0891]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(2-(甲基磺酰基)乙酰氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(195-2)
[0892]
将195-1(100mg,0.11mmol,1当量)和tfa(0.1ml,0.01当量)在dcm中的混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱：xbridge shield rp18 obd,5m,19*150mm；流动相：水(0.05％tfa)和mecn(13分钟内50％相b达到63％)；检测器：uv。这产生195-2(35.1mg,43.06％)，为浅黄色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝732.95；1h nmr(300mhz,meoh-d4)δ5.63(s,1h),5.39
–
5.26(m,1h),5.05(d,j＝13.9hz,1h),4.21(s,2h),3.14(d,j＝1.0hz,3h),2.87(d,j＝14.0hz,1h),2.60(s,1h),2.21(s,5h),1.85(s,6h),1.77(d,j＝13.2hz,1h),1.70(d,j＝16.6hz,2h),1.46(d,j＝13.0hz,7h),1.30(s,4h),1.25
–
1.13(m,10h),1.00(s,1h),0.86(s,3h).
[0893]
实施例10(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((l-缬氨酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(196-2)
[0894][0895]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(((叔丁氧基羰基)-l-缬氨酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(196-1)
[0896]
将edci(172.3mg,0.90mmol,5当量)添加到194-8(140mg,0.18mmol,1当量)、(2s)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-甲基丁酸(195.2mg,0.90mmol,5当量)和dmap(87.8mg,0.72mmol,4当量)的dcm溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜，并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚/etoac 1:1)纯化，得到196-1(170mg,96.70％)，为浅黄色固体。
[0897]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((l-缬氨酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(196-2)
[0898]
将196-1(170mg,0.17mmol,1当量)和tfa(0.15ml,2.02mmol,12当量)的dcm溶液在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱：xselect csh obd,30*150mm,5m；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:mecn；流速：60ml/min；梯度：8分钟内37％b至65％b；检测器uv 254nm，得到196-2(51.5mg,41.63％)，为灰白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝712.45；1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ5.63(s,1h),5.43
–
5.34(m,1h),5.11(d,j＝14.0hz,1h),4.84(d,j＝14.0hz,1h),3.92(d,j＝4.2hz,1h),2.87(d,j＝13.6hz,1h),2.59(s,1h),2.27-2.12(m,2h),2.21(s,4h),1.98(d,j＝10.0hz,1h),1.87(d,j＝9.7hz,4h),1.80-1.60(m,4h),1.44(d,j＝16.3hz,6h),1.25(d,j＝31.4hz,7h),1.20(s,3h),1.16(s,3h),1.09(s,1h),1.03(dd,j＝7.0,2.9hz,5h),0.99-0.92(m,1h),0.85(s,3h).
[0899]
实施例12(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(苯甲酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(197-2)
[0900][0901]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(苯甲酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(197-1)
[0902]
将edci(175mg,0.91mmol,5当量)添加到194-8(140mg,0.18mmol,1当量)、苯甲酸(110mg,0.90mmol,5当量)和dmap(84mg,0.69mmol,4当量)的dcm(2.5ml)溶液中。将反应物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1/1)进行洗脱来纯化。这产生160mg(101％)197-1，为浅黄色固体。
[0903]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(苯甲酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(197-2)
[0904]
将197-1(160mg,0.18mmol,1当量)和tfa(0.2ml,2.69mmol,15当量)的dcm溶液在室温下搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩并将残余物通过制备型tlc在以下条件下纯化：-柱：xselect csh obd,30*150mm,5m；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:mecn；流速：60ml/min；梯度：8分钟内37％b至65％b；检测器：uv 254nm，得到197-2(27.8mg,21.40％)，为灰白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝717.00；1h nmr(300mhz,meoh-d4)δ8.02
–
7.88(m,2h),7.63(t,j＝7.4hz,1h),7.49(t,j＝7.6hz,2h),5.65(s,1h),5.41(dd,j＝11.5,5.1hz,1h),4.95(s,2h),2.91(d,j＝13.9hz,1h),2.65(s,1h),2.25(d,j＝14.8hz,2h),1.97(s,8h),1.85
–
1.68(m,4h),1.51(s,3h),1.43(d,j＝7.6hz,7h),1.34(d,j＝12.3hz,2h),1.27(s,3h),1.20(d,j＝6.8hz,6h),1.06(t,j＝13.9hz,2h),0.87(s,3h).
[0905]
实施例13(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(198-2)
[0906][0907]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(198-1)
[0908]
将edci(250mg,1.30mmol,5当量)添加到194-8(200mg,0.26mmol,1当量)、环丙烷羧酸(220mg,2.56mmol,10当量)和dmap(120mg,0.98mmol,4当量)的dcm(4ml)溶液中并将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1/1)进行洗脱来纯化。这产生230mg(106％)198-1，为浅黄色固体。
[0909]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(198-2)
[0910]
将198-1(115mg,0.14mmol,1当量)和tfa(0.15ml)的dcm(1.5ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应物真空浓缩并将残余物(115mg)通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱：xselect csh obd,30*150mm,5m；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:mecn；流速：60ml/min；梯度：8分钟内30％b至60％b；检测器：254nm。这产生26.9mg(29％)198-2，为灰白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝681.20；1h nmr(300mhz,meoh-d4)δ5.62(s,1h),5.14(dd,j＝11.5,5.1hz,1h),5.02(d,j＝13.9hz,1h),4.93(s,1h),2.83(d,j＝13.6hz,1h),2.58(s,1h),2.20(s,5h),2.01-1.58(m,8h),1.57-1.33(m,10h),1.33-1.13(m,10h),1.07(d,j＝12.8hz,3h),0.95(s,2h),0.87(d,j＝13.2hz,6h).
[0911]
实施例14(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(((r)-2-甲氧基丙酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(203-2)
[0912]
[0913]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(((r)-2-甲氧基丙酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(203-1)
[0914]
将edci(240mg,1mmol,5当量)添加到194-8(200mg,0.2mmol,1当量)、(2r)-2-甲氧基丙酸(132mg,1mmol,5当量)和dmap(132mg,0.8mmol,4当量)的dcm(2ml)溶液中，将反应物在室温下搅拌2小时。将混合物真空浓缩，并将残余物通过采用etoac/石油醚(1/1)的硅胶柱纯化。这产生150mg 203-1，为浅黄色固体。
[0915]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(((r)-2-甲氧基丙酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(203-2)
[0916]
将203-1(150mg,0.17mmol,1当量)和tfa(0.2ml)的dcm(2ml)溶液在室温下搅拌2小时。将所得混合物浓缩并将残余物通过快速制备型hplc纯化，得到47.5mg(39.20％)203-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝699；1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ5.72(s,1h),5.25(dd,j＝11.6,5.0hz,1h),4.99(d,j＝13.7hz,1h),4.69(d,j＝13.8hz,1h),3.79(q,j＝6.8hz,1h),3.34(s,3h),2.89(d,j＝13.7hz,1h),2.44(s,1h),2.19(s,4h),1.99(s,7h),1.79(s,10h),1.42
–
1.30(m,14h),1.27
–
1.15(m,1h),0.82(s,4h).
[0917]
实施例15(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(((s)-2-甲氧基丙酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(204-2)
[0918][0919]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(((s)-2-甲氧基丙酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(204-1)
[0920]
将edci(240mg,1.2mmol,5当量)添加到194-8(200mg,0.2mmol,1当量)、(2s)-2-甲氧基丙酸(132mg,1.2mmol,5当量)和dmap(120mg,0.8mmol,4当量)的dcm(2ml)溶液中，将反应物在25℃下搅拌3小时。将混合物真空浓缩，并将残余物通过采用etoac/石油醚(1/1)的硅胶柱纯化。这产生150mg 204-1，为浅黄色固体。
[0921]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(((s)-2-甲氧基丙酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)
甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(204-2)
[0922]
将204-1(150mg,0.17mmol,1当量)和tfa(0.2ml,0.01当量)的dcm(2ml)溶液在25℃下搅拌2小时。将反应物浓缩并将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱：xselect csh obd,30*150mm,5m；流动相：水(0.05％tfa)和mecn(8分钟内57％相b达到85％)；检测器：uv。这产生204-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝699；1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ5.72(s,1h),5.26(dd,j＝11.6,4.9hz,1h),4.98(d,j＝13.7hz,1h),4.68(d,j＝13.8hz,1h),3.79(t,j＝6.9hz,1h),3.36(s,3h),2.89(d,j＝13.8hz,1h),2.45(s,1h),2.19(s,4h),2.00(s,3h),1.87-1.71(m,7h),1.39(s,6h),1.33(d,j＝6.9hz,4h),1.27-1.15(m,12h),1.11(s,3h),1.04(d,j＝12.6hz,1h),0.82(s,4h).
[0923]
实施例16(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(甲氧基甲氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(205-2)
[0924][0925]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(甲氧基甲氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(205-1)
[0926]
溴(甲氧基)甲烷(0.063ml,4.0当量)在0℃下滴加到194-8(150mg,1当量)和diea(0.318ml,10.0当量)的dcm(10ml)溶液总，然后在60℃下加热1小时。将反应物浓缩并将残余物通过采用etoac/石油醚(1:1)的硅胶柱纯化。这产生178.1mg(112.38％)205-1，为白色粗固体。
[0927]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(甲氧基甲氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(205-2)
[0928]
将205-1(178.1mg)和10％tfa/dcm(10ml)在室温下搅拌5小时。将反应混合物用盐水(3
×
50ml)洗涤，经经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱：xselect csh obd,30*150mm,5m；流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内58％相b达到76％)；检测器：uv。这产生40.0mg(28％)205-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝657.25；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ0.85(s,4h),1.01-1.15(m,5h),1.20(d,j＝12.0hz,6h),1.26(s,4h),1.33-1.58(m,8h),1.59-1.61(m,1h),1.65-1.70(m,2h),1.72-1.91(m,
2h),1.92-2.17(m,4h),2.18-2.20(m,1h),2.22(s,3h),2.43(s,1h),2.87(d,j＝14.0hz,1h),3.29(s,3h),3.97(dd,j＝11.6,4.4hz,1h),4.52(d,j＝6.8hz,1h),4.66(d,j＝7.2hz,1h),4.75(d,j＝13.6hz,1h),5.06(d,j＝13.6hz,1h),5.74(s,1h).
[0929]
实施例17(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((乙基氨基甲酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(206-2)
[0930][0931]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((乙基氨基甲酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(206-1)
[0932]
将异氰酸根合乙烷(0.061ml,3当量)、三甲基氯硅烷(0.111ml,5当量)和194-8(200mg,0.26mmol)的ch2cl2(10ml)溶液在室温下搅拌过夜。将反应物真空浓缩并将残余物通过采用etoac/石油醚(1:1)的硅胶柱纯化。这产生239.9mg(定量)206-1，为白色粗固体。
[0933]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((乙基氨基甲酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(206-2)
[0934]
将206-1(239.9mg)和10％tfa/ch2cl2(10ml)在室温下搅拌1小时。将反应物浓缩并将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：
–
柱：xselect csh obd,30*150mm,5m；流动相：水(0.05％tfa)和mecn(8分钟内57％相b达到77％)；检测器：uv。这产生65.7mg(34％)206-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝684.05；1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ0.82(s,3h),0.89-0.99(m,1h),1.01-1.04(m,1h),1.09(t,j＝7.2hz,3h),1.13(s,3h),1.17-1.28(m,11h),1.33-1.48(m,7h),1.61-1.79(m,6h),1.81-1.90(m,2h),1.95(d,j＝10.0hz,1h),2.11-2.28(m,5h),2.55(s,1h),2.79(d,j＝14.0hz,1h),2.98-3.17(m,2h),4.89(d,j＝14.0hz,1h),4.95-5.05(m,2h),5.59(s,1h).
[0935]
实施例18(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((丁基氨基甲酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(207-2)
[0936][0937]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((丁基氨基甲酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(207-1)
[0938]
将1-异氰酸根合丁烷(0.0868ml,3当量)、tmscl(0.111ml,5当量)和194-8(200mg,0.26mmol,1当量)的ch2cl2(10ml)溶液在室温下搅拌过夜。将反应物真空浓缩并将残余物通过采用etoac/石油醚(1:1)的硅胶柱纯化。这产生256.9mg(114％)207-1，为白色粗固体。
[0939]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((丁基氨基甲酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(207-2)
[0940]
将207-1(256.9mg)和10％tfa/ch2cl2(10ml)在室温下搅拌1小时。将反应物真空浓缩并将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱：xbridge shield rp18 obd,5m,19*150mm；流动相：水(0.05％tfa)和mecn(8分钟内71％相b达到72％)；检测器：uv。这产生28.8mg(14％)207-2，为灰白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝712.05；1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ0.85(s,3h),0.94(t,j＝7.4hz,4h),1.07(d,j＝13.6hz,1h),1.12-1.30(m,14h),1.31-1.59(m,11h),1.63-1.82(m,6h),1.83-1.93(m,2h),1.96-2.08(m,1h),2.09-2.32(m,5h),2.57(s,1h),2.81(d,j＝14.0hz,1h),2.97-3.14(m,2h),4.90(d,j＝13.6hz,1h),4.97-5.11(m,2h),5.62(s,1h).
[0941]
实施例19(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-((吡咯烷-1-羰基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(208-2)
[0942][0943]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-((吡咯烷-1-羰基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,
12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(208-1)
[0944]
将194-8(400mg)、吡咯烷-1-碳酰氯(0.17ml,3当量)和dmap(62.7mg,1当量)的吡啶(10ml)溶液在90℃下搅拌9天。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于etoac中。将溶液用1m hcl(3
×
50ml)和盐水(1
×
50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并浓缩，得到170mg(38％)208-1，为白色固体。
[0945]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-((吡咯烷-1-羰基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(208-2)
[0946]
将208-1(170mg,1当量)和10％tfa/ch2cl2(10ml)在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：
–
柱：xselect csh obd,30*150mm,5m；流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内68％相b达到80％)；检测器：uv。这产生9.5mg(6.5％)208-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝710.20；1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ0.83(s,3h),0.94-0.99(m,1h),1.04(d,j＝13.6hz,1h),1.15(s,3h),1.18(s,6h),1.21-1.27(m,6h),1.29-1.36(m,2h),1.38-1.41(m,3h),1.44(s,3h),1.57-1.61(m,1h),1.63-1.79(m,6h),1.87(s,6h),1.95(d,j＝10.0hz,1h),2.10-2.15(m,5h),2.56(s,1h),2.80(d,j＝14.0hz,1h),3.13-3.24(m,1h),3.29(s,3h),4.90-5.04(m,3h),5.60(s,1h).
[0947]
实施例20(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(209-3)
[0948][0949]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(209-1)
[0950]
根据文献程序(sun等人,tetrahedron letters,2002,43,1161-1164)来制备4-(溴甲基)-5-异丙基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮。将4-(溴甲基)-5-异丙基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(2.7g,1.5当量)、k2co3(3.4g,3当量)、ki(0.68g,0.5当量)和194-7(5.5g,1当量)在dmf(80ml)中的混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法以3:1石油醚:etoac进行洗脱来纯化，得到209-1(5.5g,83％)，为浅黄色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝806.95；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.48
–
7.28(m,10h),6.95(s,1h),5.54(s,
1h),5.07(d,j＝13.8hz,1h),4.83(d,j＝13.8hz,1h),4.10
–
3.93(m,1h),3.11
–
2.94(m,2h),2.94
–
2.82(m,2h),2.40(s,1h),2.17
–
1.93(m,5h),1.91
–
1.53(m,7h),1.48(d,j＝10.6hz,2h),1.43
–
1.31(m,6h),1.31
–
1.22(m,8h),1.22
–
1.11(m,12h),1.08(s,3h),1.00(d,j＝13.7hz,1h),0.90(t,j＝10.1hz,1h),0.67(s,3h).
[0951]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(209-2).
[0952]
向8-ml圆底烧瓶中加入209-1(100mg,0.12mmol)、ch2cl2(2ml)、dmap(29mg,0.24mmol,1.9当量)、acoh(21.2mg,0.35mmol,2.85当量)，然后加入edci(57mg,0.3mmol,2.4当量)。将反应浆液在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到60mg(57％)209-2，为白色固体。
[0953]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(209-3)
[0954]
向25-ml圆底烧瓶中加入209-2(60mg,0.07mmol)、ch2cl2(5ml)和tfa(0.5ml,6.7mmol,95当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将所得混合物浓缩并将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xselect csh prep c18 obd,5μm,19*150mm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内70％相b达到90％)；检测器,uv。这产生29.6mg(61％)209-3，为白色固体。在实施例112所述的测定中测试产物，与pic
50
为5.9的相应的酸代谢物(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸相比，该产物展示出的pic50为7.2。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝683；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.95(s,1h),1.07(d,j＝13.8hz,1h),1.18(d,j＝13.4hz,8h),1.22
–
1.34(m,9h),1.45(d,j＝12.8hz,6h),1.65
–
1.83(m,5h),1.88(dd,j＝12.1,4.9hz,1h),1.96(s,3h),2.09
–
2.29(m,2h),2.58(s,1h),2.83(d,j＝13.7hz,1h),3.07(h,j＝6.9hz,1h),4.89(d,j＝13.9hz,1h),5.07(d,j＝13.9hz,1h),5.16(dd,j＝11.4,5.2hz,1h),5.62(s,1h).
[0955]
实施例21(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(211-1)
((3-(哌啶-1-基)丙酰基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(215-1)
[0962][0963]
标题化合物根据用于化合物194-10的方法，以194-8和3-(哌啶-1-基)丙酸开始来制备。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，xselect csh obd column 30*150mm 5um,n；流动相,水(0.05％tfa)和acn(8分钟内40％相b达到53％)；检测器,uv 254nm。这产生35.2mg(33％)215-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝752.43；1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ11.9(s,1h),5.71(s,1h),5.16(s,1h),4.86(d,j＝4.5hz,2h),3.56(s,3h),3.27(s,6h),2.88(d,j＝17.7hz,3h),2.66(s,2h),2.20(s,5h),1.98(s,4h),1.88(d,j＝14.0hz,5h),1.61(d,j＝12.0hz,7h),1.39(d,j＝6.4hz,9h),1.26
–
1.14(m,16h),1.12(s,2h),0.82(s,3h).
[0964]
实施例24(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((异丙氧基羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(216-2)
[0965][0966]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((异丙氧基羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(216-1)
[0967]
在室温下向8ml密封管中添加194-8(200mg,0.26mmol)、吡啶(3ml)、dmap(94.1mg,0.77mmol,3当量)和氯甲酸异丙酯(315mg,2.6mmol,10当量)。将反应浆液在60℃下在氮气气氛下搅拌6小时。在60℃下向上述混合物中再加入一份氯甲酸异丙酯(315mg,2.6mmol,10当量)。在60℃下将反应浆液再搅拌6小时。在60℃下向反应混合物中加入第三份氯甲酸异丙酯(315mg,2.6mmol,10当量)。在60℃下将反应浆液再搅拌6小时,将反应混合物真空浓
缩。将残余物通过制备型tlc(pe/etoac 1:1)纯化，得到216-1(130mg,59％)，为淡黄色泡沫状物。
[0968]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((异丙氧基羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(216-2)
[0969]
向25-ml圆底烧瓶中加入216-1(130mg,0.15mmol,1当量)、ch2cl2(2ml)和tfa(0.2ml)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。将所得混合物浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，xselect csh obd 30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内64％相b达到87％)；检测器,uv。这产生40.9mg(39％)216-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝698.37；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.38(dd,j＝17.4,5.5hz,1h),5.75(s,1h),5.14
–
4.93(m,2h),4.87
–
4.75(m,2h),2.90(d,j＝13.8hz,1h),2.45(s,1h),2.21(s,4h),2.11
–
1.90(m,4h),1.87
–
1.76(m,3h),1.65(dd,j＝12.4,6.5hz,5h),1.57
–
1.32(m,9h),1.28(dd,j＝6.3,3.4hz,7h),1.25(d,j＝6.9hz,7h),1.19(d,j＝5.5hz,5h),1.13(s,4h),1.10
–
1.00(m,2h),0.85(s,5h),0.09(s,3h).
[0970]
实施例25(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2,2-二氟乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(223-1)
[0971][0972]
标题化合物根据用于化合物194-10的方法，以194-8和2,2-二氟乙酸开始来制备。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱：xselect csh obd 30*150mm,5m；流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内68％相b达到80％)；检测器：uv。这产生82.1mg(46％)223-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝691.15；1h nmr(400mhz,meoh-d4)δ0.83(s,3h),0.97(d,j＝7.6hz,1h),1.05(d,j＝13.6hz,1h),1.14(s,3h),1.18(d,j＝8.4hz,6h),1.22-1.31(m,5h),1.40(s,4h),1.45(s,3h),1.64-1.80(m,5h),1.82-1.90(m,3h),1.92-2.00(m,1h),2.09-2.29(m,5h),2.57(s,1h),2.88(d,j＝10.4hz,1h),4.88(d,j＝14.0hz,1h),5.02(d,j＝14.0hz,1h),5.33(dd,j＝14.0,5.2hz,1h),5.61(s,1h),6.05(t,j＝53.2hz,1h).
[0973]
实施例26(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((2-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-2-氧代乙氧基)甲基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二
十氢苉-2-羧酸(240-8)
[0974][0975]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12as,12br,14br)-9-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)甲基)-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸苄酯(240-1)
[0976]
将双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(0.5ml,2当量)添加到121-1(355mg,0.62mmol,1当量)和2-溴乙酸叔丁酯(240.6mg,1.24mmol,2当量)的dmf(5ml)溶液中。将反应浆液在室温下搅拌过夜，用ch2cl2(100ml)稀释，用盐水(2
×
100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1:1)进行洗脱来纯化，得到300mg(71％)240-1，为白色固体。
[0977]
合成2-(((3s,4r,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((苄基氧基)羰基)-3-羟基-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-基)甲氧基)乙酸(240-2)
[0978]
将240-1(300mg,0.43mmol,1当量)和tfa(1ml)在ch2cl2(10ml)中在室温下混合1小时。将反应混合物用ch2cl2(100ml)稀释，用盐水(3
×
50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。这产生270mg(98％)240-2，为黄色固体。
[0979]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-9-((2-甲氧基-2-氧代乙氧基)甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸苄酯(240-3)
[0980]
将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(1ml)滴加到240-2(270mg,0.43mmol,1当量)的meoh(5ml)和ch2cl2(10ml)溶液中。将反应浆液在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到260mg(94％)240-3，为白色固体。
[0981]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-9-((2-甲氧基-2-氧代乙氧基)甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(240-4)
[0982]
将240-3(270mg,0.42mmol)和pd/c(20mg,10％wt)的etoac(30ml)溶液在h2(1atm)下搅拌2小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到216mg(93％)240-4，为白色固体。
[0983]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-9-((2-甲氧基-2-氧代乙氧基)甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(240-5)
[0984]
将(重氮亚甲基)二苯(180mg)的meoh(20ml)溶液添加到240-4(216mg,1当量)的乙醚(10ml)溶液中。将反应浆液在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1:10)进行洗脱来纯化，得到220mg(79％)240-5，为白色固体。
[0985]
合成2-(((3s,4r,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-3-羟基-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-基)甲氧基)乙酸(240-6)
[0986]
将240-5(220mg,0.30mmol,1当量)和氢氧化锂(73mg,3mmol,10当量)在thf(10ml)、h2o(1ml)和meoh(1ml)中混合，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用1m hcl调节至ph＝4并用ch2cl2(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到200mg(93％)240-6，为白色固体。
[0987]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((2-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-2-氧代乙氧基)甲基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(240-7)
[0988]
将240-6(200mg,0.28mmol,1当量)、4-(氯甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(84mg,0.57mmol,2当量)、k2co3(194mg,1.40mmol,5当量)和碘化钾(70mg,0.42mmol,1.5当量)在dmf(10ml)中混合并在50℃下搅拌1小时。将反应混合物用ch2cl2(100ml)稀释，用盐水(3
×
100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到200mg(86％)240-7，为白色固体。
[0989]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((2-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-2-氧代乙氧基)甲基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(240-8)
[0990]
240-7(200mg,0.24mmol,1当量)和tfa(1ml)在ch2cl2(10ml)中混合和并搅拌1小时。通过过滤收集固体。将所得混合物浓缩并将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯
化：-流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(0分钟内保持5％相b，1分钟内达到63％，8分钟内达到68％)；检测器：uv。这产生14.5mg(9％)240-8，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝657.25；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ0.72(s,3h),0.86(s,3h),1.03(t,j＝15.2hz,2h),1.13
–
1.22(m,9h),1.22
–
1.37(m,2h),1.43(d,j＝5.6hz,8h),1.66
–
1.97(m,8h),2.21(s,5h),2.51(s,1h),2.73(d,j＝13.6hz,1h),3.39(s,2h),3.72(dd,j＝11.8,4.8hz,1h),4.09(d,j＝16.8hz,1h),4.26(d,j＝16.8hz,1h),4.92(s,1h),5.03(s,2h),5.60(s,1h).
[0991]
实施例27(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(243-1)
[0992][0993]
标题化合物根据用于化合物194-10的方法，以194-8和乙酸开始来制备。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：
–
柱：xselect csh prep c18 obd,5m,19*150mm；流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(0分钟内保持5％相b，1分钟内达到65％，8分钟内达到85％)；检测器：uv。这产生24.7mg(20％)243-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝655.15；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.96(d,j＝5.6hz,1h),1.06(d,j＝14.1hz,1h),1.16
–
1.29(m,14h),1.36
–
1.49(m,7h),1.63
–
1.80(m,6h),1.80
–
1.92(m,2h),1.92
–
2.01(m,4h),2.08
–
2.08(m,5h),2.55(s,1h),2.78
–
2.86(m,1h),4.89(d,j＝13.9hz,1h),5.03(d,j＝14.0hz,1h),5.15(dd,j＝11.7,4.9hz,1h),5.62(s,1h).
[0994]
实施例28(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2-羟基乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(244-1)
[0995][0996]
标题化合物根据用于化合物194-10的方法，以194-8和2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]乙酸开始来制备。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：
–
柱：xbridge prep c18 obd,19*150mm,5m；流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(7分钟内35％相b达到90％)；检测器：uv。这产生25.8mg(28％)244-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝671.35；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.95(s,1h),1.06(d,j＝14.0hz,1h),1.15(s,3h),1.17
–
1.27(m,10h),1.27(d,j＝8.0hz,1h),1.33
–
1.524(m,7h),1.61
–
2.00(m,9h),2.20(s,5h),2.58(s,1h),2.80
–
2.88(m,1h),3.96
–
4.11(m,2h),4.87(d,j＝13.9hz,1h),5.06(d,j＝14.0hz,1h),5.26(dd,j＝11.7,5.0hz,1h),5.62(s,1h).
[0997]
实施例29(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2-甲氧基乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(245-1)
[0998][0999]
标题化合物根据用于化合物194-10的方法，以194-8和2-甲氧基乙酸开始来制备。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：
–
柱：xselect csh prep c18 obd,5m,19*150mm:流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(0分钟内保持5％相b，1分钟内达到62％，8分钟内达到82％)；检测器：uv。这产生25.9mg(19％)245-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝685.15；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),1.06(d,j＝14.1hz,1h),1.00
–
1.10(m,1h),1.10
–
1.30(m,14h),1.35
–
1.51(m,7h),1.61
–
2.08(m,9h),2.09
–
2.28(m,5h),2.59(s,1h),2.80
–
2.88(m,1h),3.39(s,3h),3.97(d,j＝1.3hz,2h),4.88(d,j＝14.0hz,1h),5.05(d,j＝13.9hz,1h),5.27(dd,j＝11.8,5.0hz,1h),5.62(s,1h).
[1000]
实施例30(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2,5,8,11-四氧杂十二烷酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(246-3)
[1001][1002]
合成2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基(4-硝基苯基)碳酸酯(246-1)
[1003]
将2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙-1-醇(3.0g,18.3mmol,1当量)、氯甲酸对硝基苯酯(4.4g,20.4mmol,1.1当量)和et3n(5ml,36mmol,2当量)的ch2cl2(20ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应物浓缩并将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1:1)进行洗脱来纯化，得到4.2g(67％)246-1，为澄清液体。
[1004]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2,5,8,11-四氧杂十二烷酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(246-2)
[1005]
将194-8(150mg,0.19mmol,1当量)、246-1(640mg,1.9mmol,10当量)和dmap(94mg,0.77mmol,4当量)的thf(8ml)溶液在50℃下搅拌24小时。将反应混合物用ch2cl2(300ml)稀释，用盐水(3
×
100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1:1)进行洗脱来纯化，得到156mg(84％)246-2，为黄色油状物。
[1006]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2,5,8,11-四氧杂十二烷酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(246-3)
[1007]
将246-2(156mg,0.16mmol,1当量)和tfa(1ml)的ch2cl2(10ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱，xbridge prep c18 obd,19*150mm,5m；流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(7分钟内35％相b达到90％)；检测器：uv。这产生21.5mg(16％)246-3，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝803.20；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.98(d,j＝9.2hz,1h),1.06(d,j＝14.1hz,1h),1.13
–
干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1:1)进行洗脱来纯化，得到110mg(62％)249-3，为黄色固体。
[1016]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-甲氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(249-4)
[1017]
将249-3(110mg,0.16mmol,1当量)、4-(氯甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(150mg,1.0mmol,6.3当量)、k2co3(150mg,1.1mmol,6.7当量)和碘化钾(50mg,0.30mmol,1.9当量)的dmf(10ml)溶液在50℃下搅拌1小时。将反应混合物用ch2cl2(100ml)稀释，用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1:1)进行洗脱来纯化，得到100mg(78％)249-4，为白色固体。
[1018]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-甲氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(249-5)
[1019]
将249-4(150mg,0.19mmol,1当量)和tfa(1ml)的ch2cl2(10ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内66％相b达到74％)；检测器：uv。这产生38.3mg(32％)249-5，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝627.55；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.90(d,j＝9.8hz,1h),0.96
–
1.29(m,15h),1.44(d,j＝8.1hz,5h),1.54(t,j＝13.0hz,2h),1.60
–
1.99(m,6h),2.22(s,5h),2.54(s,1h),2.83(d,j＝13.8hz,1h),3.26(s,3h),3.64(dd,j＝11.8,4.2hz,1h),4.92(s,1h),5.13(d,j＝14.0hz,1h),5.61(s,1h).
[1020]
实施例32(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-甲氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(252-2)
[1021][1022]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-甲氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(252-1)
[1023]
将249-3(300mg,0.44mmol,1当量)、4-(溴甲基)-5-(丙-2-基)-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(100mg,0.45mmol,1.03当量)、k2co3(200mg,1.45mmol,3.3当量)和碘化钾
(50mg,0.30mmol,0.68当量)的dmf(30mg,0.41mmol,0.93当量)溶液在50℃下搅拌1小时。将反应混合物用ch2cl2(100ml)稀释，用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1:1)进行洗脱来纯化，得到190mg(52％)252-1，为白色固体。
[1024]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-甲氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(252-2)
[1025]
将252-1(190mg,0.23mmol,1当量)和tfa(1ml)的ch2cl2(10ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应物浓缩并通过制备型tlc(pe/etoac；1:1)纯化。这产生68.6mg(45％)252-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝657.25；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ0.85(s,4h),1.00(d,j＝12.8hz,1h),1.07(s,1h),1.10
–
1.41(m,20h),1.36
–
1.57(m,8h),1.65-1.92(m,6h),2.01(s,3h),2.21(d,j＝10.9hz,1h),2.43(s,1h),2.90(d,j＝13.8hz,1h),3.03(p,j＝7.2hz,1h),3.27(s,3h),3.60(dd,j＝11.8,4.4hz,1h),4.88(d,j＝13.8hz,1h),5.02(d,j＝13.8hz,1h),5.74(s,1h).
[1026]
实施例33(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(253-4)
[1027][1028]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-((苯氧基硫代羰基)氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(253-1)
[1029]
将194-8(120mg,0.15mmol,1当量)、苯基氯硫代甲酸酯(133.0mg,0.77mmol,5当量)和dmap(37.6mg,0.31mmol,2当量)的ch2cl2(5ml)溶液在40℃下搅拌2天。将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型tlc(石油醚/etoac；5:1)纯化，得到253-1(100mg,71％)，为浅
黄色固体。
[1030]
合成(4r,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(253-2)
[1031]
将253-1(100mg,0.11mmol,1当量)、偶氮二异丁腈(43.1mg,0.26mmol,2.4当量)和三丁基氢化锡(139.4mg,0.48mmol,4.4当量)的甲苯(3ml)溶液在110℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩,用etoac稀释，用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并浓缩。粗253-2未经进一步纯化而直接用于下一步。
[1032]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(253-3)
[1033]
将253-2(100mg,0.15mmol,1当量)、4-(氯甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(45.6mg,0.31mmol,2当量)、k2co3(63.7mg,0.46mmol,3当量)和碘化钾(12.8mg,0.08mmol,0.5当量)的dmf(3ml)溶液在60℃下搅拌2小时。将反应物用etoac稀释，用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并浓缩。粗253-3未经进一步纯化而直接用于下一步。
[1034]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9r,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(253-4)
[1035]
将253-3(100mg,0.13mmol,1当量)和tfa(0.1ml,1.35mmol,10当量)的ch2cl2(5ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：
–
柱：xselect csh obd,30*150mm,5m；流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内68％相b达到80％)；检测器：uv。这产生253-4(8.1mg,10％)，为无色油状物。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝597.15；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ6.89(d,j＝102.7hz,2h),5.74(s,1h),5.00(d,j＝13.8hz,1h),4.75(d,j＝13.8hz,1h),2.78(d,j＝13.1hz,1h),2.52(s,1h),2.22(s,4h),2.11
–
1.89(m,3h),1.88
–
1.47(m,9h),1.47
–
1.31(m,8h),1.26(s,4h),1.20(d,j＝7.8hz,6h),1.14(s,3h),1.10
–
0.88(m,4h),0.85(s,3h).
[1036]
实施例34(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(254-3)
[1037][1038]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-9-异氰酸根合-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,
12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(254-1)
[1039]
在室温下，将三乙胺(0.135ml,0.97mmol,1.5当量)添加到210-1(450mg,0.63mmol,1当量)和dppa(0.225ml,1.04mmol,1.6当量)的茴香醚(5ml)溶液中。将反应物在90℃下搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型tlc(ch2cl2/meoh；5:1)纯化，得到254-1(400mg,89％)，为浅黄色固体。
[1040]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(254-2)
[1041]
在室温下，将4-(羟基甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(66.3mg,0.51mmol,3当量)的ch2cl2溶液滴加到254-1(120mg,0.17mmol,1当量)和三甲基氯硅烷(92.3mg,0.85mmol,5当量)的ch2cl2(5ml)溶液中。将反应浆液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚/etoac 2:1)纯化，得到254-2(120mg,84％)，为浅黄色固体。
[1042]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(254-3)
[1043]
将254-2(120mg,0.14mmol,1当量)和tfa(0.1ml,1.35mmol,9.4当量)的ch2cl2溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过制备型tlc纯化，得到254-3(21.2mg,22％)，为灰白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝670.25；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ6.94(d,j＝67.6hz,2h),5.75(s,1h),5.47(t,j＝5.7hz,1h),4.77(s,2h),4.44(s,1h),2.81(d,j＝13.5hz,1h),2.50(s,1h),2.21(s,2h),2.05(s,3h),1.91
–
1.53(m,8h),1.42(d,j＝19.1hz,8h),1.26(s,5h),1.19
–
0.97(m,11h),0.86(s,3h).
[1044]
实施例35(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(255-2)
[1045][1046]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲
基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(255-1)
[1047]
在室温下，将4-(羟基甲基)-5-(丙-2-基)-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(67.2mg,0.42mmol,3当量)的ch2cl2溶液滴加到254-1(100mg,0.14mmol,1当量)和三甲基氯硅烷(76.9mg,0.71mmol,5当量)的ch2cl2的溶液中。将反应浆液在室温下搅拌过夜并浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚/etoac 2:1)纯化，得到255-1(100mg,82％)，为浅黄色固体。
[1048]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(255-2)
[1049]
将255-1(100mg,0.12mmol,1当量)和tfa(0.1ml)的ch2cl2(10ml)溶液在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，并将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：
–
柱：xselect csh prep c18 obd,5m,19*150mm；流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(7分钟内70％相b达到85％)；检测器：uv。这产生255-2(11.7mg,14％)，为灰白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝698.25；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.20
–
6.72(m,2h),5.75(s,1h),5.46(dd,j＝11.1,5.0hz,1h),4.87(d,j＝13.8hz,1h),4.72(d,j＝14.0hz,1h),4.43(s,1h),3.03(p,j＝6.9hz,1h),2.82(d,j＝13.5hz,1h),2.50(s,1h),2.22(d,j＝12.2hz,2h),2.13
–
1.91(m,6h),1.90
–
1.53(m,6h),1.42(d,j＝24.7hz,8h),1.31
–
1.21(m,10h),1.21
–
0.99(m,12h),0.86(s,3h).
[1050]
实施例36(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2,2-二氟乙酰氧基)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(256-2)
[1051][1052]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2,2-二氟乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(256-1)
[1053]
将edci(178.1mg,5当量)添加到209-1(150mg,1当量)、2,2-二氟乙酸(0.0234ml,2当量)和dmap(11.4mg,0.5当量)的ch2cl2(10ml)溶液中，并将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过采用etoac/石油醚(1:3)的硅胶柱纯化，得到234.2mg
(100％)256-1，为灰白色半固体。
[1054]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2,2-二氟乙酰氧基)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(256-2)
[1055]
256-1(164mg,1当量)和tfa(1ml)的ch2cl2(10ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：
–
柱：xselect csh obd,30*150mm,5m；流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内65％相b达到85％)；检测器：uv。这产生74.8mg(56％)256-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝719.20；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.83(s,3h),0.96(d,j＝9.6hz,1h),1.05(d,j＝14.4hz,1h),1.17(s,3h),1.18
–
1.32(m,17h),1.38
–
1.49(m,7h),1.63
–
1.91(m,8h),1.94(d,j＝9.5hz,1h),2.09
–
2.29(m,2h),2.57(s,1h),2.86(d,j＝14.0hz,1h),3.05(h,j＝13.6hz,1h),4.88(d,j＝14.0hz,1h),5.06(d,j＝14.0hz,1h),5.34(dd,j＝12.0,5.2hz,1h),5.60(s,1h),6.04(t,j＝53.0hz,1h).
[1056]
实施例37(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(甲氧基甲氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(258-2)
[1057][1058]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(甲氧基甲氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(258-1)
[1059]
在0℃下，在搅拌下将溴甲基甲基醚(0.0687ml,4.0当量)滴加到209-1(150mg,0.19mmol,1当量)和ipr2etn(0.307ml,10当量)的ch2cl2(10ml)溶液中，然后在60℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1:2)进行洗脱来纯化，得到158mg(100％)258-1，为白色固体。
[1060]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(甲氧基甲氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(258-2)
[1061]
将258-1(158mg,1当量)和tfa(0.2068ml,15.0当量)的ch2cl2(15ml)溶液在室温下搅拌6小时。将反应混合物用盐水(3
×
20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：
–
柱：xbridge shield rp18 obd,5m,19*150mm；流动
相：水(0.05％tfa)和ch3cn(7分钟内65-85％相b)；检测器：uv。这产生55.8mg(44％)258-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝685.15；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.82(s,3h),0.87(d,j＝10.0hz,1h),1.04(d,j＝13.6hz,1h),1.10
–
1.20(m,13h),1.24(d,j＝6.8hz,7h),1.34(d,j＝8.4hz,2h),1.38(d,j＝14.8hz,6h),1.54(d,j＝10.4hz,1h),1.61
–
1.71(m,3h),1.73
–
1.90(m,3h),1.95(d,j＝10.0hz,1h),2.16(ddd,j＝30.3,16.8,4.8hz,2h),2.51(s,1h),2.78(d,j＝13.6hz,1h),3.10(p,j＝6.9hz,1h),3.25(s,3h),3.95(dd,j＝12.0,4.4hz,1h),4.48(d,j＝7.2hz,1h),4.63(d,j＝6.8hz,1h),4.83(d,j＝14.0hz,1h),5.15(d,j＝14.0hz,1h),5.59(s,1h).
[1062]
实施例38(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(264-1)
[1063][1064]
标题化合物根据用于化合物194-10的方法，以194-8和2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-酸开始来制备。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，xbridge prep obd c18,30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内55.0％ch3cn达到69.0％)；检测器,uv 220nm。这产生103.0mg(55％)264-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝848.25.1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.86(s,3h),0.96(s,1h),1.07(d,j＝13.9hz,1h),1.10
–
1.29(m,14h),1.35
–
1.50(m,7h),1.65
–
1.80(m,6h),1.81
–
1.91(m,2h),1.95(d,j＝9.6hz,1h),2.22(s,5h),2.49(t,j＝10.8hz,2h),2.56(s,1h),2.81(d,j＝13.6hz,1h),3.35(s,3h),3.51
–
3.71(m,14h),4.88(s,1h),5.01(d,j＝14.0hz,1h),5.18(dd,j＝11.6,4.8hz,1h),5.60(s,1h).
[1065]
实施例39(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(265-2)
[1066][1067]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-苄基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(265-1)
[1068]
向50-ml圆底烧瓶中加入190-2(220mg,1当量)、ki(22.5mg,0.5当量)、dmf(1ml)、k2co3(112.7mg,3当量)和4-(氯甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(72.7mg,7.2当量)。将反应浆液在60℃下搅拌2天。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用3
×
100ml h2o和1
×
100ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用ch2cl2/甲醇(30:1)的硅胶柱上，得到248.6mg(99％)265-1，为淡黄色油状物。
[1069]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(265-2)
[1070]
向用h2(1atm)惰性气氛吹扫并保持的25-ml圆底烧瓶中加入265-1(124mg,1当量)、thf(5ml)和pd(oh)2/c(49.6mg)。将反应浆液在室温下搅拌1.5小时。滤出固体并浓缩滤液。将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，xbridge shield rp18 obd,5μm,19*150mm；流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(0分钟内保持5％相b，1分钟内达到55％，8分钟内达到71％)；检测器,uv。这产生19.9mg(18％)265-2，为灰白色半固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝833.25；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),1.06(d,j＝10.4hz,2h),1.16(s,3h),1.20(s,6h),1.24
–
1.30(m,5h),1.39
–
1.46(m,4h),1.47
–
1.53(m,6h),1.62
–
1.82(m,5h),1.83
–
2.01(m,4h),2.13
–
2.28(m,2h),2.54(q,j＝6.4hz,2h),2.60(s,1h),2.79
–
2.90(m,1h),3.38(s,3h),3.55
–
3.59(m,2h),3.59
–
3.61(m,2h),3.62
–
3.69(m,8h),3.69
–
3.73(m,2h),4.18
–
4.30(m,1h),4.38
–
4.50(m,1h),4.95
–
5.11(m,2h),5.15
–
5.25(m,1h),5.62(s,1h).
[1071]
实施例40(2s,4as,6as,6br,8ar,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-(2-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-2-氧代乙氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(279-2)
[1072]
[1073]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-(2-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-2-氧代乙氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(279-1)
[1074]
向50-ml圆底烧瓶中加入78-1(100mg,1当量)、dmf(1ml)、4-(氯甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(38.5mg,1.8当量)、ki(11.9mg,0.5当量)和k2co3(59.6mg,3当量)。将反应浆液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用3
×
20ml h2o和1
×
20ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:3)的硅胶柱上，得到107.5mg(93％)279-1，为白色固体。
[1075]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-七甲基-10-(2-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-2-氧代乙氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(279-2)
[1076]
向50-ml圆底烧瓶中加入279-1(107.5mg,1当量)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，xselect csh prep c18obd,5μm,19*150mm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(0分钟内保持5％相b，1分钟内达到68％，8分钟内达到85％)；检测器,uv。这产生34.9mg(41％)279-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝641.25；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ0.70(d,j＝11.2hz,1h),0.84(s,7h),1.01(s,1h),1.05(s,3h),1.14(d,j＝7.2hz,6h),1.22(s,4h),1.36(s,4h),1.39
–
1.49(m,4h),1.57
–
1.76(m,5h),1.79
–
2.09(m,4h),2.19(s,4h),2.33(s,1h),2.83(d,j＝13.2hz,1h),2.94(dd,j＝11.6,4.4hz,1h),4.16(t,j＝18.8hz,2h),4.89(d,j＝10.6hz,2h),5.71(s,1h).
[1077]
实施例41(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-氨基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(280-7)
[1078][1079]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,12as,12br,14br,e)-10-(羟基亚氨基)-9-(羟基甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(280-1)
[1080]
向250-ml圆底烧瓶中加入194-3(3.0g,4.45mmol,1当量)、meoh(50ml)和na2co3(2.4g,22.6mmol,5.1当量)。将反应浆液在室温下搅拌48小时。将反应混合物浓缩，在500ml ch2cl2中稀释，并用2m hcl
(水溶液)
将ph调节至4。将有机层用2
×
500ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到2.46g(94％)280-1，为黄色固体。
[1081]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-氨基-9-(羟基甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(280-2)
[1082]
在0℃下，向500-ml圆底烧瓶中加入280-1(2.48g,4.20mmol,1当量)、meoh(250ml)、nh4oac(4.9g,63.6mmol,15当量)、nabh3cn(3.2g,51mmol,12当量)、ticl3(18ml)。将反应浆液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用500ml乙酸乙酯稀释并用4m naoh
(水溶液)
将ph调节至12。将有机层用3
×
500ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到1.77g(73％)粗280-2，为黄色固体。
[1083]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((叔丁氧基羰基)氨基)-9-(羟基甲基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(280-3)
[1084]
向3000-ml圆底烧瓶中加入280-2(34.6g,53mmol)、ch2cl2(100ml)、boc2o(23.2g,106mmol,2当量)和et3n(36.9ml,265mmol,5当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用1000ml ch2cl2萃取并用3
×
1000ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上，得到18.3g(46％)280-3，为黄色固体。
[1085]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((叔丁氧基羰基)氨基)-9-甲酰基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(280-4)
[1086]
向1000-ml圆底烧瓶中加入280-3(27.0g,35.9mmol)、ch2cl2(150ml)、ph 8.6缓冲液(150ml)、tempo(28.0g,179mmol,5当量)、tbacl(39.9g,144mmol,4当量)和ncs(33.6g,251mmol,7当量)。将反应浆液在40℃下搅拌2小时。将反应混合物用3
×
500ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:3)的硅胶柱上，得到19.3g(72％)280-4，为白色固体。
[1087]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(280-5)
[1088]
向100-ml圆底烧瓶中加入280-4(1.57g,2.1mmol)、t-buoh(10ml)、h2o(5ml)和2-甲基丁-2-烯(1ml)。在0℃下向该浆液中添加nah2po4(2.01g,16.8mmol,8当量)，然后在0℃下添加naclo2(1.51g,16.7mmol,8当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用500ml ch2cl2萃取。将溶液ph用2m hcl
(水溶液)
调节至4，然后用3
×
500ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到1.67g(定量)粗280-5，为黄色固体。
[1089]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(280-6)
[1090]
向100-ml圆底烧瓶中加入280-5(1.67g,2.18mmol)、dmf(10ml)、4-(氯甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(1.62g,11mmol,5当量)、ki(0.36g,2.2mmol,1当量)和k2co3(1.50g,11mmol,5当量)。将反应浆液在60℃下搅拌1小时。将反应混合物用500ml ch2cl2稀释，用5
×
500ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅胶柱上，得到1.07g(56％)280-6，为白色固体。
[1091]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-氨基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(280-7)
[1092]
向100-ml圆底烧瓶中加入280-6(100mg,0.11mmol)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩,并将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，xbridge prep c18 obd,19*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(7分钟内40％相b达到73％)；检测器,uv。这产生8.5mg(12％)280-7，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝612.25；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.99
–
1.11(m,2h),1.13
–
1.32(m,14h),1.44(d,j＝18.2hz,7h),1.49
–
1.58(m,1h),1.60
–
1.92(m,7h),1.97(d,j＝9.6hz,
1h),2.11
–
2.37(m,5h),2.58(s,1h),2.81
–
2.99(m,1h),3.65
–
3.80(m,1h),4.90
–
4.99(m,1h),5.12
–
5.28(m,1h),5.62(s,1h).
[1093]
实施例42(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((甲氧基羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(281-3)
[1094][1095]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(281-1)
[1096]
向500-ml圆底烧瓶中加入ph-rdx-013-869-8(10.1g,11.50mmol,1当量)、dcm(150ml)、2,6-二甲基吡啶(6.6ml,5.0当量)。然后在0℃下添加(10.2g,46.01mmol,4.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌1.5小时。将所得溶液用3
×
200ml二氯甲烷萃取。将所得混合物用3
×
500ml 2m hcl洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥。滤出固体。将所得混合物浓缩。这产生10.0728g(112.56％)281-1，为黄色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝778.30；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.62(s,3h),0.83
–
0.90(m,1h),1.00(d,j＝18.4hz,7h),1.12(s,4h),1.13
–
1.18(m,4h),1.20
–
1.58(m,10h),1.60
–
1.73(m,3h),1.75
–
1.96(m,4h),2.00
–
2.20(m,5h),2.42(s,1h),2.65(d,j＝13.7hz,1h),3.39(dd,j＝11.4,5.1hz,1h),4.93(d,j＝14.0hz,1h),5.02
–
5.14(m,1h),5.28(s,1h),6.86(s,1h),7.24
–
7.44(m,10h),8.31(d,j＝9.2hz,1h).
[1097]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((甲氧基羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(281-2)
[1098]
向100-ml圆底烧瓶中加入281-1(230mg,0.30mmol)、ch2cl2(5ml)、氯甲酸甲酯(280mg,3mmol,10当量)和et3n(0.33ml,2.4mmol,8当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用300ml ch2cl2稀释并用3
×
300ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到130mg(53％)粗281-2，为白色固体。
[1099]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((甲氧基羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(281-3)
[1100]
向100-ml圆底烧瓶中加入281-2(100mg,0.12mmol)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将
反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，xbridge prep c18 obd,5μm,19*150mm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内43％相b达到73％)；检测器,uv。这产生24.8mg(29％)281-3，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝670.15；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.91(d,j＝12.7hz,1h),1.05
–
1.34(m,16h),1.33
–
1.57(m,8h),1.59
–
1.82(m,5h),1.87(dd,j＝12.6,6.2hz,2h),1.97(d,j＝9.7hz,1h),2.11
–
2.29(m,5h),2.58(s,1h),2.75
–
2.84(m,1h),3.58(s,3h),3.98(dd,j＝12.5,4.3hz,1h),4.87(s,1h),5.01(d,j＝14.0hz,1h),5.61(s,1h).
[1101]
实施例43(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(戊酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(282-2)
[1102][1103]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(戊酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(282-1)
[1104]
向100-ml圆底烧瓶中加入194-8(120mg,0.15mmol)、ch2cl2(8ml)、戊酸(0.17ml)、dmap(75mg,0.61mmol,4当量)和edci(150mg,0.78mmol,5.2当量)。将反应浆液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用300ml ch2cl2稀释并用2m hcl
(水溶液)
将溶液的ph调节至4。将所得混合物用3
×
500ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到115mg(86％)粗282-1，为白色固体。
[1105]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(戊酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(282-2)
[1106]
向100-ml圆底烧瓶中加入282-1(120mg,0.14mmol)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时并浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，xbridge prep c18 obd,19*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(7分钟内65％相b达到95％)；检测器,uv。这产生54.1mg(53％)282-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝697.20；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.93(t,j＝7.3hz,4h),1.06(d,j＝14.5hz,1h),1.19(dd,j＝16.9,15.8hz,14h),1.27
–
1.39(m,2h),1.35
–
1.49(m,6h),1.48
–
1.60(m,2h),1.61
–
1.81(m,6h),1.81
–
2.01(m,3h),2.05(s,1h),2.11
–
2.29(m,7h),2.58(s,1h),2.77
–
2.87(m,1h),4.89(s,1h),5.02(d,j＝13.9hz,1h),5.17(dd,j＝11.7,5.0hz,1h),
5.62(s,1h).
[1107]
实施例44(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(283-2)
[1108][1109]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(283-1)
[1110]
向100-ml圆底烧瓶中加入194-8(120mg,0.15mmol,1当量)、ch2cl2(6ml)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(240mg,1.52mmol,10当量)、dmap(94mg,0.77mmol,5.1当量)和edci(300mg,1.56mmol,10当量)。将反应浆液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用300ml ch2cl2稀释并用2m hcl
(水溶液)
将溶液的ph调节至4。将所得混合物用3
×
300ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到125mg(88％)283-1，为白色固体。
[1111]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(283-2)
[1112]
向100-ml圆底烧瓶中加入283-1(125mg,0.14mmol)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，xbridge prep c18 obd,19*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(7分钟内30％相b达到68％)；检测器,uv。这产生59.5mg(58％)283-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝753.25；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.98
–
1.30(m,17h),1.30
–
1.53(m,8h),1.54
–
2.09(m,10h),2.12
–
2.28(m,5h),2.58(s,1h),2.63
–
3.03(m,8h),3.34(s,3h),4.94(d,j＝14.0hz,1h),5.01(d,j＝13.9hz,1h),5.24(dd,j＝11.7,4.9hz,1h),5.62(s,1h).
[1113]
实施例45(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((3-吗啉代丙酰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(284-2)
[1114][1115]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-((3-吗啉代丙酰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(284-1)
[1116]
向100-ml圆底烧瓶中加入194-8(150mg,0.19mmol)、ch2cl2(8ml)、3-(吗啉-4-基)丙酸(310mg,1.95mmol,10当量)、dmap(75mg,0.61mmol,3.2当量)和edci(200mg,1.04mmol,5.4当量)。将反应浆液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用300ml ch2cl2稀释并用2m hcl
(水溶液)
将溶液的ph调节至4。将所得混合物用3
×
300ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到143mg(81％)粗284-1，为白色固体。
[1117]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((3-吗啉代丙酰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(284-2)
[1118]
向100-ml圆底烧瓶中加入284-1(143mg,0.16mmol)、ch2cl2(139ml)、tfa(13.9ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xbridge prep c18 obd,19*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(7分钟内35％相b达到75％)；检测器,uv。这产生10.3mg(8％)284-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝754.45；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.94
–
1.30(m,16h),1.44(d,j＝18.7hz,7h),1.67
–
2.08(m,9h),2.14
–
2.30(m,5h),2.58(s,1h),2.72
–
2.98(m,3h),3.15
–
2.30(m,2h),3.45(s,1h),3.40
–
3.50(m,3h),3.65
–
4.28(m,4h),4.99(d,j＝1.9hz,2h),5.23(dd,j＝11.6,5.1hz,1h),5.62(s,1h).
[1119]
实施例46(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(甲基磺酰氨基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(285-2)
[1120][1121]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(甲基磺酰氨基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(285-1)
[1122]
在0℃下，向100-ml圆底烧瓶中加入281-1(230mg,0.30mmol)和ch2cl2(6ml)，然后添加甲磺酰氯(0.5ml)，然后添加et3n(0.3ml,2.2mmol,7.3当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用300ml ch2cl2稀释并用3
×
300ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到201mg(79％)粗285-1，为黄色固体。
[1123]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(甲基磺酰氨基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(285-2)
[1124]
向100-ml圆底烧瓶中加入285-1(200mg,0.23mmol)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xbridge prep c18 obd,19*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(5分钟内5％相b达到45％，10分钟内达到61％)；检测器,uv。这产生16.2mg(10％)285-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝690.05；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.92(d,j＝11.7hz,1h),1.00
–
1.31(m,16h),1.31
–
1.49(m,7h),1.56
–
1.81(m,6h),1.81
–
2.01(m,3h),2.08
–
2.30(m,5h),2.58(s,1h),2.82(dt,j＝13.6,3.5hz,1h),2.91(s,3h),3.76(dd,j＝11.9,4.9hz,1h),4.82(d,j＝13.9hz,1h),5.09(d,j＝14.0hz,1h),5.62(s,1h).
[1125]
实施例47(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(286-4)
[1126][1127]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-甲酰基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(286-1)
[1128]
在0℃下，向100-ml圆底烧瓶中加入194-6(190mg,0.29mmol)和ch2cl2(5ml)，然后添加三光气(69mg,0.23mmol,0.8当量)。向该浆液中滴加et3n(0.081ml,0.58mmol,2当量)。1小时后，在0℃下添加2-(吗啉-4-基)乙-1-胺(380mg,2.9mmol,10当量)。将反应浆液在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用300ml ch2cl2稀释并用3
×
300ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到170mg(72％)286-1，为白色固体。
[1129]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-3-(((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)氧基)-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(286-2)
[1130]
在0℃下，向100-ml圆底烧瓶中加入286-1(170mg,0.21mmol)、t-buoh(6ml)、h2o(2ml)和2-甲基丁-2-烯(0.5ml)，然后添加nah2po4(250mg,2.1mmol,10当量)。在0℃向该浆液中添加naclo2(190mg,2.1mmol,10当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用300ml ch2cl2稀释并用3
×
300ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到168mg(97％)286-2，为白色固体。
[1131]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(286-3)
[1132]
向100-ml圆底烧瓶中加入286-2(210mg,0.26mmol)、dmf(8ml)、4-(氯甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(200mg,1.35mmol,5.3当量)、ki(43mg,0.26mmol,1当量)和k2co3(180mg,1.3mmol,5.1当量)。将反应浆液在60℃下搅拌1小时。将反应浆液冷却至室温，用300ml ch2cl2稀释，并用5
×
300ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到108mg(45％)286-3，为白色固体。
[1133]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲
基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(286-4)
[1134]
向100-ml圆底烧瓶中加入286-3(108mg,0.12mmol)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，xselect csh prep c18 obd,5μm,19*150mm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内32％相b达到49％)；检测器,uv。这产生4.0mg(4％)286-4，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝769.25；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.99(s,1h),1.07(d,j＝13.7hz,1h),1.11
–
1.37(m,15h),1.38
–
1.40(m,7h),1.62
–
1.83(m,6h),1.83
–
1.94(m,3h),2.12
–
2.28(m,5h),2.57(s,1h),2.79
–
2.90(m,1h),3.20
–
3.30(m,3h),3.35
–
1.42(m,2h),3.51
–
3.61(m,2h),3.69
–
3.84(m,2h),3.97
–
4.21(m,2h),4.92
–
5.10(m,3h),5.50(s,1h),5.62(s,1h).
[1135]
实施例48(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(2-(甲基亚磺酰基)乙酰氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(289-2)
[1136][1137]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(2-(甲基亚磺酰基)乙酰氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(289-1)
[1138]
将194-9(100mg,0.12mmol)和naio4(27.1mg,0.13mmol,1.1当量)在meoh和h2o(0.11ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚/etoac 5:1)纯化，得到289-1(110mg,quant)，为浅黄色固体。
[1139]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(2-(甲基亚磺酰基)乙酰氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(289-2)
[1140]
将289-1(110mg,0.12mmol)和tfa(0.1ml,1.35mmol,11当量)在ch2cl2中的混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，xselect csh prep c18 obd,19*250mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内51％相b达到62％)；检测器,uv。这产生289-2(27.7mg,31％)，为灰白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝717；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ5.62(s,1h),5.31(dd,j＝11.4,5.4hz,1h),
5.06(d,j＝14.0hz,1h),4.91(d,j＝4.2hz,1h),3.93(d,j＝14.3hz,1h),3.73(dd,j＝14.3,5.3hz,1h),2.85(d,j＝13.5hz,1h),2.75(d,j＝2.8hz,3h),2.59(s,1h),2.30
–
2.10(m,5h),1.97(d,j＝9.8hz,1h),1.94
–
1.62(m,8h),1.53
–
1.36(m,7h),1.34
–
1.12(m,14h),1.07(d,j＝14.0hz,1h),0.99(d,j＝9.8hz,1h),0.85(s,3h).
[1141]
实施例49(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((二甲基甘氨酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(290-2)
[1142][1143]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((二甲基甘氨酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(290-1)
[1144]
向25-ml圆底烧瓶中加入194-8(140mg,0.18mmol)、2-(二甲基氨基)乙酸(185mg,1.8mmol,10当量)、4-二甲基氨基吡啶(84mg,0.69mmol,4当量)、ch2cl2(2.5ml)、edci(175mg,0.91mmol,5当量)。将反应浆液在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物施加到采用ch2cl2/甲醇(12/1)的硅胶柱上，得到100mg(64％)290-1，为浅黄色固体。
[1145]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((二甲基甘氨酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(290-2)
[1146]
将290-1(100mg,0.12mmol)和tfa(0.1ml,1.35mmol,12当量)在ch2cl2中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xselect csh obd 30*150mm,5μm；流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(60ml/min；梯度：8分钟内30％b至60％b；254nm；室温：6.27分钟)。将残余物通过制备型tlc再纯化，得到290-2(26.6mg,33％)，为灰白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝698.05；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ5.64(s,1h),5.45
–
5.31(m,1h),5.10(d,j＝13.9hz,1h),4.95(d,j＝14.1hz,1h),4.16(d,j＝2.4hz,2h),2.98(s,6h),2.89(d,j＝14.1hz,1h),2.60(s,1h),2.22(s,5h),1.92(d,j＝32.7hz,5h),1.82
–
1.66(m,4h),1.46(d,j＝12.1hz,7h),1.28(s,5h),1.25
–
1.14(m,9h),1.14
–
0.95(m,2h),0.86(s,3h).
[1147]
实施例50(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((乙酰基甘氨酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二
十氢苉-2-羧酸(291-2)
[1148][1149]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((乙酰基甘氨酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(291-1)
[1150]
向25-ml圆底烧瓶中加入194-8(140mg,0.18mmol)、2-乙酰氨基乙酸(110mg,0.94mmol,5当量)、4-二甲基氨基吡啶(84mg,0.69mmol,4当量)、ch2cl2(2.5ml)和edci(175mg,0.91mmol,5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并真空浓缩。将残余物施加到采用ch2cl2/甲醇(13/1)的硅胶柱上，得到170mg(定量)291-1，为浅黄色固体。
[1151]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((乙酰基甘氨酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(291-2)
[1152]
将291-1(170mg,0.19mmol)和tfa(0.15ml,2mmol,10当量)在ch2cl2中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xselect csh obd,30*150mm,5μm；流动相a:水(0.05％tfa),流动相b:ch3cn；流速：60ml/min；梯度：8分钟内30％b至65％b；254nm；室温：5.54分钟。将残余物通过制备型tlc再纯化，得到291-2(27.1mg,20％)，为灰白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝712；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ5.63(s,1h),5.23(dd,j＝10.9,5.7hz,1h),5.05(d,j＝14.0hz,1h),4.92(s,1h),3.86(d,j＝2.4hz,2h),2.85(d,j＝13.8hz,1h),2.59(s,1h),2.21(s,5h),2.04(d,j＝16.2hz,5h),1.88(d,j＝10.3hz,2h),1.74(dd,j＝21.5,11.7hz,6h),1.45(d,j＝12.5hz,7h),1.21(t,j＝13.0hz,15h),1.08(d,j＝13.9hz,1h),0.96(s,1h),0.86(s,3h).
[1153]
实施例51(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氨基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸
[1154][1155]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氨基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(294-1)
[1156]
向100-ml圆底烧瓶中加入281-1的hcl盐(200mg,0.26mmol)、ch2cl2(5ml)、et3n(0.29ml,2.1mmol,8当量)和乙酰氯(0.18ml,10当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用300ml ch2cl2稀释并用3
×
300ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到150mg(71％)294-1，为白色固体。
[1157]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氨基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(294-2)
[1158]
向100-ml圆底烧瓶中加入294-1(100mg,0.12mmol)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xbridge prep c18 obd,19-150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(7分钟内40％相b达到73％)；检测器,uv。这产生14.1mg(17％)294-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝654.15；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ5.61(s,1h),5.04(d,j＝13.9hz,1h),4.74(d,j＝13.9hz,1h),4.24(dd,j＝12.6,4.3hz,1h),2.84
–
2.75(m,1h),2.58(s,1h),2.27
–
2.11(m,5h),2.05(s,1h),1.97(d,j＝9.9hz,1h),1.89(s,4h),1.87
–
1.72(m,5h),1.72
–
1.60(m,2h),1.47(s,4h),1.42(d,j＝3.0hz,3h),1.40
–
1.36(m,1h),1.30
–
1.21(m,2h),1.21
–
1.13(m,12h),1.06(d,j＝13.9hz,1h),0.90(d,j＝13.1hz,1h),0.85(s,3h).
[1159]
实施例52(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(烯丙氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(297-5)
[1160][1161]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-3-羟基-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(297-1)
[1162]
向100-ml圆底烧瓶中加入194-7(200mg,0.30mmol)、ch2cl2(5ml,0.06mmol,0.2当量)、meoh(2.5ml,0.08mmol,0.26当量)和tmschn2(1ml,0.01mmol,0.03当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到200mg(98％)297-1，为无色固体。
[1163]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(烯丙氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯(297-2)
[1164]
向100-ml圆底烧瓶中加入297-1(292mg,0.43mmol)、烯丙基溴(103mg,0.85mmol,2当量)、tbai(79.3mg,0.21mmol,0.5当量)、thf(0.4ml)和nahmds(0.429ml,0.85mmol,2m于thf中,2当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用100ml ch2cl2稀释并用2
×
150ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到190mg(61％)297-2，为无色固体。
[1165]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-3-(烯丙氧基)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(297-3)
[1166]
向100-ml圆底烧瓶中加入297-2(220mg,0.31mmol)、碘化锂(426mg,3.18mmol,10.4当量)和吡啶(5ml)。将反应浆液在125℃下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温并用1m hcl
(水溶液)
将溶液的ph调节至5。将混合物用100ml ch2cl2稀释并用3
×
50ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用ch2cl2/甲醇(10:1)的硅胶柱上，得到110mg(51％)297-3，为白色固体。
[1167]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(烯丙氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲
基)酯(297-4)
[1168]
向100-ml圆底烧瓶中加入297-3(110mg,0.16mmol)、4-(溴甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(68.8mg,0.36mmol,2.3当量)、k2co3(64.5mg,0.47mmol,3当量)、ki(12.9mg,0.08mmol,0.5当量)和dmf(5ml)。将反应浆液在50℃下搅拌1小时。将反应混合物用100ml ch2cl2稀释并用2
×
50ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到80mg(63％)297-4，为白色固体。
[1169]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(烯丙氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(297-5)
[1170]
向100-ml圆底烧瓶中加入297-4(190mg)、tfa(1ml)和ch2cl2(10ml)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内70％相b达到84％)；检测器,uv。这产生33.6mg(22％)297-5，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝653；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,4h),1.08
–
1.28(m,15h),1.28
–
1.51(m,7h),1.51
–
1.80(m,5h),1.85
–
2.02(m,4h),2.05(s,1h),2.09
–
2.38(m,4h),2.54(s,1h),2.81(dd,j＝13.6,3.6hz,1h),3.72
–
3.88(m,2h),4.05(ddt,j＝13.2,5.4,1.6hz,1h),4.88(d,j＝14.0hz,1h),5.02
–
5.26(m,3h),5.61(s,1h),5.70
–
5.90(m,1h).
[1171]
实施例53(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(298-2)
[1172][1173]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(298-1)
[1174]
向100-ml圆底烧瓶中加入281-1(200mg,0.26mmol)、dmf(5ml)、3-甲氧基-3-氧代丙酸(150mg,1.27mmol,5当量)、ipr2etn(0.17ml,1.03mmol,4当量)和hatu(390mg,1.03mmol,4当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用100ml ch2cl2稀释并用4
×
50ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到230mg(定量)粗298-1，为
黄色油状物。
[1175]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(298-2)
[1176]
向100-ml圆底烧瓶中加入298-1(230mg,0.26mmol)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时并浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xselect csh obd,30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内52％相b达到63％)；检测器,uv。这产生40.3mg(20.53％)298-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝712.25；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.91(d,j＝12.8hz,1h),1.06(d,j＝13.9hz,1h),1.14
–
1.22(m,12h),1.22
–
1.30(m,2h),1.35
–
1.46(m,7h),1.48
–
1.58(m,1h),1.59
–
2.03(m,8h),2.09
–
2.30(m,5h),2.59(s,1h),2.81(d,j＝13.6hz,1h),3.25(d,j＝1.4hz,2h),3.72(s,3h),4.29(dd,j＝12.5,4.4hz,1h),4.77(d,j＝13.9hz,1h),5.02(d,j＝14.0hz,1h),5.62(s,1h).
[1177]
实施例54(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4-甲氧基-4-氧代丁酰氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(299-2)
[1178][1179]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4-甲氧基-4-氧代丁酰氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(299-1)
[1180]
向100-ml圆底烧瓶中加入281-1(200mg,0.26mmol)、dmf(5ml)、4-甲氧基-4-氧代丁酸(170mg,1.3mmol,5当量)、ipr2etn(0.17ml,1.03mmol,4当量)和hatu(390mg,1.03mmol,4当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用100ml ch2cl2稀释，用3
×
50ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到238mg(定量)粗299-1，为黄色油状物。
[1181]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4-甲氧基-4-氧代丁酰氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(299-2)
[1182]
向100-ml圆底烧瓶中加入299-1(238mg,0.27mmol)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将
反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，xselect csh obd,30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内55％相b达到66％)；检测器,uv。这产生52.5mg(26％)299-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝726.25；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,4h),1.06(d,j＝14.0hz,1h),1.12
–
1.32(m,14h),1.33
–
1.56(m,8h),1.59
–
1.99(m,8h),2.11
–
2.27(m,5h),2.34
–
2.49(m,2h),2.48
–
2.66(m,3h),2.76
–
2.84(m,1h),3.68(s,3h),4.25(dd,j＝12.6,4.3hz,1h),4.76(d,j＝14.0hz,1h),5.01(d,j＝13.9hz,1h),5.61(s,1h).
[1183]
实施例55(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((丁氧基羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(300-1)
[1184][1185]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((丁氧基羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(300-1)
[1186]
向100-ml圆底烧瓶中加入281-1(200mg,0.26mmol)、ch2cl2(5ml)、氯甲酸正丁酯(180mg,1.32mmol,5当量)和et3n(0.054ml,0.39mmol,1.5当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用100ml ch2cl2稀释并用3
×
50ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到215mg(90％)300-1，为黄色半固体。
[1187]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((丁氧基羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(300-2)
[1188]
向100-ml圆底烧瓶中加入300-1(215mg,0.24mmol)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，xselect csh obd,30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内73％相b达到85％)；检测器,uv。这产生41.0mg(22％)300-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝712.25；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.86
–
1.02(m,4h),1.03
–
1.09(m,1h),1.10
–
1.18(m,9h),1.19
–
1.31(m,5h),1.33
–
1.50(m,9h),1.52
–
1.82(m,8h),1.83
–
1.94(m,2h),1.94
–
2.00(m,1h),2.05
–
2.27(m,5h),2.58(s,1h),2.75
–
2.84(m,1h),3.91
–
4.05(m,3h),4.86(s,1h),5.01(d,j＝13.9hz,1h),5.61(s,1h).
[1189]
实施例56(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧
代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((甲氧基羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(301-2)
[1190][1191]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((甲氧基羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(300-1)
[1192]
向100-ml圆底烧瓶中加入209-1(190mg,0.24mmol)、吡啶(5ml)和氯甲酸甲酯(0.109g,1.2mmol,5当量)。将反应浆液在50℃下搅拌3天。将反应混合物用100ml ch2cl2稀释并用3
×
100ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到95mg(48％)301-1，为白色固体。
[1193]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((甲氧基羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(301-2)
[1194]
向100-ml圆底烧瓶中加入301-1(180mg,0.22mmol)、tfa(1ml)和ch2cl2(10ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内70％相b达到90％)；这产生49.8mg(35％)301-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝671；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.92(d,j＝7.2hz,1h),1.06(d,j＝13.1hz,1h),1.13
–
1.30(m,21h),1.41-1.57(m,7h),1.58
–
1.73(m,4h),1.78
–
1.88(m,3h),2.00(dd,j＝21.8,13.0hz,3h),2.22(d,j＝12.4hz,1h),2.46(s,1h),2.91(d,j＝14.0hz,1h),3.02(p,j＝7.0hz,1h),3.75(s,3h),4.85(d,j＝13.6hz,1h),4.95
–
5.10(m,2h),5.75(s,1h).
[1195]
实施例57(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(302-3)
[1196][1197]
合成(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(302-1)
[1198]
向100-ml圆底烧瓶中加入4-(羟基甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(3g,23mmol)、氯甲酸4-硝基苯酯(5g,24.8mmol,1.08当量)、氯仿(100ml)和吡啶(2g,25.3mmol,1.1当量)。将反应浆液在室温下搅拌12小时。将反应混合物用100ml ch2cl2稀释并用2
×
100ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到1.8g(26％)302-1，为黄色固体。
[1199]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(302-2)
[1200]
向100-ml圆底烧瓶中加入194-8(150mg,0.19mmol)、302-1(113mg,0.38mmol,2当量)、吡啶(5ml)和dmap(164mg,0.38mmol,2当量)。将反应浆液在室温下搅拌12小时。将反应混合物用100ml ch2cl2稀释并用3
×
100盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到90mg(50％)302-2，为白色固体。
[1201]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(302-3)
[1202]
向100-ml圆底烧瓶中加入302-2(180mg,0.19mmol)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(5分钟内73％相b达到77％)；检测器,uv。这产生31.8mg(21％)302-3，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝770；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,
3h),1.01
–
1.33(m,16h),1.41(d,j＝5.6hz,7h),1.56
–
1.73(m,4h),1.75
–
1.89(m,3h),2.03(d,j＝10.4hz,3h),2.21(d,j＝4.8hz,7h),2.45(s,1h),2.93(d,j＝13.9hz,1h),4.78
–
5.11(m,5h),5.75(s,3h).
[1203]
实施例58(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸(307-2)
[1204][1205]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-3-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(307-1)
[1206]
向100-ml圆底烧瓶中加入302-1(66mg,0.22mmol)、194-7(60mg,0.09mmol,0.4当量)、吡啶(5ml)和dmap(76mg,0.44mmol,2当量)。将反应浆液在60℃下搅拌12分钟。将反应混合物用50ml ch2cl2稀释，用2
×
100ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到30mg(17％)307-1，为白色固体。
[1207]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸(307-2)
[1208]
向100-ml圆底烧瓶中加入307-1(170mg,0.21mmol)、tfa(1ml)和ch2cl2(10ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内50％相b达到55％)；检测器,uv。这产生6.7mg(4.9％)307-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝657.06；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.86(s,3h),1.07-1.29(m,17h),1.45(d,j＝11.6hz,8h),1.59
–
2.02(m,10h),2.01
–
2.29(m,6h),2.57(s,1h),2.87(d,j＝13.6hz,1h),4.92(m,2h),5.07(dd,j＝11.2,5.6hz,1h),5.63(s,1h).
[1209]
实施例59(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(2-甲氧基乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(308-2)
[1210][1211]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2-甲氧基乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(308-1)
[1212]
将2-甲氧基乙酸(667mg,7.4mmol,20当量)、dmap(908.3mg,7.4mmol,20当量)和edci(1.07mg,5.6mmol,15当量)的ch2cl2溶液在室温下搅拌1小时。添加209-1(300mg,0.37mmol,1当量)的ch2cl2溶液并将反应物再搅拌1小时。将混合物用ch2cl2稀释，用1m hcl
(水溶液)
洗涤，并真空浓缩。将残余物通过制备型tlc(7:1ch2cl2:meoh)纯化，得到308-1(200mg,61％)，为浅黄色固体。
[1213]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-(2-甲氧基乙酰氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(308-2)
[1214]
将308-1(300mg,0.34mmol)和tfa(0.3ml,4.04mmol,12当量)的ch2cl2(3ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应物浓缩并将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化-柱：xselect csh obd,30*150mm,5m；流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内70％相b达到90％)；检测器：uv。这产生308-2(104.9mg,43％)，为灰白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝713.05；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ5.62(s,1h),5.28(dd,j＝11.6,5.1hz,1h),5.10(d,j＝13.9hz,1h),4.87(s,1h),3.97(d,j＝3.1hz,2h),3.39(s,3h),3.09(p,j＝7.0hz,1h),2.85(d,j＝13.8hz,1h),2.59(s,1h),2.27-2.10(m,2h),1.97(d,j＝10.2hz,1h),1.85(t,j＝14.9hz,3h),1.80-1.66(m,5h),1.47(s,3h),1.41(d,j＝14.2hz,4h),1.32-1.22(m,6h),1.20(d,j＝2.3hz,6h),1.16(s,3h),1.07(d,j＝14.0hz,1h),0.96(s,1h),0.85(s,3h).
[1215]
实施例60(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2,2-二氟乙酰氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(309-2)
[1216][1217]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2,2-二氟乙酰氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(309-1)
[1218]
将edci(246.4mg,10当量)添加到280-7(100mg,1当量)、2,2-二氟乙酸(0.0323ml,4当量)和dmap(15.6mg,1当量)的ch2cl2(10ml)溶液中，并将反应浆液在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过硅胶柱以etoac/石油醚(1:1)进行洗脱来纯化。这产生113mg(100％)309-1，为白色固体。
[1219]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2,2-二氟乙酰氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(309-2)
[1220]
309-1(186mg,1当量)和tfa(1ml)的ch2cl2(10ml)溶液在室温下搅拌1小时。将反应物浓缩并将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：-柱，xselect csh obd,30*150mm,5m；流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内58％相b达到62％)；检测器：uv。这产生63.8mg(43％)309-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝690.15；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.83(s,3h),0.90(d,j＝14.0hz,1h),1.05(d,j＝13.6hz,1h),1.13
–
1.20(m,12h),1.25(d,j＝13.6hz,2h),1.38
–
1.57(m,8h),1.59
–
2.00(m,8h),2.10
–
2.27(m,5h),2.58(s,1h),2.82(d,j＝13.6hz,1h),4.29(dd,j＝12.4,4.4hz,1h),4.77(d,j＝14.0hz,1h),4.99(d,j＝13.6hz,1h),5.60(s,1h),5.93(t,j＝27.0hz,1h).
[1221]
实施例61(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(314-4)
[1222][1223]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-3-((环丙烷羰基)氧基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(314-1)
[1224]
向25-ml圆底烧瓶中加入194-7(600mg,0.9mmol)、ch2cl2(6ml)、dmap(220mg,1.8mmol,2当量)、edci(432mg,2.25mmol,2.50当量)和环丙烷羧酸(232mg,2.7mmol,3当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时，然后通过添加hcl来淬灭。将反应混合物用3
×
50ml乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用3
×
50ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用ch2cl2:甲醇(10:1)的硅胶柱上，得到170mg(26％)314-1，为黄色固体。
[1225]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-9-异氰酸根合-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(314-2)
[1226]
向8-ml圆底烧瓶中加入314-1(170mg,0.23mmol)、茴香醚(1.9ml)、et3n(0.05ml,0.35mmol,1.5当量)和dppa(0.075ml,0.35mmol,1.5当量)。将反应浆液在90℃下在油浴中搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩并施加到采用乙酸乙酯:石油醚(5:1)的硅胶柱上，得到140mg(83％)314-2，为黄色固体。
[1227]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(314-3)
[1228]
向8-ml圆底烧瓶中加入314-2(120mg,0.16mmol)、ch2cl2(3ml,0.04mmol,0.22当量)、tmscl(0.071ml)和4-(羟基甲基)-5-甲基-1,3-二氧戊环-2-酮(63.6mg,0.48mmol,3当量)。将反应浆液在室温下搅拌过夜，然后浓缩，得到100mg(71％)粗314-3，为黄色油状物。
[1229]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰
基)氨基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(314-4)
[1230]
向8-ml圆底烧瓶中加入314-3(30mg,0.04mmol)、ch2cl2(1ml)和tfa(0.1ml)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,sunfire c18 obd柱，5μm,19mm*250mm；流速：20ml/min；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(16分钟内60％相b至69％)；检测器,254nm。这产生6.5mg(22％)314-4，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝696；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ0.87(d,j＝8.8hz,5h),0.96(dt,j＝8.1,4.3hz,2h),1.06(d,j＝13.8hz,1h),1.12
–
1.22(m,10h),1.25(d,j＝6.3hz,4h),1.31
–
1.53(m,8h),1.59(tt,j＝8.1,3.6hz,2h),1.64
–
1.79(m,4h),1.80
–
2.12(m,4h),2.20(s,5h),2.50(s,1h),2.82(d,j＝13.9hz,1h),4.43(s,1h),4.70(d,j＝13.9hz,1h),4.84(d,j＝13.9hz,1h),5.46(dd,j＝11.2,5.5hz,1h),5.74(s,1h).
[1231]
实施例62(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-9-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(315-2)
[1232][1233]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-9-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(315-1)
[1234]
向100-ml圆底烧瓶中加入314-2(0.76g,1mmol)、ch2cl2(12ml)、tmscl(0.68mg,0.006mmol,6当量)和4-乙基-5-(羟基甲基)-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(0.60mg,0.004mmol,4当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时，然后浓缩，得到0.6g粗315-1，为棕褐色油状物。
[1235]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-9-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(315-2)
[1236]
向250-ml圆底烧瓶中加入315-1(0.6g,0.685mmol)、ch2cl2(15ml)和tfa(2ml)。将反应浆液在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xselect csh prep c18 obd,5μm,19*150mm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(10分钟内
65％相b达到70％)；检测器,uv。这产生306mg 315-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝710；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ0.86(d,j＝9.7hz,7h),1.04
–
1.31(m,17h),1.43(d,j＝9.1hz,8h),1.57(s,3h),1.65
–
1.81(m,4h),1.81
–
1.98(m,3h),2.20(s,2h),2.30(d,j＝10.3hz,1h),2.59(q,j＝7.3hz,3h),2.75(d,j＝13.3hz,1h),4.72(d,j＝14.2hz,2h),5.59(d,j＝14.6hz,2h).
[1237]
实施例63(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-9-(((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(316-1)
[1238][1239]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-9-(((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(316-1)
[1240]
根据合成209-3的方法，用4-(溴甲基)-5-乙基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(根据来自sun等人，tetrahedron letters,2002,43,1161-1164的文献程序制备)制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xbridge prep obd c18柱，30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内65％相b达到70％)；检测器,uv。这产生99.9mg(62％)316-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝669；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),0.96(d,j＝5.9hz,1h),1.07(d,j＝13.6hz,1h),1.16(s,3h),1.18
–
1.25(m,12h),1.27(d,j＝3.8hz,1h),1.33
–
1.49(m,6h),1.66
–
1.83(m,6h),1.86(s,1h),1.96(s,3h),1.98(s,1h),2.12
–
2.28(m,2h),2.56
–
2.66(m,3h),2.79
–
2.88(m,1h),4.89(d,j＝14.0hz,1h),5.05(d,j＝13.9hz,1h),5.16(dd,j＝11.7,5.0hz,1h),5.62(s,1h).
[1241]
实施例64(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(317-6)
[1242][1243]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯(317-1)
[1244]
将(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(1ml)添加到194-7(200mg,0.30mmol,1当量)的ch2cl2(5ml)和meoh(2.5ml)溶液中，将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，得到200mg(98％)317-1，为白色固体，其直接用于下一步骤。
[1245]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯(317-2)
[1246]
向100-ml圆底烧瓶中加入317-1(500mg,1当量)、ch2cl2(4ml)、丙酸(0.164ml,3当量)、dmap(180mg,2当量)和edci(211mg,1.5当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将残余物施加到采用1:5乙酸乙酯:石油醚的硅胶柱上，得到480mg 317-2，为白色固体。
[1247]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-3-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(317-3)
[1248]
向100-ml圆底烧瓶中加入317-2(540mg,1当量)、吡啶(7ml)和lii(98mg,10当量)。将反应混合物在120℃下搅拌2天。将反应浆液浓缩，用3
×
100ml 0.5m hcl和3
×
100ml盐水洗涤。将有机层合并，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到480mg粗317-3，为黄色固体。
[1249]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-异氰酸根合-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(317-4)
[1250]
向100-ml圆底烧瓶中加入317-3(340mg,1当量)、茴香醚(4ml)、et3n(0.1ml,1.5当量)和dppa(0.152ml,1.5当量)。将反应混合物在90℃下搅拌1.5小时。将反应物浓缩并将残余物施加到采用1:7乙酸乙酯:石油醚的硅胶柱上，得到300mg 317-4，为黄色固体。
[1251]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(317-5)
[1252]
向25-ml圆底烧瓶中加入317-4(130mg,1当量)、ch2cl2(2ml)、三甲基氯硅烷(0.094ml,6当量)和4-(羟基甲基)-5-(丙-2-基)-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(115mg,4当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应浆液浓缩，得到160mg粗317-5，为黄色油状物。
[1253]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(317-6)
[1254]
向100-ml圆底烧瓶中加入317-5(120mg,1当量)、ch2cl2(5ml)和tfa(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应浆液浓缩并通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xselect csh obd,30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内74％相b达到78％)；检测器,uv。这产生66.1mg 317-6，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝712；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ5.60(d,j＝11.9hz,2h),4.80(t,j＝13.5hz,1h),3.08(p,j＝7.0hz,1h),2.76(d,j＝13.5hz,1h),2.59(s,1h),2.38
–
2.27(m,2h),2.31
–
2.19(m,1h),1.99
–
1.82(m,3h),1.81
–
1.67(m,4h),1.58(s,1h),1.44(d,j＝9.6hz,7h),1.31
–
1.17(m,9h),1.21
–
1.06(m,12h),1.05(s,1h),0.85(s,3h).
[1255]
实施例65(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(318-1)
[1256][1257]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(318-1)
[1258]
根据合成317-6的方法，用317-4和4-乙基-5-(羟基甲基)-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(根据来自sun等人，tetrahedron letters,2002,43,1161-1164的文献程序制备)制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：xselect csh prep c18 obd柱，5μm,19*150mm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内60％相b达到79％)；检测器,uv，得
到37.2mg 318-1，为白色固体。在实施例112所述的测定中测试产物，与pic
50
为6.4的相应的酸代谢物(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-氨基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(丙酰基氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸和pic
50
小于5的后续胺代谢物(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-氨基-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸相比，该产物展示出的pic
50
为7.45。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝698；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ5.62(s,2h),4.86(s1h),4.74(d,j＝14.1hz,1h),2.76(d,j＝13.1hz,2h),2.61(q,j＝7.4hz,2h),2.31(q,j＝7.9hz,3h),2.22(s,2h),1.93(d,j＝16.9hz,3h),1.77(d,j＝13.3hz,2h),1.70(s,2h),1.57(s,2h),1.44(d,j＝10.7hz,6h),1.29
–
1.05(m,22h),0.86(s,5h).
[1259]
实施例66(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(319-1)
[1260][1261]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(319-1)
[1262]
根据合成317-6的方法，用317-4和4-甲基-5-(羟基甲基)-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(根据来自sun等人，tetrahedron letters,2002,43,1161-1164的文献程序制备)制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：xselect csh prep c18 obd柱，5μm,30*150mm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内68％相b达到71％)；检测器,uv，得到56.4mg 319-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝684；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ5.61(d,j＝11.2hz,2h),4.89(s,1h),4.70(d,j＝14.1hz,1h),2.76(d,j＝13.6hz,1h),2.60(s,1h),2.36
–
2.23(m,3h),2.20(s,3h),1.96(s,1h),1.88(d,j＝13.4hz,1h),1.74(dd,j＝19.2,12.8hz,4h),1.59(d,j＝13.4hz,1h),1.45(d,j＝14.4hz,7h),1.31(d,j＝31.1hz,1h),1.27
–
1.03(m,17h),0.86(s,3h).
[1263]
实施例67(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-4-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-11-(甲
基氨基甲酰基)-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-3-基丙酸酯(320-1)
[1264][1265]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-4-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-11-(甲基氨基甲酰基)-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-3-基丙酸酯(320-1)
[1266]
向25-ml圆底烧瓶中加入318-1(60mg,0.086mmol)、dmf(2ml)、盐酸甲胺(5.8mg,0.086mmol,1当量)、ipr2etn(0.07ml,0.58mmol,5当量)和hatu(49.0mg,0.13mmol,1.5当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用3
×
50ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用50ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xbridge prep obd c18,流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内55％相b达到70％)；检测器,uv。这产生38.9mg 320-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝711；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ5.68(s,1h),5.64
–
5.54(m,1h),4.74(d,j＝14.1hz,1h),2.76(s,4h),2.68
–
2.54(m,3h),2.31(q,j＝7.7hz,3h),2.17(d,j＝13.8hz,2h),1.93(t,j＝12.4hz,3h),1.74(dd,j＝17.5,11.0hz,4h),1.43(d,j＝16.4hz,9h),1.29
–
1.01(m,22h),0.84(s,3h).
[1267]
实施例68(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(321-1)
[1268][1269]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((环丙烷羰基)氧基)-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(321-1)
[1270]
根据合成315-2的方法，用314-2和4-(羟基甲基)-5-(丙-2-基)-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(根据来自sun等人，tetrahedron letters,2002,43,1161-1164的文献程序制备)制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：xselect csh prep c18 obd柱，5μm,19*150mm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(7分钟内75％相b达到86％)；检测器,254nm,，得到42.3mg 321-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝724；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ5.74(s,1h),5.43(dd,j＝11.8,5.3hz,1h),4.83(d,j＝13.9hz,1h),4.75(d,j＝14.1hz,1h),4.44(s,1h),3.02(p,j＝7.0hz,1h),2.82(d,j＝13.4hz,1h),2.49(s,1h),2.21(d,j＝12.6hz,2h),2.04
–
1.91(m,1h),1.73(d,j＝15.5hz,1h),1.70
–
1.53(m,3h),1.44(s,4h),1.39(s,3h),1.29
–
1.23(m,8h),1.22(s,1h),1.20
–
1.12(m,9h),1.06(d,j＝14.2hz,1h),0.97(s,2h),0.88(d,j＝3.5hz,1h),0.86(s,4h).
[1271]
实施例69(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-10-丙氧基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(322-6)
[1272][1273]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(甲氧基羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-丙氧基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(322-1)
[1274]
向100-ml圆底烧瓶中加入甲醇(5mg)、297-2(315mg,0.44mmol,1当量)、pd/c(10％,152mg,1.4mmol,3.3当量)和丙酮(5ml)。向容器中加入h2(g)并将反应浆液在室温下搅拌4小时。滤出固体并真空浓缩滤液，得到287mg粗322-1，为白色固体。
[1275]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-丙氧基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯(322-2)
[1276]
向100-ml圆底烧瓶中加入甲醇(4ml)、322-1(287mg,0.52mmol,1当量)、乙醚(2ml)和ph2cn2(300mg,1.5mmol,3当量)。将反应浆液在45℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(10:1)的硅胶柱上，得到284mg(76％)322-2，为白色固体。
[1277]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-3-丙氧基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(322-3)
[1278]
向100-ml圆底烧瓶中加入吡啶(5ml)、322-2(284mg,0.39mmol,1当量)和lii(526mg,3.9mmol,10当量)。将反应浆液在125℃下搅拌2天。将反应混合物真空浓缩。将残余物用90ml乙酸乙酯稀释并用30ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到280mg 322-3，为黄色固体。
[1279]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-异氰酸根合-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-丙氧基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(322-4)
[1280]
向100-ml圆底烧瓶中加入茴香醚(5ml)、322-3(287mg,0.4mmol,1当量)、et3n(102.4mg,1mmol,2.5当量)和dppa(189.4mg,0.69mmol,1.7当量)。将反应浆液在90℃下搅拌1小时，然后浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:5)的硅胶柱上，得到158mg(55％)322-4，为白色固体。
[1281]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲
丙氧基-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(323-1)
[1288]
根据合成322-6的方法，用322-4和4-(羟基甲基)-5-(丙-2-基)-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(根据来自sun等人，tetrahedron letters,2002,43,1161-1164的文献程序制备)制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：xselect csh prep c18 obd柱，5μm,30*150mm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内78％相b达到84％)；检测器,254nm,，得到49.9mg(41％)321-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝698；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.88(dd,j＝13.5,6.0hz,6h),1.02(d,j＝15.2hz,3h),1.11
–
1.31(m,17h),1.48(dt,j＝20.1,6.7hz,8h),1.58(s,3h),1.76(d,j＝13.2hz,1h),1.82
–
1.99(m,1h),2.13(s,1h),2.55(s,1h),2.73(d,j＝13.8hz,1h),3.03
–
3.14(m,1h),3.35(d,j＝2.8hz,3h),3.52(dt,j＝12.4,6.2hz,1h),4.02(d,j＝10.9hz,1h),4.92(d,j＝14.9hz,2h),5.62(d,j＝5.1hz,1h).
[1289]
实施例71(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-甲氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(324-3)
[1290][1291]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-异氰酸根合-10-甲氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(324-1)
[1292]
向8-ml圆底烧瓶中加入249-3(160mg,0.24mmol)、茴香醚(1.6ml)、et3n(50ul,0.35mmol,1.5当量)和dppa(76ul,0.35mmol,1.5当量)。将反应浆液在90℃下在油浴中搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:5)的硅胶柱上，得到140mg(88％)324-1，为白色固体。
[1293]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-甲氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(324-2)
[1294]
向8-ml圆底烧瓶中加入324-1(140mg,0.21mmol)、ch2cl2(2ml)、tmscl(89ul,5当量)和4-(羟基甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(81mg,0.62mmol,3当量)。将反应浆液在室温下搅拌过夜。将所得混合物浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:3)的硅胶柱上，得到150mg(90％)324-2，为白色固体。
[1295]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-甲氧基-2,4a,6a,6b,
9,12a-六甲基-9-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(324-3)
[1296]
向50-ml圆底烧瓶中加入324-2(150mg,0.19mmol)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将反应浆液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xselect csh obd 30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内61％相b达到66％)；检测器,uv。这产生47.8mg(40％)324-3，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝642；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),1.03(s,3h),1.09(s,1h),1.12
–
1.23(m,9h),1.23
–
1.37(m,1h),1.44(d,j＝7.4hz,13h),1.53
–
1.81(m,2h),1.85(s,2h),1.89(s,0h),1.96(s,1h),2.12(d,j＝11.1hz,1h),2.20(s,3h),2.24(s,1h),2.55(s,1h),2.74(d,j＝13.5hz,1h),3.36(s,3h),3.97(d,j＝9.1hz,1h),5.61(s,1h),7.34(dt,j＝14.9,7.5hz,1h).
[1297]
实施例72(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-10-甲氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(325-1)
[1298][1299]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-10-甲氧基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(325-1)
[1300]
根据合成324-3的方法，用324-1和4-(羟基甲基)-5-(丙-2-基)-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(根据来自sun等人，tetrahedron letters,2002,43,1161-1164的文献程序制备)制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xselect csh obd 30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内70％相b达到75％)；检测器,uv。这产生66.5mg(52％)325-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝670；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),1.03(s,4h),1.09(s,1h),1.12
–
1.22(m,9h),1.22
–
1.37(m,8h),1.43(d,j＝5.2hz,8h),1.57(s,3h),1.69(s,1h),1.76(d,j＝13.3hz,1h),1.87(d,j＝13.1hz,3h),1.97(d,j＝9.7hz,1h),2.14(dd,j＝18.4,7.5hz,2h),2.23(d,j＝10.7hz,1h),2.55(s,
1h),2.74(d,j＝13.7hz,1h),3.08(p,j＝6.9hz,1h),3.36(s,3h),3.96(d,j＝12.0hz,1h),4.89(s,1h),5.61(s,1h).
[1301]
实施例73(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-9-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(326-1)
[1302][1303]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-乙酰氧基-9-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(326-1)
[1304]
根据合成255-2的方法，用254-1和4-(羟基甲基)-5-乙基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(根据来自sun等人，tetrahedron letters,2002,43,1161-1164的文献程序制备)制备标题化合物。将混合物真空浓缩，并将残余物通过制备型hplc在以下条件下纯化：
–
柱：xselect csh prep c18 obd,5m,19*150mm；流动相：水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内63％相b达到65％)；检测器：uv。这产生39.3mg 326-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝684；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ0.83
–
0.89(s,3h),1.08
–
1.34(m,18h),1.40
–
1.60(d,j＝10.0hz,7h),1.67
–
1.82(dd,j＝11.3,15.7hz,2h),1.83
–
1.98(m,4h),1.98
–
2.04(s,6h),2.18
–
2.24(s,2h),2.29
–
2.39(d,j＝10.8hz,1h),2.54
–
2.67(q,j＝7.5hz,3h),2.71
–
2.81(d,j＝12.9hz,1h),4.70
–
4.86(t,j＝14.8hz,2h),5.51
–
5.65(m,2h).
[1305]
实施例74(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4,4-二氟哌啶-1-基)-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(327-8)
[1306][1307]
合成2-(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-烯丙酯(327-1)
[1308]
向50-ml圆底烧瓶中加入280-5(600mg,0.78mmol)、dmf(6ml)、3-溴丙-1-烯(0.27ml,4当量)、ki(66mg,0.4mmol,0.5当量)和k2co3(540mg,4mmol,5当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用300ml ch2cl2萃取，用3
×
300ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:5)的硅胶柱上，得到616mg(98％)327-1，为白色固体。
[1309]
合成2-(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-氨基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-烯丙酯(327-2)
[1310]
向100-ml圆底烧瓶中加入327-1(616mg,0.76mmol)、ch2cl2(50ml)和2,6-二甲基吡啶(0.44ml,5当量)。在0℃下，向该浆液中添加tmsotf(679mg,3.1mmol,4当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用3
×
300ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到600mg(定量)327-2，为黄色固体。
[1311]
合成2-(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(4-氧代哌啶-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-烯丙酯(327-3)
[1312]
向100-ml圆底烧瓶中加入327-2(3g),1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-鎓碘化物(2.18g,2当量)、etoh(3ml)、h2o(6ml)和nahco3(850mg,2.5当量)。将反应浆液在80℃下搅拌
1小时，然后浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到2.5g 327-3，为浅黄色固体。
[1313]
合成2-(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-烯丙酯(327-4)
[1314]
向25-ml圆底塑料烧瓶中加入327-3(300mg)、bast(170mg,2当量)、etoh(5mg,0.3当量)和ch2cl2(3ml)。将反应浆液在室温下搅拌12小时并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:2)的硅胶柱上，得到210mg(68％)327-4，为黄色固体。
[1315]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(327-5)
[1316]
向100-ml圆底烧瓶中加入327-4(810mg)、pd(pph3)4(700mg,0.6当量)、ptolso2na(360mg,1.4当量)、thf(10ml)和meoh(30ml)。将反应浆液在室温下在n2气氛下搅拌1小时，然后浓缩。将残余物施加到采用ch2cl2:甲醇(10:1)的硅胶柱上，得到660mg(86％)327-5，为黄色固体。
[1317]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4,4-二氟哌啶-1-基)-9-异氰酸根合-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(327-6)
[1318]
向100-ml圆底烧瓶中加入327-5(200mg)、dppa(107mg,1.5当量)、et3n(40mg,1.5当量)和茴香醚(2ml)。将反应浆液在90℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到130mg(65％)327-6，为白色固体。
[1319]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4,4-二氟哌啶-1-基)-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(327-7)
[1320]
向100-ml圆底烧瓶中加入327-6(70mg)、ch2cl2(3ml)、tmscl(50mg,5当量)和4-(羟基甲基)-5-异丙基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(50mg,4.2当量)。将反应浆液在室温下搅拌12小时，然后浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到100mg 327-7，为无色油状物。
[1321]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4,4-二氟哌啶-1-基)-9-((((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(327-8)
[1322]
向25-ml圆底烧瓶中加入327-7(90mg)、tfa(1ml)和ch2cl2(5ml)。将所得溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱：xselect csh prep c
18
；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内38％相b达到45％)；检测器：uv。这产生4.6mg(3％)327-8，为无色油状物。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝759.5；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ0.85(s,3h),1.07(d,j＝14.8hz,2h),1.14-1.22(m,11h),1.20-1.33(m,11h),1.43(s,7h),1.48(d,j＝12.8hz,2h),1.58(s,2h),1.71(q,j＝12.8,12.4hz,3h),1.87(d,j＝14.6hz,
3h),2.12(s,2h),2.36(d,j＝11.2hz,3h),2.99(s,1h),3.10(s,1h),3.30(s,1h),3.50(d,j＝12.0hz,2h),3.55-3.60(m,1h),4.95(d,j＝14.2hz,1h),5.05(d,j＝14.2hz,1h),5.63(s,1h).
[1323]
实施例75(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(1h-吡咯-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(328-2)
[1324][1325]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-氨基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸三氟乙酸酯(328-1)
[1326]
向100-ml圆底烧瓶中加入281-1(300mg,0.37mmol)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将所得混合物浓缩，得到270mg 328-1，为黄色固体。
[1327]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(1h-吡咯-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(328-2)
[1328]
向25-ml圆底烧瓶中加入naoac(20mg,0.3mmol,1当量)、h2o(2ml)、328-1(200mg,0.31mmol,1当量)、acoh(0.5ml)和2,5-二甲氧基氧杂环戊烷(0.032ml,0.31mmol,1当量)。将反应浆液在75℃下搅拌2小时。将反应混合物用3
×
100ml乙酸乙酯萃取，用2
×
150ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xselect csh obd 30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内50％相b达到55％)；检测器,uv。这产生44.2mg328-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝662；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ6.61(t,j＝2.1hz,2h),5.98(t,j＝2.1hz,2h),5.64(s,1h),5.15(d,j＝14.0hz,1h),4.84(d,j＝13.8hz,1h),4.52(dd,j＝13.0,3.7hz,1h),2.97(d,j＝13.6hz,1h),2.63(s,1h),2.39(d,j＝13.5hz,1h),2.25(d,j＝11.8hz,1h),2.20(s,3h),1.97(s,1h),1.89(d,j＝8.8hz,1h),1.83
–
1.70(m,2h),1.52
–
1.24(m,12h),1.19(d,j＝9.6hz,6h),1.06(s,4h),0.93(d,j＝11.4hz,1h),0.86(s,3h).
[1329]
实施例76(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(1h-吡唑-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢
苉-2-羧酸
[1330][1331]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯(329-1)
[1332]
向25-ml圆底烧瓶中加入249-1(3.06g,4.5mmol)、ch2cl2(30ml)和dmp(3.8g,9mmol,2当量)。将反应浆液在室温下搅拌3小时，用饱和nahco
3(水溶液)
将溶液的ph值调节至8。将反应混合物用2
×
20ml ch2cl2萃取。将有机层用3
×
100ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:5)的硅胶柱上，得到2.5g(82％)329-1，为浅黄色固体。
[1333]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯(329-2)
[1334]
向25-ml圆底烧瓶中加入329-1(1.0g,1.5mmol)、(叔丁氧基)碳酰肼(211mg,1.6mmol,1.1当量)、ch2cl2(2ml)和acoh(2ml)。将反应浆液在室温下搅拌2小时，然后用nabh3cn(111mg,1.76mmol,1.2当量)处理。将反应浆液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用ch2cl2(100ml)稀释并通过加入100ml水淬灭反应。将溶液的ph用饱和nahco3(水溶液)调节至9，并用2
×
100ml ch2cl2萃取。将合并的有机层用2
×
200ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，
过滤，并浓缩。将残余物施加到采用1:5乙酸乙酯:石油醚的硅胶柱上，得到880mg(78％)329-2，为白色固体。
[1335]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-肼基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯二盐酸盐(329-3)
[1336]
向100-ml圆底烧瓶中加入329-2(850mg,1.1mmol)、ch2cl2(50ml)和2,6-二甲基吡啶(0.63ml,6.4mmol,5当量)，然后在室温搅拌下滴加tmsotf(0.77ml,4.3mmol,4当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用ch2cl2(450ml)稀释并用200ml 0.07m hcl的盐水溶液，然后用1
×
300ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到650mg(83％)粗329-3，为浅黄色固体。
[1337]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(1h-吡唑-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯(329-4
[1338]
向25-ml圆底烧瓶中加入329-3(800mg,1.04mmol)和t-buoh(3ml)、1,1,3,3-四甲氧基丙烷(171mg,1.04mmol,1.0当量)，然后在室温下在搅拌下滴加浓hcl(0.33ml,v/v:1/0.11)。将反应浆液在95℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却并用100ml ch2cl2稀释，用2
×
100ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将固体在烘箱中减压干燥，并施加到采用1:5乙酸乙酯:石油醚的硅胶柱上，得到631mg(79％)329-4，为白色固体。
[1339]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-3-(1h-吡唑-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(329-5)
[1340]
向25-ml密封管中加入329-4(400mg,0.55mmol)、吡啶(4ml)和lii(1.11g,1.62mmol,3当量)。将反应浆液在125℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并用100ml ch2cl2稀释并用2
×
100ml 0.5m hcl洗涤。将有机层用2
×
100ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到350mg(89％)329-5，为黄色固体。
[1341]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(1h-吡唑-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(329-6)
[1342]
向8-ml小瓶中加入329-5(140mg,0.195mmol)、4-(氯甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(44mg,0.293mmol,1.5当量)、dmf(3ml)、ki(16mg,0.098mmol,0.5当量)和k2co3(80mg,0.59mmol,3当量)。将反应浆液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用30ml乙酸乙酯稀释并通过添加20ml水来淬灭反应。分离各层，将水层用2
×
30ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3
×
80ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用1:1乙酸乙酯:石油醚的硅胶柱上，得到131mg(81％)329-6，为浅黄色油状物。
[1343]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(1h-吡唑-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(329-7)
[1344]
向8-ml小瓶中加入329-6(131mg,0.16mmol)、ch2cl2(3ml)和tfa(0.3ml)。将反应浆液在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,x-select csh obd 30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内68％相b达到70％)；检测器,uv。这产生53.3mg(51％)329-7，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝663；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.86(s,3h),0.93(s,3h),1.08(d,j＝14.0hz,1h),1.19(d,j＝13.4hz,6h),1.26(s,3h),1.28
–
1.37(m,1h),1.46(d,j＝24.2hz,6h),1.60
–
1.90(m,5h),1.89(s,1h),1.98(d,j＝9.9hz,1h),2.20(s,3h),2.26(s,1h),2.39
–
2.53(m,1h),2.64(s,1h),4.82(dd,j＝13.1,3.9hz,1h),4.89(d,j＝14.0hz,1h),5.15(d,j＝13.9hz,1h),5.64(s,1h),6.25(t,j＝2.1hz,1h),7.40(d,j＝1.9hz,1h),7.62(d,j＝2.4hz,1h).
[1345]
实施例77(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(1h-吡唑-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(330-1)
[1346][1347]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(1h-吡唑-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(329-7)
[1348]
根据合成329-7的方法，用249-1和4-(溴甲基)-5-异丙基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,x-select csh obd 30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内73％相b达到77％)；检测器,uv。这产生46.3mg 330-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝692；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.86(s,3h),0.93(s,3h),1.08(d,j＝13.7hz,1h),1.17(s,3h),1.19
–
1.33(m,12h),1.31
–
1.49(m,5h),1.49(s,3h),1.70(dd,j＝29.2,13.2hz,2h),1.77
–
1.88(m,1h),1.85
–
1.92(m,1h),1.98(d,j＝10.1hz,1h),2.21(ddd,j＝27.9,13.4,4.2hz,2h),2.39
–
2.54(m,1h),2.64(s,1h),2.96
–
3.04(m,1h),3.09(p,j＝7.0hz,1h),4.83(dd,j＝13.1,3.9hz,1h),4.93(d,j＝13.9hz,1h),5.16(d,j＝13.9hz,1h),5.64(s,1h),6.25(t,j＝2.2hz,1h),7.40(d,j＝1.9hz,1h),7.62(d,j＝2.4hz,1h).
[1349]
实施例78(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(5-甲基-1h-吡唑-1-基)-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十
氢苉-2-羧酸(331-2)
[1350][1351]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(5-甲基-1h-吡唑-1-基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯(331-1)
[1352]
向25-ml圆底烧瓶中加入329-3(800mg,1.15mmol)、meoh(6.8ml)和(3e)-4-(二甲基氨基)but-3-en-2-酮(156mg,1.4mmol,1.2当量)。将反应浆液在70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用100ml ch2cl2稀释，并用2
×
100ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:5)的硅胶柱上，得到640mg 331-1，为白色固体。
[1353]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(5-甲基-1h-吡唑-1-基)-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(331-2)
[1354]
根据合成329-7的方法，用331-1制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,x-select csh obd 30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(保持68％相b，达8分钟)；检测器,uv。这产生49.0mg 331-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝677；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.77(s,3h),0.98(d,j＝13.8hz,1h),1.06(s,3h),1.12(s,3h),1.17(d,j＝12.5hz,5h),1.18(s,2h),1.27(d,j＝13.5hz,2h),1.36(s,2h),1.40(s,3h),1.46(d,j＝14.1hz,1h),1.62(d,j＝9.1hz,1h),1.72(d,j＝6.5hz,3h),1.74
–
1.84(m,1h),2.06
–
2.16(m,7h),2.34
–
2.45(m,1h),2.76(d,j＝13.6hz,1h),4.54(d,j＝11.8hz,1h),4.84(d,j＝14.0hz,1h),5.15(d,j＝14.0hz,1h),5.45(s,1h),5.90(s,1h),7.28(d,j＝1.7hz,1h).
[1355]
实施例79(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(332-2)
[1356][1357]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯(332-1)
[1358]
向100-ml圆底烧瓶中加入329-3(800mg,1.15mmol)、4,4-二甲氧基丁-2-酮(0.25ml,1.4mmol,1.2当量)和etoh(25ml)。将反应浆液在回流下搅拌2小时。滴加浓hcl(0.025ml)，将浆液在回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却，用200ml ch2cl2稀释，并用2
×
200ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:5)的硅胶柱上，得到430mg 332-1，为白色固体。
[1359]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(331-2)
[1360]
根据合成329-7的方法，用332-1制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,x-select csh obd 30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(57％相b达到77％，历经9分钟)；检测器,uv。这产生46.7mg 332-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝677；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ0.77(d,j＝3.6hz,7h),0.87
–
1.02(m,1h),1.05(s,3h),1.09
–
1.15(m,6h),1.35(d,j＝24.6hz,7h),1.54
–
1.66(m,2h),1.71(s,1h),1.81(d,j＝13.3hz,1h),2.12(d,j＝31.2hz,6h),2.33(s,1h),2.81(d,j＝12.7hz,1h),4.57(d,j＝11.9hz,1h),4.96(d,j＝14.0hz,1h),5.07(d,j＝14.0hz,1h),5.45(s,1h),5.93(d,j＝2.2hz,1h),7.52(d,j＝2.3hz,1h).
[1361]
实施例80(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-((((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(丙酰氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(333-1)
[1362][1363]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(333-1)
[1364]
根据合成332-2的方法，从329-3制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，x select csh obd,30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内68％相b达到70％)；检测器,uv，得到41.4mg(34％)333-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝691；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.45(d,j＝2.3hz,1h),6.01(d,j＝2.3hz,1h),5.63(s,1h),5.14(d,j＝13.9hz,1h),4.88(d,j＝14.0hz,1h),4.71(dd,j＝13.1,3.9hz,1h),2.98(d,j＝13.4hz,1h),2.66
–
2.54(m,3h),2.50
–
2.36(m,1h),2.23(d,j＝12.7hz,1h),2.19(s,3h),1.97(d,j＝9.9hz,1h),1.91
–
1.73(m,2h),1.73
–
1.58(m,1h),1.48(s,3h),1.42(s,2h),1.40
–
1.33(m,1h),1.33
–
1.14(m,12h),1.07(d,j＝14.1hz,1h),1.04
–
0.94(m,1h),0.95(s,3h),0.94
–
0.87(m,1h),0.85(s,3h).
[1365]
实施例81(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(334-8)
[1366][1367]
合成2-(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-烯丙酯(334-1)
[1368]
向250-ml圆底烧瓶中加入194-7(3.0g),dmf(20ml)、ki(0.37g,0.5当量)、3-溴丙-1-烯(1.557ml,4当量)和k2co3(3.1g,5当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用h2o稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用2
×
150ml h2o和2
×
150ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(3:1)的硅胶柱上，得到2.69g(85％)334-1，为浅黄色固体。
[1369]
合成2-(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-烯丙酯(334-2)
[1370]
在0℃下，向250-ml圆底烧瓶中分几批加入334-1(2.70g),ch2cl2(40ml)，然后加入dmp(4.86g,3当量)。将反应浆液搅拌3小时，然后通过添加饱和nahco
3(水溶液)
淬灭，并用ch2cl2萃取。将有机层用2
×
150mlh2o和2
×
150ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(15:85)的硅胶柱上，得到2.61g(97％)334-2，为白色固体。
[1371]
合成2-(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-烯丙酯(334-3)
[1372]
向250-ml圆底烧瓶中加入334-2(2.61g),ch2cl2(10ml)、acoh(10ml)和(叔丁氧基)碳酰肼(538mg,1.1当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时。将反应浆液冷却至0℃，然后分批添加nabh3cn(279mg,1.2当量)。30分钟后，将溶液的ph用饱和nahco
3(水溶液)
调节至7，并用
ch2cl2萃取浆液。将有机层用2
×
200h2o和2
×
200ml盐水洗涤。将混合物经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:5)的硅胶柱上，得到2.25g(74％)334-3，为白色固体。
[1373]
合成2-(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-肼基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-烯丙酯二盐酸盐(334-4)
[1374]
在0℃下，向100-ml圆底烧瓶中加入334-3(700mg,0.85mmol)、ch2cl2(6ml)、2,6-二甲基吡啶(0.5ml,4当量)，然后加入tmsotf(756mg,3.4mmol,4当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用3
×
200ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到683mg(定量)粗334-4，为黄色固体。
[1375]
合成2-(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-烯丙酯(334-5
[1376]
向50-ml圆底烧瓶中加入334-4(684mg,0.95mmol)、etoh(6ml)和2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯(144mg,1mmol,1.05当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(3:7)的硅胶柱上，得到567mg(72％)334-5，为白色固体。
[1377]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(4-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(334-6)
[1378]
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的50-ml圆底烧瓶中加入334-5(573mg,0.69mmol)、thf(2ml)、meoh(6ml)、p-tolso2na(500mg,2.8mmol,4当量)和pd(pph3)4(400mg,0.35mmol,0.5当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用200ml ch2cl2萃取并用1m hcl
(水溶液)
将溶液的ph调节至3。将混合物浓缩并将残余物施加到采用ch2cl2:甲醇(10:1)的硅胶柱上，得到508mg(93％)334-6，为黄色固体。
[1379]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(334-7)
[1380]
向100-ml圆底烧瓶中加入334-6(288mg,0.37mmol)、dmf(5ml)、4-(氯甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(220mg,1.5mmol,4当量)、ki(30mg,0.18mmol,0.5当量)和k2co3(250mg,1.8mmol,5当量)。将所得溶液在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却并用200ml ch2cl2萃取。将合并的有机层用3
×
200ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到248mg(75％)334-7，为黄色油状物。
[1381]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(334-8)
[1382]
向100-ml圆底烧瓶中加入334-7(248mg,0.28mmol)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,
xbridge shield rp18 obd柱，30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内60％相b达到75％)；检测器,uv。这产生67.0mg(33％)334-8，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝735.3；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ0.87(d,j＝10.7hz,6h),0.96(d,j＝12.3hz,1h),1.06(d,j＝13.9hz,1h),1.15(s,3h),1.24(d,j＝11.2hz,7h),1.27
–
1.40(m,9h),1.40
–
1.50(m,3h),1.52
–
1.73(m,4h),1.73
–
90(m,1h),1.90
–
2.12(m,4h),2.12
–
2.31(m,5h),2.51(s,1h),3.09(d,j＝14.0hz,1h),4.30(q,j＝7.1hz,2h),4.79(dd,j＝13.0,3.9hz,1h),4.91(d,j＝13.8hz,1h),4.99(d,j＝13.8hz,1h),5.76(s,1h),7.80(s,1h),7.89(s,1h).
[1383]
实施例82(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(335-1)
[1384][1385]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4-(乙氧基羰基)-1h-吡唑-1-基)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(335-1)
[1386]
根据合成334-8的方法，从194-7制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xbridge shield rp18 obd柱，30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内65％相b达到80％)；检测器,uv。这产生86.7mg(37％)335-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝763.3；1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ0.87(d,j＝11.0hz,6h),0.95(d,j＝11.9hz,1h),1.06(d,j＝14.4hz,2h),1.15(s,3h),1.19
–
1.28(m,13h),1.28
–
1.49(m,11h),1.56
–
1.77(m,4h),1.77
–
1.88(m,1h),1.92
–
2.12(m,4h),2.19
–
2.33(m,2h),2.51(s,1h),3.01(h,j＝6.9hz,1h),3.09(d,j＝13.7hz,1h),4.30(q,j＝7.1hz,3h),4.40(m,2h),4.80(dd,j＝13.0,4.0hz,1h),4.93(d,j＝13.7hz,1h),5.00(d,j＝13.8hz,1h),5.76(s,1h),7.81(s,1h),7.90(s,1h).
[1387]
实施例83(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(5-(乙氧基羰基)-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(336-2)
[1388][1389]
合成(e)-2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯
[1390]
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的100-ml圆底烧瓶中加入2,4-二氧代戊酸乙酯(2g)、乙醇(13.3ml)和o-甲基羟胺盐酸盐(1.11g,1.05当量)。将反应浆液在室温下搅拌2天。将反应混合物真空浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:10)的硅胶柱上，得到1.24g(52％)(e)-2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯，为浅黄色油状物。
[1391]
合成2-(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(5-(乙氧基羰基)-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-烯丙酯(336-1)
[1392]
向50-ml圆底烧瓶中加入334-4(375mg)、乙醇(10ml)和(e)-2-(甲氧基亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯(195mg,2当量)。将反应浆液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:3)的硅胶柱上，得到318mg(72％)336-1，为浅黄色固体。
[1393]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(5-(乙氧基羰基)-3-甲基-1h-吡唑-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(336-2)
[1394]
根据合成334-8的方法，用336-1制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xbridge prep obd c18柱，30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内67％相b达到69％)；检测器,uv。这产生55.6mg(51％)336-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝749.35；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.86(s,3h),0.94(d,j＝13.6hz,1h),1.08(d,j＝13.6hz,1h),1.20(d,j＝10.4hz,6h),1.28(d,j＝10.4hz,7h),1.33
–
1.48(m,8h),1.51(s,3h),1.62
–
1.82(m,4h),1.85
–
2.09(m,4h),2.15(s,3h),2.19
–
2.30(m,5h),2.52
–
2.68(m,2h),2.95(d,j＝13.6hz,1h),4.25
–
4.44(m,2h),4.61(d,j＝14.0hz,1h),4.96(d,j＝14.0hz,1h),5.64(s,1h),5.67(d,j＝3.6hz,1h),6.57(s,1h).
[1395]
实施例84(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(337-2)
[1396][1397]
合成2-(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-烯丙酯(337-1)
[1398]
向100-ml圆底烧瓶中加入334-4(392mg)、乙酸(4ml)和2,4-二氧代戊酸乙酯(0.076ml,1当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将溶液ph用饱和nahco
3(水溶液)
调节至8并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用2
×
100ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:3)的硅胶柱上，得到352mg(77％)337-1，为浅黄色固体。
[1399]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(3-(乙氧基羰基)-5-甲基-1h-吡唑-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(337-2)
[1400]
根据合成334-8的方法，用337-1制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xselect csh prep obd c18柱，19*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内65％相b达到85％)；检测器,uv。这产生80.6mg(52％)337-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝749.30；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ0.84(s,3h),0.90(d,j＝10.5hz,1h),1.06(d,j＝12.0hz,1h),1.12
–
1.50(m,24h),1.52
–
2.00(m,8h),2.03(s,1h),2.08
–
2.38(m,8h),2.50
–
2.78(m,2h),2.94(d,j＝13.5hz,1h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),4.62
–
4.79(m,2h),5.10(d,j＝13.8hz,1h),5.62(s,1h),6.46(s,1h).
[1401]
实施例85(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(338-4)
[1402][1403]
合成2-(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-烯丙酯(338-1)
[1404]
向50-ml圆底烧瓶中加入334-4(378mg,0.53mmol)、乙酸(5ml)和(2z)-3-(二甲基氨基)-2-甲基丙-2-烯醛(0.12ml,2当量)。将反应浆液在室温下搅拌1.5小时。将溶液ph用饱和nahco
3(水溶液)
调节至8并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用2
×
100ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:3)的硅胶柱上，得到284mg(70％)338-1，为浅黄色固体。
[1405]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-3-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(338-2)
[1406]
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的50-ml圆底烧瓶中加入338-1(284mg)、thf(2ml)、meoh(6ml)和甲苯-4-亚磺酸钠(263mg,4当量)和pd(pph3)4(213mg,0.5当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将残余物施加到采用ch2cl2:甲醇(10:1)的硅胶柱上，得到420mg(定量)338-2，为黄色固体。
[1407]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-(4-甲基-1h-吡唑-1-基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(338-3)
[1408]
向50-ml圆底烧瓶中加入338-2(170mg)、dmf(5ml)、ki(19.3mg,0.5当量)、4-(氯甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(69mg,2当量)和k2co3(96.4mg,3当量)。将反应浆液在60℃下搅拌30分钟。将反应混合物用h2o稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用2
×
100ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:3)的硅胶柱上，得到112mg(57％)338-3，为浅黄色固体。
[1409]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲
基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(341-2)
[1416][1417]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(341-1)
[1418]
将溴乙酸甲酯(33μl,0.36mmol)添加到281-1(150mg,0.18mmol)和k2co3(124mg,0.90mmol)在dmf(1.5ml)的浆液中并在室温下搅拌。90分钟后，添加etoac(50ml)。将混合物用水(3
×
10ml)洗涤，经(na2so4)干燥并在sio2(3g)上干燥。通过快速色谱法(4g sio2,30-70％etoac/dcm)进行纯化，得到341-1(69mg)。
[1419]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(341-2)
[1420]
将三氟乙酸(0.30ml)添加到341-1(19mg,0.022mmol)在ch2cl2(0.30ml)的溶液中。搅拌30分钟后，将溶液真空浓缩并通过制备型hplc纯化，得到标题化合物的tfa盐(14mg)。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝684.3；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ5.60(s,1h),5.61(s,1h),5.20(d,j＝14.1,1h),4.98(d,j＝14.0hz,1h),4.02(dd,j＝17.1,j＝27.4hz,2h),3.84(s,3h),3.69(dd,j＝4.3hz,j＝12.5hz,1h),2.90(dt,j＝14.1hz,j＝2.5hz,1h),2.54(s,1h),2.22(s,3h),1.42(s,3h),1.28(s,3h),1.22(s,3h),1.17(s,3h),1.14(s,3h),0.83(s,3h).
[1421]
实施例88(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2-氨基-2-氧代乙基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(342-1)
[1422][1423]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(342-1)
[1424]
通过与针对341-2相同的路线但使用2-溴乙酰胺来制备标题化合物。通过制备型hplc纯化粗产物，得到342-1(13mg)的tfa盐。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝724.3；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ5.61(s,1h),5.22(d,j＝14.1hz,1h),4.94(d,j＝14.1hz,1h),3.80(dd,j＝27.2hz,j＝16.0hz,2h),3.59(dd,j＝12.6hz,j＝4.5hz,1h),2.90(dt,j＝13.5hz,j＝3.0hz,1h),2.55(s,1h),2.22(s,3h),1.43(s,3h),1.29(s,3h),1.19(s,3h),1.17(s,3h),1.14(s,3h),0.83(s,3h).
[1425]
实施例89(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(343-3)
[1426][1427]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(343-1)
[1428]
将溴乙酸乙酯(68μl,0.61mmol)添加到281-1(250mg,0.31mmol)和k2co3(212mg,1.53mmol)在dmf(2.5ml)的浆液中并在室温下搅拌。75分钟后，添加etoac(65ml)。将混合物用水(3
×
20ml)洗涤，经(na2so4)干燥并在sio2(3g)上干燥。通过快速色谱法(12g sio2,30-70％etoac/dcm)进行纯化，得到343-1(117mg)。
[1429]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2-乙氧基-2-氧代乙
基)(甲基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(343-2)
[1430]
将碘甲烷(59μl,0.95mmol)添加到343-1(117mg,0.14mmol)和k2co3(131mg,0.95mmol)在dmf(1.3ml)的浆液中并在45℃下加热。75分钟后，添加etoac(50ml)。将混合物用水(3
×
20ml)洗涤，经(na2so4)干燥并浓缩。通过快速色谱法(12g sio2,10-60％etoac/己烷)进行纯化，得到343-2(80mg)。
[1431]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2-乙氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(343-3)
[1432]
将三氟乙酸(0.30ml)添加到343-2(80mg,0.091mmol)在ch2cl2(0.30ml)的溶液中。搅拌30分钟后，将溶液真空浓缩并通过制备型hplc纯化，得到343-3的tfa盐(58mg)。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝712.3；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ5.60(s,1h),5.22(d,j＝13.8hz,1h),4.93(d,j＝13.7hz,1h),4.27(quar,j＝7.2hz,2h),4.00(m,1h),3.88(m,1h),3.72(m,1h),3.92(dt,j＝13.3hz,j＝3.0hz,1h),2.80(s,3h),2.53(s,1h),2.22(s,3h),1.42(s,3h),1.33(s,3h),1.31(t,j＝7.2hz),1.19(s,3h),1.17(s,3h),1.13(s,3h),0.83(s,3h).
[1433]
实施例90(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(烯丙基(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(344-1)
[1434][1435]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(烯丙基(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(344-1)
[1436]
通过与针对343-3相同的路线但使用烯丙基溴来从341-1制备标题化合物。通过制备型hplc纯化粗产物，得到344-1(13mg)的tfa盐。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝724.3；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ5.78(m,1h),5.59(s,1h),5.25(m,2h),5.18(d,j＝13.8hz),4.87(d,1h),3.71(s,3h),3.59
–
3.36(m,5h),2.86(dt,j＝13.7hz,j＝2.5hz,1h),2.53(s,1h),2.21
(s,3h),1.43(s,3h),1.23(s,3h),1.17(s,3h),1.16(s,3h),1.12(s,3h),0.83(s,3h).
[1437]
实施例91(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(((s)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(345-2)
[1438][1439]
合成(2s)-2-(三氟甲基磺酰基氧基)丙酸甲酯
[1440]
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的250-ml圆底烧瓶中加入(2s)-2-羟基丙酸甲酯(1.00g,9.6mmol)和ch2cl2(40ml)，然后在搅拌下在0℃下滴加tf2o(1.77ml,6.3mmol,1.1当量)。在0℃下向其中添加2,6-二甲基吡啶(1.53ml,14.3mmol,1.4当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:5)的硅胶柱上，得到1.2g(53％)(2s)-2-(三氟甲磺酰基氧基)丙酸甲酯，为黄色油状物。
[1441]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(((s)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(345-1)
[1442]
向8-ml小瓶中加入(2s)-2-(三氟甲磺酰基氧基)丙酸甲酯(16mg,2.5当量)和ch2cl2(0.8ml)。将浆液冷却至0℃，滴加1,8-双(二甲基氨基)萘(14mg,2.5当量)的ch2cl2(0.2ml)溶液，然后在搅拌下在0℃下滴加281-1(20mg,1.0当量)的ch2cl2(0.2ml)溶液。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:2)的硅胶柱上，得到15mg(68％)345-1，为黄色固体。
[1443]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(((s)-1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(345-2)
[1444]
向25-ml圆底烧瓶中加入345-1(200mg)、ch2cl2(5ml)和tfa(0.5ml)。将反应浆液在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xselect csh obd,30*150mm,5μm；流动相,水(0.1％tfa)和ch3cn(9分钟内30％相b达到55％)；检测器,uv。这产生119mg(72％)345-2，为白色固体ms(es,m/z):[m+h]
+
＝698；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ0.82
–
0.88(s,3h),0.92
–
0.98(s,1h),1.02
–
1.13(d,j＝13.1hz,1h),1.13
–
1.24(m,9h),1.28
–
1.34(s,3h),1.41
–
1.47(s,6h),1.56
–
1.65(d,j＝7.2hz,3h),1.65
–
1.71(s,4h),
氧代吡咯烷-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(347-4)
[1452][1453]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4-氯丁酰氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(347-1)
[1454]
向100-ml圆底烧瓶中加入281-1(150mg)、ch2cl2(2ml)和et3n(0.077ml,3当量)。在室温下，向该浆液中滴加4-氯丁酰氯(0.022ml,1.05当量)。将反应浆液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用100ml ch2cl2稀释并用100ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到140mg粗347-1，为黄色固体。
[1455]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(347-2)
[1456]
向100-ml圆底烧瓶中加入347-1(140mg)、thf(3ml)和t-buok(54mg,3当量)。将反应浆液在室温下搅拌48小时。将反应混合物用0.1m hcl
(水溶液)
进行中和稀释并用3
×
100ml ch2cl2萃取。将合并的有机层用3
×
100ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到120mg粗347-2，为黄色固体。
[1457]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(347-3)
[1458]
向100-ml圆底烧瓶中加入347-2(102mg)、dmf(0.5ml)、4-(氯甲基)-5-甲基-2h-1,
3-间二氧杂环戊烯-2-酮(41mg,2当量)、k2co3(58mg,3当量)和ki(12mg,0.5当量)。将反应浆液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用3
×
100ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3
×
150ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:5)的硅胶柱上，得到100mg 347-3，为黄色固体。
[1459]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(347-4)
[1460]
向50-ml圆底烧瓶中加入347-3(100mg)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xselect csh obd,30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内50％相b达到55％)；检测器,uv。这产生28.2mg 347-4，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝670；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ5.63(s,1h),5.06(d,j＝13.9hz,1h),4.71(d,j＝13.9hz,1h),4.30(dd,j＝12.8,3.9hz,1h),3.55(q,j＝8.3,7.4hz,2h),2.89(d,j＝13.5hz,1h),2.61(s,1h),2.33(d,j＝7.8hz,1h),2.27(d,j＝13.4hz,1h),2.21(s,3h),2.11
–
1.96(m,2h),1.92(d,j＝11.4hz,1h),1.86(s,1h),1.71(dt,j＝24.0,12.9hz,1h),1.48(s,3h),1.41(d,j＝13.5hz,4h),1.30(s,1h),1.27
–
1.14(m,13h),1.08(d,j＝13.1hz,1h),0.86(s,4h).
[1461]
实施例94(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((s)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(348-11)
[1462][1463]
合成2-(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-烯丙酯(348-1)
[1464]
向50-ml圆底烧瓶中加入280-5(600mg,0.78mmol,1当量)、dmf(6ml)、烯丙基溴(0.27ml,4当量)、ki(66mg,0.4mmol,0.5当量)和k2co3(540mg,3.9mmol,5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用300ml ch2cl2稀释。将所得混合物用3
×
300ml盐水洗涤，并将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用1:5乙酸乙酯:石油醚的硅胶柱上，得到616mg(98％)348-1，为白色固体。
[1465]
合成2-(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-氨基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-烯丙酯(348-2)
[1466]
向100-ml圆底烧瓶中加入348-1(616mg,1当量)、ch2cl2(50ml)和2,6-二甲基吡啶(0.44ml,5当量)，然后在0℃下添加tmsotf(679mg,4当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应浆液用2
×
2m hcl和2
×
盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到600mg(定量)粗348-2，为黄色固体(hcl salt).
[1467]
合成2-(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,
11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-烯丙酯(348-3)
[1468]
向25-ml密封管中加入348-2(600mg,0.85mmol,1当量)、ch3cn(1ml)、2,5-二溴戊酸甲酯(0.133ml,0.85mmol,1当量)和ipr2etn(0.70ml,4.0mmol,4.7当量)。将反应混合物在82℃下搅拌48小时。完成后，浓缩反应浆液。将残余物施加到采用1:5乙酸乙酯:石油醚的硅胶柱上，得到363mg(52％)348-3，为白色固体。
[1469]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(348-4)
[1470]
向用氮气惰性气氛吹扫并保持的50-ml圆底烧瓶中加入348-3(363mg,0.44mmol,1当量)、thf(1ml)、meoh(3ml)、tolso2na(316mg,1.78mmol,4当量)和pd(pph3)4(256mg,0.22mmol,0.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。完成后，将反应物浓缩并将残余物施加到采用10:1ch2cl2:甲醇的硅胶柱上，得到300mg(87％)348-4，为黄色固体。
[1471]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(348-5)
[1472]
向100-ml圆底烧瓶中加入348-4(940mg,1.2mmol,1当量)、dmf(10ml)、4-(溴甲基)-5-乙基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(800mg,3.9mmol,3.2当量)、ki(100mg,0.6mmol,0.5当量)和k2co3(830mg,6mmol,5当量)。将反应浆液在60℃下搅拌1小时。将反应混合物用300ml ch2cl2萃取并将有机层用3
×
300ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到780mg(71％)348-5，为棕色固体。
[1473]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((s)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(348-6)
[1474]
向50-ml圆底烧瓶中加入348-5(350mg,0.38mmol,1当量)、ch2cl2(5ml)和tfa(0.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xbridge prep obd c18,30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内30％相b达到60％)；检测器,uv，得到40.2mg(14％)348-6，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝738.3；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.84(s,3h),0.92(d,j＝9.7hz,1h),1.07(d,j＝14.5hz,1h),1.15(s,3h),1.17(d,j＝6.9hz,6h),1.20
–
1.28(m,5h),1.33(s,3h),1.35
–
1.46(m,7h),1.51
–
1.78(m,4h),1.81
–
2.01(m,6h),2.01
–
2.26(m,4h),2.38(s,1h),2.53(s,1h),2.64(q,j＝7.5hz,2h),2.91(d,j＝13.8hz,1h),3.20(d,j＝8.8hz,1h),3.60(s,1h),3.88(s,4h),4.50(s,1h),4.96(d,j＝14.0hz,1h),5.29(d,j＝13.9hz,1h),5.62(s,1h).
[1475]
实施例95(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((s)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(349-1)
1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((s)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(350-1)
[1482]
通过与针对348-6相同的路线从348-2制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,sunfire prep c18 obd,10μm,19*250mm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内50％相b达到56％)；检测器,uv。这产生23mg 350-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝752.35；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.84(s,3h),0.90(d,j＝5.7hz,1h),1.00
–
1.10(m,1h),1.12
–
1.21(m,9h),1.21
–
1.40(m,15h),1.40
–
1.50(m,6h),1.60
–
1.78(m,4h),1.78
–
2.01(m,7h),2.10
–
2.27(m,3h),2.40(s,1h),2.55(s,1h),2.91
–
3.00(m,1h),3.04
–
3.16(m,2h),3.54(s,1h),3.87(s,3h),4.96(d,j＝13.9hz,1h),5.04(d,j＝0.8hz,1h),5.27(d,j＝13.9hz,1h),5.62(s,1h).
[1483]
实施例97(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((r)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(351-1)
[1484][1485]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-(((5-异丙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((r)-2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(351-1)
[1486]
通过与针对348-6相同的路线从348-2制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,sunfire prep c18 obd,10μm,19*250mm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内50％相b达到56％)；检测器,uv。这产生29mg 351-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝752.35；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.84(s,3h),0.90(d,j＝5.7hz,1h),1.00
–
1.10(m,1h),1.10
–
1.16(m,4h),1.16
–
1.22(m,6h),1.22
–
1.33(m,11h),1.36
–
1.50(m,6h),1.60
–
1.78(m,4h),1.79
–
1.91(m,3h),1.91
–
2.10(m,5h),2.10
–
2.27(m,2h),2.40(s,1h),2.55(s,1h),2.91
–
3.00(m,1h),3.04
–
3.16(m,2h),3.45(s,1h),3.54(s,1h),3.87(s,4h),4.44(s,1h),5.36(d,j＝14.0hz,1h),5.62(s,1h).
[1487]
实施例98(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((s)-2-(乙氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊
烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(352-1)
[1488][1489]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((s)-2-(乙氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(352-1)
[1490]
通过与针对348-6相同的路线从348-2制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,sunfire prep c18 obd,10μm,19*250mm；流动相,水(0.1％tfa)和ch3cn(8分钟内37％相b达到40％)；检测器,uv。这产生32.9mg 352-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝738.35；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.84(s,3h),0.92(d,j＝7.7hz,1h),1.06(d,j＝14.0hz,1h),1.10
–
1.20(m,11h),1.20
–
1.36(m,9h),1.36
–
1.47(m,8h),1.50
–
1.61(m,1h),1.61
–
2.00(m,11h),2.10
–
2.26(m,7h),2.53(s,1h),2.90(d,j＝13.7hz,1h),4.33(d,j＝14.6hz,2h),5.26(s,1h),5.62(s,1h).
[1491]
实施例99(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((r)-2-(乙氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(353-1)
[1492][1493]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((r)-2-(乙氧基羰基)
吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(353-1)
[1494]
通过与针对348-6相同的路线从348-2制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,sunfire prep c18 obd,10μm,19*250mm；流动相,水(0.1％tfa)和ch3cn(8分钟内37％相b达到40％)；检测器,uv。这产生36.1mg 353-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝738.35；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.84(s,3h),0.91(s,1h),1.07(d,j＝13.7hz,1h),1.12
–
1.23(m,9h),1.25
–
1.37(m,8h),1.38
–
1.51(m,6h),1.60
–
1.77(m,4h),1.81
–
1.89(m,3h),2.07(d,j＝12.6hz,5h),2.10
–
2.26(m,5h),2.40(s,1h),2.55(s,1h),2.95(d,j＝13.8hz,1h),3.46(s,1h),3.55(s,1h),3.88(s,1h),4.33(qq,j＝7.1,3.5hz,2h),4.44(s,1h),5.31(d,j＝14.0hz,1h),5.62(s,1h).
[1495]
实施例100(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(哌啶-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(356-2)
[1496][1497]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(哌啶-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(356-1)
[1498]
向100-ml圆底烧瓶中加入281-1(300mg,0.39mmol)、dmf(5ml)、k2co3(267mg,1.9mmol,5当量)和1,5-二溴戊烷(176mg,0.77mmol,2当量)。将反应浆液在40℃下搅拌2天。将反应混合物用水稀释并用300ml ch2cl2萃取。将有机层用3
×
300ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到167mg(51％)356-1，为黄色固体。
[1499]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-10-(哌啶-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(356-2)
[1500]
向100-ml圆底烧瓶中加入356-1(167mg,0.2mmol)、ch2cl2(10ml)和tfa(1ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，xselect csh obd,30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内35％相b达到
41％)；检测器,uv。这产生27.8mg(21％)356-2，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝680.30；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.84(s,3h),1.07(d,j＝14.0hz,1h),1.13
–
1.33(m,13h),1.35
–
1.47(m,11h),1.51
–
1.78(m,4h),1.79
–
1.88(m,4h),1.90
–
2.00(m,4h),2.01
–
2.16(m,2h),2.17
–
1.31(m,4h),2.54(s,1h),2.96
–
3.09(m,1h),2.90
–
3.17(m,3h),3.36
–
3.78(m,1h),3.63(d,j＝12.3hz,1h),3.87(dd,j＝12.5,4.0hz,1h),5.07(d,j＝13.9hz,1h),5.20(d,j＝14.0hz,1h),5.62(s,1h).
[1501]
实施例101(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(357-7)
[1502][1503]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯(357-1)
[1504]
向250-ml圆底烧瓶中加入280-5(6.0g,7.8mmol)、ch2cl2(30ml)、meoh(30ml)和tmschn2(4.47g,39mmol,5当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用300ml ch2cl2萃取。将有机层用3
×
300ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到6.12g(100％)粗357-1，为黄色固体。
[1505]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-氨基-2,4a,6a,6b,9,
12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯(357-2)
[1506]
向250-ml圆底烧瓶中加入357-1(6.12g,7.85mmol)、ch2cl2(66ml)和2,6-二甲基吡啶(4.15g,39mmol,5当量)，然后在0℃下加入tmsotf(6.99g,31.5mmol,4当量)。将反应浆液在室温下搅拌过夜。将反应物用水淬灭并将混合物用500ml ch2cl2萃取。将有机层用3
×
500ml 1m hcl
(水溶液)
洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到5.05g(95％)357-2，为白色固体。
[1507]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-10-(4-氧代哌啶-1-基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯(357-3)
[1508]
向100-ml圆底烧瓶中加入357-2盐酸盐(500mg)、1-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-鎓碘化物(396mg)、nahco3(154mg)、etoh(10ml)和h2o(2ml)。将反应浆液在80℃下搅拌1小时。将反应混合物用100ml ch2cl2稀释并用3
×
150ml盐水洗涤。将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到420mg 357-3，为浅黄色固体。
[1509]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯(357-4)
[1510]
向100-ml圆底烧瓶中加入xtalfluor-m(cas:63517-33-9,151mg)、et3n(1mg)、ch2cl2(10ml)、3hf
·
et3n(149mg)和357-3(300mg)。将反应浆液在室温下搅拌2秒。将反应混合物直接施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到270mg 357-4，为白色固体。
[1511]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(357-5)
[1512]
在0℃下，向100-ml圆底烧瓶中加入357-4(210mg,0.27mmol)，然后加入n-prsli(5ml,1m在hmpa中)。将反应浆液在40℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却并用100ml ch2cl2稀释。将所得混合物用3
×
150ml 1m hcl
(水溶液)
洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到180mg粗357-5，为白色固体。
[1513]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(357-6)
[1514]
向100-ml圆底烧瓶中加入357-5(660mg,0.86mmol)、4-(氯甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(690mg,4.6mmol,5.4当量)、dmf(45ml)、ki(390mg,2.3mmol,2.7当量)和k2co3(1.09g,0.008mmol,0.01当量)。将反应浆液在60℃下搅拌1小时。将反应混合物用100ml ch2cl2萃取并将有机层用3
×
100ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅胶柱上，得到660mg(87％)357-6，为黄色固体。
[1515]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧
基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(357-7)
[1516]
向100-ml圆底烧瓶中加入357-6(110mg)、tfa(1ml)和ch2cl2(10ml)。将反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将粗产物通过手性制备型hplc在以下条件下纯化：流动相,己烷(0.1％甲酸)和etoh(10分钟内保持50％etoh)；检测器,uv 254nm。这产生15.1mg 357-7，为浅黄色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝716.39；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ5.61(s,1h),5.10(d,j＝14.0hz,1h),4.92(s,1h),3.12(dd,j＝12.5,3.9hz,1h),2.97
–
2.72(m,3h),2.56(d,j＝9.3hz,3h),2.23(s,5h),2.00
–
1.49(m,14h),1.47
–
1.28(m,8h),1.28
–
1.01(m,16h),0.84(s,4h).
[1517]
实施例102(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((r)-3-(乙氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(358-7)
[1518][1519]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-苄酯(358-1)
[1520]
向100-ml圆底烧瓶中加入194-7(1g,1.24mmol)、dmf(10ml)、k2co3(1.0g,7.2mmol,5当量)和bnbr(636mg,3.7mmol,3当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用
100ml乙酸乙酯稀释并通过添加100ml水来淬灭。分离各层，将水层用2
×
100ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3
×
200ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(洗脱0
–
20％)的硅胶柱上，得到1.0g358-1，为白色固体。
[1521]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-苄酯(358-2)
[1522]
向100-ml圆底烧瓶中加入358-1(1.0g,1.32mmol)、ch2cl2(20ml)和戴斯-马丁高碘烷(1.12g,2.64mmol,2当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用150ml ch2cl2稀释。将溶液的ph用饱和nahco
3(水溶液)
调节至8-9，并用2
×
100ml ch2cl2萃取。将合并的有机层用1
×
200ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(洗脱0
–
20％)的硅胶柱上，得到900mg(90％)358-2，为白色固体。
[1523]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-((苄基氧基)羰基)-10-((r)-3-(乙氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(358-3)
[1524]
在0℃下，向358-2(160mg,0.21mmol)和(3r)-吡咯烷-3-羧基乙酯(60.7mg,0.42mmol,2当量)在ch2cl2的浆液中滴加ticl4(161mg,0.85mmol,4当量)。将反应浆液在室温下在氮气气氛下搅拌3小时。在室温下经1分钟向上述混合物中分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(449mg,2.1mmol,10当量)。将反应浆液在室温下再搅拌1分钟。在室温下用水淬灭反应物并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型tlc(ch2cl2:meoh 12:1)纯化，得到358-3(90mg,59％)
[1525]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((r)-3-(乙氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-苄基2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)酯(358-4)
[1526]
将358-3(65mg,0.091mmol)和tmse(53.6mg,0.45mmol,5当量)和dmap(44mg,0.36mmol,4当量)在ch2cl2中的溶液在室温下搅拌3小时。在室温下向上述混合物中添加edci(87.0mg,0.45mmol,5当量)。将反应浆液在室温下搅拌过夜。在室温下用水淬灭反应物并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚:etoac 3:1)纯化，得到358-4(45mg,61％)。
[1527]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-3-((r)-3-(乙氧基羰基)吡咯烷-1-基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-11-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(358-5)
[1528]
将358-4(45mg,0.055mmol)和pd/c(10％,45mg,0.42mmol,7.7当量)在etoac中的混合物在室温在氢气气氛下搅拌1小时。将反应混合物过滤并用etoac洗涤滤饼。将滤液减压浓缩。粗产物358-5未经进一步纯化而直接用于下一步。
[1529]
合成2-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((r)-3-(乙氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-((5-甲
基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(358-6)
[1530]
将358-5(40mg,0.055mmol),4-(氯甲基)-5-甲基-2h-1,3-[1531]
间二氧杂环戊烯-2-酮(32.7mg,0.22mmol,4当量)、k2co3(22.8mg,0.17mmol,3当量)和ki(4.6mg,0.028mmol,0.5当量)在dmf中的溶液在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型tlc(石油醚:etoac 5:1)纯化，得到358-6(30mg,65％)，为黄色油状物。
[1532]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((r)-3-(乙氧基羰基)吡咯烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(358-7)
[1533]
将358-6(30mg,0.036mmol)和tfa(0.5ml)在ch2cl2中的溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱，xbridge csh obd,30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(25％至50％，历经8分钟)；检测器,uv 254nm。这产生358-7(9.9mg,37％)，为灰白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝738.30；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ5.63(s,1h),5.35(s,1h),4.22(m,2h),3.84(s,2h),2.94(m,2h),2.50(s,2h),2.21(m,9h),1.87(m,10h),1.61
–
1.33(m,22h),1.19
–
0.97(m,16h),0.86(s,4h).
[1534]
实施例103(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((r)-3-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(359-1)
[1535][1536]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((r)-3-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(359-1)
[1537]
通过与358-7相同的合成路线以358-2和(3r)-哌啶甲酸乙酯开始来制备标题化合物359-1。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xbridge csh obd,30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(28％至45％，历经8分钟)；检测器,uv 254nm。这产生359-1(9.4mg,36％)，为灰白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝752.50；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ5.64(s,1h),5.75(s,1h),5.11(s,1h),4.22(s,2h),3.94(s,1h),3.01(m,3h),2.50(s,1h),2.01(m,14h),1.67(m,3h),1.61
–
1.33(m,11h),1.22(m,5h),1.19
–
0.97(m,12h),0.86
(s,3h).
[1538]
实施例104(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((s)-3-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(360-1)
[1539][1540]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((s)-3-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(360-1)
[1541]
通过与358-7相同的合成路线以358-2和(3s)-哌啶甲酸乙酯开始来制备标题化合物360-1。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xbridge csh obd,30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(25％至45％，历经10分钟)；检测器,uv 254nm。这产生360-1(7.0mg,26％)，为灰白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝752.50；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ5.64(s,1h),5.75(s,1h),5.11(s,1h),4.22(s,2h),3.94(s,1h),3.01(m,3h),2.50(s,1h),2.01(m,14h),1.67(m,3h),1.61
–
1.33(m,11h),1.22(m,5h),1.19
–
0.97(m,12h),0.86(s,3h).
[1542]
实施例105(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基)-9-(((5-乙基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(361-1)
[1543][1544]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(4-(乙氧基羰基)哌
2-羧酸(363-5)
[1552][1553]
合成(3as,3br,5ar,5bs,7as,10s,11ar,13ar,13bs,15as)-3a,5a,5b,7a,10,13b-六甲基-2,13-二氧代-2,3,3a,3b,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,13,13a,13b,14,15,15a-二十二氢苉并[4,3-d]噁唑-10-羧酸二苯甲酯(363-1)
[1554]
将194-7(1g,1.5mmol)、dppa(0.7g,2.6mmol,1.7当量)和et3n(0.4g,3.75mmol,2.5当量)在茴香醚(10ml)中的混合物在90℃下搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过硅胶柱色谱法以石油醚:乙酸乙酯(1:1)洗脱来纯化，得到363-1(1g,100％)，为浅黄色固体。
[1555]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-氨基-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(363-2)
[1556]
将363-1(600mg,0.90mmol)和koh(12ml,1m在2:1etoh:h2o中的混合物)在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物通过制备型tlc(5:1ch2cl2:meoh)纯化，得到363-2(400mg,69％)，为浅黄色固体。
[1557]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-乙酰氨基-10-羟基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(363-3)
[1558]
在室温下，向363-2(400mg,0.63mmol)、hatu(358mg,0.94mmol,1.5当量)和ipr2etn(324mg,2.5mmol,4当量)在dmf的搅拌混合物中分批滴加acoh(75.3mg,1.25mmol,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将残余物通过制备型tlc(1:1石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到363-3(300mg,70％)，为浅黄色固体。
[1559]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-乙酰氨基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸二苯甲酯(363-4)
[1560]
将363-3(200mg,0.29mmol)、4－硝基苯基碳酸(5-甲基-2-氧代-2h-1,3-间二氧杂
环戊烯-4-基)甲酯(434mg,1.5mmol,5当量)和dmap(90mg,0.74mmol,2.5当量)在吡啶中的混合物在60℃下搅拌过夜。
[1561]
将反应混合物减压浓缩。将残余物通过制备型tlc(3:1石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到363-4(120mg,49％)，为浅黄色固体。
[1562]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-9-乙酰氨基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-((((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(363-5)
[1563]
将363-4(100mg,0.12mmol)和tfa(0.1ml,1.35mmol)在ch2cl2中的混合物在室温下搅拌1小时。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xselect csh obd 30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)and ch3cn(8分钟内52％相b达到63％)；检测器,uv。这产生363-5(27.7mg,35％)，为浅黄色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝670.30；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ5.76
–
5.59(m,2h),5.07
–
4.89(m,2h),2.78(d,j＝13.6hz,1h),2.60(d,j＝10.3hz,2h),2.20(s,5h),2.05
–
1.63(m,9h),1.55(d,j＝7.9hz,2h),1.44(d,j＝8.2hz,7h),1.17(dd,j＝11.0,6.7hz,15h),0.85(s,3h).
[1564]
实施例108(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((r)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(364-5)
[1565][1566]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(((r)-2-羟基丙基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯(364-1)
[1567]
向25-ml圆底烧瓶中加入357-2(300mg)、etoh(2.8ml)、(2r)-2-甲基环氧乙烷(31mg,1.3当量)。将反应浆液在40℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并浓缩。将残余物施加
到采用乙酸乙酯:石油醚(1:1)的硅胶柱上。这产生140mg 364-1，为黄色油状物。
[1568]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-((r)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-甲基酯(364-2)
[1569]
向50-ml圆底烧瓶中加入364-1(340mg)、甲苯(5ml)、cdi(187mg,2当量)和dmap(111mg,2.5当量)。将反应浆液在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用水稀释并用3
×
30ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到140mg 364-2，为棕色油状物。
[1570]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-3-((r)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(364-3)
[1571]
向25-ml圆底烧瓶中加入364-2(134mg)、吡啶(1.3ml)和lii(235mg,10当量)。将反应浆液在130℃下在油浴中搅拌过夜。将反应混合物冷却并用3
×
30ml ch2cl2萃取。将合并的有机层用2
×
50ml 1m hcl
(水溶液)
和3
×
50ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用ch2cl2/甲醇(10:1)的硅胶柱上，得到110mg 364-3，为白色固体。
[1572]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-((r)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(364-4)
[1573]
向25-ml圆底烧瓶中加入364-3(60mg)、dmf(0.6ml)、ki(7mg,0.5当量)、k2co3(24mg,3当量)和4-(氯甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(18mg,1.5当量)。将反应浆液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用50ml乙酸乙酯和水稀释。分离各层，将水层用3
×
30ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3
×
100ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到50mg 364-4，为黄色固体。
[1574]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-10-((r)-5-甲基-2-氧代噁唑烷-3-基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(364-5)
[1575]
向25-ml圆底烧瓶中加入364-4(60mg)、ch2cl2(1ml)和tfa(0.2ml)。将反应浆液在室温下搅拌40分钟，然后浓缩。将粗产物(60mg)通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xselect csh obd,30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内65％相b达到70％)；检测器,uv。获得10.9mg产物并浓缩。这产生10.9mg 364-5，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝696；1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ0.83
–
0.87(s,3h),0.87
–
0.94(d,j＝13.6hz,1h),1.03
–
1.11(d,j＝14.2hz,1h),1.14
–
1.23(m,8h),1.24
–
1.27(s,3h),1.27
–
1.37(d,j＝11.5hz,3h),1.37
–
1.45(dd,j＝3.9,15.5hz,6h),1.46
–
1.50(s,3h),1.55
–
1.70(m,1h),1.70
–
1.82(m,1h),1.82
–
1.91(dd,j＝6.5,12.5hz,2h),1.94
–
2.10(m,1h),2.17
–
2.21(s,3h),2.21
–
2.27(d,j＝13.5hz,1h),2.59
–
2.63(s,1h),2.86
–
2.94(d,j＝13.6hz,1h),3.21
–
3.30(t,j＝8.9hz,1h),3.74
–
3.83(t,j＝8.3hz,1h),4.07
–
4.16(dd,j＝4.1,12.9hz,1h),
4.58
–
4.68(q,j＝7.7hz,1h),4.69
–
4.77(d,j＝13.9hz,1h),5.05
–
5.13(d,j＝14.0hz,1h),5.61
–
5.65(s,1h).
[1576]
实施例109(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(365-8)
[1577][1578]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)酯(365-1)
[1579]
向8-ml小瓶中加入280-5(450mg,0.59mmol)、thf(1.5ml)、pph3(240mg,0.92mmol,1.6当量)和2-(三甲基甲硅烷基)乙-1-醇(0.45ml,3mmol,5当量)，然后在40℃搅拌下滴加diad(0.18ml,0.92mmol,1.6当量)。将反应浆液在40℃下搅拌2小时。将所得混合物浓缩并将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:2)的硅胶柱上，得到400mg 365-1，为白色固体。
[1580]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-氨基-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)酯(365-2)
[1581]
向250-ml圆底烧瓶中加入365-1(400mg,0.46mmol)、ch2cl2(24ml)和2,6-二甲基吡啶(0.27ml,2.3mmol,5当量)，然后在0℃下添加tmsotf(0.34ml,1.85mmol,4当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用2
×
30ml 0.5m hcl
(水溶液)
洗涤。将有机层用2
×
30ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到300mg粗365-2，为浅黄色固体。
[1582]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙酰氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)酯(365-3)
[1583]
向50-ml圆底烧瓶中加入365-2(300mg,0.39mmol)、ch2cl2(6ml)、boc-甘氨酸(205mg,1.17mmol,3当量)、edci(225mg,1.17mmol,3.00当量)和dmap(143mg,1.17mmol,3.00当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶柱上，得到320mg 365-3，为浅黄色固体。
[1584]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2-氨基乙酰氨基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)酯(365-4)
[1585]
向100-ml圆底烧瓶中加入365-3(260mg,0.28mmol)、ch2cl2(13ml)和2,6-二甲基吡啶(0.16mg,1.4mmol,5当量)，然后在0℃下添加tmsotf(0.20ml,1.1mmol,4当量)。将反应浆液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用2
×
50ml 0.5m hcl
(水溶液)
和2
×
50ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到240mg 365-4，为浅黄色固体。
[1586]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)酯(365-5)
[1587]
向100-ml圆底烧瓶中加入365-4(288mg,0.35mmol)、甲苯(12ml)、dmap(86mg,0.7mmol,2当量)和cdi(141mg,0.87mmol,2.5当量)。将反应浆液在100℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:2)的硅胶柱上，得到210mg 365-5，为白色固体。
[1588]
合成(3s,4s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-4,6a,6b,8a,11,14b-六甲基-14-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,14,14a,14b-二十氢苉-4-羧酸(365-6)
[1589]
向50-ml圆底烧瓶中加入365-5(170mg,0.20mmol)、thf(5.5ml)和tbaf(1.8ml,1mmol,5当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物施加到采用ch2cl2:甲醇(10:1)的硅胶柱上，得到150mg 365-6，为白色固体。
[1590]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-二苯甲基9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(365-7)
[1591]
向25-ml圆底烧瓶中加入365-6(130mg,0.17mmol)、dmf(3ml)、4-(溴甲基)-5-甲基-2h-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(50mg,0.26mmol,1.5当量)、k2co3(72mg,0.52mmol,3当
量)和ki(14mg,0.09mmol,0.5当量)。将反应浆液在室温下搅拌3小时。将所得溶液用50ml乙酸乙酯和50ml水稀释。将混合物用2
×
50ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3
×
50ml盐水洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并浓缩。将残余物施加到采用乙酸乙酯:石油醚(1:1)的硅胶柱上，得到135mg 365-7，为白色固体。
[1592]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-(2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(365-8)
[1593]
向8-ml小瓶中加入365-7(100mg,0.12mmol)、ch2cl2(2ml)和tfa(0.2ml)。将反应浆液在室温下搅拌30分钟，然后浓缩。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xselect csh obd,30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内40％相b达到45％)；检测器,uv。这产生54.3mg 365-8，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝695；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ0.86(s,3h),0.93(d,j＝12.6hz,1h),1.08(d,j＝14.2hz,1h),1.19(d,j＝8.3hz,6h),1.25(d,j＝2.3hz,7h),1.46(d,j＝17.5hz,6h),1.77(d,j＝13.2hz,1h),1.93(q,j＝14.7,13.4hz,4h),2.21(s,3h),2.25(s,1h),2.62(s,1h),2.90(d,j＝13.4hz,1h),3.07(d,j＝13.3hz,1h),3.87(s,2h),4.28(dd,j＝13.0,4.0hz,1h),4.75(d,j＝13.9hz,1h),5.00(d,j＝13.9hz,1h),5.63(s,1h).
[1594]
实施例110(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-((r)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(366-1)
[1595][1596]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-10-((r)-4-甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-9-(((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)羰基)-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2-羧酸(366-1)
[1597]
使用合成365-8的方法，以365-2和boc-(r)-丙氨酸开始制备标题化合物。将粗产物通过制备型hplc在以下条件下纯化：柱,xselect csh obd,30*150mm,5μm；流动相,水(0.05％tfa)和ch3cn(8分钟内45％相b达到55％)；检测器,uv 254nm。这产生14.1mg(35％)366-1，为白色固体。ms(es,m/z):[m+1]
+
＝709；1h nmr(300mhz,甲醇-d4)δ0.86(s,3h),0.93
(s,2h),1.08(d,j＝15.2hz,1h),1.14
–
1.28(m,14h),1.28
–
1.38(m,3h),1.46(d,j＝17.6hz,8h),1.67(d,j＝12.9hz,1h),1.77(d,j＝13.2hz,1h),1.90(t,j＝14.4hz,5h),2.21(d,j＝1.5hz,4h),2.62(s,1h),2.90(d,j＝13.0hz,1h),3.05(d,j＝14.7hz,2h),3.26(s,1h),3.97(dd,j＝6.9,4.1hz,1h),4.25(s,1h),4.75(dd,j＝13.9,6.1hz,1h),4.99(dd,j＝13.9,9.5hz,1h),5.63(s,1h).
[1598]
实施例111(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-(3-((1-peg
5k-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-4-硝基苄基)9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯(605-2)
[1599][1600][1601]
合成4-硝基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲醛(600-1)
[1602]
3-羟基-4-硝基苯甲醛(5g,0.0299mol),炔丙基溴(1.05当量,3.50ml80％甲苯溶液，0.0314mol)和碳酸钾(1.3当量,5.37g,0.0389mol)的dmf(50ml)溶液在65℃下加热2小时。将反应物用水(200ml)稀释并用etoac(3
×
50ml)萃取。将萃取物用盐水洗涤，经(mgso4)干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(ch2cl2/己烷)纯化，得到产物，为灰白色固体
(5.83g,95％)。
[1603]
合成(4-硝基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)甲醇(600-2)
[1604]
在0℃下，将硼氢化钠(1.3当量,1.72g,0.0454mol)分批添加到600-1(7.17g,0.0349mol)的10％meoh/ch2cl2(50ml)溶液中，然后使其升温至室温。将反应混合物小心地用2n hcl淬灭。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(mgso4)并蒸发，得到适合直接用于下一步骤的产物(6.51g,90％)。
[1605]
合成4-(溴甲基)-1-硝基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯(600-3)
[1606]
在0℃下，将n－溴代琥珀酰亚胺(1.20当量,4.29g,0.0241mol)添加到600-2(4.17g,0.0201mol)and三苯基膦(1.5当量,7.91g,0.0302mol)的ch2cl2(60ml)溶液中。使反应物升温至室温并搅拌30分钟。将混合物蒸发并将残余物通过快速柱色谱法(etoac/己烷)纯化，得到产物，为浅黄色固体(4.23g,78％)。
[1607]
合成(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)2-(4-硝基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苄基)酯(605-1)
[1608]
将605-0(0.075g,0.0903mmol)、600-3(0.027g,0.0993mmol)和碳酸钾(0.019g,0.135mmol,1.5eqiuv.)的dmf(3ml)溶液在65℃下加热2小时。将反应物用水(20ml)稀释并用etoac萃取。将萃取物用盐水洗涤，经(mgso4)干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(etoac)纯化，得到605-1，为白色固体(90mg,98％)。ms(es,m/z):[m+h]
+
＝1020.
[1609]
合成9-((5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)(2s,4as,6as,6br,8ar,9s,10s,12as,12br,14br)-10-((2,5,8,11-四氧杂十四烷-14-酰基)氧基)-2,4a,6a,6b,9,12a-六甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十氢苉-2,9-二羧酸2-(3-((1-peg
5k-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-4-硝基苄基)酯(605-2)
[1610]
将硫酸铜(5mg)的水(0.6ml)溶液添加到305-1(0.090g,0.0882mmol,1.3当量)、peg
5k-叠氮化物(平均mw＝5000)(0.339g,0.0679mmol)和抗坏血酸(10mg)的dmf(3ml)溶液中，1小时后加入新鲜的抗坏血酸(10mg)，2小时后再加入新鲜的抗坏血酸(5mg)，得到0.37g(90％)产物，为白色固体。1h nmr(400mhz,弛豫时间＝10秒,dmso-d6)δ8.20(s,1h),7.89(d,j＝8hz,1h),7.60(s,1h),7.12(d,j＝8hz,1h),5.18-5.38(m,5h),4.54(t,j＝8hz,2h),4.38-4.50(m,1h),4.18-4.30(m,1h),3.82(t,j＝8hz,2h),3.60(m,2h)；3.46(s,444h),3.38(s,3h),3.24(s,3h),2.79-2.90(m,1h),2.60(s,1h),2.54(q,j＝6.4hz,2h),2.13-2.28(m,2h),1.83-2.01(m,4h),1.62-1.82(m,5h),1.47-1.53(m,6h),1.39-1.46(m,4h),1.24-1.30(m,5h),1.20(s,6h),1.16(s,3h),1.06(d,j+10.4hz,2h),0.85(s,3h).
[1611]
实施例112 hsd2活性
[1612]
根据sato等人gastroenterology.2011年11月；141(5):1762-72的方法将人降结肠上皮干细胞作为3d器官样物质培养。使用tryple express(life technologies)分离器官样物质，并涂铺在含有100ng/ml wnt3a(w)、50ng/ml egf(e)、100ng/ml noggin(n),500ng/ml rspondin1(r),500nm a83-01(a)and 2.5um thiazovivin(t)的补充基础培养基(sbm-含有10mm hepes、1:100glutamax、1:100青霉素/链霉素、1:100n2、1:50b27、1mm n-乙
酰半胱氨酸、10nm[leu15]-胃泌素i的高级dmem/f12)中的96孔transwell(corning)上。在第3天使用含有enra和30nm醛固酮的sbm使培养物分化，并在第6或第7天使用培养物进行测定。将化合物在dmso中稀释，并通过在dmso中滴定来制备系列稀释液。然后将化合物稀释到dmem/f12中。将含有降结肠培养物的transwell板用dmem/f12洗涤两次，并将化合物添加到顶端隔室中。将细胞与测试化合物一起在37℃、5％co2下温育30分钟以在整个细胞膜中达到平衡。准备第二化合物板，其中将在dmso中连续稀释的化合物稀释到含有40nm皮质醇的dmem/f12中。在30分钟的预温育步骤后，抽吸顶端培养基，并将在具有40nm皮质醇的dmem/f12中稀释的化合物添加到transwell的顶面。然后将板在37℃、5％co2下温育四小时。如制造商(cisbio)所述使用皮质醇htrf测定试剂盒测量皮质醇水平。然后绘制浓度-响应曲线，并采用最小二乘法非线性回归确定ic
50
(和pic
50
)值。甘草次酸的pic
50
为6.6。
[1613]
通过皮质酮向皮质醇转化的抑制来测定hsd2活性的抑制。本发明的化合物与相应的酸代谢物(化学命名)相比展示出更大的hsd2抑制。
[1614][1615][1616][1617][1618]
[1619][1620][1621][1622][1623]
[1624][1625][1626][1627][1628][1629]
[1630][1631]
实施例113稳定性测定
[1632]
在agilent 6410三重四极lc-ms系统上分析样品，该系统由配备phenomenex gemini 5μm柱(nx-c18,110a,30x2mm)的agilent1260lc和带有在正电离模式下运行的电喷雾接口的质谱仪组成。流动相为在水中的0.1％甲酸和在乙腈中的0.1％甲酸。
[1633]
血浆稳定性-将从雄性大鼠或人汇集的血浆(购自bioreclamationivt,llc)预温热至37℃。然后将化合物添加到血浆样品中，使最终浓度达到1m并涡旋。在时间0、10、20、30和60分钟各自取出100l重复样品用于提取和分析。通过添加含有500ng/ml内标(拉贝洛尔(labetalol))的300l乙腈、涡旋并离心进行母体药物的提取和分析。将150l上清液添加到100l去离子水中，并将10l注射到lc/ms上。
[1634]
肝s9匀浆稳定性-将从雄性大鼠或人汇集的肝s9匀浆(购自xenotech,llc，20mg蛋白质/ml)用0.05m kh2po4(ph 7.4)缓冲液稀释至0.8mg蛋白质/ml并预温热至37℃。然后将化合物添加到匀浆样品中，使最终浓度达到1m并涡旋。在时间0、5、15、30和120分钟各自取出100l重复样品用于提取和分析。通过添加含有100ng/ml内标(拉贝洛尔(labetalol))的300l乙腈、涡旋并离心进行母体药物的提取和分析。将150l上清液添加到100l去离子水中，并将10l注射到lc/ms上。
[1635]
肝微粒体稳定性-将从雄性大鼠或人汇集的肝微粒体(购自xenotech,llc,20mg蛋白质/ml)用含有5mm mgcl2的0.05m kh2po4(ph 7.4)缓冲液稀释至0.5mg蛋白质/ml并预温热至37℃。然后将化合物添加到匀浆样品中，使最终浓度达到1m并涡旋。然后添加在0.05m kh2po4(ph 7.4)缓冲液中的nadph，使最终浓度达到2mm以使反应开始。在时间0、3、6、10、15、20和30分钟各自取出100l重复样品用于提取和分析。通过添加含有100ng/ml内标(拉贝洛尔(labetalol))的100l乙腈、涡旋并离心进行母体药物的提取和分析。将10l上清液注射到lc/ms上。采用不添加nadph进行温育作为实验对照。
[1636]
盲肠-结肠提取物稳定性-使雌性大鼠(未禁食)安乐死，取出盲肠和结肠并称重。用20ml去离子水冲出盲肠和结肠中的肠内含物，并对组织重新称重。将去离子水添加到盲肠-结肠内含物混合物中进行10x w/v稀释。然后通过polytron均化器将混合物均化2分钟，并在beckman allegra 25r离心机中以5000rpm离心10分钟。将上清液取出，并在摇动的水中温热至37℃。然后将1.5ml等分试样添加到化合物中，使最终浓度达到1m并涡旋。在时间0、10、20、40、60和180分钟各自取出100l重复样品用于提取和分析。通过添加含有500ng/ml内标(拉贝洛尔(labetalol))的300l乙腈、涡旋并离心进行母体药物的提取和分析。将150l上清液添加到100l去离子水中，并将10l注射到lc/ms上。