技术特征：
1.由以下结构式表示的化合物(i)的富马酸盐：其中化合物(i)与富马酸的摩尔比为1:1，所述富马酸盐包含晶型s4，其特征在于x-射线粉末衍射图谱包含位于6.6
°
、9.8
°
、16.3
°
、21.1
°
、28.7
°
和30.2
°±
0.2 2θ处的峰。2.如权利要求1所述的富马酸盐，其中所述富马酸盐包含晶型s4，其特征在于x-射线粉末衍射图谱包含位于6.6
°
、9.8
°
、16.3
°
、21.1
°
、28.7
°
、29.4
°
和30.2
°±
0.2 2θ处的峰。3.如权利要求1所述的富马酸盐，其中所述富马酸盐包含晶型s4，其特征在于x-射线粉末衍射图谱包含位于6.6
°
、9.8
°
、13.0
°
、16.3
°
、19.5
°
、21.1
°
、22.5
°
、28.7
°
、29.4
°
和30.2
°±
0.2 2θ处的峰。4.如权利要求1所述的富马酸盐，其中所述富马酸盐包含晶型s4，其特征在于x-射线粉末衍射图谱包含位于6.6
°
、9.8
°
、13.0
°
、16.3
°
、19.5
°
、21.1
°
、22.5
°
、22.9
°
、23.9
°
、28.7
°
、29.4
°
和30.2
°±
0.2 2θ处的峰。5.如权利要求1所述的富马酸盐，其中所述富马酸盐包含晶型s4，其特征在于x-射线粉末衍射图谱包含位于6.6
°
、9.8
°
、11.6
°
、13.0
°
、16.3
°
、17.1
°
、19.5
°
、21.1
°
、21.5
°
、22.0
°
、22.5
°
、22.9
°
、23.9
°
、24.3
°
、28.7
°
、29.4
°
和30.2
°±
0.2 2θ处的峰。6.如权利要求1所述的富马酸盐，其中所述富马酸盐包含晶型s4，其特征在于x-射线粉末衍射图谱与图1基本相似。7.如权利要求1至6中任一项所述的富马酸盐，其中所述盐的至少90重量％为单一晶型，晶型s4。8.如权利要求1至6中任一项所述的富马酸盐，其中所述盐的至少99重量％为单一晶型，晶型s4。9.如权利要求1至8中任一项所述的富马酸盐，其中所述富马酸盐含有按重量计小于30％的晶型d。10.如权利要求1至8中任一项所述的富马酸盐，其中所述富马酸盐含有按重量计小于10％的晶型d。11.一种药物组合物，其包含权利要求1至10中任一项所述的富马酸盐，和药学上可接受的载体或稀释剂。12.一种制备化合物(i)的富马酸盐的晶型s4的方法：
包括将富马酸和化合物(i)溶解在包含2-丁酮、水和乙醇的溶解溶剂中形成结晶溶液，然后从结晶溶液中沉淀出所述晶型s4，其中：所述溶解溶剂中化合物(i)与富马酸的摩尔比为约1:1至约1:1.3；并且在所述富马酸盐中化合物(i)与富马酸的摩尔比为1:1。13.如权利要求12所述的方法，包括在升高的温度下将富马酸和化合物(i)溶解在所述溶解溶剂中，并通过冷却和/或在冷却下加入甲基环己烷的方式从所述结晶溶液中沉淀出所述晶型s4。14.如权利要求12或13所述的方法，包括以下步骤：(i)在升高的温度下将化合物(i)溶解在2-丁酮和水的混合物中以形成化合物(i)溶液；(ii)在升高的温度下将富马酸溶解在乙醇中以形成富马酸溶液；(iii)在升高的温度下将所述富马酸溶液加入到所述化合物(i)溶液中以形成所述结晶溶液；(iv)任选地在升高的温度下向所述结晶溶液中加入晶种；和(v)降低所述结晶溶液的温度以沉淀所述s4晶型。15.如权利要求14所述的方法，其中2-丁酮与水的体积比在80:20和98:2之间，2-丁酮/水与乙醇与甲基环己烷的体积比为6-7比4-5比11-22；所述升高的温度在45℃和55℃之间；并且所述降低的温度在20℃和30℃之间。16.如权利要求14所述的方法，其中2-丁酮与水的体积比在90:10和98:2之间，并且2-丁酮/水与乙醇与甲基环己烷的体积比为6-7比4-5比11-22；所述升高的温度在45℃和55℃之间；并且所述降低的温度在20℃和30℃之间。17.如权利要求所述14的方法，进一步包括在降低的温度下向所述结晶溶液中加入甲基环己烷以沉淀所述s4晶型。18.如权利要求17所述的方法，其中进一步降低所述结晶溶液的温度以沉淀所述s4晶型。19.如权利要求17所述的方法，其中所述降低的温度在20℃和30℃之间。20.如权利要求18所述的方法，其中所述进一步降低的温度在0℃和10℃之间。21.一种治疗患有癌症的受试者的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求1至10中任一项所述的富马酸盐，或其药物组合物。22.如权利要求21所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、乳腺癌、结肠癌、神经母细胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、骨肉瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤、纤维肉瘤、胃肠道肉瘤、纤维组织细胞瘤、圆细胞肉瘤、滑膜肉瘤、宫颈癌、
肛门生殖器癌、头颈癌和口咽癌。23.如权利要求21所述的方法，其中所述癌症选自肺癌、乳腺癌和结肠癌。24.如权利要求21所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。25.如权利要求21所述的方法，其中所述癌症是三阴性乳腺癌。26.如权利要求25所述的方法，其中所述三阴性乳腺癌是不可切除的或转移性的。27.一种治疗患有胰腺癌的受试者的方法，包括向所述受试者施用有效量的权利要求1至10中任一项所述的富马酸盐，或其药物组合物。
技术总结
本文公开了如下结构式表示的化合物(I)的富马酸盐的晶型S4：化合物(I)与富马酸的摩尔比为1.0:1:0。晶型S4，5其特征在于X-射线粉末衍射图谱包含位于6.6
技术研发人员：李诗韵 M
受保护的技术使用者：大学健康网络
技术研发日：2020.04.23
技术公布日：2022/1/21