作为精氨酸酶抑制剂的烷基硼酸类化合物的制作方法

作为精氨酸酶抑制剂的烷基硼酸类化合物


背景技术：

1.癌症免疫疗法是一种通过激活人体自身的免疫系统来攻击和杀死肿瘤细胞的治疗方法。自然生成的氨基酸
‑
精氨酸与肿瘤免疫有关，它在具有抗癌作用的细胞毒性t细胞的激活、生长和存活中扮演着重要角色。然而，肿瘤微环境中的精氨酸往往会被精氨酸酶耗尽，导致这一环境中的精氨酸含量不高，精氨酸酶由髓源性抑制细胞(mdsc)产生和分泌。实际上，在许多癌症患者的血浆都可观察到精氨酸酶含量的升高，这些癌症包括肾细胞癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病、食道癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤以及急性髓细胞白血病等。因此，有必要寻找精氨酸酶抑制剂来恢复肿瘤微环境中精氨酸的水平，以此来增强细胞毒性t细胞的肿瘤杀伤活性。


技术实现要素：

2.本发明描述了一系列新发现的精氨酸酶抑制剂，它们有着新的环状结构。本发明进一步描述了包括精氨酸酶抑制剂在内的药物制剂。
3.一方面，本发明的特征是含有式(i)化合物，
[0004][0005]
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药。
[0006]
其中：
[0007]
r1选自氢、直链和支链(c1‑6)烷基、(c3‑6)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑6)亚烷基
‑
、(c5‑
10
)芳基
‑
(c1‑
12
)环烷基
‑
、(c1‑
10
)杂芳基
‑
(c1‑
12
)亚烷基
‑
、(c3‑
10
)杂环烷基
‑
(c1‑
12
)亚烷基
‑
和(c1‑6)烷基
‑
c(o)
‑
；
[0008]
r1还选自天然或非天然氨基酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸；
[0009]
r2选自or
a
和nr
b
r
c
；或，r2还选自天然或非天然氨基酸，如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸；r2也可能是由上述氨基酸衍生的二肽。r
a
、r
b
、r
c
选自氢、直链和支链(c1‑
12
)烷基、(c3‑
12
)环烷基、(c3‑
10
)环烷基
‑
(c1‑
12
)亚烷基
‑
、(c5‑
10
)芳基
‑
(c0‑
12
)环烷基
‑
、(c1‑
10
)杂芳基
‑
(c0‑
12
)亚烷基
‑
、(c3‑
10
)杂环烷基
‑
(c0‑
12
)亚烷基
‑
；r
a
、r
b
、r
c
可选择使用r5取代；
[0010]
r3和r4可分别选自氢、直链和支链(c1‑6)烷基、(c3‑8)环烷基、(c3‑8)环烷基(c1‑6)亚
烷基，取代(c3‑8)环烷基(c0‑6)亚烷基、(c5‑
12
)芳基；r3和r4可以用一个或两个键连接形成单环或双环结构；
[0011]
y、y1和y2分区选自取代或未取代的亚烷基、亚烯基、亚烷基、亚芳基和亚环烷基，其中y中的一个或多个
‑
ch2‑
基团可选择分别被基元q取代，q选自o、nr
i
、s、s(o)
m
、c(o)和cr5r6；或者在任何两个相邻的
‑
ch2‑
基团中，可选择被亚环烷基取代，前题是y不含两个相邻的选自o、nr
i
、s、s(o)和s(o)2的q基元；
[0012]
r5和r6独立地选自卤素、oh、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
12
环烷基、c6‑
12
芳基、c3‑
12
杂环基、c1‑
12
杂芳基、
‑
s(o)
m
r7、
‑
s(o)2n
j
r
k
、
‑
s(o)2or7、
‑
no2、
‑
nr
j
r
k
、
‑
(cr8r9)
n
or7、
‑
cn、
‑
c(o)r7、
‑
oc(o)r7、
‑
o(cr8r9)
n
r7、
‑
nr7c(o)r
10
、
‑
(cr8r9)
n
c(o)or7、
‑
(cr8r9)
n
c(o)nr
j
r
k
、
‑
(cr8r9)
n
nr
j
r
k
、
‑
c(＝nr
j
)nr
j
r
k
、
‑
nr7c(o)nr
j
r
k
、
‑
nr7s(o)2r
10
，或者sf5；r
i
、r
j
、r
k
的定义与r
b
和r
c
相同；r
j
和r
k
可以连接形成杂环结构；r5和r6可未经取代或由r
10
取代，且其中相邻原子上的r5和r6可结合形成c6‑
12
芳基、5
‑
12元杂芳基、c3‑
12
环烷基，或3
‑
12元杂环基；
[0013]
m为0、1或2；
[0014]
n从0到10中选择；
[0015]
r7、r8和r9分别选自氢、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
12
环烷基、c6‑
12
芳基，3
‑
12元杂环基，5
‑
12元杂芳基、(c3‑
10
)杂环烷基
‑
(c1‑
12
)亚烷基
‑
；r8和r9，与和它们结合的碳原子一起形成一个3
‑
、4
‑
、5
‑
或6
‑
元的完全饱和或部分饱和的环，该环可选择带有1
‑
3个额外杂芳基环成员(选自o、s和nr
j
)，在环中，可选择与一个环烷基环、杂环基环、芳族环或芳杂环稠合；r7、r8和r9可选择由r
10
取代；
[0016]
r
10
可从卤素、c1‑
12
烷基、c2‑
12
烯基、c2‑
12
炔基、c3‑
12
环烷基、c6‑
12
芳基、3
‑
12元杂环、5
‑
12元杂芳基环、
‑
nh2‑
cn、
‑
oh、o
‑
c1‑
12
烷基、
‑
o
‑
(ch2)
n
c3‑
12
环烷基、
‑
o
‑
(ch2)
n
c6‑
12
芳基、
‑
o
‑
(ch2)
n
(3
‑
12元杂环基)或
‑
o
‑
(ch2)
n
(5
‑
12元杂芳基)中选择；r
10
可以是未取代的，或者由r
11
取代；
[0017]
r
11
可从卤素、c1‑
12
烷基、c1‑
12
烷氧基、c3‑
12
环烷基、c6‑
12
芳基、3
‑
12元杂环基、5
‑
12元杂芳基、
‑
o
‑
c1‑
12
烷基、
‑
o
‑
(ch2)
n
c3‑
12
环烷基、
‑
o
‑
(ch2)
n
c6‑
12
芳基、
‑
o
‑
(ch2)
n
(3
‑
12元杂环基)、
‑
o
‑
(ch2)
n
(5
‑
12元杂芳基)或
‑
cn中选择，r
11
中的每个氢原子可未取代或被卤素、
‑
oh、
‑
cn、
‑
c1‑
12
烷基(可未取代或部分、完全卤化)、
‑
o
‑
c1‑
12
烷基(可未取代或部分、完全卤化)，或用
‑
c(o)r
a
取代；
[0018]
v选自
‑
s(o)2nr
s
r
t
、
‑
s(o)2or7；
[0019]
r
s
和r
t
的定义与r
b
和r
c
相同；r
s
、r
t
可以被氧代物或r5可选取代；r
s
和r
t
可以连接成一个杂环，其中一个碳原子被nr
i
可选取代。
[0020]
或被氧代物或r5可选取代；
[0021]
r
5a
、r
5b
、r
6a
的定义与r
b
和r
c
相同；r
5a
、r
5b
、r
6a
可以被氧代物或r5可选取代；r
5a
、r
5b
和r
6a
可连接形成杂环，其中碳原子被nr
i
可选取代，或者被氧代物或r5可选取代。
[0022]
在一个实施例中，本发明的特征在于其含有式(ii)化合物或其药学上可接受的盐：
[0023][0024]
r
s
和r
t
的定义见上文。
[0025]
在一个实施例中，本发明的特征在于其含有式(iii)化合物或其药学上可接受的盐：
[0026][0027]
r
s
的定义见上文；w为未取代或取代的c0‑6烷基；z是n或c(r7)；环a是一个未取代或经取代的4到8元氮杂环；r
d
为r
i
或r5。
[0028]
在另一个实施例中，本发明的特征在于其含有式(iv)化合物或其药学上可接受的盐：
[0029][0030]
r7的定义见上文；
[0031]
在另一个实施例中，本发明的特征在于其含有式(v)化合物或其药学上可接受的盐：
[0032][0033]
r
s
和r
t
的定义见上文。
[0034]
在一个实施例中，本发明的特征在于其含有式(vi)化合物或其药学上可接受的盐：
[0035][0036]
r
s
的定义见上文；w为未取代或取代的c0‑6烷基；z是n或c(r7)；环a是一个未取代或经取代的4到8元氮杂环；r
d
为r
i
或r5。
[0037]
在另一个实施例中，本发明的特征在于其含有式(vii)化合物或其药学上可接受的盐：
[0038][0039]
r
5a
、r
5b
、r
6a
定义见上文。
[0040]
另一个方面，本发明的又一个特征是式(i)中化合物的前药，用以下结构表示：
[0041][0042]
aa是天然或非天然氨基酸，包括但不限于ala(丙氨酸)、val(缬氨酸)或phe(苯丙氨酸)；aa也可以是一种由任何两个或三个天然或非天然氨基酸组成的二肽。v的定义见上文；
[0043]
在某些实施例中，本发明可提供以下结构的化合物：
[0044]
[0045]
[0046]
[0047]
[0048]
[0049]
[0050]
[0051]
[0052]
[0053]
[0054]
[0055]
[0056]
[0057]
[0058]
[0059][0060]
在另一个首选实施例中，该化合物为外消旋体，或非对映异构体混合物。
[0061]
在另一个首选实施例中，化合物是一种对映体。
[0062]
在另一个首选实施例中，药学上可接受的盐选自由以下物质组成的基团：钠、钾、钙、铵、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1
‑
萘磺酸钠盐、2
‑
萘磺酸钠盐、醋酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐和扁桃酸盐。
[0063]
在另一个实施例中，提供了组成本发明的一种化合物的药物组合物和一种药学上可接受的载体。
[0064]
在本发明的一个方面，按第一个方面使用了式(i)化合物，用于：
[0065]
(i)一种精氨酸酶抑制剂的制备；
[0066]
(ii)一种药剂的制备，该药剂用于预防和/或治疗精氨酸酶介导的疾病。
[0067]
在另一个首选实施例中，上述精氨酸酶介导的疾病的病理特点是精氨酸酶介导的精氨酸代谢途径异常。
[0068]
在另一个首选实施例中，上述精氨酸酶介导的疾病为癌症、眼病、肾病、肺疾病、炎性疾病和自身免疫疾病。
[0069]
在另一个首选实施例中，上述癌症包括但不限于：结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、食道癌、头颈癌、脑癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞性白血病、血癌、淋巴瘤，包括转移自肿瘤原发部位的其它组织或器官的转移癌。
[0070]
本发明的另一个方面，提供了按照以下方案制备式(i)化合物的方法：
[0071]
方案1
[0072][0073]
方案2
[0074][0075]
方案3
[0076][0077]
方案4
[0078][0079]
y3的定义如同y.
[0080]
本发明的又一个方面，提供了一种联合药物组合物，其中的药品成份包括：式(i)至(vii)代表的化合物或它的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药；和一种抗肿瘤药。在另一个首选实施例中，抗肿瘤药包括但不限于治疗癌症的免疫治疗药物：pd
‑
1抗体、ctla
‑
4抗体、pd
‑
l1抗体、pd
‑
l2抗体、过继细胞移植疗法、癌症疫苗、ido(吲哚胺2,3
‑
双加氧酶)抑制剂、tdo(色氨酸二加氧酶)抑制剂、ido/tdo双重抑制剂、ep4拮抗剂、hdac(组蛋白去乙酰化酶)抑制剂、sting(干扰素基因刺激蛋白)拮抗剂、激酶抑制剂，任何其它化疗药物或靶向治疗药物、放疗药物。
具体实施方式
[0081]
定义
[0082]
本文中使用的缩略语均为化学和生物学领域内的常规含义。
[0083]
烷基，指完全饱和的直链(即无支链的)或支链烃链。烷基的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等等。
[0084]
烯基指有一个或多个双键的直链(即无支链)或支链烃链。烯基的实施例包括但不限于乙烯基、2
‑
丙烯基、丁烯基、2
‑
异戊烯基、2
‑
0(丁二烯基)、2,4
‑
戊二烯基、3
‑
(1,4,戊二烯基)。
[0085]
烯基指有一个或多个三键的直链(即无支链)或支链烃链。炔基的实施例包括但不限于乙炔基、1
‑
和3
‑
丙炔基、3
‑
丁炔基。
[0086]
芳基指一种有一个或多个闭合环的芳香碳环基元。实施例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、二苯基和芘基。
[0087]
卤基的卤素指氯(cl)、氟(f)、溴(br)或碘(i)。
[0088]
卤代烷基指通过一个烷基连接在专利分子基元上的一个或多个卤基。实施例包括但不限于氯甲基、氟甲基、三氟甲基等。
[0089]
烷氧基或烷硫基指通过一个氧原子(“烷氧基”)或硫原子(“烷硫基”)连接到主碳链上的上文定义的一个烷基、烯基或炔基。“烷氧基”代表性的实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、2
‑
丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等等。
[0090]
环烷基或环基、碳环基指一个含有3到8个(或更多)碳原子的饱和环烃基团。环烷基的典型实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
[0091]
环烯基指一个含有3到8个(或更多)碳原子的不饱和环烃基团，有一个或多个双键
[0092]
术语“环烷氧基”是指上述定义的与氧原子键合的环烷基，如环丙氧基。
[0093]
术语“卤代烷氧基”是指上文所述的烷氧基，其中一个或多个氢原子已被卤素原子取代。
[0094]
羟基指一个
‑
oh基团。
[0095]
‑
or指通过一个氧基连接专利分子基元的r基团，这里的r是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基。
“‑
or”代表性的实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、2
‑
丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等等。
[0096]
羰基指一个碳原子与一个氧原子(c
‑
o)双键键合的基团，化学式为c(o)或氧代物。
[0097]
乙酰基指一个
‑
c(o)ch3基团。
[0098]
一个“胺”或“氨基”指一个基团nh2，其中没有、有一个或两个氢分子可以被一个合适的取代基取代，例如上述的烷基、烯基、炔基等取代。
[0099]
一个酰胺或酰氨基指有一个羰基与一个氮原子键合的基团，例如
‑
c(o)nh2，其中没有、有一个或两个氢分子可以被合适的取代基取代，例如上述的烷基、烯基、炔基等。
[0100]
“‑
sr”指通过一个硫原子连接专利分子基元的r基团，这里的r是烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基。
“‑
sr”的典型实施例包括但不限于乙硫醇、3
‑
甲基
‑1‑
丁硫醇、苯硫基等。
[0101]
杂原子指o、s或n。
[0102]
除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指稳定的直链或支链或环状烃基，或其组合，由至少一个碳原子以及至少一个选自o、n、p、si和s组成基团的杂原子组成；其中氮、磷和硫原子可选择性地被氧化，而氮杂原子可选择性地被季铵化。杂原子o、n、p、s以及si可以位于杂烷基的任何内部位置，或者位于烷基与分子的其余部分连接的位置。实施例包括但不限于
‑
ch2‑
ch2‑
o
‑
ch3、
‑
ch2‑
ch2‑
nh
‑
ch3、
‑
ch2‑
ch2‑
n(ch3)
‑
ch3、
‑
ch2‑
s
‑
ch2‑
ch3、
‑
ch2‑
ch2、
‑
s(o)
‑
ch3、
‑
ch2‑
ch2‑
s(o)2‑
ch3、
‑
ch＝ch
‑
o
‑
ch3、
‑
si(ch3)3、
‑
ch2‑
ch＝n
‑
och3、
‑
ch＝ch
‑
n(ch3)
‑
ch3、
‑
o
‑
ch3、
‑
o
‑
ch2‑
ch3和
‑
cn。最多两个或三个杂原子可以是连续的，例如
‑
ch2
‑
nh
‑
och3和
‑
ch2‑
o
‑
si(ch3)3。
[0103]
类似地，亚杂烷基本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，实施例包括但不限于
‑
ch2‑
ch2‑
s
‑
ch2‑
ch2‑
和
‑
ch2‑
s
‑
ch2‑
ch2‑
nh
‑
ch2‑
。对于亚杂烷基，杂原子也可占据链末端中的一个或两个(例如亚烷基氧、亚烷基二氧、亚烷基氨基、亚烷基二
氨基等)。更进一步，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，其中连接基团的式书写方向病并不暗示连接基团的取向。例如，式
‑
c(o)or'
‑
表示
‑
c(o)or'
‑
和
‑
r'oc(o)
‑
。如上所述，本文所用的杂烷基还包括通过杂原子连接到分子其余部分的那些基团，例如
‑
c(o)r'，
‑
c(o)nr'、
‑
nr'r"、
‑
or'、
‑
sr'及/或
‑
so2r'。在列举“杂烷基”，随后列举特定的杂烷基基团(如
‑
nr'r”等)时，应理解术语“杂烷基”和
‑
nr'r"不是多余的或相互排斥的。相反，为了增加清晰度，还列举了特定的杂烷基。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定的杂烷基基团，例如
‑
nr'r"等。
[0104]
术语“杂环基”或“杂环”是指含有至少一个选自n、s和o杂原子的单环或双环饱和环，每个环具有3
‑
10个原子，其中联结点可以是碳或氮。杂环基的“稠合类似物”是指与芳基或杂芳基稠合的单环杂环基，其中联结点位于非芳族部分。“杂环基”或“杂环”中的n原子可被可选取代。“杂环基”及其稠合类似物的实施例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、2,3
‑
二氢呋喃(2,3
‑
b)吡啶基、苯并恶嗪基、四氢氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢吲哚基等。该术语还包括非芳族的部分不饱和单环，如通过氮连接的2
‑
或4
‑
吡啶酮或n
‑
取代
‑
(1h,3h)
‑
嘧啶
‑
2,4
‑
二酮(n
‑
取代尿嘧啶)。
[0105]
杂芳基指有一个或多个闭合环的环状基元，至少一个环内有一个或多个杂原子(氧、氮或硫)，至少有一个环是芳香环，在一个或多个芳香环内可分别稠合和/或桥联。实施例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、喹喔啉基、吡咯基、吲唑基、噻吩并[2,3
‑
c]吡唑基、苯并呋喃基、吡唑[l,5
‑
a]吡啶基、硫代苯基吡唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、噻唑基、2
‑
苯基噻唑基和异恶唑基。
[0106]
在以上杂芳基和杂环基中，氮原子和硫原子可以被选择氧化为各种不同的氧化态。
[0107]
术语亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基、杂芳基、亚环烷基、亚环烷基、亚杂环基，其本身或作为另一个取代基的一部分，指来自烷基、烯基、炔基、arenyl、heteroarenyl、环烷基、杂环基的一个二价基团，实施例包括但不限于
‑
ch2ch2ch2ch2‑
、
‑
ch2ch＝chch2‑
、
‑
ch2c≡cch2‑
、
‑
ch2ch2ch(ch2ch2ch3)ch2‑
。
[0108]
为方便起见，氮，尤其是(但不完全是)那些定义为环形芳香氮的化合物，均指包括对应的氮
‑
氧化物形态。
[0109]
取代基选自由卤素原子组成的基团、氧化物、具有1
‑
4个碳原子的烷基、具有1
‑
4个碳原子的烷氧基、具有1
‑
4个碳原子的卤代烷基、具有1
‑
4个碳原子的卤代烷氧基、氰基、具有2
‑
6个碳原子的炔基、具有1
‑
5个碳原子的烷酰基、具有3
‑
7个环原子的环烷烃基、杂芳基、芳基、具有7
‑
10个碳原子的芳烷氧基、芳基羰基；两个相邻的
‑
x基团可选择性地连接在一起形成具有3或4个碳原子的亚烷基或亚烯基链、氨基羰基、具有2至5个碳原子的烯基、具有1至4个碳原子的烷硫基、氨基亚磺酰基，氨基磺酰基、羟基、
‑
sf5、具有1
‑
4个碳原子的羟烷基、硝基、氨基、羧基、具有2
‑
5个碳原子的烷氧羰基、具有1
‑
4个碳原子的烷氧基烷基、具有1
‑
4个碳原子的烷酰基氨基、具有1
‑
4个碳原子的烷酰基氨基、具有1
‑
6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基，在烷酰基和烷基部分均具有1至6个碳原子的烷酰基氨基烷基、在烷酰基和每个烷基部分均具有1
‑
6个碳原子的烷酰基(烷基)氨基烷基、具有1
‑
4个碳原子的烷基磺酰氨基、具有1
‑
6个碳原子的单或二烷基氨基羰基、具有1
‑
6个碳原子的单或二烷基氨基磺酰基、具有1至4个碳原子的氨基烷基、具有1至6个碳原子的单或二烷基氨基、在每个烷基部分中
具有1
‑
6个碳原子的单
‑
或二
‑
烷基氨基烷基、具有7
‑
10个碳原子的芳烷基、在烷基部分中具有1
‑
4个碳原子的杂芳烷基、在烷氧基部分中具有1
‑
4个碳原子的杂芳基烷氧基以及具有1
‑
4个碳原子的烷基磺酰基氨基；
[0110]
除非另有说明，否则用于描述化学基团或基元的术语均按照常规理解，阅读时顺序为从左到右，分子剩余部分的联结点在名称的右面。例如，基团“芳基c1‑6烷基”和nr
aa
r
bb
c1‑6烷基”均连接在烷基末端分子的剩余部分。
[0111]
除非另有说明，否则使用化学式描述的化学基团(包括它表示的端键基元)，均应理解为这一连接的阅读方式为从左到右。例如，
‑
nr
aa
c(o)ch＝ch2连接在氮分子上。
[0112]“r”和“s”作为描述异构体的术语，是不对称取代的碳原子的立体化学构形的词头。被不对称取代的碳原子采用cahn
‑
ingold
‑
prelog优先规则命名为“r”或“s”，这些是技术人员所熟知的规则，在国际理论和应用化学联合会的《有机化学命名规则》中有说明。第e节，立体化学。
[0113]
对映体的“对映体过量”(ee)为[(主要对映体的摩尔分数)减去(次要对映体的摩尔分数)]x100。
[0114]“前药”是指在体内转化为母体药物的制剂。因为在某些情况下，前药可能比母体药物更容易给药；因此，前药通常是有用的。例如，前药可以通过口服给药获得生物利用度，而母体则不然。与母体药物相比，前药还可以在药物组合物中改善溶解度。前药的实施例包括但不限于式i
‑
vii化合物。该化合物以酯(“前药”)的形式给药，促进其在细胞膜中的传递，而细胞膜中的水溶性不利于该传递运动；但一旦进入水溶性有益的细胞内，该化合物就被代谢水解为活性实体羧酸。前药实施例还包括键合到酸基上的短肽(多氨基酸)，其中肽经代谢，显示出活性部分。
[0115]
光学异构体
‑
非对映异构体
‑
几何异构体
‑
互变异构体：
[0116]
式i
‑
vii化合物可能含有一个或多个不对称中心，因此可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映异构混合物和单个非对映异构体的形式出现。本发明旨在理解式i
‑
vii化合物的所有这些异构体形式。
[0117]
本文所述的部分化合物含有烯属双键，除非另有说明，否则包括e形和z形几何异构体。
[0118]
部分式i
‑
vii化合物可能含有一个或更过环状环系统，因此可以以顺式和反式异构体的形式存在。本发明旨在包括所有此类顺式和反式异构体。
[0119]
本文所述的一些化合物可以存在不同的氢联结点，称为互变异构体，例如酮及其烯醇式，就被称为酮
‑
烯醇互变异构体。式i
‑
vii化合物涵盖各个互变异构体及其混合物。
[0120]
式i
‑
vii化合物可通过例如从合适的溶剂(如meoh或etoac或其混合物)中分步结晶，分离成非对映异构的成对对映体。这样得到的成对对映体可以通过常规方法分离成单独的立体异构体，例如通过使用光学活性胺或酸作为拆分剂或在手性hplc柱上进行分离。
[0121]
或者，式i
‑
vii化合物的任何对映体也可通过使用光学纯原始材料或已知构型试剂的立体定向合成获得。
[0122]
稳定同位素标记类似物：
[0123]
式i
‑
vii化合物中的一个或以上质子可被氘原子取代，从而生成具有改进药理活性的氘化类似物。
[0124]
药物组合物
[0125]
本发明还提供了一种药物组合物，包括一种在安全和有效药量内的有效成分，和一种药学上可以接受的载体。
[0126]
本发明中的“活性成分”指式i
‑
vii的化合物，或一种按照本发明其药学上可接受的盐、立体异构体或互变异构体、前药。
[0127]
本发明中的“活性成分”和药物组合物可被用作精氨酸酶抑制剂。在另一个首选实施例中，药物的制备是为了预防和/或治疗肿瘤。在另一个首选实施例中，药物的制备是为了预防和/或治疗精氨酸酶介导的疾病。
[0128]“安全而有效的药量”指：活性成分的量足以显著改善病情，同时不会造成严重的副作用。一般来说，药物组合物含有1
‑
2000mg的活性成分/药量，但最好是处于10mg到200mg之间。“一次剂量”最好是一片。
[0129]“药学上可接受的载体”指：一种或多种固体、液体或凝胶材料填充剂，适合人类使用，且纯度必须足够高，毒性必须足够低。“相容”在本文中指组合物中的每种成分都可以与本发明的活性成分相混合，且不会显著降低活性成分的效果。
[0130]
本发明首选实施例中的化合物，可以作为单独的活性药物用于癌症治疗，也可以与其它一种或多种药物联合使用来治疗癌症。本发明首选实施例的化合物可以与已知的治疗药物和抗癌药物联合用药，发挥治疗效果，目前已知的化合物与其它抗癌药物或化疗药物的组合在首选实施例的范围内。这些药物的示例可见于《癌症：肿瘤学原理与实践》第五版。t.devita和s.hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，由lippincott williams&wilkins出版社出版。根据药物特定性能和所适用的癌症，技术人员可确定有效的药物组合。此类抗癌药物包括但不限于：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视黄醇受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、放疗药物、异戊烯基蛋白转移酶抑制剂、ido抑制剂、tdo抑制剂、ido/tdo双重抑制剂、ep4拮抗剂、hdac抑制剂及其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号抑制剂、细胞凋亡诱导剂和干预细胞周期检查点的抑制剂，以及抗体免疫治疗药物如ctla4抗体、pd
‑
1抗体、pd
‑
l1抗体等，以及癌症疫苗和过继细胞移植免治疗。总的来说，首选实施例的化合物应在治疗有效用量内，按照有类似效果的药物的可接受方式使用。首选实施例的化合物(即活性成分)的实际用量，根据一系列因素来决定，其中包括治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和健康状况、所使用的化合物的效力，给药途径和形式等等。药物可一天服用多次，最好是每天一到两次。所有这些因素都应在主治医师的考虑范围内。
[0131]
就首选实施例而言，有效治疗剂量指一天内患者单次或多次使用的总量，例如，每天每公斤体重0.001mg到1000mg，最好是每天每公斤体重1.0mg到30mg。一个剂量单位的组成可包括一个剂量系数，构成一天的剂量。剂型的选择取决于多种因素，例如给药的方式、药物原料的生物利用率等。一般来说，首选实施例的化合物作为药物组合物，可从以下一组方式中选择任何一种方式给药：口服、全身用药(例如经皮给药、鼻腔给药(滴鼻)或肛门塞药)或注射给药(例如肌肉注射、静脉注射或皮下注射)。首选的给药方式是口服，每日剂量可根据苦味程度来调整。组合物可以为片剂、丸剂、胶囊、半固态、粉末、缓释制剂、溶液、悬浮液、酏剂、喷雾剂或其它合适的剂型。首选实施例的化合物的另一种首选给药方式是吸入。这是一种直接向呼吸道给药的有效方式(见美国专利号：5,607,915)。
[0132]
药学上可接受的合适的载体或赋形剂包括：例如，治疗药物、给药调节剂和给药加速器，包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡萄糖、羟丙基
‑
b
‑
环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，以及上述任何两种或多种的组合。液体和半固态的赋形剂可从甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油类中选择，包括石油、动物油、植物油或合成来源如花生油、大豆油、石蜡油、芝麻油等。首选的液态载体，尤其是用于可注射溶液的载体，可选用水、生理盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇。其它药学上可接受的合适赋形剂见《雷明顿药物科学》(mack出版公司，新泽西州(1991年))，该书的相关内容通过引用成为本文的一部分。
[0133]
本文中的“药学上可接受的盐”这一短语，指式i
‑
vii化合物的无毒性酸盐或碱土金属盐。这些盐可在式i
‑
iv化合物的最终分离和纯化时原地制备，或通过合适的有机、无机酸或碱与一种碱或酸功能基团反应获得。典型的盐包括但不限于：醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、双葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2
‑
羟乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2
‑
萘基磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、硫氰酸盐、3
‑
苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。此外，含n的碱性基可用以下试剂季铵化：烷基卤化物如甲基、乙基、丙基的氯化物、溴化物、碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳香烷基卤化物如苄基和苯溴乙烷等。可因此获得一种水溶性、脂溶性或飞散性产物。用于形成药学上可接受的酸盐的酸包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸等，有机酸如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸、和柠檬酸。碱盐可在式i化合物的最终分离和纯化时原位制备，或通过羧酸基元与合适的碱(例如一种药学上可接受的的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或氨，或一种有机伯胺、仲胺、叔胺发生反应来制备。药学上可接受的盐包括但不限于，基于碱和碱土金属(例如钠、锂、钾、钙、镁、铝等)阳离子的盐，无毒性的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它用于形成碱盐的典型有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪。
[0134]
本文中的术语“药学上可接受的前药”指首选实施例化合物的前药，它们是能在体内快速转化成母体化合物(由以上通用式代表)的化合物，例如，在血液中被水解。详细的讨论见“t.higuchi和v.stella的“作为新给药系统的前药”，a.c.s.(美国化学学会期刊)，研讨会文集第14册(共15册)”和“edward b.roche(编者)的“药物设计中的生物可逆性载体”，美国医药协会，pergamon press出版社，1987年”，两篇文章均通过引用成为本文的一部分。
[0135]
精氨酸酶抑制活性试验
[0136]
通过使用重组人精氨酸酶1或2的酶活性实验来测量了化合物的抑制活性。试验基于尿素的测量，尿素是l
‑
精氨酸酶促降解的产物。(baggio等人j.pharmacol.有效期：ther.1999，290，1409
‑
1416)。
[0137]
简单地说，就是在37℃下，将精氨酸酶与含l
‑
精氨酸的底物溶液在有或无各种浓度的化合物存在的情况下培养120分钟。用于本底校正，仅添加底物溶液，无精氨酸酶。添加quantichrome tm urea试剂盒(bioassay systems公司，加利福尼亚州)中的尿素检测试
剂，以便产生彩色产物。在室温下放置60分钟后，使用clariostar(bmg labtech公司)多功能酶标仪测试吸收度(450nm)。以尿素为标准。使用mars数据分析软件计算出ic
50
(半数抑制率浓度)(a：ic
50
<0.1μm；b：ic
50
(半数抑制率浓度)在0.1μm和1μm之间；c：ic
50
(半数抑制率浓度)在1μm和10μm之间；d：>10μm；nd：未测试)。
[0138]
实施例抑制精氨酸酶1(arg 1)和精氨酸酶2(arg 2)的ic
50
：
[0139]
[0140][0141]
下列缩写具有所示含义。dbu：1,8
‑
二氮杂二环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯；dibal：氢化二异丁基铝；diea：二异丙基乙胺；dmap：n,n
‑
二甲基氨基吡啶；dme：1,2
‑
二甲氧基乙烷；dmf：n,n
‑
二甲基甲酰胺；dmpe：1,2
‑
双(二甲基膦)乙烷；dmso：二甲基亚砜；dppb：1,4
‑
双(二苯基膦)丁烷；dppe：1,2
‑
双(二苯基膦)乙烷；dppf：1,1'
‑
双(二苯基膦)二茂铁；dppm：1,1'
‑
双(二苯基膦)甲烷；diad：偶氮二甲酸二异丙酯；edci：1
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺；hatu：2
‑
(7
‑
氮苯并三氮唑)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲六氟磷酸酯；hmpa：六甲基磷酰胺；
ipa：异丙醇；lda：二异丙基氨基锂；lhmds：双(六甲基二硅基)氨基锂；lah：氢化铝锂；ncs：n
‑
氯代琥珀酰亚胺；pybop：苯并三唑
‑1‑
基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐；tda：三[2
‑
(2
‑
甲氧乙氧基)乙基]胺；dcm：二氯甲烷；tea：三乙胺；tfa：三氟乙酸；thf：四氢呋喃；ncs：n
‑
氯代琥珀酰亚胺；nmm：n
‑
甲基吗啉；nmp：n
‑
甲基吡咯烷酮；pph3：三苯基膦；rt或rt：室温；
[0142]
采用沃特世micromass zq 4000(maa050型)作为质量检测器、沃特世2487uv为检测器，在沃特世hplc 2790上进行hplc
‑
ms分析。使用的小柱为飞诺美oob
‑
4605
‑
e0(5u
‑
xb
‑
c18
‑
100a、50
×
4.6mm)。流动相为洗脱剂a(水、0.05％tfa)和洗脱剂b(ch3cn、0.05％tfa)，洗脱速度为1ml/min。起始条件为90％a作用1min，然后90％a在5min内线性下降到10％a，再在1min内从10％a回升到90％a。总运行时间为7min。
[0143]
所有最终化合物均通过反相hplc(高效液相色谱法)纯化，使用的是沃特世xbridge prep c18 5μm 19mm x 150mm色谱柱。制备温度为室温。流动相：a：0.1％的三氟乙酸水溶液；b：乙腈。梯度：2％到50％洗脱率：15ml/min。化合物的收集使用质谱法验证。
[0144]
参考以下实例，更容易理解本发明的内容，给出这些实施例是为了说明本发明而不是限制其范围。
[0145]
实施例1
[0146]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
胺磺酰基吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:1)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0147][0148]
步骤1(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
胺磺酰基基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0149][0150]
室温下将(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐(0.200g，0.698mmol)和三乙胺(0.212g，2.095mmol)的thf(5ml)溶液添加到胺磺酰基氯(0.242g，2.095mmol)的thf(5ml)溶液中，搅拌溶液过夜。然后将反应混合物浓缩并使用硅胶色谱法纯化(ea:pe＝10％到40％)，得到0.151g的标题化合物(呈黄色油状液体)。产率：59％。ms(es+)：366[m+1]
+
。
[0151]
步骤2(外消旋)苄基反式
‑3‑
叠氮基
‑1‑
胺磺酰基
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0152][0153]
在氮气氛下，搅拌步骤1的产物(0.151g，0.410mmol)溶液，即dcm(2ml)中的双(1,
5
‑
环辛二烯)二氯化二铱(0.055g，0.082mmol)和1,2
‑
双(二苯基膦)乙烷(0.065g，0.164mmol)30分钟。然后，在0℃下滴加4,4,5,5
‑
四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(0.262g，2.050mmol)的dcm(2ml)溶液。放置反应混合物，使之升温到室温。搅拌过夜。然后将混合物浓缩并使用硅胶色谱法纯化(ea:pe＝20％到40％)，得到0.15g的标题化合物(呈黄色油状液体)。产率：75％。ms(es+)：494[m+1]
+
。
[0154]
步骤3(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
胺磺酰基
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0155][0156]
将步骤2的产物(0.150g，0.410mmol)溶解到1:1的乙酸乙酯和乙醇(4ml)混合物中。添加10％的pd
‑
c(10mg)，然后将溶液在真空下脱气，使用h2纯化。室温下在h2气氛中搅拌溶液过夜。使用4μ的针筒式过滤器过滤反应混合物，以便去除钯催化剂，在真空下浓缩至干燥，随后使用时无需进一步纯化。ms(es+)：378[m+1]
+
。
[0157]
步骤4(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
胺磺酰基吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:1)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0158][0159]
50℃下，搅拌步骤3的产物溶解于4n盐酸(3ml)中的悬浮液过夜，然后冷却到室温。溶液在真空下浓缩，使用反相制备型hplc纯化，得到0.020g的标题化合物。产率：2步后17％。ms(es+)：278[m
‑
h2o+1]
+
。
[0160]1hnmr(400mhz，d2o)δ3.84(d，j＝12.0hz，1h)，3.69(m，1h)，3.47(d，j＝12.0hz，1h)，3.15
‑
3.02(m，1h)，2.57
‑
2.47(m，1h)，1.57
‑
1.48(m，1h)，1.43
‑
1.22(m，3h)，0.79
‑
062(m，2h)。
[0161]
实施例2
[0162]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
甲基胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:1)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0163][0164]
使用(外消旋)苄基反式4
‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐和甲基氨基磺酰氯作为原始材料，按照实施例1中说明的同样步骤制备标题化合物。
[0165]
ms(esi，m/e)：292[m
‑
h2o+1]
+
。
[0166]1hnmr(400mhz，d2o)δ3.84(d，j＝12.0hz，1h)，3.69(m，1h)，3.47(d，j＝12.0hz，
1h)，3.18
‑
3.07(m，1h)，2.62(s，3h)，2.50
‑
2.40(m，1h)，1.57
‑
1.48(m，1h)，1.43
‑
1.22(m，3h)，0.79
‑
0.62(m，2h)。
[0167]
实施例3
[0168]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(2
‑
氨基
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:1)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0169][0170]
步骤1 3
‑
氨基
‑4‑
甲氧基环丁
‑3‑
烯
‑
1,2
‑
二酮
[0171][0172]
将3,4
‑
二甲氧基环丁
‑3‑
烯
‑
1,2
‑
二酮(3.000g，21.110mmol)溶解在meoh中，室温下滴加nh3(7m meoh溶液)(3ml，21.000mmol)。室温下搅拌反应物过夜，使用硅胶快速色谱法(ch2cl2:meoh＝0到30％)浓缩、纯化，得到1.0g标题化合物。meoh＝0到30％)，得到1.0g的标题化合物。产率：37％。ms(esi，m/e)：128[m+1]
+
。
[0173]
步骤2(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑1‑
(2
‑
氨基
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0174][0175]
将(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐(0.300g，1.222mmol)和步骤1的产物(0.233g，1.833mmol)倒入dmf(2ml)中，在80℃下搅拌5小时。然后将反应混合物浓缩并使用硅胶色谱法纯化(meoh:dcm＝0到5％)，得到0.14g的标题化合物。产率：30％。ms(esi，m/e)：382[m+1]
+
。
[0176]
步骤3(外消旋)苄基反式
‑1‑
(2
‑
氨基
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑3‑
叠氮基
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0177][0178]
在氮气氛下，搅拌步骤2的产物(0.140g，0.367mmol)溶液，即dcm(2ml)中的双(1,5
‑
环辛二烯)二氯化二铱(0.049g，0.073mmol)和1,2
‑
双(二苯基膦)乙烷(0.059g，0.147mmol)30分钟。在0℃下滴加4,4,5,5
‑
四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(0.235g，1.835mmol)的dcm(2ml)溶液。放置溶液，使之升温到室温。搅拌过夜。然后将反应混合物浓
缩并使用硅胶色谱法纯化(ea:pe＝20％到40％)，得到0.07g的标题化合物(呈黄色油状液体)。产率：37％。ms(esi，m/e)：510[m+1]
+
。
[0179]
步骤4(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(2
‑
氨基
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0180][0181]
将步骤3的产物(0.070g，0.137mmol)溶解到1:1的乙酸乙酯和乙醇(4ml)混合物中。添加10％的pd
‑
c(10mg)，然后将溶液在真空下脱气，使用h2纯化。室温下在h2气氛中搅拌溶液过夜。使用4μ针筒式过滤器过滤溶液，去除微量的钯，真空下浓缩，得到粗制标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步骤操作。ms(esi，m/e)：394[m+1]
+
。
[0182]
步骤5(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(2
‑
氨基
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:2)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0183][0184]
50℃下，搅拌步骤4的产物溶解于4n盐酸(1ml)中的悬浮液过夜，然后冷却到室温。反应混合物在真空下浓缩，使用反相制备型hplc纯化，得到0.004g的标题化合物。产率：2步后11％。ms(esi，m/e)：294[m
‑
h2o+1]
+
。
[0185]1hnmr(400mhz，d2o)δ4.50
‑
4.22(m，1h)，4.00
‑
3.92(m，1h)，3.66
‑
3.52(m，2h)，2.60
‑
2.50(m，1h)，1.66
‑
1.50(m，1h)，1.48
‑
1.17(m，3h)，0.81
‑
0.70(m，2h)。
[0186]
实施例4
[0187]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(吡啶
‑2‑
基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸与2,2,2
‑
三氟乙酸的化合物(1:2)
[0188][0189]
步骤1 2
‑
氧代
‑
n
‑
(吡啶
‑2‑
基l)恶唑烷
‑3‑
磺酸盐
[0190][0191]
0℃下，向小玻璃瓶1内的dcm(10ml)中的氯磺酰异氰酸酯(2.506g，17.708mmol)溶液添加2
‑
溴乙烷
‑1‑
醇(2.213g，17.708mmol)，搅拌1小时。同时在0℃下，向小玻璃瓶2中dcm(10ml)中的吡啶
‑2‑
胺(2.000g，21.249mmol)溶液添加tea(3.584g，35.416mmol)，搅拌1小
时。1小时后，在0℃下将瓶2中的反应混合物添加到瓶1中的反应混合物中。室温下搅拌反应混合物2小时。将生成的反应混合物倒入水中(50ml)，使用dcm(2x50ml)提取。使用无水na2so4干燥合并有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(ea：pe＝0到100％)，得到0.3g的标题化合物。产率：6％。ms(esi，m/e)：244[m+1]
+
。
[0192]
步骤2(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(吡啶
‑2‑
基)胺磺酰基基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0193][0194]
室温下向mecn(2ml)中的(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐(0.110g，0.384mmol)溶液添加tea(0.155g，1.536mmol)。室温下搅拌反应混合物15分钟，然后用2
‑
氧代oxo
‑
n
‑
(吡啶
‑2‑
基)恶唑烷
‑3‑
磺酸盐(0.280g，1.151mmol)处理。将反应混合物加热至70℃，持续时间为2小时。将产生的反应混合物倒入水中，用ea进行萃取。使用na2so4干燥合并有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(ea：pe＝0到40％)，得到0.08g的标题化合物。产率：47％。ms(esi，m/e)：443[m+1]
+
。
[0195]
步骤3(外消旋)苄基反式
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(吡啶
‑2‑
基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0196][0197]
在氮气氛下，搅拌步骤2的产物(0.08g，0.181mmol)溶液，即dcm(2ml)中的双(1,5
‑
环辛二烯)二氯化二铱(0.024，0.036mmol)和1,2
‑
双(二苯基膦)乙烷(0.029g，0.072mmol)30分钟。然后，在0℃下滴加4,4,5,5
‑
四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(0.116g，0.905mmol)的dcm(2ml)溶液。放置反应物，使之升温到室温。然后搅拌过夜、浓缩并使用硅胶色谱法纯化(ea：pe＝0到40％)，得到0.07g的标题化合物。产率：70％。ms(esi，m/e)：571[m+1]
+
。
[0198]
步骤4(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(吡啶
‑2‑
基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0199][0200]
将步骤3的产物(0.07g，0.123mmol)溶解到1:1的乙酸乙酯和乙醇(4ml)混合物中。添加10％的pd
‑
c(10mg)，然后将溶液在真空下脱气，使用h2纯化。室温下在h2气氛中搅拌溶液过夜。使用4μ的针筒式过滤器过滤反应混合物，以便去除钯，在真空下浓缩至干燥，随后使用时无需进一步纯化。ms(esi，m/e)：455[m+1]
+
。
[0201]
步骤5(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(吡啶
‑2‑
基)胺磺酰基)吡咯
烷
‑3‑
羧酸与2,2,2
‑
三氟乙酸的化合物(1:2)
[0202][0203]
50℃下，搅拌步骤4的产物溶解于4n盐酸(2ml)中的悬浮液过夜，然后冷却到室温。溶液在真空下浓缩，使用反相制备型hplc纯化，得到0.008g的标题化合物。产率：2步后11％。ms(esi，m/e)：355[m
‑
h2o+1]
+
。
[0204]1hnmr(400mhz，d2o)δ7.93
‑
7.83(m，2h)，7.32(d，j＝9.2hz，1h)，6.97(t，j＝5.6hz，1h)，3.87(d，j＝11.2hz，1h)，3.67(t，j＝7.6hz，1h)，3.48(d，j＝11.2hz，1h)，3.10(t，j＝7.6hz，1h)，2.50
‑
2.37(m，1h)，1.50
‑
1.40(m，1h)，1.34
‑
1.12(m，3h)，0.72
‑
0.55(m，2h)。
[0205]
实施例5
[0206]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸与2,2,2
‑
三氟乙酸的化合物(1:2)
[0207][0208]
步骤1叔丁基(2
‑
((2
‑
氧代恶唑烷)
‑3‑
磺酸盐)乙基)氨基甲酸酯
[0209][0210]
0℃下，向小玻璃瓶1内的dcm(5ml)中的氯磺酰异氰酸酯(0.736g，5.201mmol)溶液添加2
‑
溴乙烷
‑1‑
醇(0.650g，5.201mmol)，搅拌1小时。同时在0℃下，向小玻璃瓶2中dcm(5ml)中的叔丁基(2
‑
氨乙基)氨基甲酸酯(1.000g，6.241mmol)溶液添加tea(1.052g，10.402mmol)，搅拌1小时。1小时后，在0℃下将瓶2中的反应混合物添加到瓶1中的反应混合物中。室温下搅拌反应混合物2小时。将生成的反应混合物倒入水中(25ml)，使用dcm(2x 25ml)提取。使用无水na2so4干燥合并有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(ea：pe＝0到60％)，得到0.324g的标题化合物。产率：17％。ms(esi，m/e)：254[m
‑
56+1]
+
。
[0211]
步骤2(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0212][0213]
室温下向mecn(3ml)中的(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸
盐(0.100g，0.349mmol)溶液添加tea(0.142g，1.396mmol)。室温下搅拌反应混合物15分钟，然后使用步骤1(0.324g，1.047mmol)的产物处理。将反应混合物加热至70℃，持续时间为2小时。将产生的反应混合物倒入水中，用ea进行萃取。使用na2so4干燥合并有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(ea：pe＝0到40％)，得到0.12g的标题化合物。产率：67％。ms(esi，m/e)：453[m
‑
56+1]
+
。
[0214]
步骤3(外消旋)苄基反式
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0215][0216]
在氮气氛下，搅拌步骤2的产物(0.12g，0.236mmol)溶液，即dcm(2ml)中的双(1,5
‑
环辛二烯)二氯化二铱(0.032g，0.047mmol)和1,2
‑
双(二苯基膦)乙烷(0.037g，0.094mmol)30分钟。然后，在0℃下滴加4,4,5,5
‑
四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(0.151g，1.18mmol)的dcm(2ml)溶液。放置溶液，使之升温到室温。然后搅拌过夜、浓缩并使用硅胶色谱法纯化(ea：pe＝0％到40％)，得到0.09g的标题化合物(呈黄色油状液体)。产率：60％。ms(esi，m/e)：636[m+1]
+
。
[0217]
步骤4(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0218][0219]
将步骤3的产物(0.09g，0.141mmol)溶解到1:1的乙酸乙酯和乙醇(4ml)混合物中。添加10％的pd
‑
c(10mg)，然后将反应混合物在真空下脱气，使用h2纯化。室温下在h2气氛中搅拌溶液过夜。使用4μ的针筒式过滤器过滤反应混合物，以便去除钯，在真空下浓缩至干燥，随后使用时无需进一步纯化。
[0220]
ms(esi，m/e)：520[m+1]
+
。
[0221]
步骤5(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:2)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0222][0223]
50℃下，搅拌步骤4(来自于前一步)的产物溶解于4n盐酸(2ml)中的悬浮液过夜，然后冷却到室温。溶液在真空下浓缩，使用反相制备型hplc纯化，得到0.008g的标题化合
物。产率：2步后10％。ms(esi，m/e)：321[m
‑
h2o+1]
+
。
[0224]1hnmr(400mhz，d2o)δ3.94(d，j＝11.2hz，1h)，3.75(t，j＝7.6hz，1h)，3.53(d，j＝11.2hz，1h)，3.39(t，j＝7.6hz，2h)，3.17(t，j＝11.2hz，1h)，3.10(t，j＝7.6hz，2h)，2.59
‑
2.49(m，1h)，1.60
‑
1.50(m，1h)，1.44
‑
1.18(m，3h)，0.80
‑
0.65(m，2h)。
[0225]
实施例6
[0226]
(外消旋)反式
‑1‑
(n
‑
(1h
‑
吡唑
‑3‑
基)胺磺酰基)
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:2)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0227][0228]
步骤1 3
‑
硝基
‑1‑
((2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
[0229][0230]
0℃下将氢化钠(0.425g，60％分散于石蜡油中，10.612mmol)添加到40ml的thf中的3
‑
硝基
‑
1h
‑
吡唑(1.000g，8.843mmol)溶液中，搅拌混合物10分钟。滴加sem
‑
cl(1.72ml，9.727mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。使用na2so4干燥有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(ea：pe＝0到40％)，得到1.8g的标题化合物。产率：86％。ms(esi，m/e)：244[m+1]
+
。
[0231]
步骤2 1
‑
((2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
胺
[0232][0233]
将钯碳(10％，0.22g)添加到20ml ea中的步骤1的产物中(1.8g)，在氢气氛中将产生的悬浮液搅拌2个小时。使用硅藻土垫过滤混合物，将滤出液在真空下浓缩，得到1.5g的标题化合物。产率：95％。ms(esi，m/e)：214[m+1]
+
。
[0234]
步骤3 2
‑
氧代
‑
n
‑
(1
‑
((2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)恶唑烷
‑3‑
磺酸盐
[0235][0236]
0℃下，向小玻璃瓶1内的dcm(10ml)中的氯磺酰异氰酸酯(0.829，5.858mmol)溶液添加2
‑
溴乙烷
‑1‑
醇(0.732g，5.858mmol)，搅拌1小时。同时在0℃下，向小玻璃瓶2中dcm
(10ml)中的步骤2溶液(1.5g，7.03mmol)溶液添加tea(1.186g，11.716mmol)，搅拌1小时。1小时后，在0℃下将瓶2中的反应混合物添加到瓶1中的反应混合物中。室温下搅拌反应混合物2小时。将生成的反应混合物倒入水中(25ml)，使用dcm(2x25ml)提取。使用无水na2so4干燥合并有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(meoh：dcm＝0到10％)，得到0.6g的标题化合物。产率：24％。ms(esi，m/e)：363[m+1]
+
。
[0237]
步骤4(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(1
‑
((2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0238][0239]
室温下向mecn(5ml)中的(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐(0.158g，0.552mmol)溶液添加tea(0.223g，2.208mmol)。室温下搅拌反应混合物15分钟，然后使用步骤3(0.6g，1.655mmol)的产物处理。将反应混合物加热至70℃，持续时间为过夜。将产生的反应混合物倒入水中，用ea进行萃取。使用na2so4干燥合并有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(ea：pe＝0到40％)，得到0.1g的标题化合物。产率：32％。ms(esi，m/e)：562[m+1]
+
。
[0240]
步骤5(外消旋)苄基反式
‑3‑
叠氮基
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)
‑1‑
(n
‑
(1
‑
((2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0241][0242]
在氮气氛下，搅拌步骤4的产物(0.1g，0.178mmol)溶液，即dcm(2ml)中的双(1,5
‑
环辛二烯)二氯化二铱(0.024g，0.036mmol)和1,2
‑
双(二苯基膦)乙烷(0.028g，0.071mmol)30分钟。然后，在0℃下滴加4,4,5,5
‑
四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(0.114g，0.89mmol)的dcm(2ml)溶液。放置溶液，使之升温到室温。然后搅拌过夜，溶液浓缩并使用硅胶色谱法纯化(ea：pe＝20％到40％)，得到0.1g的标题化合物(呈黄色油状液体)。产率：83％。ms(esi，m/e)：690[m+1]
+
。
[0243]
步骤6(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)
‑1‑
(n
‑
(1
‑
((2
‑
(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0244][0245]
将步骤5的产物(0.1g，0.145mmol)溶解到1:1的乙酸乙酯和乙醇(4ml)混合物中。添加10％的pd
‑
c(10mg)，然后将溶液在真空下脱气，使用h2纯化。室温下在h2气氛中搅拌溶液过夜。使用4μ的针筒式过滤器过滤反应混合物，以便去除钯，在真空下浓缩至干燥，随后使用时无需进一步纯化。ms(esi，m/e)：574[m+1]
+
。
[0246]
步骤7(外消旋)反式
‑1‑
(n
‑
(1h
‑
吡唑
‑3‑
基)胺磺酰基)
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:2)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0247][0248]
50℃下，搅拌步骤6的产物溶解于4n盐酸(2ml)中的悬浮液6小时，然后冷却到室温。溶液在真空下浓缩，使用反相制备型hplc纯化，得到0.007g的标题化合物。产率：2步后8％。ms(esi，m/e)：344[m
‑
h2o+1]
+
。
[0249]1hnmr(400mhz，d2o)δ7.67(s，1h)，6.23(s，1h)，3.98(d，j＝7.2hz，1h)，3.78(t，j＝9.2hz，1h)，3.60(d，j＝7.2hz，1h)，3.20(t，j＝9.2hz，1h)，2.55
‑
2.44(m，1h)，1.56
‑
1.46(m，1h)，1.41
‑
1.20(m，3h)，0.79
‑
0.62(m，2h)。
[0250]
实施例7
[0251]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
氧代乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:1)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0252][0253]
步骤1 2
‑
((2
‑
氧代恶唑烷)
‑3‑
磺酰氨基)乙酰胺
[0254][0255]
0℃下，向小玻璃瓶1内的dcm(10ml)中的氯磺酰异氰酸酯(1.067g，7.538mmol)溶液添加2
‑
溴乙烷
‑1‑
醇(0.942g，7.538mmol)，搅拌1小时。同时在0℃下，向小玻璃瓶2中dcm(10ml)中的2
‑
氨基乙酰胺盐酸盐(1.000g，9.046mmol)溶液添加tea(2.288g，22.614mmol)，搅拌1小时。1小时后，在0℃下将瓶2中的反应混合物添加到瓶1中的反应混合物中。室温下搅拌反应混合物2小时。将生成的反应混合物倒入水中(25ml)，使用dcm(2x25ml)提取。使用无水na2so4干燥合并有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(meoh：dcm＝0到10％)，得
到0.16g的标题化合物。产率：8％。ms(esi，m/e)：224[m+1]
+
。
[0256]
步骤2(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
氧代乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸混合2,2,2
‑
三氟乙酸(1:1)
[0257][0258]
从步骤1的产物和(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐开始，使用与实施例6的步骤2到步骤5同样的步骤制备标题化合物。ms(esi，m/e)：335[m
‑
h2o+1]
+
。
[0259]1hnmr(400mhz，d2o)δ3.90
‑
3.84(m，3h)，3.72(t，j＝7.6hz，1h)，3.51(d，j＝11.2hz，1h)，3.16
‑
3.08(m，1h)，2.51
‑
2.41(m，1h)，1.56
‑
1.46(m，1h)，1.42
‑
1.17(m，3h)，0.77
‑
0.67(m，2h)。
[0260]
实施例8
[0261]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
甘氨酰基胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:2)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0262][0263]
步骤1(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
((叔
‑
丁氧羰基)甘氨酰基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0264][0265]
将叔
‑
丁氧羰基甘氨酸(0.144g，0.82mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)中，向溶液内添加cdi(0.2g，1.230mmol)。混合物在50℃下搅拌1.5小时。将溶液冷却到室温，然后添加实施例2中步骤1的产物(0.15g，0.410mmol)和dbu(0.312g，2.050mmol)。在50℃下搅拌混合物过夜，浓缩，使用硅胶快速色谱法纯化(ea：pe＝0到50％)，得到0.08g的标题化合物。产率：36％。ms(esi，m/e)：423[m
‑
100+1]
+
。
[0266]
步骤2(外消旋)苄基反式
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
叔丁基羰基)甘氨酰基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0267]
[0268]
使用实施例5第3步中说明的步骤来制备标题化合物。ms(esi，m/e)：551[m
‑
100+1]
+
。
[0269]
步骤3(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((叔
‑
丁氧羰基)甘氨酰基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0270][0271]
使用实施例5第4步中说明的步骤来制备标题化合物。ms(esi，m/e)：535[m+1]
+
。
[0272]
步骤4(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
甘氨酰基胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:2)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0273][0274]
使用实施例5第5步中说明的步骤来制备标题化合物。ms(esi，m/e)：335[m
‑
h2o+1]
+
。
[0275]1hnmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.06(d，j＝11.2hz，1h)，3.88(s，2h)，3.88
‑
3.80(m，1h)，3.60(d，j＝11.2hz，1h)，3.31(t，j＝7.6hz，1h)，2.56
‑
2.46(m，1h)，1.57
‑
1.47(m，1h)，1.42
‑
1.22(m，3h)，0.80
‑
0.62(m，2h)。
[0276]
实施例9
[0277]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:1)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0278][0279]
步骤1n
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
氧代恶唑烷
‑3‑
磺酸盐
[0280][0281]
0℃下，向小玻璃瓶1内的dcm(5ml)中的氯磺酰异氰酸酯(0.662g，4.675mmol)溶液添加2
‑
溴乙烷
‑1‑
醇(0.584g，4.675mmol)，搅拌1小时。同时在0℃下，向小玻璃瓶2中dcm(5ml)中的1
‑
氨基
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
胺(0.5g，5.61mmol)溶液添加tea(0.946g，9.35mmol)，搅拌1小时。1小时后，在0℃下将瓶2中的反应混合物添加到瓶1中的反应混合物中。室温下搅拌反应混合物2小时。将生成的反应混合物倒入水中(25ml)，使用dcm(2x25ml)提取。使用无水na2so4干燥合并有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(ea：pe＝0到60％)，得到0.3g的标题化合物。产率：22％。ms(esi，m/e)：239[m+1]
+
。
[0282]
步骤2(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0283][0284]
室温下向mecn(3ml)中的(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐(0.240g，0.840mmol)溶液添加tea(0.34g，3.36mmol)。室温下搅拌反应混合物15分钟，然后使用步骤1(0.300g，1.260mmol)的产物处理。将反应混合物加热至70℃，持续时间为过夜。将产生的反应混合物倒入水中，用ea进行萃取。使用na2so4干燥合并有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(meoh：dcm＝0到10％)，得到0.1g的标题化合物。产率：27％。ms(esi，m/e)：438[m+1]
+
。
[0285]
步骤3(外消旋)苄基反式
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0286][0287]
从步骤2的产物开始，使用实施例5步骤3中说明的步骤制备标题化合物。ms(esi，m/e)：566[m+1]
+
。
[0288]
步骤4(外消旋)苄基反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0289][0290]
从步骤3的产物开始，使用实施例5步骤4中说明的步骤制备标题化合物。ms(esi，m/e)：450[m+1]
+
。
[0291]
步骤5(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(2
‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:1)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0292]
[0293]
从步骤4的产物开始，使用实施例5步骤5中说明的步骤制备标题化合物。ms(esi，m/e)：350[m
‑
h2o+1]
+
。
[0294]1hnmr(400mhz，d2o)δ3.84(d，j＝11.6hz，1h)，3.68(t，j＝8.0hz，1h)，3.47(d，j＝11.6hz，1h)，3.11(t，j＝11.2hz，1h)，3.02(s，2h)，2.47
‑
2.38(m，1h)，1.54
‑
1.44(m，1h)，1.38
‑
1.16(m，3h)，0.96(s，6h)，0.74
‑
0.64(m，2h)。
[0295]
实施例10
[0296]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(2
‑
羟乙基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:1)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0297][0298]
步骤1n
‑
(2
‑
(苄氧基)乙基)
‑2‑
氧代恶唑烷
‑3‑
磺酸盐
[0299][0300]
0℃下，向小玻璃瓶1内的dcm(5ml)中的氯磺酰异氰酸酯(0.628g，4.44mmol)溶液添加2
‑
溴乙烷
‑1‑
醇(0.555g，4.44mmol)，搅拌1小时。同时在0℃下，向小玻璃瓶2中dcm(5ml)中的2
‑
(苄氧基)烷
‑1‑
胺盐酸盐(1.000g，5.33mmol)溶液添加tea(1.57g，15.54mmol)，搅拌1小时。1小时后，在0℃下将瓶2中的反应混合物添加到瓶1中的反应混合物中。室温下搅拌反应混合物2小时。将生成的反应混合物倒入水中(25ml)，使用dcm(2x50ml)提取。使用无水na2so4干燥合并有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(ea：pe＝0到60％)，得到0.315g的标题化合物。产率：20％。ms(esi，m/e)：301[m+1]
+
。
[0301]
步骤2(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
(苄氧基)乙基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0302][0303]
室温下向mecn(3ml)中的(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐(0.15g，0.524mmol)溶液添加tea(0.212g，2.096mmol)。室温下搅拌反应混合物15分钟，然后使用步骤1(0.315g，1.048mmol)的产物处理。将反应混合物加热至70℃，持续时间为过夜。将产生的反应混合物倒入水中，用ea进行萃取。使用na2so4干燥合并有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(meoh：dcm＝0到10％)，得到0.1g的标题化合物。产率：38％。ms(esi，m/e)：500[m+1]
+
。
[0304]
步骤3(外消旋)苄基反式
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
(苄氧基)乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0305][0306]
从步骤2的产物开始，使用实施例5步骤3中说明的步骤制备标题化合物。ms(esi，m/e)：628[m+1]
+
。
[0307]
步骤4(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
羟基乙烷基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0308][0309]
从步骤3的产物开始，使用实施例5步骤4中说明的步骤制备标题化合物。ms(esi，m/e)：422[m+1]
+
。
[0310]
步骤5(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(2
‑
羟乙基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:1)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0311][0312]
从步骤4的产物开始，使用实施例5步骤5中说明的步骤制备标题化合物。ms(esi，m/e)：322[m
‑
h2o+1]
+
。
[0313]1hnmr波谱：(400mhz，d2o)δ3.87(d，j＝12.4hz，1h)，3.71(t，j＝8.0hz，1h)，3.59(t，j＝6.0hz，2h)，3.50(d，j＝12.4hz，1h)，3.20
‑
3.08(m，3h)，2.56
‑
2.46(m，1h)，1.56
‑
1.46(m，1h)，1.40
‑
1.13(m，3h)，0.78
‑
0.60(m，2h)。
[0314]
实施例11
[0315]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
((s)
‑1‑
羧基
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基丙基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(非对映异构体)，(1:1)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0316][0317]
从叔丁基l
‑
缬氨酸盐酸，按实施例7中说明的步骤制备标题化合物。ms(esi，m/e)：378[m
‑
h2o+1]
+
。
[0318]1hnmr(400mhz，d2o)δ3.38(dd，j＝16.4，11.2hz，1h)，3.75
‑
3.66(m，2h)，3.50(dd，j
＝10.8，6.8hz 1h)，3.15
‑
3.03(m，1h)，2.47
‑
2.37(m，1h)，2.08
‑
1.96(m，1h)，1.54
‑
1.45(m，1h)，1.43
‑
1.18(m，3h)，0.94(d，j＝6.4hz，3h)，0.90
‑
0.86(m，3h)，0.76
‑
0.64(m，2h)。
[0319]
实施例12
[0320]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(1
‑
(氨甲基)环丙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:2)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0321][0322]
从叔丁基((1
‑
氨基环丙基)甲基)氨基甲酸酯，按实施例5中说明的步骤制备标题化合物。ms(esi，m/e)：347[m
‑
h2o+1]
+
。
[0323]1hnmr(400mhz，d2o)δ3.94
‑
3.84(m，1h)，3.78
‑
3.64(m，1h)，3.55
‑
3.42(m，1h)，3.17
‑
3.00(m，3h)，2.55
‑
2.45(m，1h)，1.62
‑
1.48(m，1h)，1.40
‑
1.17(m，3h)，1.16
‑
1.14(m，1h)，0.93
‑
0.84(m，3h)，0.77
‑
0.62(m，2h)。
[0324]
实施例13
[0325]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨基苯)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:2)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0326][0327]
从叔丁基(2
‑
氨基苯)氨基甲酸酯，按实施例5中说明的步骤制备标题化合物。使用实施例6中说明的步骤来制备标题化合物。ms(esi，m/e)：369[m
‑
h2o+1]
+
。
[0328]1hnmr(400mhz，d2o)δ7.53
‑
7.50(m，1h)，7.46
‑
7.41(m，2h)，7.40
‑
7.37(m，1h)，3.92(d，j＝10.8hz，1h)，3.63(t，j＝7.6hz，1h)，3.51(d，j＝10.8hz，1h)，3.10(t，j＝7.6hz，1h)，2.45
‑
2.35(m，1h)，1.52
‑
1.42(m，1h)，1.33
‑
1.10(m，3h)，0.71
‑
0.61(m，2h)。
[0329]
实施例14
[0330]
(外消旋
‑
)(3
‑
(反式
‑4‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(乙氧羰基)吡咯烷
‑3‑
基)丙基)硼酸，(1:2)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0331][0332]
步骤1(外消旋)乙烷基
‑
反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0333][0334]
室温下向mecn(8ml)中的(外消旋)乙基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐(0.400g，1.784mmol)溶液添加tea(1.083g，10.704mmol)。室温下搅拌反应混合物15分钟，然后使用示例6步骤1(1.104g，3.568mmol)的产物处理。将反应混合物加热至75℃，持续时间为过夜。将产生的反应混合物倒入水中，用ea进行萃取。使用na2so4干燥合并有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(ea：pe＝0到60％)，得到0.664g的标题化合物。产率：83％。ms(esi，m/e)：347[m
‑
100+1]
+
。
[0335]
步骤2(外消旋)乙烷基反式
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0336][0337]
从步骤1的产物开始，使用实施例5步骤3中说明的步骤制备标题化合物。ms(esi，m/e)：475[m
‑
100+1]
+
。
[0338]
步骤3(外消旋)乙烷基反式
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0339][0340]
从步骤2的产物开始，使用实施例5步骤4中说明的步骤制备标题化合物。ms(esi，m/e)：549[m+1]
+
。
[0341]
步骤4(外消旋)(3
‑
(反式
‑4‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(乙氧羰基)吡咯烷
‑3‑
基)丙基)硼酸，(1:2)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0342][0343]
将步骤3(0.400g，0.730mmol)的产物溶解在甲醇(10ml)和己烷(20ml)双相混合物中。添加异丁基硼酸(0.260g，2.555mmol)和tfa(4ml)。在室温下搅拌反应混合物6小时。分离甲醇相，使用己烷(3x20ml)洗涤，浓缩，使用反相制备型hplc纯化，得到标题化合物。产
率：25％。ms(esi，m/e)：349[m
‑
h2o+1]
+
。
[0344]1hnmr(400mhz，d2o)δ4.37
‑
4.27(m，2h)，3.95(d，j＝12hz，1h)，3.77(t，j＝13.2hz，1h)，3.53(d，j＝12hz，1h)，3.70(t，j＝5.6hz，2h)，3.16(t，j＝13.2hz，1h)，3.10(t，j＝5.6hz，2h)，2.68
‑
2.59(m，1h)，1.59
‑
1.49(m，1h)，1.40
‑
1.26(m，3h)，1.26(t，j＝8.0hz，3h)，0.80
‑
0.63(m，2h)。
[0345]
实施例15
[0346]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((外消旋)反式
‑2‑
氨基环丙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(非对映异构体)，(1:2)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0347][0348]
步骤1(外消旋)叔丁基(反式
‑
(2
‑
((2
‑
氧代恶唑烷)
‑3‑
磺酸盐)环丙基)氨基甲酸酯
[0349][0350]
0℃下，向小玻璃瓶1内的dcm(2ml)中的氯磺酰异氰酸酯(0.206g，1.452mmol)溶液添加2
‑
溴乙烷
‑1‑
醇(0.181g，1.452mmol)，搅拌1小时。同时在0℃下向瓶2中dcm(5ml)中的2
‑
(外消旋)叔丁基
‑
反式
‑2‑
氨基环丙基)氨基甲酸酯(0.300g，1.742mmol)溶液添加tea(0.440g，4.356mmol)，搅拌1个小时。1小时后，在0℃下将瓶2中的反应混合物添加到瓶1中的反应混合物中。室温下搅拌反应混合物将生成的反应混合物倒入水中(25ml)，使用dcm(2x50ml)提取。使用无水na2so4干燥合并有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(ea：pe＝0到50％)，得到0.39g的标题化合物。产率：70％。ms(esi，m/e)：222[m
‑
100+1]
+
。
[0351]
步骤2(r)
‑1‑
苯乙基(3r,4s)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
((外消旋)反式
‑2‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)环丙基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐(非对映异构体)
[0352][0353]
室温下向mecn(2ml)中的(外消旋)(r)
‑1‑
苯乙基(3s，4r)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐(0.350g，1.165mmol)溶液添加tea(0.707g，7mmol)。室温下搅拌反应混合物15分钟，然后使用步骤1(0.39g，1.214mmol)的产物处理。将反应混合物加热至70℃，持续时间为过夜。将产生的反应混合物倒入水中，用ea进行萃取。使用na2so4干燥合并有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(ea：pe＝0到60％)，得到0.265g的标题化合物。产率：
43％。ms(esi，m/e)：435[m
‑
100+1]
+
。
[0354]
步骤3(r)
‑1‑
苯乙基(3r,4s)
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(外消旋)反式
‑2‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)环丙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐(非对映异构体)
[0355][0356]
在氮气氛下，搅拌步骤2的产物(0.265g，0.496mmol)溶液，即dcm(2ml)中的双(1,5
‑
环辛二烯)二氯化二铱(0.067g，0.1mmol)和1,2
‑
双(二苯基膦)乙烷(0.080g，0.200mmol)30分钟。然后，在0℃下滴加4,4,5,5
‑
四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(0.317g，2.48mmol)的dcm(2ml)溶液。放置反应物，使之升温到室温。然后搅拌过夜、浓缩并使用硅胶色谱法纯化(ea：pe＝0％到50％)，得到0.35g的标题化合物(呈黄色油状液体)。产率：93％。ms(esi，m/e)：607[m
‑
56+1]
+
。
[0357]
步骤4(3r,4s)
‑4‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(外消旋)反式
‑2‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)环丙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(非对映异构体)
[0358][0359]
将步骤3的产物(0.350g，0.528mmol)溶解到1:1的乙酸乙酯和乙醇(4ml)混合物中。添加10％的pd
‑
c(30mg)，然后将反应混合物在真空下脱气，使用h2纯化。室温下在h2气氛中搅拌溶液过夜。使用4μ的针筒式过滤器过滤溶液，以便去除钯，在真空下浓缩至干燥，随后使用时无需进一步纯化。ms(esi，m/e)：533[m+1]
+
。
[0360]
步骤5(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((外消旋)反式
‑2‑
氨基环丙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(非对映异构体)，(1:2)2,2,2
‑
三氟乙酸盐(非对映异构体)
[0361][0362]
将步骤4(0.280g，0.527mmol)的产物溶解在甲醇(1.3ml)和己烷(2.6ml)双相混合物中。添加异丁基硼酸(0.375g，3.68mmol)和tfa(1ml)。在室温下搅拌反应混合物6小时。分离甲醇相，使用己烷(3x2ml)洗涤，浓缩，使用反相制备型hplc纯化，得到标题化合物
0.060g，作为非对映异构体混合物。产率：20％。ms(esi，m/e)：333[m
‑
h2o+1]
+
。
[0363]1hnmr(400mhz，d2o)δ3.97
‑
3.90(m，1h)，3.78
‑
3.70(m，1h)，3.55
‑
3.48(m，1h)，3.23
‑
3.14(m，1h)，2.99
‑
2.92(m，1h)，2.86
‑
2.78(m，1h)，2.60
‑
2.48(m，1h)，1.60
‑
1.42(m，1h)，1.40
‑
1.16(m，5h)，0.77
‑
0.62(m，2h)。
[0364]
实施例16
[0365]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((r)
‑1‑
丙氨酸
‑2‑
基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(非对映异构体)，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0366][0367]
步骤1叔丁基(r)
‑
(2
‑
((2
‑
氧代恶唑烷)
‑3‑
磺酸盐)丙基)氨基甲酸酯
[0368][0369]
在室温下，氮气氛中，向25ml三口烧瓶内的二氯甲烷(5ml)添加氯磺酰异氰酸酯(0.89g，6.31mmol)。将反应混合物冷却到0
‑
5℃，慢慢添加(20分钟内添加完)二氯甲烷(5ml)2
‑
溴乙醇(0.79g，6.31mmol，1.2equiv.)溶液，反应温度保持在0到10℃之间。在同样温度下继续搅拌反应混合物至少30分钟。然后添加叔丁基(r)
‑
(2
‑
氨丙基)氨基甲酸酯(1.00g，5.74mmol，1.0equiv.)和三乙胺(1.74g，1.72mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混合物，添加速率以确保反应温度处于0℃到10℃之间为准。将反应混合物冷却至室温。然后添加盐酸水溶液(0.2n，50ml)，搅拌30分钟。倾析反应混合物，使用盐酸水溶液(10ml
×
2，0.05n)洗涤分离的有机层。然后再使用盐水(10ml)和水(10ml)洗涤有机层。将有机层置于真空中，在40℃下蒸馏dcm。然后将有机层浓缩并使用硅胶色谱法纯化(ea:pe＝0
‑
80％)得到1.51g的目标产物。产率：81.4％。ms(es
+
)：324[m+1]
+
。
[0370]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ5.98(d，1h)，5.05(s，1h)，4.50
‑
4.38(m，2h)，4.11
‑
4.04(m，2h)，3.73(dd，1h)，3.34
‑
3.23(m，1h)，3.20
‑
3.10(m，1h)，1.47(s，9h)，1.32
‑
1.22(t，3h)。
[0371]
步骤2(外消旋)苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
((r)
‑1‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)丙烷
‑2‑
基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐(非对映异构体)
[0372][0373]
室温条件下，在步骤1产物(0.050g，0.17mmol)的mecn(3ml)溶液中加入et3n(0.071g，0.70mmol)。室温下搅拌反应混合物搅拌15分钟，然后使用(外消旋)
‑
苄基反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐(0.056g，0.17mmol)处理。溶液在70℃条件下搅拌16小
时。使用dcm稀释反应混合物。浓缩、纯化溶液，经快速柱色谱法(ea：pe＝0
‑
100％，梯度)得0.63g的目标产物。产率90.0％。ms(es
+
)：523[m+1]
+
。
[0374]
步骤3(外消旋)苄基反式
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
((r)
‑1‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)丙烷
‑2‑
基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(非对映异构体)
[0375][0376]
在氮气氛下，搅拌步骤3的产物(0.094g，0.169mmol)溶液，即dcm(2ml)中的双(1,5
‑
环辛二烯)二氯化二铱(0.023g，0.034mmol)和1,2
‑
双(二苯基膦)乙烷(0.027g，0.068mmol)30分钟。然后，在0℃下滴加4,4,5,5
‑
四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(0.108g，0.845mmol)的dcm(2ml)溶液。放置溶液，使之升温到室温。搅拌过夜。然后将溶液浓缩并使用硅胶色谱法纯化(ea:pe＝20
‑
40％)得到呈黄色油状的目标产物(0.067g，57.0％产率)。产率：57.0％。ms(es+)：651[m+1]
+
。
[0377]
步骤4(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(正
‑
((r)
‑1‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)丙烷
‑2‑
基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(非对映异构体)
[0378][0379]
将步骤4的产物(0.180g，0.410mmol)溶解到1:1的乙酸乙酯和乙醇(4ml)混合物中。添加10％的pd
‑
c(10mg)，然后将溶液在真空下脱气，使用h2纯化。溶液在室温下于氢气氛中搅拌5小时。使用4u针筒式过滤器过滤溶液，去除微量的钯，浓缩，得到目标产物。ms(es
+
)：535[m+1]
+
。
[0380]
步骤5(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((r)
‑1‑
丙氨酸
‑2‑
基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(非对映异构体)，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0381][0382]
50℃下，搅拌步骤5的产物溶解于4n盐酸(3ml)中的悬浮液2小时，然后冷却到室温。真空浓缩溶液，使用反相制备型hplc(高效液相色谱法)纯化，得到呈灰白色固态的目标
产物(94.0mg，两步后产率：28.5％)。产率：28.5％。ms(es
+
)：335[m
‑
h2o+1]
+
。
[0383]1h nmr(400mhz，d2o)δ3.87(dd，j＝11.0，3.6hz，1h)，3.71(dt，j＝8.4，5.8hz，2h)，3.49(t，j＝10.4hz，1h)，3.17
‑
3.01(m，2h)，2.87(dd，j＝13.2，9.3hz，1h)，2.62(s，1h)，2.53
‑
2.38(m，1h)，1.52(d，j＝5.9hz，1h)，1.42
‑
1.26(m，2h)，1.22(dd，j＝13.2，6.6hz，3h+1h)，0.70(dd，j＝15.6，8.7hz，2h)。
[0384]
实施例17
[0385]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(正
‑
((r)
‑2‑
氨丙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(非对映异构体)，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)(非对映异构体)
[0386][0387]
从(r)
‑
叔丁基(1
‑
氨基丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸酯和(外消旋)
‑3‑
苄基1
‑
(叔丁基)反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑
1,3
‑
二甲酸酯开始，按照实施例16说明的同样步骤制备出作为非对映异构体混合物的标题化合物。ms(es
+
)：335[m
‑
h2o+1]
+
。
[0388]1h nmr(400mhz，d2o)δ3.87(d，j＝11.2hz，1h)，3.73(t，j＝8.4hz，1h)，3.46(d，j＝11.2hz，1h)，3.41
‑
3.30(m，2h)，3.21
‑
3.10(m，2h)，2.53
‑
2.48(m，1h)，1.54
‑
1.48(m，1h)，1.37
‑
1.27(m，2h)，1.21(d，j＝6.8hz 3h)，0.74
‑
0.66(m，2h)。
[0389]
实施例18
[0390]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((s)
‑2‑
氨丙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(非对映异构体)，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0391][0392]
从(s)
‑
叔丁基(1
‑
氨基丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸酯和(外消旋)
‑3‑
苄基1
‑
(叔丁基)反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑
1,3
‑
二甲酸酯开始，按照实施例16说明的同样步骤制备出作为非对映异构体混合物的标题化合物。ms(es
+
)：349[m
‑
18+1]
+
。
[0393]1h nmr(400mhz，d2o)δ4.05(d，j＝10.8hz，1h)，3.66(t，j＝8.4hz，1h)，3.43(d，j＝11.2hz，1h)，3.35
‑
3.25(m，2h)，3.16
‑
3.06(m，2h)，2.48
‑
2.44(m，1h)，1.48
‑
1.46(m，1h)，1.36
‑
1.16(m，3h)，1.14(d，j＝6.8hz，3h)，0.67
‑
0.61(m，2h)。
[0394]
实施例19
[0395]
(外消旋)
‑
(反式)3
‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((1
‑
氨基环丙基)甲基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0396][0397]
从叔丁基(1
‑
(氨甲基)环丙基)氨基甲酸酯和1
‑
(叔丁基)3
‑
(1
‑
苯基
‑
1 3
‑
乙基)(外消旋)
‑
反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑
1,3
‑
二甲酸酯开始，按照实施例16中说明的同样步骤制备出标题化合物。ms(es
+
)：347[m
‑
h2o+1]
+
。
[0398]1h nmr(400mhz，d2o)δ3.89(d，j＝10.8hz，1h)，3.73(t，j＝8.4hz，1h)，3.50(d，j＝10.8hz，1h)，3.35(s，2h)，3.17
‑
3.12(m，1h)，2.49
‑
2.46(m，1h)，1.57
‑
1.51(m，2h)，1.37
‑
1.27(m，2h)，1.01(t，j＝7.6hz，2h)，0.89(t，j＝7.6hz，2h)，0.76
‑
0.66(m，2h)。
[0399]
实施例20
[0400]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((外消旋)
‑2‑
氨基环己基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(非对映异构体)，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0401][0402]
从(外消旋)
‑
顺式
‑
(2
‑
氨基
‑
环己基)氨基甲酸叔丁基酯(外消旋)
‑3‑
苄基1
‑
(叔丁基)反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑
1,3
‑
二甲酸酯开始，按照实施例16说明的同样步骤制备出作为非对映异构体混合物的标题化合物。ms(es
+
)：375[m
‑
h2o+1]
+
。
[0403]1h nmr(400mhz，d2o)δ3.83(dd，j＝10.4，6.4hz，1h)，3.75(s，1h)，3.64
‑
3.61(m，1h)，3.41
‑
3.36(m，2h)，3.25
‑
3.22(m，1h)，2.49
‑
2.39(m，1h)，1.80
‑
1.76(m，2h)，1.68
‑
1.65(m，2h)，1.55
‑
1.51(m，2h)，1.41
‑
1.23(m，6h)，0.84(t，j＝5.6hz，2h)。
[0404]
实施例21
[0405]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(3
‑
氨丙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(非对映异构体)，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0406][0407]
从(r)
‑
叔丁基(3
‑
氨丙基)氨基甲酸酯和(外消旋)
‑3‑
苄基1
‑
(叔丁基)反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑
1,3
‑
二甲酸酯开始，按照实施例16说明的同样步骤制备出标题化合物。ms(es
+
)：335[m
‑
h2o+1]
+
。
[0408]1h nmr(400mhz，d2o)δ3.81(d，j＝10.8hz，1h)，3.63(t，j＝8.4hz，1h)，3.41(d，j＝
10.8hz，1h)，3.10
‑
3.01(m，4h)，2.99
‑
2.91(m，2h)，2.42
‑
2.39(m，1h)，1.80
‑
1.73(m，2h)，1.29
‑
1.26(m，1h)，1.23
‑
1.10(m，4h)，0.67
‑
0.61(m，2h)。
[0409]
实施例22
[0410]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(反式
‑2‑
氨基环己基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(非对映异构体)，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0411][0412]
从(外消旋)反式
‑
(2
‑
氨基
‑
环己基)氨基甲酸叔丁基酯(外消旋)
‑3‑
苄基1
‑
(叔丁基)反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑
1,3
‑
二甲酸酯开始，按照实施例16说明的同样步骤制备出作为非对映异构体混合物的标题化合物。ms(es
+
)：375[m
‑
h2o+1]
+
。
[0413]1h nmr(400mhz，d2o)δ3.88
‑
3.85(m，1h)，3.74
‑
3.70(m，1h)，3.52
‑
3.45(m，1h)，3.25
‑
3.10(m，2h)，2.50
‑
2.40(m，1h)，2.14
‑
2.10(m，1h)，2.10
‑
2.01(m，1h)，1.51
‑
1.11(m，10h)，0.75
‑
0.68(m，2h)。
[0414]
实施例23
[0415]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((外消旋)顺式
‑4‑
氨基四氢呋喃
‑3‑
基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(非对映异构体)，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0416][0417]
步骤1(顺式)二
‑
叔丁基(四氢呋喃
‑
3,4
‑
二基)二氨基甲酸酯
[0418][0419]
室温下，向dcm(10ml)中的四氢呋喃
‑
3,4
‑
二胺(500mg，4.9mmol，1.0equiv.)溶液添加tea(1.48g，14.7mmol，3.0equiv.)和(boc)2o(2.12g，9.8mmol，2.0equiv.)在室温下搅拌混合物过夜。使用50ml的hcl水溶液(0.1m)淬灭溶液分离有机相，使用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到880mg的白色固体目标产物，产率：59％。ms(es+)：303[m+1]
+
。
[0420]
步骤2(外消旋)顺式
‑
叔丁基(4
‑
氨基四氢呋喃
‑3‑
基)氨基甲酸酯
[0421][0422]
室温下将dcm(5ml)中步骤1的产物溶液(880mg，2.9mmol，1equiv.)添加到乙酰氯(226mg，2.9mmol，1equiv.)中。在室温下搅拌混合物过夜。将混合物浓缩，得到呈白色固体状的500mg目标产物。产率：85％。ms(es+)：203[m+1]
+
。
[0423]
步骤3(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(正
‑
((外消旋)
‑4‑
氨基四氢呋喃
‑3‑
基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(非对映异构体)，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0424][0425]
从(外消旋)顺式
‑
叔丁基(4
‑
氨基四氢呋喃
‑3‑
基)氨基甲酸酯和(外消旋)
‑3‑
苄基1
‑
(叔丁基)反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑
1,3
‑
二甲酸酯开始，按照实施例16说明的同样步骤制备出作为非对映异构体混合物的标题化合物。ms(es
+
)：363[m
‑
h2o+1]
+
。
[0426]1h nmr(400mhz，d2o)δ4.29(s，1h)，4.01
‑
3.91(m，4h)，3.81
‑
3.67(m，3h)，3.48
‑
3.44(m，1h)，3.06
‑
3.01(m，1h)，2.48(s，1h)，1.48
‑
1.46(m，1h)，1.26(m，1h)，1.24
‑
1.10(m，5h)，0.65
‑
0.63(m，2h)。
[0427]
实施例24
[0428]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((外消旋)反式
‑3‑
氨基环丁基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(非对映异构体)(1:2)
[0429][0430]
步骤1叔丁基(3
‑
(苄氨基)环丁基)氨基甲酸酯
[0431][0432]
在室温下向甲醇(50ml)中的(3
‑
氧代
‑
环丁基)
‑
氨基甲酸叔丁基酯(1.2g，6.4mmol，1.0equiv.)溶液添加苄胺(760mg，7.1mmol，1.1equiv)。在室温下搅拌溶液10分钟，然后添加nabh3cn(806mg，12.8mmol，2equiv.)。在搅拌30分钟后，小心地将acoh(12ml)添加到混合物中。搅拌反应介质过夜。浓缩得到的溶液，使用硅胶柱色谱法纯化残留物，(pe:ea ＝5:1至1:1)得到920mg呈白色固态的目标产物。产率＝51％。ms(es
+
)：277[m+1]
+
。
[0433]
步骤2顺式/反式
‑
叔丁基(3
‑
氨基环丁基)氨基甲酸酯
[0434][0435]
将pd(oh)2/c(200mg，20％)添加到步骤1产物(1.1mg，4.0mmol，1equiv.)的甲醇(25ml)溶液中用氢使得到的所得混合物脱气。在室温下搅拌反应物过夜。过滤混合物并浓缩溶液以得到500mg白色固体，使其通过反相制备型hplc进行纯化(5％，10分钟；5～10％，20分钟，mecn：水)，得到400mg白色固体目标产物。5～10％20min，mecn：水1)得到400mg呈白
色固态的目标产物。产率：54％。ms(es
+
)：187[m+1]
+
。
[0436]1h nmr(400mhz，d2o)δ4.63(br，1h)，3.71(m，1h)，3.14
‑
3.10(m，2h)，2.72
‑
2.70(m，2h)，1.49(s，9h)。
[0437]
步骤3(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((外消旋)反式
‑3‑
氨基环丁基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0438][0439]
从顺式/反式
‑
叔丁基(3
‑
氨基环丁基)氨基甲酸酯和1
‑
(叔丁基)3
‑
(1
‑
苯基
‑
1 3
‑
乙基)(外消旋)
‑
反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑
1,3
‑
二甲酸酯开始，按照实施例16说明的同样步骤制备出作为异构体混合物的标题化合物。ms(es
+
)：463[m
‑
h2o+1]
+
。
[0440]1h nmr(400mhz，d2o)δ3.88
‑
3.82(m，1h)，3.75
‑
3.68(m，2h)，3.58
‑
3.47(m,，2h)，3.11
‑
3.06(m，1h)，2.77
‑
2.71(m，2h)，2.52
‑
2.50(m，1h)，2.15
‑
2.08(m，2h)，1.36
‑
1.34(m，1h)，1.32
‑
1.16(m，3h)，0.75
‑
0.69(m，2h)。
[0441]
实施例25
[0442]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:2)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0443][0444]
从(r)
‑
叔丁基(1
‑
氨基
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸酯和(外消旋)
‑3‑
苄基1
‑
(叔丁基)反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑
1,3
‑
二甲酸酯开始，按照实施例17说明的同样步骤制备出标题化合物。ms(es+)：349[m
‑
h2o+1]
+
。
[0445]1hnmr(400mhz，d2o)δ3.94(d，j＝11.2hz，1h)，3.75(t，j＝7.6hz，1h)，3.53(d，j＝11.2hz，1h)，3.23(s，2h)，3.10(t，j＝7.6hz，1h)，2.59
‑
2.49(m，1h)，1.60
‑
1.50(m，1h)，1.44
‑
1.18(m，3h)，1.20(s，6h)，0.80
‑
0.65(m，2h)。
[0446]
实施例26
[0447]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(1
‑
氨基
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，(1:2)2,2,2
‑
三氟乙酸盐
[0448][0449]
从叔丁基(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)氨基甲酸酯和(外消旋)
‑3‑
苄基1
‑
(叔丁基)反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑
1,3
‑
二甲酸酯开始，按照实施例17说明的同样步骤制备出标题化合物。ms(es+)：349[m
‑
h2o+1]
+
。
[0450]1hnmr(400mhz，d2o)δ3.94(d，j＝11.2hz，1h)，3.75(t，j＝7.6hz，1h)，3.53(d，j＝11.2hz，1h)，3.39(t，j＝7.6hz，1h)，3.17(s，2h)，2.59
‑
2.49(m，1h)，1.60
‑
1.50(m，1h)，1.45(s，6h)，1.44
‑
1.18(m，3h)，0.80
‑
0.65(m，2h)。
[0451]
实施例27
[0452]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨乙基)
‑
n
‑
甲基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0453][0454]
步骤1叔丁基(2
‑
((氯磺酰)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
[0455][0456]
5℃下，氮气氛下，向叔丁基(2
‑
(甲氨基)乙基)氨基甲酸酯(210mg，1.2mmol，1.0equiv.)和吡啶(284mg，3.6mmol，3.0equiv.)的dcm(5ml)溶液中添加二氯硫酰(194mg，1.44mmol，1.2equiv.)，在室温下搅拌混合物3小时。得到目标产物，反应混合物可直接用于下一步骤。ms(es+)：273[m+1]
+
。
[0457]
步骤2(r)
‑1‑
苯乙基(3r,4s)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)
‑
n
‑
甲基胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0458][0459]
5℃下，向步骤1产物(414mg，1.0mmol，1.0equiv.)和et3n(303mg，3.0mmol，
3.0equiv.)的dcm(5ml)溶液中添加中间产物4(301mg，1.0mmol，1.0e1uiv.)的dcm(5ml)溶液。用氮气使产生的混合物脱气，搅拌过夜。浓缩混合物，使用硅胶色谱法(ea/pe＝0～50％)纯化残留物，得到300mg呈白色固态的目标产物。产率：56％。ms(es+)：538[m+1]
+
。
[0460]
步骤3(r)
‑1‑
苯乙基(3r,4s)
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)
‑
n
‑
甲基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0461][0462]
将步骤2的产物(300mg，0.56mmol，1.0equiv.)、dppe(89mg，0.22mmol，0.4equiv.)和[ircodcl]2(150mg，0.22mmol，0.4equiv.)的dcm(3ml)溶液使用氮气脱气三次，在室温下搅拌30分钟，然后通过冰浴器或水浴器将得到的溶液冷却到0℃。滴加四甲基
‑
[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(359mg，2.80mmol，5.0equiv.)的dcm(2ml)溶液，然后将反应物放置达到室温5小时。溶液纯化，使用硅胶柱色谱法(ea:pe＝5:1至2:1)，得到300mg呈白色固态的目标产物。产率：92％。ms：(es+)：665[m+1]
+
。
[0463]
步骤4(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)
‑
n
‑
甲基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0464][0465]
向etoh/ea(4ml)中的步骤3产物(300mg，0.45mmol，1.0equiv.)溶液添加40mg的10％pd/c，真空下将产生的混合物脱气，并使用氢纯化。混合物在室温下于氢气氛中搅拌过夜。使用针筒式过滤器过滤掉pd/c，浓缩溶液，得到241mg无色油状的目标产物。产率：100％。ms(es
+
)：535[m+1]
+
。
[0466]
步骤5(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨乙基)
‑
n
‑
甲基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0467][0468]
向2ml的步骤4产物dcm溶液中添加1ml的tfa，搅拌1小时，浓缩混合物，得到棕色油
状物，将之添加到3ml的水中，然后添加1ml的tfa，将混合物搅拌30分钟。使用mtbe(甲基叔丁基醚)萃取混合物，浓缩水相，通过反相制备型hplc纯化残留物，得到15mg呈白色固态的目标产物。产率：9.4％，ms(es
+
)：335[m
‑
h2o+1]
+
。
[0469]1hnmr(400mhz，d2o)δ3.94(d，j＝10.8hz，1h)，3.70(t，j＝16.0hz，1h)，3.49(d，j＝10.8hz，1h)，3.43(t，j＝16hz，2h)，3.15(t，j＝20hz，1h)，3.08(t，j＝11.2hz，2h)，2.80(s，3h)，2.54
‑
2.52(m，1h)，1.50
‑
1.47(m，1h)，1.29
‑
1.12(m，3h)，0.68
‑
0.61(m，2h)l。
[0470]
实施例28
[0471]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(2
‑
((2
‑
氨乙基)氨基
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0472][0473]
步骤1[2
‑
(2
‑
甲氧基
‑
3,4
‑
二氧代
‑
环丁
‑1‑
烯基氨基)
‑
乙基]
‑
氨基甲酸叔丁基酯
[0474][0475]
在室温下，向3,4
‑
二甲氧基
‑
环丁
‑3‑
烯
‑
1,2
‑
二酮(4.26g，3mmol，1.0equiv.)的甲醇(30ml)溶液中添加(2
‑
氨基
‑
乙基)
‑
氨基甲酸叔丁基酯(4.8g，3mmol，1.0equiv.)。将溶液搅拌过夜，然后真空下浓缩。残留物纯化，使用硅胶柱色谱法(pe:ea＝5:1至1:1)得到6g呈白色固态的目标产物。产率：79％.ms(es+)：215[m+1
‑
56]
+
.
[0476]
步骤2(r)
‑1‑
苯乙基(3r,4s)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(2
‑
((2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)氨基)
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0477][0478]
向步骤1产物(300mg，1.1mmol，1.1equiv.)的dmf(2ml)溶液中添加中间产物4(1.0mmol，1.0equiv.)和et3n(200mg，2mmol，2equiv.)。氮气氛下，将产生的混合物加热到100℃2小时。在冷却到室温后，将混合物倒入水中(5ml)，使用ea(3x5ml)萃取。合并有机相，使用盐水洗涤，真空浓缩，得到粗产物，使用硅胶柱色谱法纯化，得到140mg无色油状的目标产物。产率：16％。ms(es+)：483[m+1
‑
56]
+
.
[0479]1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.37
‑
7.26(m，5h)，6.53
‑
6.47(br，1h)，5.97
‑
6.03(m，1h)，5.65
‑
5.55(m，1h)，5.10
‑
4.90(m，3h)，4.25
‑
4.20(br，1h)，4.03
‑
3.97(br，1h)，3.90
‑
3.63
(m，4h)，3.40
‑
3.25(m，2h)，2.60
‑
2.50(m，1h)，2.10
‑
2.00(m，1h)，1.8
‑
1.78(m，1h)，1.67(d，j＝5.6hz，3h)，1.40(s，9h)。
[0480]
步骤3(r)
‑1‑
苯乙基(3r,4s)
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(2
‑
((2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)氨基)
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0481][0482]
将步骤2的产物(140mg，0.26mmol，1equiv.)、dppe(44mg，0.10mmol，0.4equiv.)和[ircodcl]2(33mg，0.05mmol，0.2equiv.)的dcm(5ml)溶液使用氮气脱气三次，在室温下搅拌30分钟，然后通过冰浴器或水浴器将得到的混合物冷却到0℃。滴加四甲基
‑
[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(150mg，1.1mmol，5equiv.)的dcm(1ml)溶液，然后将溶液放置达到室温4小时。溶液纯化，使用硅胶柱色谱法(pe:ea ＝10:至1:1，梯度)得到74mg无色油状的目标产物。产率：71％。ms：(es+)：667[m+1]
+
。
[0483]
步骤4(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(2
‑
((2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)氨基)
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0484][0485]
向etoh/ea(4ml)(1:1)中的步骤3产物(74mg，0.1mmol，1equiv.)溶液添加15mg的10％pd/c，真空下将产生的混合物脱气，并使用氢纯化。混合物在室温下于氢气氛中搅拌3小时。使用针筒式过滤器过滤掉pd/c，浓缩溶液，得到55mg灰色油状的目标产物。ms(es
+
)：537[m+1]
+
。
[0486]
步骤5(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(2
‑
((2
‑
氨乙基)氨基
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0487][0488]
向3ml的步骤4产物dcm溶液中添加1ml的tfa，搅拌30分钟，浓缩混合物，得到棕色
油状物，将之添加到3ml的水中，然后添加1ml的tfa，将混合物搅拌2小时。使用mtbe(甲基叔丁基醚)萃取混合物，浓缩水相，通过反相制备型hplc纯化残留物，得到44mg呈白色固态的目标产物。产率：68％，ms(es
+
)：337[m
‑
h2o+1]
+
。
[0489]1hnmr(400mhz，d2o)δ4.50
‑
4.20(m，2h)，3.93(d，j＝12.4hz，2h)，3.70
‑
3.40(br，2h)，3.54(t，j＝9.6hz，1h)，3.16(t，j＝5.6hz，2h)，2.60
‑
2.50(m，1h)，1.60
‑
1.50(m，1h)，1.37
‑
1.20(m，3h)，0.72
‑
0.58(m，2h)。
[0490]
实施例29
[0491]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(2
‑
((2
‑
氨乙基)(甲基))
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氯乙酸盐(1:2)
[0492][0493]
步骤1叔丁基(2
‑
((2
‑
甲氧基
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)(甲基)氨基)乙基)氨基甲酸酯
[0494][0495]
在室温下，向3,4
‑
二甲氧基
‑
环丁
‑3‑
烯
‑
1,2
‑
二酮(4.26g，3mmol，1.0equiv.)的甲醇(30ml)溶液中添加叔丁基(2
‑
甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯(5.21g，3mmol，1.0equiv.)。将溶液搅拌过夜，然后真空下浓缩。残留物纯化，使用硅胶柱色谱法(pe:ea＝5:1至1:1，梯度)得到6.3g呈浅绿色固体状的目标产物。产率：80％。ms(es+)：229[m+1
‑
56]
+
.
[0496]
步骤2(r)
‑1‑
苯乙基(3r,4s)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(2
‑
((2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)(甲基)氨基)
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0497][0498]
向步骤1产物(620mg，2.4mmol，1.2equiv.)的dmf(5ml)溶液中添加中间产物4(301mmol，1.0mmol，1.0equiv.)和et3n(400mg，4.0mmol，2equiv.)。氮气氛下，将产生的混合物加热到100℃2小时。在冷却到室温后，将混合物倒入水中(5ml)，使用ea(5ml*3)萃取。合并有机相，使用盐水洗涤，真空浓缩，得到粗产物，使用硅胶柱色谱法纯化，得到130mg白色固体目标产物。产率：12％。ms(es+)：497[m+1
‑
56]
+
.
[0499]
步骤3(r)
‑1‑
苯乙基(3r,4s)
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(2
‑
((2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)(甲基)氨基)
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0500][0501]
将步骤2的产物(130mg，0.20mmol，1.0equiv.)、dppe(44mg，0.10mmol，0.4equiv.)和[ircodcl]2(33mg，0.05mmol，0.2equiv.)的dcm(5ml)溶液使用氮气脱气三次，在室温下搅拌30分钟，然后通过冰浴器或水浴器将得到的混合物冷却到0℃。滴加四甲基
‑
[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(150mg，1.1mmol，5equiv.)的dcm(1ml)溶液，然后将反应物放置达到室温4小时。溶液纯化，使用硅胶柱色谱法(pe:ea＝10:1至1:1，梯度)得到110mg无色油状的目标产物。产率：71％。ms：(es+)：681[m+1]
+
。
[0502]
步骤4(r)
‑3‑
氨基
‑1‑
(2
‑
((2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)(甲基)氨基)
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)
‑
4l3
‑
吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0503][0504]
向etoh/ea(4ml)(1:1)中的步骤3产物(110mg，0.16mmol，1.0equiv.)溶液添加15mg的10％pd/c，真空下将产生的混合物脱气，并使用氢纯化。混合物在室温下于氢气氛中搅拌6小时。使用针筒式过滤器过滤掉pd/c，浓缩溶液，得到100mg灰色油状的目标产物。ms(es
+
)：551[m+1]
+
。
[0505]
步骤5(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(2
‑
((2
‑
氨乙基)(甲基))
‑
3,4
‑
二氧代环丁
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氯乙酸盐(1:2)
[0506][0507]
向3ml的步骤4产物dcm溶液中添加1ml的tfa，搅拌过夜，浓缩混合物，得到棕色油状物，将之添加到3ml的水中，然后添加1ml的tfa，将混合物搅拌1小时。使用mtbe(甲基叔丁
基醚)萃取混合物，浓缩水相，通过反相制备型hplc纯化残留物，得到12.6mg呈白色固态的目标产物。产率：13％，ms(es
+
)：351[m
‑
h2o+1]
+
。
[0508]1hnmr(400mhz，d2o)δ4.48(d，j＝12.0hz 1h)，4.13(t，j＝9.6hz，1h)，4.06
‑
3.90(m，3h)，3.54(t，j＝9.6hz，1h)，3.18(t，j＝6.0hz，2h)，3.07(s，3h)，2.68
‑
2.53(m，1h)，1.62
‑
1.52(m，1h)，1.37
‑
1.14(m，3h)，0.73
‑
0.58(m，2h)。
[0509]
实施例30
[0510]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(哌嗪
‑1‑
氨二氟甲基磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0511][0512]
步骤1 4
‑
氯磺酰哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁基酯
[0513][0514]
在0℃下冰/水浴条件下，向硫酰氯(1ml，12.8mmol，1.2equiv.)dcm(40ml)溶液中添加叔丁氧羰基哌嗪(2.0g，10.6mmol，1equiv.)和吡啶(1.2g，16mmol，1.5equiv.)的dcm溶液5ml。将得到的溶液搅拌1小时，然后用50ml的1m盐酸洗涤。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到1.5g粗成品，无需进一步纯化即可用于下一步过程。
[0515]
步骤2(外消旋)
‑
反式
‑
叔丁基4
‑
((4
‑
烯丙基
‑3‑
叠氮
‑3‑
(((r)
‑1‑
苯乙氧基)羰基)吡咯烷
‑1‑
基)磺酰基)哌嗪
‑1‑
羧酸盐
[0516][0517]
在中间产物3(602mg，2.0mmol，1.0equiv.)的干dcm(10ml)溶液中加入三乙醇胺(tea)(400mg，4.0mmol，2.0equiv.)。15分钟后加入第1步产物。30℃下搅拌溶液过夜，浓缩、纯化溶液，经硅胶柱色谱法(pe:ea ＝20:1至5:1，梯度)得到412mg呈浅绿色油状的目标产物。产率：37％，ms(es
+
)：549[m+1]
+
。
[0518]1h nmr波谱：δ7.39
‑
7.26(m，5h)，6.01
‑
5.89(m，1h)，5.64
‑
5.50(m，1h)，5.05
‑
4.92(m，2h)，3.87
‑
3.83(m，1h)，3.58
‑
3.54(m，1h)，3.48
‑
3.44(m，4h)，3.40
‑
3.29(m，2h)，3.18
‑
3.14(m，4h)，2.55
‑
2.48(m，1h)，2.18
‑
1.98(m，1h)，1.80
‑
1.75(m，1h)，1.67
‑
1.62(m，3h)，1.47(s，9h)。
[0519]
步骤3(外消旋)
‑
反式
‑
叔丁基4
‑
((3
‑
叠氮
‑3‑
((1
‑
苯乙氧基)羰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧苯甲醛
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑1‑
基)磺酰基)哌嗪
‑1‑
羧酸盐
[0520][0521]
将步骤2的产物(420mg，0.7mmol，1.0equiv.)、dppe(27mg，0.028mmol，0.4equiv.)和[ircodcl]2(21mg，0.028mmol，0.4equiv.)的dcm(8ml)溶液使用氮气脱气三次，在室温下搅拌30分钟，然后通过冰浴器或水浴器将得到的溶液冷却到0℃。滴加四甲基
‑
[1,3,2]二氧杂环戊烷(450mg，3.5mmol，5.0equiv.)的(3ml)dcm溶液。加入后，将反应物升温至室温，并搅拌3小时。浓缩、纯化溶液，经硅胶柱色谱法(pe:ea5～50％)得到228mg呈白色固态的目标产物。产率：46％。ms：(es+)：621[m+1
‑
56]
+
.
[0522]
步骤4(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
((4
‑
(叔
‑
丁氧羰基)哌嗪
‑1‑
基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0523][0524]
向甲醇(5ml)中的步骤3产物(210mg，0.31mmol，1.0equiv.)溶液添加20mg的10％pd
‑
c，真空下将产生的混合物脱气，并使用氢纯化。混合物在室温下于氢气氛中搅拌过夜。使用针筒式过滤器过滤掉pd
‑
c，浓缩溶液，粗制目标产物用于下一步骤。
[0525]
步骤5(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(哌嗪
‑1‑
磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0526][0527]
向3ml的步骤4产物dcm溶液中添加1ml的tfa，搅拌2小时，浓缩混合物，得到棕色油状物，将之添加到0.5ml的水中，然后添加1ml的tfa，将混合物搅拌30分钟。使用mtbe(甲基叔丁基醚)萃取混合物，浓缩水相，通过反相制备型hplc纯化残留物，得到59mg呈白色固态的目标产物。产率：26％(2步骤)，质谱(es
+
)：347[m
‑
h2o+1]
+
。
[0528]1h nmr(400mhz，2o)δ3.98(d，j＝9.6hz，1h)，3.80(t，j＝8.8hz，1h)，3.54(s，4h)，3.30(s，4h)，3.22(t，j＝8.8hz，1h)，2.62
‑
2.50(m，1h)，1.61
‑
1.50(m，1h)，1.48
‑
1.25(m，3h)，0.80
‑
0.62(m，2h)。
[0529]
实施例31
[0530]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(1
‑
(氨甲基)环丁基)胺磺酰基)
‑‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0531][0532]
步骤1 3
‑
二苄氨基
‑
杂氧环丁
‑3‑
碳腈
[0533][0534]
在5℃下的氮气氛中向杂氧环丁
‑3‑
酮(5.0g，69mmol，1.0equiv.)和二苄基胺(27.4g，139mmol，2.0equiv.)的acoh(200ml)溶液小心地添加三甲基腈硅烷(tmscn)(13.76g，139mmol，2.0equiv.)中，然后在室温下将混合物搅拌过夜。对溶液进行浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(etoac)/水中并进行萃取。有机相在na2so4上干燥，并在真空下浓缩。残留物经硅胶层析(pe:ea＝20:1到10:1，梯度)，得到23.0g黄色油状目标产物。产率：60％。ms(es+)：278[m+1]
+
。
[0535]
步骤2(3
‑
氨甲基
‑
杂氧环丁
‑3‑
基)
‑
二苄基胺
[0536][0537]
在0℃冰浴条件下，将lialh4(1.14g，30.2mmol，1.2equiv.)添加到步骤1产物(7.0g，25.2mmol，1.0equiv.)的100ml thf溶液中。混合物在50℃下搅拌2小时。先后用水/naoh溶液/水(1.2g，3.6g，1.2g)在5℃温度下对产物进行调质，再加入10g硫酸钠。混合物搅拌30分钟后过滤，然后浓缩thf溶液。残留物经硅胶柱色谱法纯化后得到7.8g白色固体。产率：81％。ms(es+)：383[m+1]
+
。
[0538]
步骤3(3
‑
二苄基氨基
‑
杂氧环丁
‑3‑
亚甲基)
‑
氨基甲酸叔丁基酯
[0539][0540]
在室温下，将步骤2产物(1.0g，3.53mmol，1equiv.)的dcm(50ml)溶液中添加tea(0.7g，7.06mmol，2.0equiv.)和(boc)2o(1.15g，5.30mmol，1.5equiv.)中。将混合物搅拌1小时。浓缩得到的混合物，使用硅胶柱色谱法纯化残留物，(pe:ea＝10:1到5:1，梯度)，得到1.1g白色固状目标产物。产率：80％。ms(es+)：383[m+1]
+
。
[0541]1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40
‑
7.33(m，5h)，6.02
‑
5.96(m，1h)，5.62
‑
5.45(m，1h)，5.20
‑
5.16(m，1h)，5.02
‑
4.92(m，3h)，4.13
‑
1.07(m，1h)，3.68(dd，j＝20.0，11.2hz，1h)，3.52
‑
3.49(m，1h)，3.39
‑
3.27(m，2h)，2.40
‑
2.39(m，1h)，2.10
‑
1.90(m，1h)。1.81
‑
1.70(m，1h)，1.64(t，j＝5.6hz，3h)，1.42(d，j＝7.2hz，3h)。
[0542]
步骤4(3
‑
氨基
‑
杂氧环丁
‑3‑
亚甲基)
‑
氨基甲酸叔丁基酯
[0543][0544]
向步骤3产物(1.1g，2.87mmol，1equiv.)的4ml etoh溶液中(50ml)加入220mg pd(oh)2‑
c(10％)。所得混合物在真空下脱气并用氢气吹扫。混合物在室温下于氢气氛中搅拌过夜。溶液通过注射过滤器进行过滤以去除pd
‑
c。然后对溶液进行浓缩，得到520mg的无色油状物。产率：90％。ms(es
+
)：203[m+1]
+
。
[0545]
步骤5[3
‑
(2
‑
氧代
‑
恶唑烷
‑3‑
磺酰氨基)
‑
杂氧环丁
‑3‑
基甲基]
‑
氨基甲酸叔丁基
[0546][0547]
在5ml的氯磺酰异氰酸酯(436mg，3.09mmol，1.2equiv.)dcm溶液中，在氮气氛以及5℃温度条件下，加入2
‑
溴
‑
乙醇(386mg，3.09mmol，1.2equiv.)。在该温度下搅拌溶液30分钟。将步骤4的产物(520mg，2.57mmol，1.0equiv.)和tea(780mg，7.72mmol，3.0equiv.)加入到5ml dcm的溶液中进行反应。在室温下搅拌混合物4小时。用hcl水溶液(20ml，0.1m)和盐水(20ml)洗涤混合物，用na2so4干燥有机层并进行浓缩。残留物纯化，使用硅胶柱色谱法(ea:pe＝1:20～1:10)得到526mg呈白色固体状的目标产物。产率：58％。ms(es+)：351[m+1]
+
。
[0548]
步骤6(外消旋)
‑
反式
‑
(r)
‑1‑
苯乙基4
‑
烯丙基
‑3‑
叠氮
‑1‑
(n
‑
(3
‑
(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)杂氧环丁
‑3‑
基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0549][0550]
将中间产物3(375mg，1.25mmol，1.0equiv.)的乙腈(5ml)溶液搅拌15分钟，将步骤5(526mg，1.5mmol，1.2equiv.)产物和tea(631mg，6.25mmol，5.0equiv.)添加到反应介质中。用氮气使产生的混合物脱气，加热回流过夜。浓缩混合物，使用硅胶柱色谱法(ea/pe＝0～50％，梯度)纯化残留物，得到180mg呈白色固态的目标产物。产率：25％。ms(es+)：565[m+1]
+
。
[0551]
步骤7(外消旋)
‑
反式
‑
(r)
‑1‑
苯乙基3
‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(3
‑
(((叔
‑
丁氧羰基)氨基)甲基)杂氧环丁
‑3‑
基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0552][0553]
将步骤6的产物(180mg，0.32mmol，1.0equiv.)、dppe(51mg，0.13mmol，0.4equiv.)和[ircodcl]2(86mg，0.13mmol，0.4equiv.)的dcm(3ml)溶液使用氮气脱气三次，在室温下搅拌30分钟，然后通过冰浴器或水浴器将得到的反应混合物冷却到0℃。滴加四甲基
‑
[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(128mg，1.6mmol，5.0equiv.)的dcm(2ml)溶液，然后将反应物放置达到室温并搅拌5小时。然后将反应介质浓缩并使用硅胶柱色谱法纯化(ea:pe＝5:1～2:1，梯度)得到190mg呈白色固态的目标产物。产率：86％。ms：(es+)：693[m+1]
+
。
[0554]
步骤8(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(3
‑
(((叔
‑
丁氧羰基)氨基)甲基)杂氧环丁
‑3‑
基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0555][0556]
向ea/乙醇(3ml)(1:1)中的步骤7产物(180mg，0.26mmol，1.0equiv.)溶液添加40mg的10％pd/c，真空下将产生的混合物脱气，并使用氢纯化。混合物在室温下于氢气氛中搅拌5小时。溶液通过注射过滤器去除pd/c，溶液经过浓缩后得到目标原油状产物，无需净化即可用于下一步环节。ms(es
+
)：563[m+1]
+
。
[0557]
步骤9(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(1
‑
(氨甲基)环丁基)胺磺酰基)
‑‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0558][0559]
向2ml的步骤8产物dcm溶液中添加1ml的tfa，搅拌1小时，浓缩混合物，得到棕色油状物，将之添加到3ml的水中，然后添加1ml的tfa，将混合物搅拌30分钟。混合物使用tmbe萃取。对水相进行浓缩，并使用反相制备型hplc对残留物进行纯化，得到27.9mg的白色固体目标产物。产率：74％，ms(es
+
)：363[m
‑
h2o+1]
+
。
[0560]1h nmr波谱(400mhz，d2o)δ4.76(d，j＝4.0hz，2h)，4.46(d，j＝4.0hz，2h)，3.93(d，j＝11.2hz，1h)，3.77(t，j＝8.0hz，1h)，3.56(s，2h)，3.49(d，j＝11.2hz，1h)，3.13(t，j＝10.0hz，1h)，2.54
‑
2.44(m，1h)，1.54
‑
1.47(m，1h)，1.31
‑
1.13(m，3h)，0.68
‑
0.62(m，2h).
[0561]
实施例32
[0562]
(3r,4s)
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨乙基)胺磺酰基)
‑3‑
((s)
‑2‑
氨基丙烷)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0563][0564]
步骤1叔丁基(2
‑
((2
‑
氧代恶唑烷)
‑3‑
磺酸盐)乙基)氨基甲酸酯
[0565][0566]
0℃下，向小玻璃瓶1内的dcm(50ml)中的氯磺酰异氰酸酯(5.4g，0.040mmol)溶液添加2
‑
溴乙烷
‑1‑
醇(5.0g，0.040mmol)，搅拌1小时。同时在0℃下，向小玻璃瓶2中dcm(50ml)中的2
‑
(苄氧基)烷
‑1‑
胺(6.4g，0.040mmol)溶液添加tea(12.0g，0.12mmol)，搅拌1小时。1小时后，在0℃下将瓶2中的反应混合物添加到瓶1中的反应混合物中。室温下搅拌反应混合物所得反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入(250ml)水中，用dcm(2
×
150ml)萃取。使用无水na2so4干燥合并有机相，浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(ea：pe＝0到60％)，得到5.1g的标题化合物。产率：41％。ms(esi，m/e)：310[m+1]
+
。
[0567]
步骤2 1
‑
(叔丁基)3
‑
((r)
‑1‑
苯乙基)(3r,4s)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
氨基吡咯烷
‑
1,3
‑
二甲酸酯
[0568][0569]
向中间产物2(1.00g，2.50mmol)的thf(15ml)溶液中添加h2o(3ml)。在23℃温度下加入pme3(pme3浓度为1.0mol/l的thf溶液)(3.75ml，3.75mmol，1.5equiv.)。将反应混合物加热至60℃，持续时间为4小时。用0.5m hcl水溶液(0.50ml，0.750mmol，3.0equiv.)处理溶液，室温下搅拌反应混合物1小时，然后用ea萃取。用水清洗有机层，在na2so4上干燥，并浓缩得到0.75g的目标产物。产率：81％。ms(esi，m/e)：375[m+1]
+
。
[0570]
步骤3 1
‑
(叔丁基)3
‑
((r)
‑1‑
苯乙基(3r,4s)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
((s)
‑2‑
(((苄氧基)羰基)氨基)丙胺基)吡咯烷
‑
1,3
‑
羧酸盐
[0571]
[0572]
向步骤2产物(0.73g，1.95mmol)的dmf(10ml)溶液中添加((苄氧基)羰基)
‑
l
‑
丙氨酸(0.52g，2.34mmol)。然后在23℃下添加hobt(羟基苯并三唑)(0.32g，2.34mmol)和hbtu(六氟磷酸酯)(0.89g，2.34mmol)。在室温下滴加dipea(0.63g，4.87mmol)并搅拌溶液3小时。将混合物溶液滴入水中(60ml)，在室温下搅拌16小时。溶液经过滤得到白色固体。将该固体悬浊在50ml的nahco3溶液中，搅拌30分钟。悬浮液经过滤后在70℃下干燥，得到0.70g的目标产物。产率：67％。ms(es+)：580[m+1]
+
。
[0573]
步骤4(r)
‑1‑
苯乙基(3r,4s)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
((s)
‑2‑
(((苄氧基)羰基)氨基)丙胺基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0574][0575]
在0℃冰浴条件下，向步骤3产物(420mg，0.72mmol，1.0equiv.)的10ml dcm溶液中加入tfa(3ml)。将溶液搅拌1小时。对反应介质进行浓缩，得到目标原油状产物。
[0576]
步骤5(r)
‑1‑
苯乙基(3r,4s)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
((s)
‑2‑
(((苄氧基)羰基)氨基)丙酰胺)
‑1‑
(n
‑
(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0577][0578]
向步骤1产物(280mg，0.88mmol，1.2equiv.)的mecn(5ml)溶液中添加步骤4和et3n(0.36mg，3.6mmol，5equiv.)。氮气氛下，将产生的溶液加热到80℃16小时。在冷却到室温后，将混合物倒入水中(5ml)，使用ea(5ml*3)萃取。合并有机相，使用盐水洗涤，真空浓缩，得到粗产物，使用硅胶柱色谱法纯化(ea:pe＝0％到80％)，得到290mg的油状目标产物。产率：55％。ms(es+)：702[m+1]
+
。
[0579]
步骤6(r)
‑1‑
苯乙基(3r,4s)
‑3‑
((s)
‑2‑
(((苄氧基)羰基)氨基)丙胺)
‑1‑
(n
‑
(2
‑
((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧苯甲醛
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0580]
[0581]
将步骤5的产物(280mg，0.33mmol，1.0equiv.)、dppe(66mg，0.15mmol，0.4equiv.)和[ircodcl]2(50mg，0.08mmol，0.2equiv.)的dcm(5ml)溶液使用氮气脱气三次，在室温下搅拌30分钟，然后通过冰浴器或水浴器将得到的溶液冷却到0℃。滴加四甲基
‑
[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(220mg，1.1mmol，5equiv.)的dcm(1ml)溶液，然后将反应物放置达到室温4小时。反应介质纯化，使用硅胶柱色谱法(pe:ea＝0％到70％)，得到130mg的无色油状目标产物。产率：65％。ms：(es+)：830[m+1]
+
。
[0582]
步骤7(3r,4s)
‑3‑
((s)
‑2‑‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨基丙烷)
‑1‑
(n
‑
(2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0583][0584]
向ea/etoh(4ml)(1:1)中的步骤6产物(120mg，0.14mmol，1.0equiv.)溶液添加15mg的10％pd
‑
c，真空下将产生的混合物脱气，并使用氢纯化。混合物在室温下于氢气氛中搅拌6小时。使用针筒式过滤器过滤掉pd
‑
c，浓缩溶液，得到100mg灰色油状的目标产物。ms(es
+
)：592[m+1]
+
。
[0585]
步骤8(3r,4s)
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨乙基)胺磺酰基)
‑3‑
((s)
‑2‑
氨基丙烷)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0586][0587]
向3ml的步骤7产物dcm溶液中添加1ml的tfa，搅拌过夜，浓缩混合物，得到棕色油状物，将之添加到3ml的水中，然后添加1ml的tfa，将混合物搅拌1小时。混合物使用mtbe萃取。对水相进行浓缩，并使用制备型hplc对残留物进行纯化，得到14.9mg的白色固体目标产物。产率：16％，ms(es
+
)：392[m
‑
h2o+1]
+
。
[0588]1hnmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.07(d，j＝10.7hz，1h)，4.01
‑
3.90(m，1h)，3.66
‑
3.53(m，1h)，3.36
‑
3.21(m，3h)，3.10
‑
2.97(m，3h)，2.55
‑
2.30(m，1h)，1.39(d，j＝7.1hz，3h)，1.35
‑
1.19(m，2h)，1.17
‑
1.00(m，2h)，0.64(m，2h)。
[0589]
实施例33
[0590]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑1‑
((氨基氮杂环丁烷
‑1‑
基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0591][0592]
步骤1叔丁基(1
‑
(氯磺酰基)杂氮环丁烷
‑3‑
基)氨基甲酸酯
[0593][0594]
5℃下，氮气氛下，向杂氮环丁烷
‑3‑
基
‑
氨基甲酸叔丁基酯(500mg，3.0mmol，1.0equiv.)和吡啶(335mg，4.5mmol，1.5equiv.)的dcm(5ml)溶液中添加二氯硫酰(467mg，3.6mmol，1.2equiv.)，在室温下搅拌混合物3小时。得到目标产物，反应混合物可直接用于下一步骤。ms(es+)：271[m+1]
+
。
[0595]
步骤2(外消旋)
‑
反式
‑
(r)
‑1‑
苯乙基4
‑
烯丙基
‑3‑
叠氮
‑1‑
((3
‑
((叔丁氧羰基)氨基)杂氮环丁烷
‑1‑
基)磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0596][0597]
5℃下，向步骤1产物(300mg，1.0mmol，1.0equiv.)和et3n(300mg，3.0mmol，3.0equiv.)的dcm溶液中添加中间产物3(300mg，1.0mmol，1.0equiv.)的dcm溶液。用氮气使产生的混合物脱气，搅拌过夜。浓缩混合物，使用硅胶柱色谱法(ea/pe＝0～50％，梯度)纯化残留物，得到180mg呈白色固态的目标产物。产率：33％。ms(es+)：535[m+1]
+
。
[0598]
步骤3(外消旋)
‑
反式
‑
(r)
‑1‑
苯乙基3
‑
叠氮
‑1‑
((3
‑
((叔丁氧羰基)氨基)杂氮环丁烷
‑1‑
基)
[0599]
磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧苯甲醛
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0600]
[0601]
将步骤2的产物(180mg，0.33mmol，1.0equiv.)、dppe(52mg，0.13mmol，0.4equiv.)和[ircodcl]2(87mg，0.13mmol，0.4equiv.)的dcm(3ml)溶液使用氮气脱气三次，在室温下搅拌30分钟，然后通过冰浴器或水浴器将得到的混合物冷却到0℃。滴加四甲基
‑
[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(216mg，1.70mmol，5.0equiv.)的dcm(2ml)溶液，然后将溶液放置达到室温3小时。然后将溶液浓缩并使用硅胶柱色谱法纯化(ea:pe＝5:1到2:1，梯度)，得到110mg的无色油状目标产物。产率：47％。ms：(es+)：664[m+1]
+
。
[0602]
步骤4(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
((3
‑
((叔丁氧羰基)氨基)杂氮环丁烷
‑1‑
基)磺酰基)
[0603]
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧苯甲醛
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0604][0605]
向甲醇(4ml)中的步骤3产物(110mg，0.17mmol，1.0equiv.)溶液添加20mg的pd/c，真空下将产生的混合物脱气，并使用氢纯化。混合物在室温下于氢气氛中搅拌3小时。使用针筒式过滤器过滤掉pd/c，浓缩溶液，得到89mg灰色油状的目标产物。产率：100％。ms(es
+
)：533[m+1]
+
。
[0606]
步骤5(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
((3
‑
氨基杂氮环丁烷
‑1‑
基)磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
[0607]
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0608][0609]
向2ml的步骤4产物dcm溶液中添加1ml的tfa，搅拌1小时，浓缩混合物，得到棕色油状物，将之添加到3ml的水中，然后添加1ml的tfa，将混合物搅拌30分钟。混合物使用mtbe萃取。浓缩水相，通过反相制备型hplc纯化残留物，得到42mg呈白色固态的目标产物。产率：72％，ms(es
+
)：333[m
‑
h2o+1]
+
。
[0610]1h nmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.20
‑
4.08(m，2h)，4.07
‑
4.05(m，1h)，3.93
‑
3.88(m，3h)，3.70(t，j＝8.4hz，1h)，3.46(d，j＝11.2hz，1h)，3.13(t，j＝11.2hz，1h)，2.46
‑
2.43(m，1h)，1.48
‑
1.46(m，1h)，1.29
‑
1.12(m，3h)，0.68
‑
0.61(m，2h).实施例34
[0611]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(杂氮环丁烷
‑3‑
基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0612][0613]
步骤1叔丁基3
‑
(2
‑
氧代恶唑烷
‑3‑
磺胺基)氮杂环丁烷
‑1‑
羧酸叔丁基
[0614][0615]
在10ml的氯磺酰异氰酸酯(966mg，6.9mmol，1.2equiv.)dcm溶液中，在氮气氛以及5℃温度条件下，加入2
‑
溴
‑
乙醇(855mg，6.9mmol，1.2equiv.)。在该温度下搅拌溶液30分钟。向溶液中加入1(1.0mg，5.8mmol，1.0equiv.)和tea(1.75g，17.4mmol，3.0equiv.)的dcm(10ml)溶液。在室温下搅拌混合物4小时。用hcl水溶液(40ml，0.1mol/l)和盐水(20ml)洗涤混合物，用na2so4干燥有机层并进行浓缩。残留物纯化，使用硅胶柱色谱法(ea:pe＝1:20～1:10，梯度)得到1.6g呈白色固体状的目标产物。产率：73％。ms(es+)：322[m+1]
+
。
[0616]
步骤2(外消旋)
‑
反式
‑
(r)
‑1‑
苯乙基4
‑
烯丙基
‑3‑
叠氮
‑1‑
(n
‑
(1
‑
(叔丁氧羰基)杂氮环丁烷
‑3‑
基)
[0617]
胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0618][0619]
在步骤1产物(400mg，1.5mmol，1.2equiv.)和et3n(1.0g，10.0mmol，8equiv.)的acn(10ml)溶液中加入中间产物3(375mg，1.25mmol)的acn溶液。用氮气使产生的混合物脱气，80℃搅拌过夜。浓缩混合物，使用硅胶柱色谱法(ea/pe＝0～50％，梯度)纯化残留物，得到430mg呈白色固态的目标产物。产率：63％。ms(es+)：535[m+1]
+
。
[0620]
步骤3外消旋
‑
(r)
‑1‑
苯乙基3
‑
叠氮
‑1‑
(n
‑
(1
‑
(叔丁氧羰基)杂氮环丁烷
‑3‑
基)胺磺酰基)
[0621]
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧苯甲醛
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0622]
[0623]
将步骤2的产物(430mg，1.0mmol，1.0equiv.)、dppe(80mg，0.2mmol，0.2equiv.)和[ircodcl]2(67mg，0.1mmol，0.1equiv.)的dcm(50ml)溶液使用氮气脱气三次，在室温下搅拌30分钟，然后通过冰浴器或水浴器将得到的混合物冷却到0℃。滴加四甲基
‑
[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(640mg，5.0mmol，5.0equiv.)的dcm(2ml)溶液，然后将反应混合物放置达到室温3小时。然后将反应混合物浓缩并使用硅胶柱色谱法纯化(ea:pe＝5:1到2:1，梯度)，得到450mg的无色油状目标产物。产率：68％。ms：(es+)：664[m+1]
+
。
[0624]
步骤4(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(1
‑
(叔丁氧羰基)杂氮环丁烷
‑3‑
基)胺磺酰基)
[0625]
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧苯甲醛
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0626][0627]
向甲醇(10ml)中的步骤3产物(450mg，0.68mmol，1.0equiv.)溶液添加150mg的pd/c，真空下将产生的混合物脱气，并使用氢纯化。混合物在室温下于氢气氛中搅拌3小时。使用针筒式过滤器过滤掉pd/c，浓缩溶液，得到360mg灰色油状的目标产物。产率：100％。ms(es
+
)：533[m+1]
+
。
[0628]
步骤5(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
((3
‑
氨基杂氮环丁烷
‑1‑
基)磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
[0629]
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0630][0631]
向5ml的步骤4产物dcm溶液中添加1ml的tfa，搅拌1小时，浓缩混合物，得到棕色油状物，将之添加到3ml的水中，然后添加1ml的tfa，将混合物搅拌30分钟。使用mtbe(甲基叔丁基醚)萃取混合物，浓缩水相，通过反相制备型hplc纯化残留物，得到120mg呈白色固态的目标产物。产率：72％，ms(es
+
)：333[m
‑
h2o+1]
+
。
[0632]1h nmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.46
‑
4.42(m，1h)，4.23
‑
4.19(m，2h)，4.05
‑
3.99(m，2h)，3.79
‑
3.77(d，j＝10.8hz，1h)，3.64(t，j＝8.4hz，1h)，3.42
‑
3.40(d，j＝11.2hz，1h)，2.99(t，j＝9.6hz，1h)，2.45
‑
2.43(m，1h)，1.48
‑
1.45(m，1h)，1.29
‑
1.11(m，3h)，0.67
‑
0.60(m，2h).
[0633]
实施例35
[0634]
(外消旋)反式
‑1‑
(n
‑
丙氨酰胺磺酰基)
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0635][0636]
从(叔丁基羰基)丙氨酸开始，采用例8中描述的类似程序制备目标化合物。ms(esi，m/e)：349[m
‑
18+1]+。
[0637]1h核磁共振(400mhz，d2o)δ4.10
‑
3.86(m，2h)，3.74(dd，j＝12.2，4.6hz，1h)，3.52(dd，j＝11.1，2.7hz，1h)，3.21(d，j＝15.8hz，1h)，2.55
‑
2.32(m，1h)，1.44(d，j＝7.2hz，3h)，1.24(m，3h)，0.64(m，2h)。
[0638]
实施例36
[0639]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
((3ar，4r，6r，7as)
‑
3a，5,5
‑
三甲基六氢
‑
4,6
‑
甲基苯并[d][1,3,2]二氧苯甲醛
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0640][0641]
步骤1(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
((3ar，4r，6r，7as)
‑
3a，5,5
‑
三甲基六氢
‑
4,6
‑
甲基苯并[d][1,3,2]二氧苯甲醛
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0642][0643]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(例5)(0.020g，0.059mmol，1.0equiv.)与(1r，2r，3s，5r)
‑
(
‑
)
‑
2,3
‑
蒎二醇(0.015mg，0.088mmol，1.6equiv.)混合物在(1ml)乙腈中形成溶液然后回流加热1小时。在减压环境中蒸发溶剂，并加入乙醚(3x3ml)研磨残留物，得到15mg(54％)的白色固体目标产物。产率：54％。ms(esi，m/e)：473[m+1]
+
。
[0644]1h核磁共振(400mhz，cd3cn)δ4.27(m，1h)，3.86(m，1h)，3.66(m，1h)，3.54(m，1h)，3.43(m，2h)，3.18(m，1h)，3.13(m，2h)，2.51(m，1h)，2.33(m，2h)，2.24
‑
2.16(m，3h)，1.88(m，1h)，1.74(m，j＝14.3hz，1h)，1.64(m，1h)，1.33(s，3h)，1.26(d，j＝7.7hz，3h)，1.20(m，2h)，1.14(m，1h)，1.05(m，1h)，0.83(m，2h)，0.73(m，2h)。
[0645]
实施例37
[0646]
外消旋(反式)
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
氨基甲酰亚胺基吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0647][0648]
步骤1外消旋
‑
(反式)苄基
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮吡咯烷
‑3‑
羧酸酯
[0649][0650]
在0℃下将三氟乙酸(4ml)滴加至外消旋
‑
(反式)3
‑
苄基
‑1‑
(叔丁基)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮吡咯烷
‑
1,3
‑
二甲酸酯(根据文献流程制得)(4.21g，10.907mmol)的dcm(30ml)溶液中，并在室温下搅拌该溶液2小时，然后再添加30％碳酸氢钠水溶液(50ml)并用dcm(50ml x 3)进行萃取。用盐水洗涤结合有机层后在无水na2so4上进行干燥，浓缩后得到的粗产物直接用于下一步制备环节，无需进一步纯化。
[0651]
步骤2外消旋
‑
(反式)苄基(3r,4s)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮
‑1‑
((z)
‑
n，n'
‑
双(叔丁氧羰基)氨基甲酰亚胺基)吡咯烷
‑3‑
羧酸酯
[0652][0653]
室温条件下，在步骤1产物(0.2g，0.7mmol)的mecn(5ml)溶液中加入三乙胺(0.283g，2.8mmol)。室温下搅拌反应混合物反应混合物在室温下搅拌15分钟，而后使用叔丁基(z)
‑
(叔丁氧羰基)氨基)(1h
‑
吡唑
‑1‑
基)亚甲基)氨基甲酸酯(0.652g，2.1mmol)进行处理。将反应混合物加热至70℃，持续时间为过夜。将产生的反应混合物倒入水中，用ea进行萃取。使用na2so4干燥合并有机相，通过硅胶柱色谱法(ea:pe＝0～40％)进行浓缩纯化，得到黄色油状目标化合物(0.08g，产率21.6％)。ms(esi，m/e)529(m+1)
+
。
[0654]
步骤3(外消旋)
‑
反式
‑
苄基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
((z)
‑
n，n
”‑
(2
‑
双(叔
‑
丁氧羰基)氨基甲酰亚胺基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0655][0656]
在氮气氛下，搅拌步骤2的产物(0.08g，0.151mmol)溶液，即dcm(2ml)中的双(1,5
‑
环辛二烯)二氯化二铱(0.024g，0.06mmol)和1,2
‑
双(二苯基膦)乙烷(0.02g，0.03mmol)30分钟。然后，在0℃下滴加4,4,5,5
‑
四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(0.097g，0.755mmol)的dcm(1ml)溶液。放置溶液，使之升温到室温。并搅拌过夜，然后通过硅胶柱色谱法(ea:pe＝0～20％)进行浓缩纯化，得到黄色油状目标化合物(0.08g，产率80％)。ms(esi，m/e)657(m+1)
+
。
[0657]
步骤4外消旋
‑
(反式)
‑3‑
氨基
‑1‑
((z)
‑
n，n'
‑
双(叔丁氧羰基)氨基甲酰亚胺基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧苯甲醛
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0658][0659]
将步骤3的产物(0.08g)溶解到1:1的乙酸乙酯和乙醇(4ml)混合物中。添加10％的pd
‑
c(10mg)，然后将溶液在真空下脱气，使用h2纯化。溶液在室温下于氢气氛中搅拌过夜。溶液通过4u注射过滤器进行过滤以去除钯，并在真空下浓缩，所得粗产物可直接用于下一步制备环节，无需进一步纯化。
[0660]
ms(esi，m/e)541(m+1)
+
。
[0661]
步骤5外消旋(反式)
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
氨基甲酰亚胺基吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0662][0663]
50℃下，搅拌步骤4的产物(0.05g)溶解于4n盐酸(2ml)中的悬浮液6小时，然后冷却到室温。溶液在真空下浓缩，使用反相制备型hplc纯化，得到标题化合物。(0.008g，前两步骤产率27％)。
[0664]
ms(esi，m/e)241(m
‑
h2o+1)
+
。
[0665]
实施例38
[0666]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
甘氨酰基氨基甲酰亚胺基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0667][0668]
步骤1叔丁基
‑
(2
‑
氧代
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑1‑
羧肟酰胺)乙基)氨基甲酸酯
[0669][0670]
将二(1h
‑
咪唑
‑1‑
基)甲酮(4.164g，25.689mmol)添加到(叔丁氧羰基)甘氨酸(3g，17.124mmol)dmf(10ml)溶液中，搅拌10min后，再添加1h
‑
吡唑
‑1‑
羧肟酰胺盐酸盐(7.53g，51.375mmol)和三乙胺(5.2g，51.375mmol)。室温下搅拌反应混合物2小时。通过硅胶柱色谱法(ea：pe＝0～50％)浓缩纯化反应混合物，得到黄色油状的叔丁基(2
‑
氧代
‑2‑
(1h
‑
吡唑
‑1‑
羧肟酰胺)乙基)氨基甲酸酯(3.6g，产率78.65％)。
[0671]
ms(esi，m/e)268(m+1)
+
[0672]
步骤2外消旋
‑
(反式)苄基4
‑
烯丙基
‑3‑
叠氮
‑1‑
(n((叔丁氧羰基)甘氨酰基)氨基
甲酰亚胺基)吡咯烷
‑3‑
羧酸酯
[0673][0674]
在室温条件下，在例37步骤1产物(0.28g，0.978mmol)的mecn(5ml)溶液中加入三乙胺(0.36g，3.556mmol)。室温下搅拌反应混合物15分钟，然后使用步骤1(0.24g，0.889mmol)的产物处理。将反应混合物加热至70℃，持续时间为过夜。通过硅胶柱色谱法(ea:pe＝0～60％)浓缩反应物，得到黄色油状目标化合物(0.4g，产率91.74％)。
[0675]
ms(esi，m/e)486(m+1)
+
[0676]
步骤3外消旋(反式)苄基3
‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
((叔
‑
丁氧羰基)甘氨酰基)氨基甲酰亚胺基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0677][0678]
在氮气氛下，搅拌步骤2的产物(0.3g，0.618mmol)溶液，即dcm(2ml)中的双(1,5
‑
环辛二烯)二氯化二铱(0.1g，0.246mmol)和1,2
‑
双(二苯基膦)乙烷(0.084g，0.123mmol)30分钟。然后，在0℃下滴加4,4,5,5
‑
四甲基[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(0.4g，3.09mmol)的dcm(2ml)溶液。放置溶液，使之升温到室温。并搅拌过夜，然后通过硅胶柱色谱法(ea:pe＝20％～40％)进行浓缩纯化，得到黄色油状目标化合物(0.2g，产率52.63％)。
[0679]
ms(esi，m/e)614(m+1)
+
[0680]
步骤4外消旋(反式)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(((叔
‑
丁氧羰基)甘氨酰基)氨基甲酰亚胺基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0681][0682]
将步骤3的产物(0.2g，0.402mmol)溶解到1:1的乙酸乙酯和乙醇(4ml)混合物中。添加10％的pd
‑
c(30mg)，然后将溶液在真空下脱气，使用h2纯化。溶液在室温下于氢气氛中搅拌过夜。使用4μ的针筒式过滤器过滤反应混合物，以便去除钯，在真空下浓缩至干燥，随后使用粗产物时无需进一步纯化。
[0683]
ms(esi，m/e)498(m+1)
+
[0684]
步骤5外消旋(反式)
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
甘氨酰基氨基甲酰亚胺基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0685]
[0686]
50℃下，搅拌步骤4(0.1g)粗产物溶解于4n盐酸(2ml)中的悬浮液1小时，然后冷却到室温。真空浓缩溶液，使用反相制备型hplc(高效液相色谱法)纯化，得到呈黄色色固态的目标产物(25mg，两步后产率：24.27％)。ms(esi，m/e)298(m+1)
+
。
[0687]
实施例39
[0688]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((3氨基杂氧环丁
‑3‑
基)甲基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0689][0690]
以(3
‑
氨甲基
‑
杂氧环丁
‑3‑
基)
‑
二苄基
‑
胺和中间产物3为起始原料，采用例16类似的步骤制备目标化合物。ms(es
+
)：363[m
‑
h2o+1]
+
。
[0691]1hnmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.59
‑
4.57(m，1h)，3.92
‑
3.86(m，1h)，3.74
‑
3.61(m，4h)，3.50
‑
3.44(m，3h)，3.12
‑
3.09(m，1h)，2.52
‑
2.50(m，1h)，1.49
‑
1.48(m，1h)，1.27
‑
1.16(m，3h)，0.68
‑
0.60(m，2h)。
[0692]
实施例40
[0693]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((顺式)
‑2‑
氨基环丙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0694][0695]
以叔丁基((顺式)
‑2‑
氨基环丙基)氨基甲酸酯和中间产物3为起始原料，采用例15类似的步骤制备目标化合物。ms(es
+
)：333[m
‑
h2o+1]
+
。
[0696]1hnmr波谱：(400mhz，d2o)δ3.98
‑
3.92(m，1h)，3.80
‑
3.71(m，1h)，3.51(t，j＝11.6hz，1h)，3.22
‑
3.17(m，1h)，2.86
‑
2.83(m，1h)，2.69
‑
2.64(m，1h)，2.52
‑
2.50(m，1h)，1.50
‑
1.57(m，1h)，1.31
‑
1.12(m，4h)，0.98
‑
0.94(m，1h)，0.68
‑
0.62(m，2h)。
[0697]
实施例41
[0698]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((反式)
‑4‑
氨基四氢呋喃
‑3‑
基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0699][0700]
以叔丁基((反式)
‑4‑
氨基四氢呋喃
‑3‑
基)氨基甲酸酯和中间产物3为起始原料，采用例16类似的步骤制备目标化合物。ms(es
+
)：363[m
‑
h2o+1]
+
。
[0701]
1hnmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.18
‑
4.14(m，1h)，4.05
‑
4.03(m，1h)，3.99
‑
3.94(m，1h)，3.86
‑
3.79(m，3h)，3.71
‑
3.65(m，1h)，3.60
‑
3.56(m，1h)，3.46
‑
3.42(m，1h)，3.11
‑
3.03(m，1h)，2.47
‑
2.45(m，1h)，1.48
‑
1.44(m，1h)，1.30
‑
1.12(m，3h)，0.75
‑
0.60(m，2h)。
[0702]
实施例42
[0703]
(外消旋)
‑
(反式)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(杂氮环丁烷
‑3‑
基)
‑
n
‑
甲基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0704][0705]
以3
‑
甲基氨基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
羧酸叔丁基和中间产物3为起始原料，采用例27中描述的类似步骤制备目标化合物。ms(es
+
)：347[m
‑
h2o+1]
+
。
[0706]1hnmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.73
‑
4.63(m，1h)，4.26(t，j＝12.0hz 2h)，4.11(t，j＝8.4hz 2h)，3.86(d，j＝11.2hz，1h)，3.68(t，j＝8.4hz，1h)，3.45(d，j＝11.2hz，1h)，2.79(s，3h)，2.52
‑
2.49(m，1h)，1.52
‑
1.42(m，1h)，1.30
‑
1.12(m，3h)，0.67
‑
0.61(m，2h)。
[0707]
实施例43
[0708]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(3
‑
甲基
‑3‑
基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸与2,2,2
‑
三氟乙酸(1:2)
[0709][0710]
以叔丁基3
‑
氨基
‑3‑
甲基杂氮环丁烷
‑1‑
羧酸盐和中间产物3为起始原料，采用例16类似的步骤制备目标化合物。ms(es
+
)：347[m
‑
h2o+1]
+
。
[0711]1hnmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.43
‑
4.40(m，1h)，4.05
‑
4.03(m，2h)，4.02
‑
3.99(m，3h)，3.90
‑
3.81(m，1h)，3.61
‑
3.59(d，j＝8.0hz，1h)，3.25
‑
3.20(m，1h)，2.75
‑
2.65(m，1h)，1.68(s，3h)，1.66
‑
1.58(m，1h)，1.46
‑
1.25(m，3h)，0.81
‑
0.75(m，2h)。
[0712]
实施例44
[0713]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0714][0715]
以1
‑
甲基哌嗪和中间产物3为起始原料，采用例27类似的步骤制备目标化合物。ms(es+)：361[m
‑
ho+1]+。
[0716]1h nmr波谱：(400mhz，d2o)δ3.95
‑
3.92(m，1h)，3.79
‑
3.72(m，3h)，3.51
‑
3.45(m，3h)，3.20
‑
3.04(m，5h)，2.80(s，3h)，2.62
‑
2.50(m，1h)，1.53
‑
1.47(m，1h)，1.32
‑
1.10(m，3h)，0.71
‑
0.57(m，2h)。
[0717]
实施例45
[0718]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(2
‑
(二甲氨基)乙基)
‑
n
‑
甲基胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1：2)
[0719][0720]
以1
‑
甲基哌嗪和中间产物3为起始原料，采用例27类似的步骤制备目标化合物。ms(es+)：363[m
‑
h2o+1]+。
[0721]1h nmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.03
‑
3.99(m，1h)，3.81
‑
3.77(m，1h)，3.64
‑
3.56(m，3h)，3.36
‑
3.33(m，2h)，3.25(t，j＝10.0hz，1h)，2.89(s，9h)，2.57
‑
2.55(m，1h)，1.58
‑
1.56(m，1h)，1.39
‑
1.26(m，3h)，0.76
‑
0.70(m，2h)。
[0722]
实施例46
[0723]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(2
‑
甲基氨基)乙基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0724][0725]
以叔丁基(2
‑
氨乙基)(甲基)氨基甲酸酯和中间产物3为起始原料，采用例16类似的步骤制备目标化合物。ms(es
+
)：335[m
‑
h2o+1]
+
。
[0726]1hnmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.43
‑
4.40(d，j＝10.8hz，1h)，3.75
‑
3.71(m，1h)，3.51
‑
3.48(d，j＝10.8hz，1h)，3.41
‑
3.39(m，2h)，3.17
‑
3.10(m，3h)，2.67(s，3h)，2.54
‑
2.51(m，1h)，1.54
‑
1.52(m，1h)，1.36
‑
1.16(m，3h)，0.73
‑
0.67(m，2h)。
[0727]
实施例47
[0728]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
甲基
‑
n
‑
(2
‑
(甲氨基)乙基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0729][0730]
以叔丁基甲基(2
‑
(甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯和中间产物3为起始原料，采用例27类似的步骤制备目标化合物。ms(es
+
)：349[m
‑
h2o+1]
+
。
[0731]1hnmr波谱：(400mhz，d2o)δ3.96
‑
3.93(d，j＝10.8hz，1h)，3.72
‑
3.68(m，1h)，3.51
‑
3.45(m，3h)，3.18
‑
3.10(m，3h)，2.80(s，3h)，2.61(s，3h)，2.54
‑
2.51(m，1h)，1.52
‑
1.47(m，1h)，1.32
‑
1.12(m，3h)，0.68
‑
0.61(m，2h)。
[0732]
实施例48
[0733]
(外消旋)
‑
(反式)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((s)
‑2‑
氨基
‑
3,3
‑
二氟丙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0734][0735]
以叔丁基(s)
‑
(3
‑
氨基
‑
1,1,
‑
二氟丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸酯和中间产物3为起始原料，采用例16类似的步骤制备目标化合物。ms(es
+
)：371[m
‑
h2o+1]
+
。
[0736]1h nmr波谱：(400mhz，d2o)δ6.46
‑
6.19(m，1h)，4.01
‑
3.92(m，2h)，3.87
‑
3.82(m，1h)，3.78
‑
3.69(m，1h)，36.1
‑
3.55(m，2h)，3.28
‑
3.19(m，1h)，2.60
‑
2.58(m，1h)，1.67
‑
1.61(m，1h)，1.49
‑
1.34(m，3h)，0.46
‑
0.45(m，2h)。
[0737]
实施例49
[0738]
(外消旋)
‑
(反式)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((s)
‑2‑
氨基
‑
3,3
‑
二氟丙基)
‑
n
‑
甲基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0739]
[0740]
以叔丁基甲基(2
‑
(甲基氨基)乙基)氨基甲酸酯和中间产物3为起始原料，采用例27类似的步骤制备目标化合物。ms(es
+
)：385[m
‑
h2o+1]
+
。
[0741]1h nmr波谱：(400mhz，d2o)δ6.28
‑
6.01(t，j＝52.8hz，1h)，3.92
‑
3.90(m，2h)，3.73
‑
3.69(m，1h)，3.56
‑
3.47(m，3h)，3.19
‑
3.14(m，1h)，2.84(s，3h)，2.48
‑
2.45(m，1h)，1.48
‑
1.45(m，1h)，1.29
‑
1.13(m，3h)，0.67
‑
0.61(m，2h)。
[0742]
实施例50
[0743]
(外消旋)
‑
(反式)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(3
‑
氨基
‑
2,3
‑
二甲基丁烷
‑2‑
基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0744][0745]
以叔丁基(3
‑
氨基
‑
2,3
‑
二甲基丁烷
‑2‑
基)氨基甲酸酯和中间产物3为起始原料，采用例16类似的步骤制备目标化合物。ms(es
+
)：377[m
‑
h2o+1]
+
。
[0746]1h nmr波谱：(400mhz，d2o)δ3.94
‑
3.91(m，1h)，3.72(t，j＝8.0hz，1h)，3.50
‑
3.48(m，1h)，3.167(t，j＝10.0hz，1h)，2.53(m，1h)，1.56
‑
1.50(m，1h)，1.37(s，6h)，1.29(s，6h)，1.40
‑
1.20(m，3h)，0.73
‑
0.67(m，2h)。
[0747]
实施例51
[0748]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(氨基甲酰亚胺基氨基甲酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0749][0750]
步骤1(外消旋)
‑
反式
‑
(r)
‑1‑
苯乙基
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮
‑1‑
((n
‑
(叔丁氧羰基)氨基甲酰亚胺基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0751][0752]
将tfa(2ml)在0℃冰浴条件下添加到(外消旋)
‑
反式
‑1‑
叔丁基3
‑
((r)
‑1‑
苯乙基)4
‑
烯丙基
‑3‑
叠氮吡咯烷
‑
1,3
‑
二羧酸盐(500mg，1.25mmol，1.0equiv.)的(4ml)dcm溶液中。
将反应介质浓缩得到的原油状产物加入到1,3
‑
双(叔丁基羰基)胍(324mg，1.25mmol，1.0equiv.)和et3n(379mg，3.75mmol，3.0equiv.)的mecn(20ml)溶液中进行反应。在80℃下搅拌混合物8小时。浓缩反应混合物，使用硅胶色谱法(ea/pe＝0～35％，30分钟)纯化残留物，得到呈白色固态的目标产物(250mg，产率：34％)。ms(es+)：586[m+1]
+
。
[0753]
步骤2(外消旋)
‑
反式
‑
(r)
‑1‑
苯乙基
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮
‑1‑
((n,n'
‑
双(叔丁氧羰基)氨基甲酰亚胺基)氨基甲酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0754][0755]
将步骤1产物(600mg，1.24mmol，1.0equiv.)的dcm(10ml)溶液中添加tea(250mg，2.48mmol，2.0equiv.)和(boc)2o(405mg，1.86mmol，1.5equiv.)。将反应混合物加热至35℃，持续时间为16小时。反应混合物经硅胶层析(ea:pe＝10:1)，获得420mg棕色油状目标产物。产率：58％。ms：(es+)：586[m+1]
+
。
[0756]
步骤3(外消旋)
‑
反式
‑
(r)
‑1‑
苯乙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
((n，n'
‑
双(叔
‑
丁氧羰基)氨基甲酰亚胺基)氨基甲酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0757][0758]
对步骤2产物(400mg，0.68mmol，1.0equiv.)、dppe(109mg，0.27mmol，0.4equiv.)和[ircodcl]2(181mg，0.27mmol，0.4equiv.)的(3ml)dcm溶液使用n2脱气三次，之后在室温下搅拌30分钟。然后在冰/水浴条件下将反应物温度冷却到0℃。滴加四甲基
‑
[1,3,2]二氧杂环戊烷(435mg，3.40mmol，5.0equiv.)的(2ml)dcm溶液。加入后将反应物升温至室温，搅拌3小时。反应混合物经硅胶层析(ea:pe＝10:1至5:1)，获得200mg棕色油状目标产物。产率：41％。ms：(es+)：714[m+1]
+
。
[0759]
步骤4(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
((n，n'
‑
双(叔
‑
丁氧羰基)氨基甲酰亚胺基)氨基甲酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0760][0761]
向步骤4产物(100mg，0.14mmol，1.0equiv.)的4ml甲醇溶液中加入10mg pd/c。所得混合物在真空下脱气并用氢气吹扫。将混合物搅拌3小时。溶液通过注射过滤器进行过滤以去除pd/c。对母液进行浓缩，可得到80mg灰色油状目标产物。产率：98％。ms(es+)：584[m+
1]
+
。
[0762]
步骤5(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(氨基甲酰亚胺基氨基甲酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0763][0764]
在步骤4产物(80mg，0.14mmol)的(2ml)dcm溶液中加入1ml的tfa。将溶液搅拌1小时。将混合物浓缩得到棕色油状产物，并向其中加入3ml盐酸(1n)。在室温下搅拌所得混合物30分钟。混合物使用mtbe萃取。对水相进行浓缩，并使用反相hplc对残留物进行纯化，得到10mg的白色固体目标产物。产率：14％，ms(es
+
)：284[m
‑
h2o+1]
+
。
[0765]1h nmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.00
‑
3.97(m，1h)，3.91
‑
3.87(m，1h)，3.52
‑
3.49(m，1h)，3.31
‑
3.24(m，1h)，2.69
‑
2.48(m，1h)，1.51
‑
.50(m，1h)，1.30
‑
1.14(m，3h)，0.69
‑
0.62(m，2h)。
[0766]
实施例52
[0767]
(外消旋)
‑
(反式)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(杂氮环丁烷
‑3‑
基)
‑
n
‑
乙基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0768][0769]
步骤1叔丁基3
‑
(2
‑
氧代恶唑烷
‑3‑
磺胺基)氮杂环丁烷
‑1‑
羧酸叔丁基
[0770][0771]
在10ml的氯磺酰异氰酸酯(1.6g，12.0mmol，1.2equiv.)dcm溶液中，在氮气氛以及5℃温度条件下，加入2
‑
溴
‑
乙醇(1.6g，12.0mmol，1.2equiv.)。在室温下搅拌所得反应混合物30分钟。加入3
‑
氨基氮杂环丁烷
‑1‑
羧酸叔丁基(1.72g，10.0mmol，1.0equiv.)和tea(3.0g，30.0mmol，3.0equiv.)的(10ml)dcm溶液进行反应。将混合物在室温下搅拌4小时。用hcl水溶液(60ml，0.1mol/l)和盐水(30ml)洗涤混合物。有机层置于na2so4上干燥，之后进行过滤浓缩。对残留物通过结晶提纯得到2.0g白色固体。产率：62％。ms(es+)：322[m+1]
+
。
[0772]
步骤2(外消旋)
‑
反式
‑
(r)
‑1‑
苯乙基4
‑
烯丙基
‑3‑
叠氮
‑1‑
(n
‑
(1
‑
(叔丁氧羰基)杂氮环丁烷
‑3‑
基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0773][0774]
将tfa(2ml)在0℃冰浴条件下添加到(外消旋)
‑
反式
‑1‑
叔丁基3
‑
((r)
‑1‑
苯乙基)4
‑
烯丙基
‑3‑
叠氮吡咯烷
‑
1,3
‑
二羧酸盐(500mg，1.25mmol，1.0equiv.)的(4ml)dcm溶液中。将反应介质浓缩得到的原油状产物加入到步骤1产物(640mg，1.8mmol，1.2equiv.)和et3n(500mg，5.0mmol，3.0equiv.)的mecn(20ml)溶液中进行反应。在80℃的温度下对所得混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温，加入15ml hcl(1n)。在室温下搅拌所得混合物30分钟。用盐水分离洗涤有机相，使用硫酸钠干燥并浓缩。残留物经硅胶层析(ea/pe＝0～35％，30分钟)纯化，得到白色固体状的目标产物(500mg，产率：75％)。ms(es+)：535[m+1]
+
。
[0775]
步骤3(外消旋)
‑
反式
‑
(r)
‑1‑
苯乙基4
‑
烯丙基
‑3‑
叠氮
‑1‑
(n
‑
(1
‑
(叔丁氧羰基)杂氮环丁烷
‑3‑
基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0776][0777]
向步骤2化合物(500mg，0.94mmol，1.0equiv.)的(15ml)dmf溶液中添加eti(293mg，1.88nmmol，2.0equiv.)和k2co3(260mg，1.88mmol，2.0equiv.)。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应物倒入25ml水中。混合物使用ea(15ml)萃取。用盐水洗涤有机相并在硫酸钠上干燥，之后过滤并浓缩后得到1.1g粗化合物，再通过硅胶柱进行纯化，继而得到400mg白色固体。产率：76％。ms：(es+)：563[m+1]
+
。
[0778]
步骤4(外消旋)
‑
反式
‑
(r)
‑1‑
苯乙基3
‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
(1
‑
(叔
‑
丁氧羰基)杂氮环丁烷
‑3‑
基)
‑
n
‑
乙基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0779][0780]
对步骤2产物(400mg，0.7mmol，1.0equiv.)、dppe(113mg，0.28mmol，0.4equiv.)和[ircodcl]2(187mg，0.28mmol，0.4equiv.)的(5ml)dcm溶液使用n2脱气三次，之后在室温下搅拌30分钟。然后在冰/水浴条件下将反应物温度冷却到0℃。滴加四甲基
‑
[1,3,2]二氧杂环戊烷(448mg，3.5mmol，5.0equiv.)的(2ml)dcm溶液。加入后，将反应混合物升温2小时。反应混合物经硅胶层析(ea:pe＝10:1～5:1)，获得200mg棕色固体目标产物。产率：41％。ms：(es+)：691[m+1]
+
。
[0781]
步骤5(外消旋)
‑
反式
‑
(r)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(1
‑
(叔
‑
丁氧羰基)杂氮环丁烷
‑3‑
基)
‑
n
‑
乙基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0782][0783]
在步骤4 5ml甲醇产物(200mg，0.29mmol，1.0equiv.)的溶液中加入40mg pd/c。所得混合物在真空下脱气并用氢气吹扫。在室温下搅拌所得混合物5小时。溶液通过注射过滤器进行过滤以去除pd/c。对母液进行浓缩，可得到162mg灰色油状目标产物。产率：100％。ms(es
+
)：561[m+1]
+
。
[0784]
步骤6(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
杂氮环丁烷
‑3‑
基)
‑
n
‑
乙基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0785][0786]
在步骤5产物(162mg，0.3mmol，1equiv.)的(4ml)dcm溶液中加入1ml的tfa。将溶液搅拌1小时。将混合物浓缩，并将残留物加入到7ml的hcl(1n)中。搅拌5小时，用mtbe萃取。对水相进行浓缩，并使用反相hplc对残留物进行纯化，得到42mg的白色固体目标产物。产率：24％，ms(es
+
)：361[m
‑
h2o+1]
+
。
[0787]1h nmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.70
‑
4.61(m，1h)，4.36
‑
4.31(m，2h)，4.24
‑
4.18(m，2h)，3.91
‑
3.88(d，j＝10.8hz，1h)，3.73
‑
3.69(t，j＝8.8hz，1h)，3.50
‑
3.48(d，j＝10.8hz，1h)，3.31
‑
3.26(m，2h)，3.15
‑
3.10(m，1h)，2.52
‑
2.50(m，1h)，1.54
‑
1.50(m，1h)，1.34
‑
1.17(m，3h)，1.11
‑
1.07(t，j＝6.8hz，3h)，0.72
‑
0.64(m，2h)。
[0788]
实施例53
[0789]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
氨基甲酰胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0790][0791]
步骤1(二苄基氨甲酰)胺磺酰基氯
[0792][0793]
向氯磺酰异氰酸酯(1.5g，11mmol，1.0equiv.)的et2o(100ml)溶液中添加氨基二苯甲烷(2.0g，11mmol，1.0equiv.)et2o(20ml)溶液。将反应混合物加热至15℃，持续时间为2小时。将反应混合物进行浓缩。用pe洗涤残留物，得到1.2g的白色固体。产率：34％。ms(es+)：325[m+1]
+
。
[0794]
步骤2(外消旋)
‑
反式
‑
(r)
‑1‑
苯乙基
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮
‑1‑
(n
‑
(二苄基氨基甲酰基)胺磺酰基)
‑
吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0795][0796]
将tfa(2ml)在0℃冰浴条件下添加到(外消旋)
‑
反式
‑1‑
叔丁基3
‑
((r)
‑1‑
苯乙基)4
‑
烯丙基
‑3‑
叠氮吡咯烷
‑
1,3
‑
二羧酸盐(500mg，1.25mmol，1.0equiv.)的(4ml)dcm溶液中。将反应介质搅拌10分钟并浓缩得到原油状产物，将其添加到步骤1产物(1.2g，3.75mmol，3.0equiv.)和et3n(379mg，3.75mmol，3.0equiv.)的dcm(20ml)溶液中进行反应。在室温下搅拌所得混合物2小时。浓缩混合物，使用硅胶色谱法(ea/pe＝0～35％，30分钟)纯化残留物，得到110mg呈白色固态的目标产物。产率：15％。ms(es+)：589[m+1]
+
。
[0797]
步骤3(外消旋)
‑
反式
‑
(r)
‑1‑
苯乙基
‑3‑
叠氮
‑1‑
(n
‑
(二苄基氨甲酰)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧苯甲醛
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸酯
[0798][0799]
对步骤2产物(110mg，0.2mmol，1.0equiv.)、dppe(30mg，0.80mmol，0.4equiv.)和[ircodcl]2(50mg，0.80mmol，0.4equiv.)的(3ml)dcm溶液使用n2脱气三次，之后在室温下搅拌30分钟。然后在冰/水浴条件下将反应物温度冷却到0℃。滴加四甲基
‑
[1,3,2]二氧杂环戊烷(130mg，0.90mmol，5.0equiv.)的(2ml)dcm溶液。加入后将反应物升温至室温，搅拌2小时。反应物纯化，使用硅胶柱色谱法(ea:pe＝10:1)，得到63mg呈白色固态的目标产物。产率：43％。ms：(es+)：731[m+1]
+
。
[0800]
步骤4外消旋
‑
(反式)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(二苄基氨基甲酰基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧苯甲醛
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0801][0802]
在步骤3 2ml甲醇产物(63mg，0.09mmol，1.0equiv.)的溶液中加入10mg pd/c。所得混合物在真空下脱气并用氢气吹扫。室温下搅拌反应混合物2小时。溶液通过注射过滤器进行过滤以去除pd/c。对母液进行浓缩，可得到37mg灰色油状目标产物。产率：71％。ms(es
+
)：587[m+1]
+
。
[0803]
步骤5(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(二苄基氨甲酰)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0804][0805]
在步骤4产物的2ml甲醇溶液中加入1ml的hcl(1n)。将溶液搅拌1小时。将反应混合物进行浓缩。残留物使用mtbe萃取。对水相进行浓缩，并使用反相hplc对残留物进行纯化，得到30mg的白色固体目标产物。产率：65％，ms(es
+
)：487[m
‑
h2o+1]
+
。
[0806]1h nmr波谱：(400mhz，d2o)δ7.36
‑
7.25(m，10h)，5.86(s，1h)，3.70(s，1h)3.56(s，2h)，2.91
‑
2.90(m，1h)，2.15
‑
2.14(m，1h)，1.38
‑
1.31(m，3h)，0.72
‑
0.61(m，2h)。
[0807]
步骤6(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
氨基甲酰基胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0808][0809]
在步骤5 2ml甲醇产物(18mg，0.05mmol，1.0equiv.)的溶液中加入0.5ml tfa和10mg pd/c。所得混合物在真空下脱气并用氢气吹扫。在室温下搅拌所得混合物过夜。对溶液进行浓缩，并使用反相hplc对残留物进行纯化，得到1.8mg的白色固体目标产物。产率：13％，ms(es
+
)：321[m
‑
h2o+1]
+
。
[0810]1h nmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.06
‑
4.03(m，1h)，3.87
‑
3.82(m，1h)，3.65
‑
3.62(m，1h)，3.33
‑
3.29(m，1h)，2.53
‑
2.48(m，1h)，1.56
‑
1.51(m，1h)，1.40
‑
1.16(m，3h)，0.76
‑
0.69(m，2h)。
[0811]
实施例54
[0812]
(外消旋)反式
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(2
‑
胍基乙基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸与2,2,2
‑
三氟乙酸(1:2)
[0813][0814]
从叔丁基3
‑
[(2
‑
氨乙基)氨基]
‑3‑
[(叔丁氧基)羰基氨基]
‑2‑
氮杂丙基
‑2‑
烯酸盐和中间产物3开始，通过实施例16所述的类似程序制备目标化合物。ms(es
+
)：363[m
‑
h2o+1]
+
。
[0815]1h nmr波谱：(400mhz，d2o)δ3.82
‑
3.79(m，1h)，3.64(t，j＝8.8hz，1h)，3.41(d，j＝11.2hz，1h)，3.21
‑
3.18(m，4h)，3.04(t，j＝9.6hz，1h)，2.44
‑
2.41(m，1h)，1.49
‑
1.44(m，1h)，1.31
‑
1.14(m，3h)，0.67
‑
0.61(m，2h)。
[0816]
实施例55
[0817]
(外消旋)
‑
(反式)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((s)
‑2‑
氨基
‑3‑
甲氧基
‑3‑
丙酰)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0818][0819]
步骤1(s)
‑
甲基2
‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
(2
‑
氧代恶唑烷
‑3‑
磺胺基)丙酸酯
[0820][0821]
在5ml的氯磺酰异氰酸酯(277mg，1.96mmol，1.2equiv.)dcm溶液中，在氮气氛以及5℃温度条件下，加入2
‑
溴
‑
乙醇(267mg，1.96mmol，1.2equiv.)。在室温下搅拌所得反应混合物30分钟。加入(s)
‑
甲基3
‑
氨基
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)丙酸酯(600mg，1.70mmol，1.0equiv.)和tea(515mg，5.10mmol，3.0equiv.)的2ml dcm溶液进行反应。将混合物在室温下搅拌4小时。用hcl水溶液(20ml，0.1mol/l)和盐水(30ml)洗涤混合物。有机层置于na2so4上干燥，之后进行过滤浓缩。残留物经结晶提纯，得到375mg白色固体目标产物。产率：60％。ms(es+)：368[m+1]
+
。
[0822]
步骤2(r)
‑1‑
苯乙基(外消旋)
‑
反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮
‑1‑
(n
‑
((s)
‑2‑
((叔丁氧羰基)氨基)
‑3‑
甲氧基
‑3‑
丙酰)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0823][0824]
在0℃冰浴条件下，向中间产物3(259mg，0.65mmol，1.0equiv.)的2ml dcm溶液中加入1ml的tfa。将反应介质搅拌10分钟并浓缩得到原油状产物，将其添加到步骤1产物(375mg，0.64mmol，1.0equiv.)和et3n(194mg，1.92mmol，3.0equiv.)的acn(10ml)溶液中进
行反应。在80℃的温度下对所得混合物搅拌8小时。浓缩混合物，使用硅胶色谱法(ea/pe＝0～35％，30分钟)纯化残留物，得到267mg呈白色固态的目标产物。产率：45％。ms(es+)：581[m+1]
+
。
[0825]
步骤3(r)
‑1‑
苯乙基(外消旋)
‑
反式
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(n
‑
((s)
‑2‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)
‑3‑
甲氧基
‑3‑
丙酰)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0826][0827]
对步骤2产物(267mg，0.46mmol，1.0equiv.)、dppe(73mg，0.18mmol，0.4equiv.)和[ircodcl]2(121mg，0.18mmol，0.4equiv.)的(3ml)dcm溶液使用n2脱气三次，之后在室温下搅拌30分钟。然后在冰/水浴条件下将反应物温度冷却到0℃。滴加四甲基
‑
[1,3,2]二氧杂环戊烷(294mg，2.30mmol，5.0equiv.)的(2ml)dcm溶液。加入后将反应物升温至室温，搅拌2小时。反应物纯化，使用硅胶柱色谱法(ea:pe＝10:1)，得到130mg呈白色固态的目标产物。产率：40％。ms：(es+)：709[m+1]
+
。
[0828]
步骤4(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
((s)
‑2‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)
‑3‑
甲氧基
‑3‑
丙酰)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
(4,4,5,5
‑
四甲基
‑
1,3,2
‑
二氧杂环戊硼烷
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0829][0830]
在步骤3 2ml甲醇产物(130mg，0.18mmol，1.0equiv.)的溶液中加入10mg pd/c。所得混合物在真空下脱气并用氢气吹扫。室温下搅拌反应混合物16小时。溶液通过注射过滤器进行过滤以去除pd/c。对母液进行浓缩，可得到97mg灰色油状目标产物。产率：91％。ms(es
+
)：579[m+1]
+
。
[0831]
步骤5(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((s)
‑2‑
氨基
‑3‑
甲氧基
‑3‑
丙酰)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0832]
在步骤4产物(97mg的(2ml)dcm溶液中加入1ml的tfa。将溶液搅拌1小时。将反应混合物进行浓缩。将残留物加入到盐酸中(2ml，1n)。使用mtbe(甲基叔丁基醚)萃取反应介质，浓缩水相，通过反相制备型hplc纯化残留物，得到40mg呈白色固态的目标产物。产率：60％，ms(es
+
)：379[m
‑
h2o+1]
+
。
[0833]1hnmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.19(t，j＝4.4，1h)，3.84
‑
3.80(q，1h)，3.72(s，3h)，3.68
‑
3.56(m，3h)，3.44
‑
3.41(d，j＝6.8hz，1h)，3.10
‑
3.05(m，1h)，2.47
‑
2.40(m，1h)，1.50
‑
1.43(m，1h)，1.32
‑
1.15(m，3h)，0.67
‑
0.59(m，2h)。
[0834]
实施例56
[0835]
(外消旋)
‑
反式
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((s)
‑2‑
氨基
‑2‑
羧基乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0836][0837]
将例55产物(40mg，0.1mmol，1.0equiv.)加入到2ml的hcl(6n)中。所得混合物加热到80摄氏度并搅拌，维持8小时。反应物在真空条件下进行浓缩。用反相高效液相色谱对混合物进行纯化，得到23mg白色固体。产率：59％，ms(es
+
)：365[m
‑
h2o+1]
+
。
[0838]1hnmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.10
‑
4.07(m，1h)，3.91
‑
3.86(q，1h)，3.72
‑
3.66(m，1h)，3.60
‑
3.59(m，2h)，3.48
‑
3.45(q，1h)，3.14
‑
3.08(m，1h)，2.56
‑
2.49(m，1h)，1.52
‑
1.45(m，1h)，1.33
‑
1.16(m，3h)，0.68
‑
0.59(m，2h)。
[0839]
实施例57
[0840]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(杂氮环丁烷
‑3‑
基)
‑
n
‑
异丙基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0841][0842]
以叔丁基杂氮环丁烷3
‑
氨基氮杂环丁烷
‑1‑
羧酸和中间产物3、2
‑
碘丙烷为起始原料，采用例52中描述的类似步骤制备目标化合物。ms(es
+
)：375[m
‑
h2o+1]
+
。
[0843]1hnmr波谱：(400mhz，d2o)δ4.61
‑
4.48(m，3h)，4.35
‑
4.30(m，2h)，3.97(d，j＝4.2，1h)，3.89
‑
3.82(m，1h)，3.79
‑
3.74(m，1h)，3.61(d，j＝5.4，1h)，3.2(t，j＝9.6，1h)，2.57
‑
2.54(m，1h)，1.58
‑
1.54(m，1h)，1.41
‑
1.20(m，3h)，1.11(d，j＝3.2，6h)，0.76
‑
1.70(m，2h)。
[0844]
实施例58
[0845]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(1
‑
氨基环丙基)乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0846][0847]
以叔丁基(1
‑
(1
‑
氨乙基)环丙基)氨基甲酸酯和中间产物3为起始原料，采用例16类似的步骤制备目标化合物。ms(es
+
)：361[m
‑
h2o+1]
+
。
[0848]1h nmr(400mhz，d2o)δ3.94～3.89(m，1h)，3.80～3.69(m，1h)，3.60～3.48(m，2h)，3.20～3.11(m，1h)，2.58～2.53(m，1h)，1.60～1.52(m，1h)，1.42～1.22(m，3h)，1.21(d，
3h)，1.03～0.83(m，4h)，0.78～0.65(m，2h).
[0849]
实施例59
[0850]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(杂氮环丁烷
‑3‑
基)
‑
n
‑
丙基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0851][0852]
以叔丁基3
‑
氨基杂氮环丁烷
‑1‑
羧酸和中间产物3、2
‑
碘丙烷为起始原料，采用例52中描述的类似步骤制备目标化合物。ms(es
+
)：375[m
‑
h2o+1]
+
。
[0853]1h nmr(400mhz，d2o)δ4.70～4.60(m，1h)，4.41～4.35(m，2h)，4.25～4.20,(m，2h)，3.93(d，j＝10.8hz，1h)，3.75(t，j＝6.4hz，1h)，3.52(d，j＝10.8hz，1h)，3.22～3.15(m，3h)，2.60～2.55(m，1h)，1.60～1.52(m，3h)，1.40～1.19,(m，3h)，0.83(t，j＝7.2hz，3h)，0.77～0.65(m，2h)。
[0854]
实施例60
[0855]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(杂氮环丁烷
‑3‑
基)
‑
n
‑
异丁基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0856][0857]
从叔丁基3
‑
氨基杂氮环丁烷
‑1‑
羧酸盐、中间产物3和1
‑
碘代
‑2‑
甲基丙烷开始，通过实施例52所述的类似程序制备目标化合物。ms(es
+
)：389[m
‑
h2o+1]
+
。
[0858]1h nmr(400mhz，d2o)δ4.68～4.64(m，1h)，4.39(t，j＝11.2hz，2h)，4.22(t，j＝11.2hz，2h)，3.93(d，j＝10.8hz，1h)，3.72(t，j＝8.8hz，1h)，3.52(d，j＝10.8hz，1h)，3.15(t，j＝8.8hz，1h)，3.03(d，j＝8.4hz，2h)，2.70～2.55(m，1h)，1.83～1.72(m，1h)，1.56～1.50(m，1h)，1.40～1.55(m，3h)，0.85(d，j＝6.4hz，6h)，0.74～0.67(m，2h)
[0859]
实施例61
[0860]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(杂氮环丁烷
‑3‑
基)
‑
n
‑
丁基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0861][0862]
以叔丁基3
‑
氨基杂氮环丁烷
‑1‑
羧酸和中间产物3、1
‑
碘丁烷为起始原料，采用例52中描述的类似步骤制备目标化合物。ms(es
+
)：389[m
‑
h2o+1]
+
。
[0863]1h nmr(400mhz，d2o)δ4.70～4.64(m，1h)，4.38～4.33(m，2h)，4.25～4.19(m，2h)，3.92(d，j＝10.8hz，1h)，3.75～3.70(m，1h)，3.52(d，j＝14.4hz 1h)，3.25～3.21(m，2h)，3.18～3.13(m，1h)，2.55～2.52(m，1h)，1.55～1.46(m，3h)，1.36～1.21(m，5h)，0.85～0.81(m，3h)，0.75～0.69(m，2h)。
[0864]
实施例62
[0865]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(杂氮环丁烷
‑3‑
基)
‑
n
‑
苄基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0866][0867]
从叔丁基3
‑
氨基杂氮环丁烷
‑1‑
羧酸盐、中间产物3和(溴甲基)苯开始，通过实施例52所述的类似程序制备目标化合物。ms(es
+
)：423[m
‑
h2o+1]
+
。
[0868]1h nmr(400mhz，d2o)δ7.33～7.25(m，5h)，4.72～4.66(m，1h)，4.44(s，2h)，4.25～4.19(m，2h)，4.06～4.01(m，2h)，3.86(d，j＝10.4hz，1h)，3.62～3.57(m，1h)，3.44(d，j＝10.4hz，1h)，3.07～3.02(m，1h)，2.38～2.35(m，1h)，1.45(m，1h)，1.24～1.06(m，3h)，0.65～0.59(m，2h)
[0869]
实施例63
[0870]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(杂氮环丁烷
‑3‑
基)
‑
n
‑
(环丙基甲基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0871][0872]
从叔丁基3
‑
氨基杂氮环丁烷
‑1‑
羧酸盐、中间产物3和(碘代甲基)环丙烷开始，通
过实施例52所述的类似程序制备目标化合物。ms(es
+
)：387[m
‑
h2o+1]
+
。
[0873]1h nmr(400mhz，d2o)δ4.75～4.73(m，1h)，4.51～4.46(m，2h)，4.33～4.28(m，2h)，4.04～4.01(m，1h)，3.84～3.79(m，1h)，3.61～3.59(m，1h)，3.26～3.17(m，3h)，2.66～2.64(m，1h)，1.62(m，1h)，1.42～1.24(m，3h)，1.00～0.96(m，1h)，0.80～0.74(m，2h)，0.60～0.56(m，2h)，0.27～0.23(m，2h)
[0874]
实施例64
[0875]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(杂氮环丁烷
‑3‑
基)
‑
n
‑
苯基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0876][0877]
从叔丁基3
‑
氨基杂氮环丁烷
‑1‑
羧酸盐、中间产物3和二苯基三价碘2,2,2
‑
三氟醋酸盐开始，通过实施例52所述的类似程序制备目标化合物。ms(es
+
)：409[m
‑
h2o+1]
+
。
[0878]1h nmr(400mhz，d2o)δ7.44～7.32(m，5h)，5.10～5.06(m，1h)，4.11(t，j＝12.4hz，2h)，4.00～3.95(m，2h)，3.80(d，j＝11.2hz 1h)，3.59(t，j＝8.4hz，1h)，3.41(d，j＝10.8hz 1h)，3.05(t，j＝9.6hz 1h)，2.40～2.38(m，1h)，1.22～1.19(m，1h)，1.17～1.06(m，3h)，0.63～0.56(m，2h)。
[0879]
实施例65
[0880]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((1
‑
氨基环丙基)甲基)
‑
n
‑
乙基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0881][0882]
从叔丁基(1
‑
(氨甲基)环丙基)氨基甲酸酯、中间产物3和碘乙烷开始，通过实施例52所述的类似程序制备目标化合物。ms(es
+
)：375[m
‑
h2o+1]
+
。
[0883]1h nmr(400mhz，d2o)δ3.82～3.81(m，1h)，3.70～3.60(m，1h)，3.45～3.40(m，3h)，3.38～3.30(m，2h)，3.10～3.04(m，1h)，2.44～2.40(m，1h)，1.50～1.40(m，1h)，1.35～1.10(m，3h)，1.06～1.08(m，3h)，0.98～0.92(m，2h)，0.85～0.82(m，2h)，0.66～0.60(m，2h)。
[0884]
实施例66
[0885]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(杂氮环丁烷
‑3‑
基)
‑
n
‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0886][0887]
从叔丁基3
‑
氨基杂氮环丁烷
‑1‑
羧酸盐、中间产物3和2,2,2
‑
三氟乙基三氟甲烷磺酸盐开始，通过实施例52所述的类似程序制备目标化合物。ms(es
+
)：415[m
‑
h2o+1]
+
。
[0888]1h nmr(400mhz，d2o)δ4.85～4.77(m，1h)，4.46～4.41(m，2h)，4.31～4.26(m，2h)，4.16～4.09(m，2h)，3.96(d，j＝8.0hz，1h)，3.78(t，j＝16.0hz 1h)，3.56(d，j＝16.0hz 1h)，3.19(t，j＝20.0hz 1h)，2.58～2.52(m，1h)，1.59～1.53(m，1h)，1.38～1.18(m，3h)，0.76～0.66(m，2h)。
[0889]
实施例67
[0890]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(2
‑
氨乙基)
‑
n
‑
(环丙基甲基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0891][0892]
从叔丁基(2
‑
氨乙基)氨基甲酸酯、中间产物3和(碘代甲基)环丙烷开始，通过实施例52所述的类似程序制备目标化合物。ms(es+)：375[m
‑
h2o+1]+。
[0893]1h nmr(400mhz，d2o)δ3.96(d，j＝10.4hz，1h)，3.79(t，j＝16.8hz，1h)，3.56(t，j＝10.8hz，2h)，3.50(d，j＝10.4hz，1h)，3.20(m，5h)，2.58～2.52(m，1h)，1.59～1.53(m，1h)，1.38～1.15(m，3h)，0.96(m，1h)，0.83～0.66(m，2h)，0.53～0.50(m，2h)，0.25～0.21(m，2h)。
[0894]
实施例68
[0895]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
((1
‑
氨基环丙基)甲基)
‑
n
‑
(环丙基甲基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0896][0897]
从叔丁基(1
‑
氨甲基)环丙基)氨基甲酸酯、中间产物3和(碘代甲基)环丙烷开始，通过实施例52所述的类似程序制备目标化合物。ms(es+)：401[m
‑
h2o+1]+。
[0898]1h nmr(400mhz，d2o)δ3.96(d，j＝10.4hz，1h)，3.79(t，j＝16.8hz，1h)，3.72～3.56(m，3h)，3.30～3.20(m，3h)，2.54～2.51(m，1h)，1.32～1.30(m,1h)，1.29～1.12(m，2h)，1.02～0.98(m，2h)，0.96～0.90(m，2h)，0.79～0.80(d，2h)，0.73～0.67(m，2h)，0.53～0.50(m，2h)，0.23～0.20(m，2h)。
[0899]
实施例69
[0900]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(反式
‑
n
‑
(2
‑
氨基环丙基)
‑
n
‑
环丙基甲基)胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
硼苯基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0901][0902]
从叔丁基(反式
‑2‑
氨基环丙基)氨基甲酸酯、中间产物3和(碘代甲基)环丙烷开始，通过实施例52所述的类似程序制备目标化合物。ms(es+)：387[m
‑
h2o+1]+。
[0903]1h nmr(400mhz，d2o)δ4.00～3.90(m，1h)，3.79～3.70(m，1h)，3.58～3.50(m，1h)，3.30～3.15(m，2h)，3.03～3.00(m，2h)，3.00～2.93(m，1h)，2.60～2.55(m，1h)，1.60～1.50(m，1h)，1.50～1.40(m，1h)，1.40～1.20(m，3h)，1.15(s，1h)，1.10～1.02(m，1h)，0.80～0.75(m，2h)，0.60～0.50(m，2h)，0.50～0.20(m，2h)
[0904]
实施例70
[0905]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(环丙基甲基)
‑
n
‑
((r)
‑
吡咯烷
‑3‑
基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0906][0907]
从叔丁基(r)
‑3‑
氨基吡咯烷
‑1‑
羧酸盐、中间产物3和(碘代甲基)环丙烷开始，通过实施例52所述的类似程序制备目标化合物。ms(es+)：401[m
‑
h2o+1]+。
[0908]1h nmr(400mhz，d2o)δ4.60～4.50(m，1h)，4.07(d，j＝10.8hz，1h)，3.86(t，j＝8.0hz，1h)，3.72～3.60(m，3h)，3.50～3.43(m，1h)，3.40～3.20(m，4h)，2.70～2.60(m，1h)，2.58～2.43(m，1h)，2.38～2.23(m，1h)，1.70～1.60(m，1h)，1.50～1.28(m，3h)，1.13～1.04(m，1h)，0.90～0.80(m，2h)，0.70～0.60(m，2h)，0.4～0.30(m，2h)。
[0909]
实施例71
[0910]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(环丙基甲基)
‑
n
‑
((s)
‑
吡咯烷
‑3‑
基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0911][0912]
从叔丁基(s)
‑3‑
氨基吡咯烷
‑1‑
羧酸盐、中间产物3和(碘代甲基)环丙烷开始，通过实施例52所述的类似程序制备目标化合物。ms(es+)：401[m
‑
h2o+1]+。
[0913]1h nmr(400mhz，d2o)δ4.55～4.50(m，1h)，4.05(d，j＝10.8hz，1h)，3.84(t，j＝8.0hz，1h)，3.72～3.60(m，3h)，3.50～3.40(m，1h)，3.31～3.22(m，2h)，3.19(d，j＝7.2hz，2h)，2.70～2.60(m，1h)，2.58～2.40(m，1h)，2.38～2.23(m，1h)，1.70～1.60(m，1h)，1.50～1.28(m，3h)，1.13～1.04(m，1h)，0.83～0.77(m，2h)，0.63～0.61(m，2h)，0.32～0.31(m，2h)。
[0914]
实施例72
[0915]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(环丙基甲基)
‑
n
‑
((s)
‑
吡咯烷
‑3‑
基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0916][0917]
从叔丁基(s)
‑3‑
氨基哌啶
‑1‑
羧酸盐、中间产物3和(碘代甲基)环丙烷开始，通过实施例52所述的类似程序制备目标化合物。ms(es+)：415[m
‑
h2o+1]+。
[0918]1h nmr(400mhz，d2o)δ4.05(d，j＝10.8hz，1h)，3.94～3.80(m，2h)，3.61～3.52((m，2h)，3.42～3.35(m，1h)，3.30～3.15(m，4h)，2.93～2.83(m，1h)，2.70～2.60(m，1h)，2.18～2.03(m，2h)，2.02～1.90(m，1h)，1.90～1.70(m，1h)，1.62～1.57(m，1h)，1.50～1.22(m，3h)，1.10～0.95(m，1h)，0.83～0.70(m，2h)，0.63～0.55(m，2h)，0.38～0.26(m，2h)。
[0919]
实施例73
[0920]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(环丙基甲基)
‑
n
‑
((r)
‑
吡咯烷
‑3‑
基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0921]
[0922]
从叔丁基(r)
‑3‑
氨基哌啶
‑1‑
羧酸盐、中间产物3和(碘代甲基)环丙烷开始，通过实施例52所述的类似程序制备目标化合物。ms(es+)：415[m
‑
h2o+1]+。
[0923]1h nmr(400mhz，d2o)δ4.00～3.95(m，1h)，3.94～3.82(m，2h)，3.81～3.76(m，1h)，3.62～3.50(m，2h)，3.41～3.35(m，1h)，3.21～3.16(m，4h)，2.90～2.80(m，1h)，2.62～2.55(m，1h)，2.12～2.03(m，2h)，1.98～1.90(m，1h)，1.90～1.70(m，1h)，1.62～1.57(m，1h)，1.47～1.20(m，3h)，1.10～0.92(m，1h)，0.80～0.70(m，2h)，0.60(m，2h)，0.29(m，2h)。
[0924]
实施例74
[0925]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑4‑
(3
‑
硼苯基)
‑1‑
(n
‑
(环丙基甲基)
‑
n
‑
(哌啶基
‑4‑
基)胺磺酰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸，2,2,2
‑
三氟乙酸盐(1:2)
[0926][0927]
从叔丁基4
‑
氨基哌啶
‑1‑
羧酸盐、中间产物3和(碘代甲基)环丙烷开始，通过实施例52所述的类似程序制备目标化合物。ms(es+)：415[m
‑
h2o+1]+。
[0928]1h nmr(400mhz，d2o)δ4.03～3.95(m，1h)，3.90～3.78(m，2h)，3.61～3.50(m，3h)，3.21(t，j＝9.6hz，1h)，3.17～3.02(m，4h)，2.62～2.55(m，1h)，2.08～2.03(m，4h)，1.63～1.54(m，1h)，1.44～1.22(m，3h)，1.10～1.00(m，1h)，0.80～0.70(m，2h)，0.60～0.54(m，2h)，0.30～0.26(m，2h)。
[0929]
实施例75
[0930]
(3r,4s)
‑3‑
氨基
‑1‑
(n
‑
(杂氮环丁烷
‑3‑
基)
‑
n
‑
乙基胺磺酰基)
‑4‑
(3
‑
((3ar，4r，6r，7as)
‑
3a，5,5
‑
三甲基六氢
‑
4,6
‑
甲氧基苯并[d][1,3,2]二氧苯甲醛
‑2‑
基)丙基)吡咯烷
‑3‑
羧酸
[0931][0932]
从实施例52和(3ar，4r，6r，7as)
‑
蒎烯二醇开始，通过实施例36所述的类似程序制备目标化合物。ms(es+)：513[m+1]+。
[0933]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ4.43～4.10(m，5h)，3.99(dd，1h)，3.72(m，1h)，3.52(m，1h)，3.40～3.25(m，3h)，3.20～3.12(m，1h)，2.50～2.43(m，1h)，2.37～2.28(m，1h)，2.25～2.16(m，2h)，2.13～2.00(m，2h)，1.96～1.87(m，2h)，1.85～1.80(m，1h)，1.67～1.60(m，2h)，1.40(s，2h)，1.30～1.25(m，4h)，1.18(t，j＝7.2hz，3h)，1.09(d，j＝10.4hz，1h)，0.94(s，3h)，0.85～0.75(m，3h)。
[0934]
中间产物的合成
[0935]
中间产物1
[0936]
(外消旋)反式
‑1‑
(叔丁基)3
‑
((r)
‑1‑
苯乙基)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑
1,3
‑
二甲酸酯(非对映异构体)
[0937][0938]
向(外消旋)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(叔
‑
丁氧羰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(150.0g，粗制，制备自文献方法)的dcm(2200ml)搅拌溶液中添加dmap(6.2g)和(r)
‑
(+)
‑1‑
苯乙醇(50.0g)。分多份向上述溶液中添加edci(116.5g)。室温下搅拌反应混合物8小时。lcms(液相色谱
‑
质谱联用)法显示苯乙醇被完全消耗。使用水(3x 2.0l)洗涤反应混合物。使用无水硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(ea:pe＝0％至20％)，得到112.6g黄色油状的目标产物，产率54％。ms(esi，m/e)：301[m
‑
100+1]
+
。
[0939]
中间产物2
[0940]1‑
(叔丁基)3
‑
((r)
‑1‑
苯乙基)(3r,4s)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑
1,3
‑
二甲酸酯对映体
[0941][0942]
室温下，使用chiracel od
‑
h 5μm，20mmx250mm色谱柱分离中间产物1，使用hex:ipa＝98:2作为洗脱剂。流速15ml/min。使用chiracel od
‑
h 5μm，4.6mmx250mm色谱柱分析样本，使用hex:ipa＝98:2作为洗脱剂。6.73分时的峰值是标题化合物，其它对映体出现在8.47分。ms(esi，m/e)：301[m
‑
100+1]
+
。
[0943]
中间产物3
[0944]
(r)
‑1‑
苯乙基(外消旋)反式
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐非对映异构体
[0945][0946]
0℃下，将三氯乙酸(4ml)滴加到中间产物1(4.0g)的ch2cl2(30ml)溶液中，室温下搅拌2小时。然后，添加30％的碳酸氢钠水溶液(50ml)，使用ch2cl2(50ml 3)萃取。
×
使用饱和nacl水溶液洗涤合并的有机层，使用无水na2so4干燥，浓缩。反应物无需进一步纯化即可用于下一步操作。ms(esi，m/e)：301[m+1]
+
。
[0947]
中间产物4
[0948]
(r)
‑1‑
苯乙基(3r,4s)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0949][0950]
按照制备中间产物3的方法，用中间产物2制备中间产物4。ms(esi，m/e)：301[m+1]
+
。
[0951]
中间产物5
[0952]
(外消旋)反式
‑1‑
(叔丁基)3
‑
乙基
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑
1,3
‑
二甲酸酯
[0953][0954]
将k2co3(0.78g)添加到dmf(7ml)中的(外消旋)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基
‑1‑
(反式
‑
丁氧羰基)吡咯烷
‑3‑
羧酸(0.56g)(按照文献方法制备)搅拌溶液中。将etbr(0.31g)滴加到上述溶液中。室温下搅拌反应混合物2小时。用水洗反应混合物并用mtbe进行萃取。使用无水硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，使用硅胶快速色谱法浓缩纯化(dcm:pe＝0％至100％)，得到0.61g黄色油状的目标产物，产率79％。ms(esi，m/e)：325[m+1]
+
。
[0955]
中间产物6
[0956]
乙基(3r,4s)
‑4‑
烯丙基
‑3‑
叠氮基吡咯烷
‑3‑
羧酸盐
[0957][0958]
按照制备中间产物3的方法，用中间产物5制备中间产物6。ms(esi，m/e)：225[m+1]
+
。
[0959]
中间产物7
[0960]
叔丁基(反式
‑2‑
氨基环丙基)氨基甲酸酯
[0961][0962]
步骤1二乙基(反式)
‑
环丙烷
‑
1,2
‑
二甲酸酯
[0963][0964]
在0℃下，将乙基2
‑
氯乙酸盐(200g，1.6mol)添加到dmf(550ml)中的丙烯酸乙酯(204g，2.04mol)搅拌溶液中。0℃下，将氢化钠(65.4g，2.725mol)分份添加到反应混合物中(2个小时内)。静置反应混合物，使之达到室温，搅拌16个小时。用冰(700g)淬灭反应混合物并用ea进行萃取。用水(500ml)、盐(500ml)水洗涤有机层并用na2so4进行干燥。过滤、浓缩溶液，经硅胶柱色谱法(ea:pe＝10％至30％)纯化后得到170g目标产物。
[0965]
步骤2(反式)
‑
环丙烷
‑
1,2
‑
二羧酸
[0966][0967]
0℃下，将naoh(73g，1.82mol)的水(850ml)溶液滴加到步骤1产物(170g，0.91mol)的乙醇搅拌溶液中。放置反应混合物，使之升温到室温。16小时后，减压浓缩反应混合物。用水淬灭残留物并用ea进行萃取。使用1n hcl将水层的酸碱值调整为ph＝2。用ea萃取水层。用水、盐水洗涤有机层并用na2so4进行干燥。过滤溶液，减压浓缩，得到88.4g的目标产物。
[0968]
步骤3(反式)
‑
环丙烷
‑
1,2
‑
二羰酰氯
[0969][0970]
0℃下，将乙二酰氯(214g，1.69mol)添加到步骤2产物(88g，677mmol)的dcm(880ml)搅拌溶液中。0℃下滴加dmf(2.64ml)。在室温下搅拌混合物2小时。真空下将混合物浓缩至干燥。得到的物质无需进一步纯化即可用于下一步骤操作。
[0971]
步骤4(反式)
‑
环丙烷
‑
1,2
‑
二羧基氨苯蝶啶
[0972][0973]
‑
5℃下，将叠氮化钠(154g，2.37mmol)水(440ml)溶液滴加到步骤3产物(112g，677mmol)的dcm(220ml)搅拌溶液中。混合物升温至室温并搅拌2小时。混合物使用dcm萃取。用水、盐水洗涤有机层并用na2so4进行干燥。溶液在过滤后，浓缩到一半体积。使用甲苯(500ml)稀释残留物，然后通过减压来部分浓缩，去除dcm。标题化合物粗制溶液无需进一步纯化即可用于下一步骤操作。
[0974]
步骤5二
‑
叔丁基((反式)
‑
环丙烷
‑
1,2
‑
二基)二氨基甲酸酯
[0975][0976]
将甲苯中的步骤4粗产物溶液加热到70℃，然后搅拌1小时。70℃
‑
80℃下滴加t
‑
buoh(100g，1.35mol)，搅拌2个小时。室温下搅拌反应混合物冷却。真空下浓缩至干燥。用冰水淬灭残留物并用ea进行萃取。用水、盐水洗涤有机层并用na2so4进行干燥。过滤、浓缩溶液，经硅胶柱色谱法(ea:pe＝0％至20％)纯化后得到13.45g目标产物。
[0977]
步骤6(反式)
‑
环丙烷
‑
1,2
‑
二胺。2hcl盐
[0978][0979]
室温下搅拌步骤5产物(13.45g，49.45mmol)的4n hcl/ea(130ml)溶液2个小时。过滤溶液，将得到固体用ea洗涤，干燥，得到3.1g的目标产物。
[0980]
步骤7叔丁基((反式)
‑2‑
氨基环丙基)氨基甲酸酯
[0981][0982]
将nahco3(1.8g，21.53mmol)和(boc)2o(4.69g，21.53mmol)添加到步骤6(3.1g，21.53mmol)产物的etoh/h2o(164ml/41ml)溶液中。在室温下搅拌16小时后，用水稀释反应混合物。使用1n hcl将混合物的酸碱值调整为ph＝2，用ea进行萃取。使用na2co3将水层的酸碱值调整为ph＝8，使用10％的iproh/dcm(2x150ml)萃取。用水、盐水洗涤有机层并用na2so4进行干燥。过滤溶液，减压浓缩，得到2g的纯产物。ms(es+)：367[2m+23]
+
。1hnmr(400mhz，dmso
‑
d6)δ8.36(bs，3h)，7.14(s，1h)，2.87
‑
2.86(m，1h)，2.50
‑
2.49(m，1h)，1.39(s，9h)1.09
‑
1.02(m，1h)，0.92
‑
0.86(m，1h)。
[0983]
中间产物8
[0984]
叔丁基((1
‑
氨基环丙基)甲基)氨基甲酸酯
[0985][0986]
步骤1 1
‑
((二苯亚甲基)氨基)环丙烷
‑1‑
腈
[0987][0988]
向dcm(330ml)中的1
‑
氨基环丙烷
‑1‑
腈盐酸盐(16.17g，137mmol)搅拌溶液添加二苯甲酮亚胺(16.60g，91.21mmol)。在室温下搅拌所得混合物2天。反应完成后，过滤混合物，去除沉淀的氯化铵。真空下蒸发干燥滤液，使用柱色谱法(ea:pe＝0
‑
5％)纯化，得到18g的纯产物。ms(es+)：247[m+1]
+
。
[0989]
步骤2(1
‑
((二苯亚甲基)氨基)环丙基)甲胺
[0990][0991]
向etoh(240ml)中的naoh(5.8g，73.17mmol)搅拌溶液中添加步骤1的产物(18g，73.17mmol)和雷尼镍(4g)。在h2下对所得反应混合物搅拌过夜。反应完成后，使用一层硅藻土过滤溶液。滤液在真空中浓缩至干燥，使用硅胶柱色谱法(meoh:ea:nh3·
h2o＝9.7:0.3:0.15)纯化，得到4.8g的1
‑
(((二苯亚甲基)氨基)甲基)环丙烷
‑1‑
胺{ms(es+):251[m+1]+}，还有6g的目标产物{ms(es+):251[m+1]
+
}。
[0992]
步骤3叔丁基((1
‑
((二苯亚甲基)氨基)环丙基)甲基)氨基甲酸酯
[0993][0994]
室温下，向步骤2产物(6g，23.81mmol)的dcm(60ml)搅拌溶液中添加三乙胺(2.88g，28.51mmol)和(boc)2o(6.2g，28.44mmol)。搅拌反应混合物1h。用水淬灭反应混合
物并用ea进行萃取。用盐水洗涤有机层并用na2so4进行干燥。浓缩、纯化溶液，经硅胶柱色谱法(ea：pe＝0
‑
10％)得到7g的目标产物。ms(es+)：251[m
‑
100+1]
+
。
[0995]
步骤4叔丁基((1
‑
氨基环丙基)甲基)氨基甲酸酯
[0996][0997]
将步骤3的产物(7g，20mmol)溶解在meoh(150ml)中。将pd(oh)2/c(3.5g)添加到混合物中,在h2气氛中搅拌过夜。通过一层celite过滤溶液。滤液在真空中浓缩至干燥，得到3.1g粗产物，使用硅胶柱色谱法(meoh:pe＝0
‑
10％)得到2.25g的目标产物。ms(es+)：187[m+1]
+
。
[0998]
中间产物9
[0999]
叔丁基(1
‑
(氨甲基)环丙基)氨基甲酸酯
[1000][1001]
步骤1叔丁基((1
‑
(((二苯亚甲基)氨基)甲基)环丙基)氨基甲酸酯
[1002][1003]
室温下向1
‑
(((二苯亚甲基)氨基)甲基)环丙烷
‑1‑
胺(步骤2中中间产物8的副产物，4.8g，23.81mmol)的dcm(48ml)搅拌溶液中添加三乙胺(2.3g，22.85mmol)和(boc)2o(5g，22.85mmol)。搅拌反应混合物1h。用水淬灭反应混合物并用ea进行萃取。用盐水洗涤有机层并用na2so4进行干燥。浓缩、纯化溶液，经柱色谱法(ea：pe＝0
‑
10％)得到3.7g的目标产物。ms(es+)：251[m
‑
100+1]
+
。
[1004]
步骤2叔丁基(1
‑
(氨甲基)环丙基)氨基甲酸酯
[1005][1006]
将步骤1的产物(3.7g，10.57mmol)溶解在meoh(70ml)中。将pd(oh)2/c(1.8g)添加到混合物中,在h2气氛中搅拌过夜。通过一层celite过滤溶液。真空中浓缩干燥滤出液，得到3.6g的粗产物，使用柱色谱法纯化(meoh:dcm＝0
‑
10％)纯化，得到1.8g的纯产物。ms(es+)：187[m+1]
+
。
[1007]
中间产物10
[1008]
叔丁基(1
‑
氨基
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸酯
[1009][1010]
步骤1叔丁基(1
‑
氨基
‑2‑
甲基
‑1‑
氧丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸酯
[1011]
[1012]
向thf(300ml)中的2
‑
((叔
‑
丁氧羰基)氨基)
‑2‑
甲基丙酸(30g，174.6mmol)搅拌溶液中添加cdi(28.68g，177.04mmol)。在室温下对所得混合物搅拌15分钟。反应完成后，在0℃下滴加nh3.h2o(1.53g，11.8mmol)。搅拌反应物30分钟。用水淬灭反应混合物并用ea进行萃取。使用饱和na2co3盐水洗涤有机层，使用na2so4干燥。浓缩、纯化溶液，经硅胶柱色谱法(meoh：pe＝0
‑
10％)得到19g的目标产物。ms(es+)：147[m
‑
56+1]
+
。
[1013]
步骤2叔丁基(1
‑
氨基
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸酯
[1014][1015]
0℃下，向thf中步骤1产物的搅拌溶液(19g，94mmol)滴加硼烷(235ml，235mmol，1m in thf)。放置反应混合物使之升温到室温，搅拌过夜。反应完成后，10℃以下使用meoh(210ml)淬灭反应物，然后加热到60℃，搅拌2小时。然后将混合物在真空中浓缩得到30g粗产物，使用硅胶柱色谱法(meoh:dcm＝0至10％)纯化，提到7g的目标产物。ms(es+)：133[m
‑
56+1]
+
。
[1016]
中间产物11
[1017]
叔丁基(1
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)氨基甲酸酯
[1018][1019]
0℃下，向商业来源(5g，45.45mmol)的2
‑
甲基丙烷
‑
1,2
‑
二胺的meoh/h2o(40ml/9ml)搅拌溶液中添加(boc)2o(13.38g，61.36mmol)的meoh(5ml)溶液，搅拌2个小时。放置反应混合物使之升温到室温，搅拌过夜。反应完成后，用水淬灭反应混合物并用ea进行萃取。使用na2so4干燥有机层。浓缩、纯化溶液，经柱色谱法(meoh：dcm＝0
‑
10％)纯化，得到2.9g的纯产物。ms(es+)：133[m
‑
56+1]
+
。
[1020]
中间产物12
[1021]
叔丁基
‑
(s)
‑
(3
‑
氨基
‑
1,1
‑
二氟丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸酯
[1022][1023]
步骤1(r，e)
‑
n
‑
(2
‑
(二苄基氨基)亚乙基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚砜酰胺
[1024][1025]
向草酰氯单乙酯(15.2g，120mmol，1.2equiv.)的干dcm(300ml)溶液中，在低于
‑
78℃温度条件以及氮气保护下逐滴添加dmso(二甲基亚砜)(15.6，200mmol，2.0equiv.)。在该温度下搅拌混合物30分钟。添加2
‑
(二苄基氨基)
‑
乙醇(25g，104mmol，1.0equiv.)的10ml dcm溶液，然后添加et3n(40.4g，400mmol，4.0equiv.)。将反应介质搅拌过夜，用水(150ml
×
2)洗涤并在硫酸钠上干燥，浓缩后得到棕色油状产物。将油状物溶于500ml的thf中，加入(r)
‑
叔丁基磺酰胺(12.5g，110mmol，1.1equiv.)。将混合物在0℃以及氮气保护条件下搅拌30分钟，探后加入200ml钛酸四乙酯(91g，400mmol，4equiv.)thf溶液。在室温下对所得混合物搅拌过夜。将混合物倒入盐水中，过滤除去固体物质。对母液用ea(300ml
×
2)进行萃取。将有机相合并并用盐水洗涤，之后通过硫酸钠进行干燥，过滤后浓缩得到原油状产物26g，
经硅胶柱纯化得到17g棕色油状目标产物。产率：48％。ms(es+)：343[m+1]
+
。
[1026]
步骤2(r)
‑
n
‑
((s)
‑3‑
(二苄基氨基)
‑
1,1
‑
二氟
‑1‑
(苯磺酰基)丙烷
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚砜酰胺
[1027][1028]
在低于
‑
78℃温度下以及n2保护环境中向步骤1产物(6.8g，20mmol，1.0equiv.)和1
‑
(二氟甲基磺酰基)
‑4‑
甲苯(3.8g，20mmol，1.0equiv.)的150ml干燥thf溶液中逐滴添加lihmds(23ml，23mmol，1.1equiv.)溶液。在室温下搅拌混合物3小时。将所得混合物用100ml nh4cl进行调质，然后用ea(100ml
×
2)萃取。用盐水洗涤合并后的有机相然后用硫酸钠干燥，浓缩后得到原油状产物，再通过硅胶柱纯化得到6.7g的黄色油状目标产物。产率：64％。ms(es+)：535[m+1]
+
。
[1029]
步骤3(r)
‑
n
‑
((s)
‑3‑
(二苄基氨基)
‑
1,1
‑
二氟丙烷
‑2‑
基)
‑2‑
甲基丙烷
‑2‑
亚砜酰胺
[1030][1031]
在室温下，将向步骤2产物(6.7g，12mmol，1.0equiv.)的甲醇(50ml)溶液中加入镁粉(1.5g，61mmol，5equiv.)。搅拌反应混合物过夜。对悬浮液进行过滤除去固体，对母液进行浓缩后得到17g粗目标产物，该产物无需进一步提纯即可用于下一步制备环节。
[1032]
步骤4(s)
‑
叔丁基(3
‑
(二苄基氨基)
‑
1,1
‑
二氟丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸酯
[1033][1034]
在步骤3 50ml甲醇产物(17g，12mmol，1.0equiv.)的溶液中加入25mg conc.hcl。搅拌反应混合物过夜。将得到的溶液浓缩，残留物用ea/水(20ml/20ml)稀释，分离水相并用nahco3将ph调至8。然后加入25ml甲醇，以及(boc)2o(4.0g，18mmol，1.5equiv.)。搅拌混合物3小时。浓缩至20ml左右，用ea(20ml
×
3)萃取。合并后的有机相在硫酸钠上进行干燥。对过滤后的滤液进行浓缩，残留物经硅胶柱纯化得到3.5g白色固体。产率：75％，ms(es
+
)：391[m+1]
+
。
[1035]
步骤5(s)
‑
叔丁基(3
‑
氨基
‑
1,1
‑
二氟丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸酯
[1036][1037]
在步骤4 15ml甲醇产物(3.5g，8.97mmol，1.0equiv.)的溶液中加入300mg pd(oh)2/c。将混合物用氢气脱气3次，并在50摄氏度的氢气气氛(50磅/平方英寸)下搅拌过夜。通过过滤去除催化剂，将滤液浓缩得到1.0g目标产物，无需进一步纯化。产率：53％，ms(es
+
)：211[m+1]
+
。