制备磷酸酶与张力蛋白同源物（PTEN）融合物的组合物和方法与流程

制备磷酸酶与张力蛋白同源物（pten）融合物的组合物和方法1.相关申请的交叉引用本技术根据35u.s.c.119(e)要求2019年4月12日提交的美国临时申请号62/833,251的优先权，其内容通过引用在此并入本发明公开中。
技术领域：
：2.本公开内容涉及新的肿瘤抑制融合蛋白和制造这些蛋白的方法。
背景技术：
：：3.磷酸酶与张力蛋白同源物（phosphataseandtensinhomolog，pten）肿瘤抑制因子鉴定于1997年。pten是一种蛋白磷酸酶，其关键任务是下调pi3k/akt激酶途径的活性，该途径在癌症中非常频繁地过度激活。因此，pten在原发癌、转移瘤、癌症干细胞和/或循环肿瘤细胞、几乎所有实体癌、淋巴瘤和白血病以及所有癌症病例的约25%的水平上被灭活。癌症患者可能会完全丧失pten蛋白（“pten无效”）或具有与细胞中残留的任何正常pten形成同源或异源二聚体的突变的促癌pten蛋白。pten缺陷能够通过pten基因的转染或病毒感染或蛋白质的脂质体包封绕过细胞膜来纠正。细胞内部活性pten的释放导致细胞和异种移植肿瘤的强烈抗癌反应（例如，生长抑制或死亡），伴随有pi3k通路药效（pharmacodynamic，pd）生物标志物（例如，akt、ppras40、ps6k）的下调。然而，这两种方法都没有任何治疗或商业适用性，此类专利和临床试验的缺乏就证明了这一点。因此，需要制备可溶形式且大量的pten以治疗癌症和其他疾病。本发明公开满足了这种需要并且还提供了相关的优点。技术实现要素：4.本文公开了组合物，其包含与血清白蛋白（例如人血清白蛋白）的连续氨基酸融合的pten（其在本文中也称为pten肿瘤抑制因子，例如pten-l和/或人pten）的连续氨基酸，或基本上由其组成，或由其组成。还公开了组合物，其包含与人血清白蛋白的连续氨基酸融合的pten肿瘤抑制因子的连续氨基酸，或基本上由其组成，或由其组成。还公开了制造该组合物的方法。5.因此，在一方面，本文公开提供了一种融合蛋白，其包含人血清白蛋白（hsa）和人pten-l或pten肿瘤抑制因子的连续氨基酸序列，或基本上由其组成，或由其组成。在一方面，血清白蛋白的氨基酸序列直接或间接与pten的n-末端结合。在另一方面，血清白蛋白的氨基酸序列直接或间接与pten的c-末端结合。6.在一方面，pten选自：人pten、猿猴pten、大鼠pten或鼠pten或其各自的片段、类似物、变体、突变体、同种型或等效物。在一个实施方案中，pten是人pten或其片段、类似物、变体、突变体或等效物。在另一个实施方案中，pten是鼠（即小鼠）pten或其片段、类似物、变体、突变体或等效物。另外地或可选地，pten是pten-long（pten-l）或其片段、类似物、变体、突变体或等效物。在另一个实施方案中，pten-l是人pten-l，其包含seqidno:3的氨基酸序列或其等效物，或基本上由其组成，或由其组成。另外地或可选地，pten-l是由以下的工程化多核苷酸序列序列编码的人pten-l：seqidno:171、seqidno:171的核苷酸(nt)64-nt1728、或编码与seqidno:171或seqidno:171的核苷酸(nt)64-nt1728编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。在另一个实施方案中，pten是pten-m同种型，或其片段、类似物、变体、突变体或等效物。pten-m是具有seqidno:6的氨基酸序列的人pten-m。另外地或可选地，pten-m是由以下的工程化多核苷酸序列序列编码的人pten-m：seqidno:198、或编码与seqidno:6相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。在又一个实施方案中，pten是pten-n同种型或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选地其中pten-n是具有seqidno:7的氨基酸序列的人pten-n，和/或任选地其中pten-n是由以下的工程化多核苷酸序列序列编码的人pten-n：seqidno:199、或编码与seqidno:7相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。在进一步的实施方案中，pten是pten-o同种型，或其片段、类似物、变体、突变体或等效物。pten-o是具有seqidno:8的氨基酸序列的人pten-o。另外地或可选地，pten-o是由以下的工程化多核苷酸序列编码的人pten-o：seqidno:200、或编码与seqidno:8相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。在进一步的实施方案中，pten是pten-s同种型，或其片段、类似物、变体、突变体或等效物。pten-s是具有seqidno:2或其等效物的氨基酸序列的人pten-s。另外地或可选地，pten-s是由以下的工程化多核苷酸序列序列编码的人pten-s：seqidno:172，或编码与seqidno:2相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。在又一个实施方案中，pten包含最小pten-s，或其片段、类似物、变体、突变体或等效物。最小pten-s包含seqidno:162的氨基酸序列。另外地或可选地，最小pten-s包含由以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：seqidno:197，或编码与seqidno:162相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。7.在一方面，pten包含seqidno:1的氨基酸174至576和以下中的一个或多个：seqidno:1的氨基酸22-27；seqidno:1的氨基酸44-59；seqidno:1的氨基酸43-79；seqidno:1的氨基酸80-120；seqidno:1的氨基酸121-173；和/或seqidno:1的氨基酸151-173。在一个实施方案中，pten包含seqidno:1的氨基酸121-173。在进一步实施方案中，pten包含seqidno:1的氨基酸121-173和pten-s。在进一步实施方案中，pten包含seqidno:25的氨基酸序列。在另一个实施方案中，pten包含seqidno:50的氨基酸序列。8.在进一步实施方案中，融合蛋白包含选自以下的氨基酸序列、或基本上由其组成，或由其组成：seqidno:28、19、18、129、131、25或50。在进一步的方面，pten包含pr61（seqidno:19）或其等效物的氨基酸序列，或基本上由其组成，或由其组成。9.在一方面，提供了一种融合蛋白，其包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列、或基本上由其组成、或由其组成：seqidno:54-70、74ꢀ‑77、135-160或其片段，或分别编码与seqidno:54-70、74-77、135-160相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的多核苷酸。在一个实施方案中，融合蛋白包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列、或基本上由其组成、或由其组成：seqidno:68、59、58、157、159、65或136或其片段，或分别编码与seqidno:68、59、58、157、159、65或136相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。10.在另一方面，提供了一种融合蛋白，其包含以下氨基酸序列、或基本上由以下氨基idno:176-179，或与seqidno:176-179编码的相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。13.在另一方面，融合蛋白还包含信号肽。在一个实施方案中，信号肽位于融合蛋白的n端用于分泌和/或选自：hsa信号肽、ssa信号肽、rsa信号肽、msa信号肽、鼠α2-巨球蛋白信号肽、鼠纤维蛋白原信号肽、鼠α1-抗胰蛋白酶信号肽、鼠iggκ链信号肽、人igg重链信号肽、人cd33信号肽或人工信号肽。在又进一步的实施方案中，信号肽包含选自seqidno:93-105的氨基酸序列。在又一个实施方案中，信号肽包含选自seqidno:93、99、100、103或105的氨基酸序列。在一个实施方案中，信号肽包含选自seqidno:93、99或100的氨基酸序列。在某些实施方案中，信号肽由工程化的多核苷酸序列编码，该序列选自：seqidno:180-192，或编码与seqidno:93-105编码相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。14.在又一个实施方案中，融合蛋白还包含以下中的一个或多个：白蛋白和pten之间的第一连接子、在信号肽c端的第二连接子和在融合蛋白的n端的第三连接子。在一个实施方案中，连接子中的一个或多个是可切割的，任选地被存在于癌周细胞或组织中的蛋白酶或细胞内蛋白酶切割。在进一步的实施方案中，连接子中的一个或多个包含选自seqidno:48或106-108的氨基酸序列。15.在一方面，hsa包含以下氨基酸序列、或基本上由以下氨基酸序列组成、或由以下氨基酸序列组成：seqidno:12、或seqidno:13、或seqidno:90-92、或seqidno:163、或其中每个的等效物、片段、类似物或变体。在另一方面，pten或pten-l包含以下氨基酸序列、或基本上由以下氨基酸序列组成、或由以下氨基酸序列组成：seqidno:1、2、3、6、7、8、88或89或seqidno:134或seqidno:162，或其中每个的等效物、片段、类似物或变体。在另一方面，融合蛋白包含以下氨基酸序列、或基本上由以下氨基酸序列组成、或由选自以下的氨基酸序列组成：seqidno:28、14-17、18、19、20-27、29-30、50、117-132或seqidno:28、14-17、18、19、20-27、50、117-132中每一个的片段、类似物、变体、突变体或等效物。另外地或替代地，融合蛋白包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列，或基本上由其组成，或由其组成：seqidno:68、54-57、58、59、60-67、69‑ꢀ70、136、145-160或其片段，或分别编码与seqidno:68、54-57、58或59、60-67、69-70、136、145-160编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。16.在一方面，上述多肽或融合蛋白中的任何一种或多种进一步包含可检测标志物或纯化标志物。17.进一步提供了融合蛋白，其包含以下氨基酸序列、或基本上由以下氨基酸序列组成、或由以下氨基酸序列组成：seqidno:18、19或其各自的等效物或片段、类似物或变体。在一个实施方案中，还提供了一种融合蛋白，其包含以下氨基酸序列、或基本上由以下氨基酸序列组成、或由以下氨基酸序列组成：seqidno:24或其等效物或片段、类似物或变体。在另一方面，提供了一种融合蛋白，其包含以下氨基酸序列、或基本上由以下氨基酸序列组成、或由以下氨基酸序列组成：seqidno:25或其等效物或片段、类似物或变体。还进一步提供了seqidno:126、128或164-171或其各自的等效物。还进一步提供了融合蛋白，其包含以下氨基酸序列中的任一个、或基本上由以下氨基酸序列中的任一个组成、或由以下氨基酸序列中的任一个组成：seqidno:26-28、38、50、126-132或164-171，或其中每个的片段、类似物或变体。在一方面，融合蛋白进一步包含可检测或纯化标志物。18.在另一方面，融合蛋白包含氨基酸seqidno:2或3的pten多肽或其等效物，或基本上由其组成，或由其组成。pten多肽可以与如本文所描述的血清白蛋白元件组合。在一方面，血清白蛋白包含seqidno:164或92或其等效物的氨基酸，或基本上由其组成，或由其组成。在另一方面，pten和/或血清白蛋白元件包含如本文所述的信号肽元件、或基本上由其组成、或由其组成，其实例包括seqidno:93、99或100，或其等效物。在又一方面，pten和/或血清白蛋白元件（其任选地包含信号肽）包含seqidno:48、106-108、164或165或其等效物的氨基酸的连接子肽，或基本上由其组成，或由其组成。在一个方面，融合蛋白包含pr61（seqidno:61），或基本上由其组成，或由其组成。还提供了单独或相互组合地编码这些元件的多核苷酸。该多肽、融合蛋白和/或多核苷酸可以进一步包含可检测或纯化标志物。19.进一步提供了编码本文公开的融合蛋白的分离的和/或工程化的多核苷酸，以及包含该多核苷酸的载体和宿主细胞系统。在一方面，分离的和/或工程化的多核苷酸、载体或宿主细胞进一步包含可检测或纯化标志物。在一个实施方案中，多核苷酸包含选自以下工程化多核苷酸序列：seqidno:54-70、74-77、135-160或其片段，或基本上由其组成、或由其组成。在进一步的实施方案中，多核苷酸包含以下多核苷酸、或基本上由以下多核苷酸组成、或由以下多核苷酸组成：与seqidno:54-70、74-77、135-160中的任一个至少90%相同，并且分别编码与seqidno:54-70、74-77、135-160相同的氨基酸序列的多核苷酸。在一个实施方案中，多核苷酸包含选自以下的工程化多核苷酸序列：seqidno：68、59、58、157、159、65或136，或其片段，或基本上由其组成，或由其组成。在进一步的实施方案中，多核苷酸包含与seqidno:68、59、58、157、159、65或136中的任一个至少90%相同，并且分别编码与seqidno：68、59、58、157、159、65或136相同的氨基酸序列的多核苷酸，或基本上由其组成，或由其组成。在某些实施方案中，工程化多核苷酸序列包含选自表1中总结的和本文所列的任何多核苷酸、或与每一种至少90%相同并编码相同的氨基酸的多核苷酸的一种或多种工程化多核苷酸，或基本上由其组成，或进一步由其组成。20.在一方面，宿主细胞是原核细胞或真核细胞，例如中国仓鼠卵巢（cho）细胞。在一方面，所述细胞包含所公开的多核苷酸和/或载体，或基本上由其组成，或由其组成。21.多核苷酸、载体和宿主细胞可用于融合蛋白的重组生产。在一方面，多核苷酸是序列优化的（例如，seqidno:41-47、54-78、86、135-161、166-167、171-172、176-200和204-206）。进一步提供了进一步提供了生产重组多肽的方法，该方法通过在宿主细胞中表达多核苷酸并在有利于多核苷酸表达的条件下使细胞生长。在另一方面，从细胞或培养基中分离重组融合蛋白。细胞可以是原核的，也可以是真核的（如中国仓鼠卵巢细胞（cho），以及每个细胞产生的融合物在翻译后修饰上有所不同。还提供了这些方法产生的蛋白质、多肽和融合体。22.在一方面，融合蛋白（例如，白蛋白-pten融合蛋白）通过包括以下步骤的方法产生：在适合表达融合蛋白编码多核苷酸（例如白蛋白-pten多核苷酸）的条件下培养能够表达编码融合蛋白（例如，白蛋白-pten融合蛋白）的多核苷酸的宿主细胞，并且任选地进一步包含从细胞培养物或培养基中分离通过细胞产生的融合蛋白。细胞可以是原核细胞或真核细胞（例如中国仓鼠卵巢（cho）细胞）。还提供了通过这些方法产生的蛋白质、多肽和融合物。另外提供了一种产生如本文公开的融合蛋白的方法。该方法包括在适合表达融合蛋白的条件下培养能够表达融合蛋白的宿主细胞，并任选地从细胞或细胞培养基中纯化或分离融合蛋白。与通过相同宿主细胞在相同条件下产生的野生型pten-l蛋白相比，该方法实现了高产量和/或高稳定性。23.还提供了组合物，其包含融合蛋白、多核苷酸、载体和/或宿主细胞中的一种或多种和载体（例如药学上可接受的载体）。在一个实施方案中，载体是在宿主细胞和/或对象中表达融合蛋白的病毒载体（例如，aav、hsv或腺病毒载体（adv））。在一方面，本文提供了药物组合物，其包含融合蛋白（例如本文公开的白蛋白-pten融合蛋白）和至少一种药学上可接受的载体和任选的稳定剂或防腐剂，或基本上由其组成，或由其组成。组合物任选地包含另外的治疗剂（例如，化学治疗剂）和/或如本文公开的组合治疗。24.因此，进一步提供了抑制癌细胞生长的方法，该方法通过使细胞与有效量的如本文公开的融合蛋白、编码融合蛋白的多核苷酸和/或包含多核苷酸的载体中的一种或多种接触。接触可以在体外（invitro）或体内（invivo）。当在体外实施时，该方法可用于测试融合多肽单独或与其他治疗组合对抗癌症的有效性。当在动物中体外实施时，该方法提供了一种方便的动物模型，以此来测试单独或与其他治疗组合的有效性。在一方面，癌症是指实体瘤和/或非实体（例如，血液）癌症。另外地或可选地，癌症缺乏pten表达。例如，癌症具有约20或更低的pten染色h评分。计算h评分的方法对于本领域技术人员是易得的（例如，如本文所公开的）。在另一方面，与对照组相比，癌症包含增加的pi3k途径药效学生物标志物（例如，akt、ppras40、ps6k、pgsk3、pfoxo或其任何组合）。这种对照组可以是来自没有任何癌症或肿瘤的对象的生物样品，或另一种癌症的生物样品。在进一步的实施方案中，该方法包括将细胞与有效量的如本文公开的组合治疗接触。25.还提供了治疗对象的癌症的方法，包括向对象施用有效量的融合蛋白/多肽、编码融合蛋白/多肽的多核苷酸和/或包含多核苷酸的载体的一种或多种，从而治疗癌症。在一方面，癌症是指实体瘤和/或非实体（例如，血液）癌症。另外地或可选地，癌症缺乏pten表达。例如，癌症具有约20或更低的pten染色h评分。计算h评分的方法对于本领域技术人员是易得的（例如，如本文所公开的）。在另一方面，与对照组相比，癌症包含增加的pi3k途径药效学生物标志物（例如，akt、ppras40、ps6k、pgsk3、pfoxo或其任何组合）。这种对照可以是来自没有任何癌症或肿瘤的对象的生物样品，或另一种癌症的生物样品。在进一步的实施方案中，该方法包括向对象施用有效量的如本文公开的组合治疗。26.进一步提供了向对象递送融合蛋白/多肽、多核苷酸、载体和/或包含它们的组合物的方法，该方法通过施用有效量的融合蛋白/多肽、多核苷酸和/或载体的一种或多种，从而将多肽、多核苷酸、载体或组合物递送给对象。任选地，融合蛋白被递送至对象中的癌症的细胞外基质（ecm）。27.进一步提供了试剂盒，其包含融合蛋白/多肽、编码它们的多核苷酸、载体或宿主细胞中的一种或多种、以及任选的组合治疗和/或使用说明，或基本上由其组成，或由其组成。附图说明28.图1提供了代表性的凝胶结果，其表明了6xhis标签的位置对pten-l表达和溶解度具有不可预测的影响，但其在所有情况下的可制造性仍然不可接受。如图所示，细胞质或周质和n'或c'6xhis标记的pten-l变体蛋白（63kda；箭头处）在bl21大肠杆菌中在t5启动子的控制下表达。细胞通过标准程序诱导或保留不诱导，然后在1xtbsph7.4中裂解。制备总的（tot）和可溶的（sol）部分并在sds-page上运行；凝胶用考马斯（coomasie）染色。29.图2显示谷氨酸棒杆菌（corynebacteriumglutamicum）不能分泌人pten-l，而相反地，蛋白质仍被困在细胞质中的细胞内包涵体中。30.图3显示植物乳杆菌（lactobacillusplantarum）可以分泌外源酶（如manb）但不分泌人pten-l。31.图4显示毕赤酵母（pichiapastoris）不能产生pten-l或人血清白蛋白-pten-m融合物。32.图5a-5b提供了与n-末端硫氧还蛋白（thioredoxin）-pten-m融合蛋白相关的结果。（图5a）sf9昆虫/杆状病毒（baculovirus）系统可以分泌n-末端硫氧还蛋白-pten-m融合蛋白（wb，泳道1，上部框出的82kda条带；箭头水平）和截短的pten-m（wb，泳道1，下部框出的65kda条带），而大部分外源蛋白仍保留在细胞内（wb，泳道3-4）。所显示的是靶向蛋白质上c端6xhis标签的wb。然而，如通过65kda条带的lc/ms蛋白质测序所确定的（图5b），65kda条带缺少包含6arg的最小细胞穿透结构域（mcpd；seqidno:39），证明该系统对pten工业制造完全没有任何价值。33.图6a至6d显示了融合蛋白和产物质粒的代表性图解。（图6a）本文公开的关键哺乳动物pten-白蛋白融合的卡通图。pr402的方向为n'-pten-l-人血清白蛋白-c'，而pr61的方向相反：n'-人血清白蛋白-pten-s-c'。pr402（例如pr3）和pr61（例如pr65）的相反版本不能被cho-3e7细胞分泌到有意义的数量。pr407是在两个结构域之间的框架中添加了组织蛋白酶b-可切割连接子的pr402，该连接子只能在癌周区域被这种癌症相关蛋白酶切割。sp：在蛋白质分泌时被切割的人血清白蛋白的信号肽（seqidno:93）。更多细节参见实施例和表1。（图6b）pr402样和pr61样融合物的示意图，以及关键的市售抗pten和抗白蛋白单克隆抗体（mab）的结合位点和特征的示意图。这些mab中的一些可作为hrp偶联物由供应商提供（用星号表示）。问号表示结合位点未知或推测。mab的物种选择性显示在每个框下方，如下所示：m：小鼠；r：大鼠；s：猴子；h：人类。（图6c）本研究中用于表达各种pr（见表1）的ptt5哺乳动物表达载体的卡通图。显示了载体的显著特征（例如cmv启动子、聚腺苷酸化信号、起点的复制等）。更多细节可以在durocher&loignon,(2009)；和美国专利号us8637315中找到。优化的prcdna被克隆为载体多连接子中独特的ecori-hindiii片段。在所有情况下，通过限制性分析和dna序列确认了片段/载体的同一性。（图6d）表达白蛋白-pten融合物的重组溶瘤hsv-1载体的构建（上图）和hsv基因组上的基因组坐标（下图）。在上图中，hsv-1基因组用实线表示，而感兴趣的基因用方框表示。卡通图并非按比例绘制。在下图中，每个引物映射到，例如icp47上游侧翼区域正向引物47upf（seqidno:212）将胸苷143,675与hsv-1基因组的胞嘧啶143,699结合，而引物的其余序列是用于克隆。编号参考ncbi参考序列（referencesequence）：nc_001806.2。34.图7显示了分泌在cho-3e7细胞上清液中的各种突变体的表达和稳定性。注意f-1泛-pten抗体（ab）（其结合位点见图6b）也非特异性地结合上清液中的300kda蛋白质（泳道13）。35.图8a至8b提供了在三种不同条件下生长的hek293和cho-3e7细胞在分泌的pr1-4（图8a）和pr5-8（图8b）的表达和稳定性方面的比较。36.图9显示pten-l在硫氧还蛋白的c'处的融合不会导致cho-3e7通过已知介导trx1在其他哺乳动物细胞中分泌的非经典（无引导）途径产生任何明显的（pr430）融合分泌。星号表示在相同条件下成功分泌pr402和pr61。37.图10显示pr401、pr403和pr404都被弗林蛋白酶（furin）样蛋白酶切割，而虽然仍含有推定的弗林蛋白酶样序列，但pr402在很大程度上受到保护。38.图11a至11d显示了pten-l的最小细胞穿透结构域（6xarg）是弗林蛋白酶样介导的切割的靶标。（图11a）不能通过用非特异性蛋白酶抑制剂（如柠檬酸铁（f；lonzabe02-043e；稀释至终浓度10倍并以1dpt给药）或sigma™蛋白酶抑制剂混合物（pi；#p1860；以1dpt稀释800倍和3dpt稀释1600倍）处理培养物来逆转pr3和pr5的降解倾向；相反，无论蛋白酶抑制如何，pr6都是稳定的。u：未经处理；m：空白（mock）；d泳道：来自先前制备的阳性对照提取物（泳道6d显示一些不可重现的“凝胶微笑”）。（图11b）pr3裂解对细胞渗透性弗林蛋白酶肽抑制剂敏感，但随着培养的继续，效果减弱（f；默克密理博（merck-millipore）#344930；0.5%dmso中的最终浓度为50µm）。d：dmso（0.5%）；u：未经处理。在所有情况下，在2dpt时细胞活力》93.7%；在6dpt%活力是：对于泳道（4-6）；（10-12）；和（16-18）分别为（73、79、88）；（83、91、90）；和（84、83、87）。（图11c）弗林蛋白酶样蛋白酶切割共有序列内的pr1。（图11d）与pr3不同，pr34缺乏pten-m的最小细胞穿透结构域，并且因此被保护免于被弗林蛋白酶样蛋白酶切割。39.图12a至12d提供了对各种融合蛋白分泌的评价。（图12a）pr402上信号肽（sp）序列的优化。在人血清白蛋白信号肽（pr402；对照）、或鼠α2-信号肽巨球蛋白（pr419）、鼠纤维蛋白原（pr420）、鼠α1-抗胰蛋白酶（pr421）、鼠iggκ链（pr422）、人igg重链（pr424）、人cd33（pr425）的信号肽和来自güler-ganeetal,(2016)pmid:27195765的两种人工sp（pr426和pr427）的控制下表达和分泌成熟的pten-lhsa融合物。pr428（pr402的鼠等效物）的表达和分泌也被显示出来。（图12b）与pr402pten-lhsa融合变体（pr415）不同，cho-3e7细胞不能分泌pten-mhsa融合物（pr416）。pr415和pr416包含所谓的hsa清道夫cys34的cys34ser点突变。该突变对pr415没有影响，pr415与对照pr402融合物一样表达和分泌。（图12c）在pr402上游添加酸性血凝素（ha）标签自相矛盾地似乎增加了cho-3e7上清液（pr409）中的分泌。hsa的结构域i(aa1-198)不足以稳定和分泌pten-l-hsa融合物（pr414），而至少结构域i和ii(aa1-385；pr413)，但最优选整个hsa(aa1-585)是为此目的所必需的。（图12d）hsa的前62个aa对于cho细胞上清液中的pr402分泌来说是可有可无的，因为缺少成熟hsa的前34个和62个aa的pr417和pr418的表达水平与对照pr402相似。40.图13显示，尽管pr65具有与pr402（pten-s-hsa和pten-l-hsa）相似的域结构，但与反向突变体pr61及其小鼠（pr68）&大鼠（pr66）同源物不同，在cho细胞上清液中几乎检测不到pr65的分泌。值得注意的是，与pten-l稳定化相反，rsa的域iii（pr67）对于pten-s稳定化显然是多余的（图12c）。凝胶中包含不同量的bsa（纯化的重组牛血清白蛋白），以便估计cho-3e7细胞上清液中pr61ꢀ‑样蛋白的产量。#13e5）的总ktosa和rem134细胞提取物的wb。（下图）将与上面使用的相同pr5cho-3e7细胞上清液用抗pten和抗hsa抗体印迹，以显示含pten-m（星号）或含hsa的片段（十字）。基于两个印迹的丽春红（ponceau）染色，这是相同的（此处仅显示hsa丽春红染色），可以得出结论，pr5cho-3e7上清液基本上含有白蛋白降解物，并且几乎没有pten-m。在f-1印迹上看到的300kda条带可能是pr5聚集体或宿主细胞蛋白（如图7中的图例所示）。mck：空白。（图20b）pr402进入pten无效pc3前列腺癌细胞。pc3细胞用所示终浓度的imac纯化的pr402（如图16）施用4小时或24小时。在泳道2-4和8-10中，将半纯pr402原液用新鲜培养基稀释，然后加入到pc3细胞中，而在泳道6和12中，原液用等体积的粗制、空白转染的cho-3e7上清液品稀释，看看后者中的因素是否会影响pr402细胞进入。细胞提取物用f-1抗ptenmab印迹，其识别几个非特异性条带（包括图7中报告的300kda条带），但仍用作内部对照。pr402进入在10nmpr402（第3道）时已经可见，但在100nm时变得突出，尤其是在4小时（130kda的第4、6、10和12道）。（图20c）如通过半胱天冬酶3/7-glo荧光素酶测定法所测量的，在仅仅1小时的处理后，两个不同批次的半纯pr402引起相似水平的pc3前列腺癌细胞凋亡。（图20d）如通过半胱天冬酶3/7-glo荧光素酶（caspase3/7-gloluciferase）测定所测量的，pr402引起pten无效sk-mel-28人黑色素瘤细胞的剂量响应性细胞死亡。（图20e）如通过半胱天冬酶3/7-glo荧光素酶测定法测量的，pr402引起小鼠4t1三阴性乳腺癌和小鼠id-8卵巢癌细胞的剂量响应性细胞死亡。gl261小鼠胶质母细胞瘤细胞通过pr402或1μm星形孢菌素（staurosporine）抵抗细胞凋亡，后者用作该测定的阳性对照（数据未显示；所有pr402反应性细胞（例如4t1等）也对星形孢菌素引发的细胞死亡有反应）。（图20f）pr61进入pten无效的pc3前列腺癌细胞以启动它们的杀伤。用无血清生长培养基彻底洗涤在96孔板上生长的500个pc3细胞。倾析洗涤培养基并用已经用pr61（第2道）或空ptt5载体（第4道）转染的cho-3e7细胞的培养上清液替换。pc3细胞与这些cho-3e7条件培养基在37℃培养2小时。然后除去培养基，细胞在无血清生长培养基中洗涤两次，最后在casp3/7titerglo裂解缓冲液中裂解。一半的裂解液用抗6xhis（genscript；上图）印迹，而另一半裂解液经过处理用于荧光素酶测量（下图）。结果表明，cho-3e7细胞上清液（泳道3，61/i代表输入蛋白）中所含的pr61能够进入pc3细胞并杀死它们。（图20g）fcrn结合域（hsadiii）对于pr61样蛋白进入癌细胞是不必要的。pr67和pr68在cho-3e7细胞中表达，通过imac纯化至约70%的同质性，并透析至ph20mm柠檬酸盐、150mmnacl、1mmdttph6.3缓冲液（上图）。将蛋白质在无血清生长培养基中按1:2稀释，然后直接施加到细胞上1小时。细胞裂解物用抗6xhismab（genscript）印迹（下图）。r：还原样品；nr：非还原样品；mc：用无血清生长培养基处理的细胞；b：用50%柠檬酸盐缓冲液和50%培养基处理的细胞；137：纯化的f137（lud-p53-hsa）用作细胞进入的阳性对照。p：作为mab阳性对照的多标签蛋白（gensript）。（图20h）在pc3细胞死亡的起始方面，如通过半胱天冬酶3/7-glo荧光素酶测定法所测量的，f137与pr402（均以1μm使用）等效。48.图21a至21e显示了pr402和pr61的pk方法开发筛选。使用3a4.1/a2b1mab组合将数量增加的imac纯化的pr402的ip-wb添加到大鼠血浆（图21a）、猿猴血浆（图21b）或匀浆的大鼠器官提取物（图21c）中。pr402（130kda）用星号表示，而污染物分别用十字表示，白蛋白用问号表示。左起第二条泳道（a、b）或pr402泳道（c）是a2b1对起始材料的wb，表明输入中存在pr402降解产物，而3a4.1抗体无法识别这些产物。除了6mg/ml的胸部提取物外，所有ip中都含有约16mg/ml的总基质蛋白。（图21d）增加表达pr61的粗制cho-3e7细胞上清液的体积，导致估计最终量为0-200ng的pr61被掺入大鼠血浆（第1-5道）或pbs（第6-10道）中，然后使用138g6/f-10mab组合处理ip-wb。pr61（120kda）用星号表示，而50kda和70kda污染物用十字表示。两种污染物均被138g6mab特异性免疫沉淀（比较泳道5与10）。泳道11对应于f-10的起始材料的wb，显示输入物中存在pr61降解产物，其不被138g6抗体识别。（图21e）将表达估计值为50ng的pr61（偶数泳道；星号）的粗制cho-3e7细胞上清液或等体积的来自空白转染的cho-3e7细胞（奇数泳道）的上清液掺入pbs或iv期肺癌患者（promeddx，norton，ma）的血浆中。将管在37℃下培养t=0或t=8h，然后用sp218/f-10ab组合进行ip-wb，如（图21d）。与138g6一样，sp218mab也特异性ip50kda和70kda蛋白质（泳道2和6vs.4和8；十字）。空白或pr61制剂中不存在两种污染物（第9-10道），表明它们预先存在于癌症患者的血清中。该实验还表明，在cho-3e7上清液（富含细胞碎片和从中释放的蛋白酶）等粗制来源中所含的pr61在pbs（物理化学稳定性）或癌症血清中长时间培养（8小时）后非常稳定（对从细胞碎片释放的蛋白酶的抗性）（比较泳道2&6和泳道4&8之间的pr61带强度）。49.发明的详细描述在2013年，鉴定了pten-l（也称为pten-long或ptenα），这是通过替代起点从ptenmrna表达的翻译同种型（hopkinsetal.(2013)pmid:23744781）。全长人类前pten-l蛋白（seqidno:1，对应于cdnaseqidno:177的）在标准pten蛋白（403aa，seqidno:2，对应于seqidno:178；本文称为“pten-s”）的n端具有173个额外氨基酸（aa）的pten-l独特结构域（“lud”）。50.pten蛋白在哺乳动物中是极其保守的。例如，小鼠和大鼠之间的pten-s在氨基酸水平上是相同的（seqidno:88；相应的小鼠pten-scdna是seqidno:166）并且与人pten-s（seqidno:2）相比，只有一个ser》thr（即丝氨酸到苏氨酸）转化（氨基酸水平的99.9%同一性），而成熟小鼠pten-l（蛋白质seqidno:89；cdnaseqidno:167）与人pten-l（seqidno:3）仅具有10个突变（氨基酸水平的98.2%同一性）。51.成熟的人pten-l（seqidno:3的氨基酸(aa)22-576）在来自前蛋白（seqidno:1）的21个氨基酸的信号肽前导序列（seqidno:4）的切割后分泌到血液中。成熟的人类lud（seqidno:5的aa22-17）含有富含精氨酸的最小细胞穿透结构域（“mcpd”；蛋白质seqidno:39、cdnaseqidno:169；而mcpd对应于seqidno:1的aa47-52），其在》30个癌细胞系中介导pten-l的有效细胞进入，但在“正常”细胞中的作用要小得多（例如，mcf10a；hopkinsetal,2013:pmid:23744781）。mcpd是穿透所必需的，但它可以与其他决定因素协同作用，例如膜结合结构域（mbd；seqidno:40，其对应于位于lud的c末端部分的seqidno:1的aa151-173（hopkinsetal(2013)pmid:23744781；massonetal(2016)pmid:26527737）。lud本身对于细胞进入是必要且充分的，其能够随后增强货物蛋白（如pten-s和p53（hopkinsetal(2013)pmid:23744781））的抗癌作用。52.三种天然存在的pten-l同种型或缺失突变体是已知的，pten-m（在本文中也称为ptenβ；seqid:no6）、pten-n（seqid:no7）和pten-o（seqid:no8）（tzanietaleds.,(1987))；theseriesmethodsinenzymology(academicpress,inc.):pcr2:apracticalapproach(m.j.macpherson,b.d.hamesandg.r.tayloreds.(1995)),harlowandlane,eds.(1988)antibodies,alaboratorymanual,andanimalcellculture(r.i.freshney,ed.(1987))。66.如在本发明的描述和所附权利要求中使用的，除非上下文另有明确指示，单数形式“一”、“一个”和“该”也旨在包括复数形式。67.如本文所用，术语“包括”旨在表示组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其他要素。如本文所用，基本由（和语法变体）组成的过渡短语应被解释为包括所列举的材料或步骤，以及不实质上影响所列举实施方案的基本和新颖特征的那些材料或步骤。因此，本文使用的术语“基本上由……组成”不应被解释为等同于“包括”。“由……组成”是指排除多于微量元素的其他成分和用于施用本文公开的组合物的基本方法步骤。由这些过渡术语中的每一个定义的方面都在本公开的范围内。68.如本文所用的术语“约”在指诸如量或浓度等可测量值时，旨在涵盖特定数值的20%、10%、5%、1%、0.5%或甚至0.1%的变化。69.如本文所用，术语“增加”、“减少”、“高”、“低”或其任何语法变化是指所参考的组合物、多肽、蛋白质等的约90%、80%、50%、20%、10%、5%、1%、0.5%、甚至0.1%的变化。70.短语“缺乏蛋白质/多肽的表达”是指（i）蛋白质/多肽不被编码或存在，和/或（2）与对照（例如，非癌细胞或组织）相比，蛋白质/多肽以低水平存在。71.当用于描述本文公开的任何组分、范围、剂型等的选择时，术语“可接受的”、“有效的”或“足够的”意指所述组分、范围、剂型等适用于本文公开的目的。72.同样如本文所用，“和/或”是指并涵盖一个或多个相关所列项目的任何和所有可能的组合，以及当以替代方式（“或”）解释时缺少组合。73.术语“融合蛋白”是指包含串联的来自至少两种不同来源的氨基酸序列的多肽。融合蛋白也可称为融合多肽、嵌合蛋白或嵌合多肽。融合蛋白可由具有两个或多个编码区的核酸分子编码，所述编码区来自不同来源且框内连接，使得核酸分子编码融合蛋白。在一个实施方案中，融合蛋白包含pten-l或pten以及包含人血清白蛋白和任选的亲和标签的第二部分。在另一个实施方案中，融合蛋白包含人血清白蛋白和含有pten-l或pten和亲和标签的第二部分。在其他实施方案中，融合构建体或蛋白质（白蛋白和pten或pten-l）的一部分可各自称为所述融合构建体或蛋白质的“部分”、“区域”或“一部分”。74.术语pten是磷酸酶与张力蛋白同源物的缩写。如本文所用，其意指包含pten或pten-l或pten或pten-l的片段、类似物、变体、突变体、同种型或等效物（前提是保留pten或pten-l酶活性并任选地可以以合理的数量表达）、或基本上由其组成、或由其组成的一类多肽或蛋白质。这种活性可以在体外测定（例如孔雀石绿（malachitegreen）磷酸酶测定）或体内测定（例如测量哺乳动物细胞中的细胞渗透的测定）或另一种测定pten蛋白肿瘤抑制功能的基于细胞的测定（例如如本领域已知的或本文所述的测量癌细胞死亡开始的测定）中测量。pten的非限制性实例包括pten-l、pten-m、pten-n、pten-o、pten-s和最小pten片段（本文也称为最小pten-s）。在某些实施方案中，尤其是当后跟“或片段”时，术语pten和pten-l可互换使用。75.在某些实施方案中，当提及氨基酸序列或多肽或蛋白质时，术语人“pten-l”或“pten-l部分”或“pten-l区域”或“pten-l一部分”包含具有seqidno:1（人前pten-l）或seqidno:3（成熟人pten-l）以及它们各自的最小片段、类似物、突变体、同种型、等效物和变体的任何和所有片段的多肽，或基本上由其组成，或由其组成。76.如本文所用，蛋白质或多肽的片段提供在n末端、c末端或两端的截短的蛋白质或多肽。77.蛋白质或多肽（本文称为参照）的等效物与参照具有至少50%（或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%）同一性并保留参照的功能和可制造性。78.如本文所用，术语“功能”、“活性”和“酶活性”可互换使用。例如，（a）pten，（b）pten的片段、类似物、变体、突变体或等效物，或（c）包含（a）和/或（b）的融合蛋白的活性可以指穿透细胞和/或核膜，充当磷酸酶并提供抗癌治疗结果。如本领域已知的或本文所述的，这种活性可以在体外测定（例如孔雀石绿磷酸酶测定）或体内测定（例如测量哺乳动物细胞中细胞渗透的测定）或另一种测量pten蛋白肿瘤抑制功能的基于细胞的测定（例如测量癌细胞死亡开始的测定）中测量。79.多核苷酸（本文称为参照）的等效物与参照具有至少50%（或至少60%，或至少70%，或至少80%，或至少90%）同一性，并且编码与参照编码的多肽相同的多肽，或编码参照编码的多肽的等效物。80.为了达到与一/一个氨基酸/核苷酸残基或参考序列的连续片段等效（或对应）的位置或测试序列的连续片段，在测试和参考序列之间进行序列比对。彼此对齐的位置或部分被确定为等效物。81.如本领域中已知或在本文中描述的，术语“pten等效物”包含以下多肽、或基本上由以下多肽组成，或由以下多肽组成：可以以合理的量表达并且在体外测定（例如孔雀石绿磷酸酶测定）或体内测定（例如测量哺乳动物细胞中的细胞渗透的测定）或另一种测量pten蛋白肿瘤抑制功能的基于细胞的测定（例如测定癌细胞死亡开始的测定）中仍保留或改善pten蛋白活性的多肽。82.术语“最小pten片段”如本领域已知的或本文所述的包含以下多肽、或基本上由以下多肽组成、或由以下多肽组成：具有一个或多个修饰的氨基酸但与seqidno:162保持至少90%序列相似性或同一性的多肽，以及该片段可以以合理的数量表达并且该片段在体外测定（例如孔雀石绿磷酸酶测定）或体内测定（例如哺乳动物细胞渗透的测定）或另一种测量pten蛋白肿瘤抑制功能的基于细胞的测定（例如测定癌细胞死亡起始的测定）中仍然保留或改善pten蛋白活性[例如，seqidno:162的最小pten片段在癌症细胞中保留催化活性（odriozolaetal,2007;pmid:17565999）]。[0083]术语“类似物”是指具有一个或多个修饰的氨基酸并且一个或多个氨基酸被另一氨基酸替换的等效物。此类修饰可包括但不限于与分子（例如，小分子、细胞毒性分子、连接子、ph敏感连接子和/或硫醇连接子）结合、唾液酸化、多唾液酸化、o-糖基化、n-糖基化、肉豆蔻酰化、棕榈酰化、异戊二烯化或戊二烯化、glipyatyon、脂化、磷酸泛酰巯基乙胺化（phosphopantetheinylation）、乙醇胺磷酸甘油连接、联苯胺（diphthamide）形成、海普辛（hypusine）形成、酰化、乙酰化、甲酰化、烷基化、甲基化、酰胺化、瓜氨酸化、脱氨基、消去化（eliminylation）、isg化（isgylation）、sumo化（sumoylation）、泛素化、类泛素化（neddylation）、pup化（pupylation）、生物素化、氨甲酰化、氧化、聚乙二醇化、糖基化、氨基甲酰化、羰基化、自发异肽键形成、丁酰化、γ-羧化、丙二酰化、羟基化、碘化、核苷酸添加、磷酸酯（o-连接）或氨基磷酸酯（n-连接）形成、磷酸化、腺苷酰化、尿苷酰化、丙酰化、焦谷氨酸盐形成、s-谷胱甘肽化、s-亚硝基化、s-磺酰化、s-亚磺酰化、s-磺酰化、琥珀酰化和/或硫酸化。[0084]术语“pten类似物”包含以下多肽、或基本上由以下多肽组成、或由以下多肽组成：具有一个或多个修饰或替代的氨基酸，但与pten蛋白（例如，seqidno:1或seqidno:3，包括但不限于人pten-m（seqidno:6）、人pten-n（seqidno:7）、人pten-o（seqidno:8）、人pten-s（seqidno:2）、小鼠pten-s（seqidno:88）、成熟小鼠pten-l（seqidno:89）保持至少90%的序列相似性或同一性的多肽，该类似物可以以合理的数量表达且该类似物在如本领域已知的或本文所述的体外测定（例如孔雀石绿磷酸酶测定）或体内测定（例如哺乳动物细胞中细胞渗透的测定）或其他基于细胞的试验（例如癌细胞死亡开始的测定）中仍保留或改善pten蛋白活性。[0085]如本文所用，术语多肽/蛋白质变体包含多肽/蛋白质的等效物和一个或多个额外氨基酸，或基本上由其组成，或由其组成。[0086]术语“pten变体”包含如本领域已知的或本文所述的以下多肽、或基本上由以下多肽组成、或由以下多肽组成：具有一个或多个额外氨基酸的多肽，其通常在pten蛋白的n端或c端或两者都具有少于40个或优选少于15个附加氨基酸，该变体可以以合理的量表达并且该变体在体外测定（例如孔雀石绿磷酸酶测定）或体内测定（例如作为测量哺乳动物细胞中细胞渗透的测定）或另一种基于细胞的测定（例如测量癌细胞死亡开始的测定）中仍然保留或改善pten活性。[0087]人血清白蛋白（hsa）是一种多功能蛋白质，其具有在19天范围内的长平均半衰期。在浓度为50mg/ml（0.6mm）时，hsa是人血浆中含量最丰富的蛋白质，它具有多种功能，包括维持血浆ph值、代谢物和脂肪酸转运以及维持血压的作用。hsa处于肾脏对蛋白质的肾小球过滤的尺寸上限，它是强阴离子性的，这更有助于阻止其通过肾脏的过滤。与igg一样，hsa也以ph依赖性方式结合一种称为fcrn或新生儿（neonatal）受体的特定受体，尽管与igg结合的位点不同且机制不同，但其与igg类似地再循环，导致其半衰期延长。hsa也倾向于在肿瘤和发炎组织中积聚，这表明与白蛋白的融合或结合可能有助于将蛋白质或肽靶向这些部位。猴血清白蛋白（ssa；seqidno:90）、大鼠血清白蛋白（rsa；seqidno:91）、小鼠血清白蛋白（msaseqidno:92）具有相似的功能并且相对于hsa（seqidno:12-13）相当保守。所有血清白蛋白（sa）在高度保守的信号肽（seqidno:93-96）切割后从细胞中分泌出来。一些自然发生的（例如casebrookd494q）或工程化的（例如d108a）hsa突变减少，而其他工程化突变（例如k573p）增加了突变体hsa对人fcrn的亲和力。所有sa由3个主要结构域组成，称为di（aa1-197）、dii（aa198-381）和diii（aa382-585）（氨基酸编号是指seqidno:13）并通过diii的c端部分结合它们的同源fcrn，该区域在哺乳动物中非常不同。因此，fcrn的sa再循环功能具有显著的物种特异性，借此例如注射到活小鼠中的hsa被内源性msa配体上的小鼠fcrn忽略。物种特异性fcrn-sa结合特性似乎已在培养的人类或小鼠癌细胞中丧失——这些细胞迅速吸收msa、rsa或hsa，没有任何明显限制（swierczetal,2017;pmid:27974681）。因此，sa的选择对白蛋白融合物的治疗药物开发具有重要意义，尤其是在外源性治疗性白蛋白融合物的组织生物分布handbookꢀ‑ꢀsigma-aldrich）。在一个实施方案中，亲和标签是多组氨酸标签（例如his6标签）。在融合蛋白中包含亲和标签，允许其使用能够紧密和特异性结合亲和标签的亲和介质来通过亲和纯化从细胞环境中纯化融合蛋白。亲和介质可包含例如带金属的树脂或共价连接至固定相（基质）（如琼脂糖或金属珠）的配体。例如，多组氨酸标记的融合蛋白（也称为his标记的融合蛋白）可以通过固定化金属离子色谱法使用ni2+或co2+负载树脂回收，抗flag亲和凝胶可用于捕获flag标记的融合蛋白，谷胱甘肽交叉-连接固体支持物（例如琼脂糖）可用于捕获带有gst标签的融合蛋白。[0095]如本文所用，术语“纯化”、“纯化”或“分离”是指从复杂混合物（例如细胞裂解物或多肽混合物）中分离一种或多种多肽的过程。纯化、分离或隔离不需要是完全的，即，在纯化过程之后，复杂混合物的一些组分可以与一种或多种多肽一起保留。然而，相对于纯化前的复杂混合物，纯化产物应富含一种或多种多肽，并且最初存在于复杂混合物中的其他组分的显著部分应通过纯化过程去除。[0096]如本文所用，术语“细胞”可以指原核或真核细胞，任选地从对象或市售来源获得。[0097]“真核细胞”包括除了原核生物（monera）之外的所有生物界。它们可以通过膜-结合核轻松区分。动物、植物、真菌和原生生物是真核生物或生物，其细胞通过内膜和细胞骨架组织成复杂的结构。最具特征的膜-结合结构是细胞核。除非特别说明，否则术语“宿主”包括真核宿主（包括例如酵母、高等植物、昆虫和哺乳动物细胞）。真核细胞或宿主的非限制性实例包括猿猴、牛、猪、鼠、大鼠、禽、爬行动物和人，例如，hek293细胞、中国仓鼠卵巢（cho）细胞和293t细胞。[0098]“原核细胞”通常没有细胞核或任何其他膜结合细胞器，并且被分成细菌和古细菌的两个域。除了染色体dna，这些细胞还可以在称为附加体的圆环中包含遗传信息。细菌细胞非常小，大约相当于动物线粒体的大小（直径约1-2μm，长10μm）。原核细胞具有三种主要形状：杆状、球形和螺旋状。细菌细胞不是通过像真核生物那样复杂的复制过程，而是通过二元裂变进行分裂。例子包括但不限于芽孢杆菌、大肠杆菌和沙门氏菌。[0099]当应用于核酸序列时，术语“编码”是指被称为“编码”多肽的多核苷酸，如果在其天然状态下或当通过本领域技术人员众所周知的方法操作时，可以被转录和/或翻译以产生多肽和/或其片段的mrna。反义链是这种核酸的互补链，可以从中推导出编码序列。[0100]术语“等效”或“生物学等效”在指特定分子、生物或细胞材料时可互换使用，并且意指具有最小同源性同时仍保持所需结构或功能性（例如，具有相似的功能活性）。应当理解，在没有明确说明的情况下，当提及参考多肽、蛋白质或多核苷酸的等效物或生物等效物时，与参考多肽、蛋白质或多核苷酸及等效物具有所述结构关系的等效物或生物等效物的生物活性基本相同。例如，等价多肽、蛋白质或多核苷酸的非限制性实例包括与参考多核苷酸长度上的多肽、多核苷酸或蛋白质序列具有至少60%、或者可选地至少65%、或者可选地至少70%、或者可选地至少75%、或者可选地80%、或者可选地至少85%，或者可选地至少90%，或者可选地至少95%同一性。或者，等效多肽是由多核苷酸或其互补序列编码的多肽，该多核苷酸或其互补序列在高度严格的条件下与编码此类参考多肽序列的多核苷酸杂交并且具有基本上等效或等效的生物活性。高度严格的条件在本文中进行了描述并通过引用并入本文。或者，其等效物是由多核苷酸或其互补序列编码的多肽，与参考多核苷酸（例如野生型多核苷酸）在参考多核苷酸的长度上具有至少70%、或者至少75%、或者80%、或者至少85%、或者至少90%、或者至少95%的同一性，或至少97%的序列同一性。此类等效多肽具有与参考多核苷酸相同的生物活性。等效多肽的非限制性实例包括具有参考多核苷酸的至少60%、或者至少65%、或者至少70%、或者至少75%、或者80%、或者至少85%、或者至少90%、或者至少95%、或者至少97%的同一性的多核苷酸。等效物还指在高度严格的条件下与参考多核苷酸杂交的多核苷酸或其互补序列。此类等效多肽具有与参考多核苷酸相同的生物活性。[0101]多核苷酸或多核苷酸区域（或多肽或多肽区域）与另一序列具有一定百分比（例如，80%、85%、90%或95%）的“序列同一性”的意味着，当比对时，在比较整个参考多核苷酸长度的两个序列时，该百分比的碱基（或氨基酸）是相同的。可以使用本领域已知的软件程序来确定比对和百分比同源性或序列同一性，例如在currentprotocolsinmolecularbiology(ausubeletal.,eds.1987)supplement30,section7.7.18,table7.7.1中描述的。在某些实施方案中，默认参数用于对齐。非限制性示例性比对程序是blast，使用默认参数。特别地，示例性程序包括使用以下默认参数的blastn和blastp：遗传代码=标准；过滤器=无；链=两者；截止=60；期望=10；矩阵=blosum62；描述=50个序列；排序依据=高分；数据库=非冗余，genbank+embl+ddbj+pdb+genbankcds翻译+swiss蛋白+spupdate+pir。这些程序的详细信息可以在以下网络地址中找到：ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/blast。序列同一性和同一性百分比可以通过将它们合并到clustalw中来确定（能够在网址：genome.jp/tools/clustalw/，最后一次访问于2017年1月13日）。[0102]“同源性”或“同一性”或“相似性”是指两个肽之间或两个核酸分子之间的序列相似性。同源性可以通过比较每个序列中的一个位置来确定，该位置可以为了比较的目的而比对。当比较序列中的某个位置被相同的碱基或氨基酸占据时，分子在该位置是同源的。序列之间的同源性程度是序列共享的匹配或同源位置数量的函数。“无关”或“非同源”序列与本公开的序列之一具有小于40%、或者小于25%的同一性。[0103]如本文所用，术语“至少90%相同”是指约90%至约100%的两个比较序列（多核苷酸或多肽）的同一性。它还包括至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、约91%至约100%、约92%至约100%、约93%至约100%、约94%至约100%、约95%至约100%、约96%至约100%、约97%至约100%、约98%至约100%、或约99%至约100%的同一性。[0104]“同源性”或“同一性”或“相似性”也可以指在严格条件下杂交的两个核酸分子。[0105]如本文所用，术语“保留”、“相似”和“相同”在描述多核苷酸、蛋白质和/或肽的功能、活性或功能活性时可互换使用，指的是功能活性至少约20%（包括但不限于：至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约至少约90%、至少约95%、至少约97%或约100%）的参考蛋白质、多核苷酸和/或肽的活性。[0106]“杂交”是指一种反应，其中一种或多种多核苷酸反应形成复合物，该复合物通过核苷酸残基的碱基之间的氢键而稳定。氢键可以通过watson-crick碱基配对、hoogstein结合或任何其他序列特异性方式发生。复合物可包含形成双链体结构的两条链、形成多链复合物的三条或更多条链、单条自杂交链、或这些的任何组合。杂交反应可以构成更广泛过程中的一个步骤（例如pcr反应的起始，或核酶对多核苷酸的酶促切割）。[0107]严格杂交条件的实例包括：约25℃至约37℃的培养温度；约6×ssc至约10×ssc的杂交缓冲液浓度；甲酰胺浓度约0%至约25%；和约4×ssc至约8×ssc的洗涤溶液。中等杂交条件的实例包括：约40℃至约50℃的培养温度；约9×ssc至约2×ssc的缓冲液浓度；甲酰胺浓度约30%至约50%；约5×ssc至约2×ssc的洗涤溶液。高严格条件的实例包括：约55℃至约68℃的培养温度；约1×ssc至约0.1×ssc的缓冲液浓度；甲酰胺浓度为约55%至约75%；约1×ssc、0.1×ssc或去离子水的洗涤液。通常，杂交培养时间为5分钟至24小时，具有1、2或更多个洗涤步骤，并且洗涤培养时间约为1、2或15分钟。ssc是0.15mnacl和15mm柠檬酸盐缓冲液。应当理解，可以采用其他缓冲系统的等效ssc。在一方面，等效多核苷酸是在严格条件下与参考多核苷酸或其互补物杂交的多核苷酸。在另一方面，等效多肽是由多核苷酸编码的多肽，该多核苷酸在严格条件下与参考多核苷酸或其互补序列杂交。[0108]如本文所用，“表达”是指多核苷酸转录成mrna的过程和/或转录的mrna随后被翻译成肽、多肽或蛋白质的过程。如果多核苷酸源自基因组dna，则表达可包括mrna在真核细胞中的剪接。[0109]如本文所用，术语“分离的”或其语法变体是指基本上不含其他材料的分子或生物制品或细胞材料。[0110]如本文所用，术语“功能性”可用于修饰任何分子、生物或细胞材料以使其实现特定的、指定的效果。[0111]如本文所用，术语“核酸序列”和“多核苷酸”可互换使用，指任何长度的核苷酸的聚合形式，核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸。因此，该术语包括但不限于单链、双链或多链dna或rna、基因组dna、互补dna（cdna）、dna-rna杂交体或包含嘌呤和嘧啶碱基或其他天然的、化学或生物化学修饰的、非天然的或衍生的核苷酸碱基。在某些实施方案中，多核苷酸包含和/或编码信使rna（mrna）、短发夹rna和/或小发夹rna。在一个实施方案中，多核苷酸是或编码mrna。在某些实施方案中，多核苷酸是双链（ds）dna（例如工程化的dsdna或从单链rna合成的dscdna）。[0112]如本文所用，术语“工程化的”、“合成的”、“重组的”和“非天然存在的”是可互换的并且表示有意的人工操作（例如，对其天然存在形式的修改和/或序列优化）。[0113]术语“蛋白质”、“肽”和“多肽”可互换使用并以其最广泛的意义指代氨基酸、氨基酸类似物或肽空白物的两个或更多个亚基的化合物。亚基可以通过肽键连接。在另一方面，亚基可以通过其他键连接（例如酯、醚等）。蛋白质或肽必须包含至少两个氨基酸并且可以包含蛋白质的或肽的序列。如本文所用，术语“氨基酸”是指天然和/或非天然或合成氨基酸，其包括甘氨酸以及d和l旋光异构体、氨基酸类似物和肽空白物（peptidomimetics）。[0114]如本文所用，连续氨基酸序列是指具有至少两个氨基酸的序列。然而，注意到第一部分和第二部分的连续氨基酸序列不限制氨基酸序列具有直接结合到第二部分的第一部分。第一部分通过第三部分（例如连接）与第二部分连接，从而形成一个连续的氨基酸序列也是可能的。[0115]如本文所用，术语“结合物”、“结合”、“结合过”和“结合的”是指分子之间、特别是两个氨基酸序列和/或两个多肽之间的键的形成。结合可以是直接的（即，键结合）或间接的（即通过另一个分子结合）。结合可以是共价的或非共价的。[0116]如本文所用，连续氨基酸序列可包含两个或更多个彼此直接或间接（例如，通过连142-5p,mir-144,mir-146b,mir-153,mir-155,mir-17,mir-17-5p,mir-181,mir-181a,mir-181c,mir-18a,mir-19,mir-197ꢀ‑3p、mir-19a、mir-19b、mir-200、mir-200a、mir-205、mir-205-5p、mir-20b、mir-218、mir-22、mir-221、mir-222、mirꢀ‑224、mir-23a、mir-23b-3p、mir-25、mir-29c、mir-301a-3p、mir-32-5p、mir-335、mir-338-3p、mir-374a、mir-410ꢀ‑3p、mir-4299、mir-454、mir-494、mir-543、mir-548、mir-616-3p、mir-7、mir-718、mir-9、mir-92a、mir-92b、mirꢀ‑93、mir-93-5p、mir-940和mir-let7b。肿瘤抑制mirna或onco-mir拮抗剂（antago-mir）可以使用上述递送方法有效递送至受试对象体内，从而提高pten肿瘤抑制因子的水平。此外，在患者血液中循环的以上列表中选择的onco-mir（即mir-106a、mir-130a、mir-181b-1、mir-21、mir-214、mir-26a-5p、mir-301a、mir-486‑ꢀ5p）的水平，是对象是否存在功能性pten肿瘤抑制因子的预后因素。作为非限制性示例，lietal2018;pmid:29316891发现与对照患者相比，mir-486-5p在宫颈癌患者的血清和组织中显著过表达，而mir-486-5p直接靶向肿瘤抑制基因pten的3'-非翻译区抑制其表达，并且mir-486-5p的过表达激活了pi3k/akt通路。在另一个例子中，在多种癌症（包括胃癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌等）的背景下，发现在本文上下文中异种移植小鼠肿瘤和人类癌症患者mir-21的血清/血浆水平与pten蛋白水平呈负相关并具有完全预后作用（综述自feng&tsao,2016;pmid:27699004）。因此，对象的onco-mir血液水平（例如mir-21血浆水平）可以用作液体活检，其通常定义为分析对象血液中循环的蛋白质、dna或癌细胞的化验。[0123]“质粒”是与染色体dna分离的染色体外dna分子，其能够独立于染色体dna进行复制。在许多情况下，它是圆形和双链的。质粒为微生物群内的水平基因转移提供了一种机制，并且通常在给定的环境状态下提供选择优势。质粒能够携带在竞争性环境生态位中对天然抗生素产生抗性的基因，或者产生的蛋白质在类似情况下可能充当毒素。[0124]基因工程中使用的“质粒”被称为“质粒载体”。用于此类用途许多质粒可以商购。将要复制的基因插入含有使细胞对特定抗生素和多克隆位点（mcs或多连接子）具有抗性的基因的质粒的复制物中，该位点是一个包含一些常用限制性位点的允许在该位置轻松插入dna片段的短区域。质粒的另一个主要用途是制造大量蛋白质。在这种情况下，研究人员培养含有携带所感兴趣基因的质粒的细菌。正如细菌产生蛋白质以赋予其抗生素抗性一样，它也可以被诱导以从插入的基因中产生大量蛋白质。[0125]“酵母人工染色体”或“yac”是指用于克隆大dna片段（大于100kb至3000kb）的载体。它是人工构建的染色体，包含端粒、着丝粒和复制在酵母细胞中复制和保存所需的原始序列。使用初始环状质粒构建，使用限制性内切酶将它们线性化，然后dna连接酶可以通过使用粘性末端在线性分子中添加感兴趣的序列或基因。酵母表达载体（例如yac、yip（酵母整合质粒）和yep（酵母游离质粒））非常有用，因为酵母本身是真核细胞，因此可以获得带有翻译后修饰的真核蛋白质产品，但是已经发现yac比bac更不稳定，产生嵌合效应。[0126]“病毒载体”被定义为重组产生的病毒或病毒颗粒，其包含要在体内、离体或体外递送到宿主细胞中的多核苷酸。[0127]病毒载体的实例包括逆转录病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体、单纯疱疹病毒载体、甲病毒载体等。[0128]开发新型病毒载体的研究正在稳步推进，特别关注用治疗性dna替代致病基因。事实上，全球70%以上正在进行的基因治疗临床试验都在使用非致病性、复制缺陷型和人类友好型病毒载体。病毒载体（例如腺病毒、塞内卡谷病毒、脊髓灰质炎病毒、痘苗病毒、单纯疱疹病毒、呼肠孤病毒、柯萨奇病毒、细小病毒、新城疫病毒、水泡性口炎病毒和麻疹病毒）的一种特别流行的应用是溶瘤病毒形式（ov）。仅在2016年就进行了40多项使用ov的临床试验。ov通过在这些细胞中特异性复制以有效裂解它们并诱导强大的抗肿瘤免疫反应来破坏恶性癌细胞。ov通过多种方法（例如细胞上的病毒特异性受体）在肿瘤细胞中选择性复制。它们可用于传递抗血管生成基因、自杀基因、免疫刺激基因和编码小核酸的dna。除了携带免疫刺激基因外，ov还可以通过释放细胞碎片和病毒抗原来诱导免疫反应（goswamietal,2019；pmid:31069169）。[0129]基于传染性烟草花叶病毒（tmv）的载体可用于制造蛋白质，并已报道在烟草叶中表达格瑞弗森（griffithsin）（o'keefeetal.(2009)proc.nat.acad.sci.usa106(15):6099-6104）。甲病毒载体（例如基于塞姆利基森林病毒（semlikiforest）病毒的载体和基于辛德毕斯（sindbis）病毒的载体）也已被开发用于基因治疗和免疫治疗。参见schlesinger&dubensky(1999)curr.opin.biotechnol.5:434-439以及yingetal.(1999)nat.med.5(7):823-827。在基因转移由逆转录病毒载体介导的方面，载体构建体是指包含逆转录病毒基因组或其部分和治疗基因的多核苷酸。关于用于基因转移的现代载体方法的更多细节可以在例如kottermanetal.(2015)viralvectorsforgenetherapy:translationalandclinicaloutlookannualreviewofbiomedicalengineering17中找到。[0130]如本文所用，“逆转录病毒介导的基因转移”或“逆转录病毒转导”具有相同的含义并且是指基因或核酸序列稳定转移到宿主细胞的过程，该过程凭借病毒进入细胞并将其基因组整合到宿主细胞基因组中。病毒可以通过其正常的感染机制进入宿主细胞，或者经过修饰使其与不同的宿主细胞表面受体或配体结合以进入细胞。如本文所用，逆转录病毒载体是指能够通过病毒或病毒样进入机制将外源核酸引入细胞的病毒颗粒。[0131]逆转录病毒以rna的形式携带它们的遗传信息；然而，一旦病毒感染细胞，rna就会逆转录成dna形式，然后整合到受感染细胞的基因组dna中。整合的dna形式称为原病毒（provirus）。[0132]腺病毒（adv）是表征相对较完善的同质病毒组，其包含超过50种血清型。最常用的ad血清型5型的血清阳性率分别在北美约为50%，在非洲部分地区达到近100%，而美国ad3和ad35的血清阳性率分别为100%和3%–22%。adv不需要整合到宿主细胞基因组中。还构建了重组ad衍生载体，特别是那些降低重组和产生野生型病毒的可能性的载体。[0133]dna病毒载体（例如腺病毒（adv）、单纯疱疹病毒（hsv）或腺相关病毒（aav））包含病毒基因组或其片段，以及编码目的蛋白（其是在本文中也称为转基因）的多核苷酸，其可从例如takarabiousa（mountainview,ca）、vectorbiolabs（philadelphia,pa）和creativebiogene（shirley,ny）等来源商购获得。野生型aav具有高感染性和特异性，可整合到宿主细胞的基因组中。参见woldandtoth(2013)curr.gene.ther.13(6):421-433、hermonat&muzyczka(1984)proc.natl.acad.sci.usa81:6466-6470以及lebkowskietal.(1988)mol.cell.biol.8:3988-3996。[0134]包含启动子和克隆位点的载体是本领域众所周知的，多核苷酸可操作地连接至所述克隆位点。此类载体能够在体外或体内转录rna，并且可从诸如agilenttechnologies（santaclara，ca）和promegabiotech（madison，wi）等来源商购获得。为了优化表达和/或体外转录，可能需要去除、添加或改变克隆的5'和/或3'未翻译部分，以在转录或翻译水平上消除额外的、潜在的不合适的替代翻译起始密码子或其他可能干扰或减少表达的序列。或者，可以将共有核糖体结合位点立即插入起始密码子的5'以增强表达。[0135]基因递送载体还包括dna/脂质体复合物、胶束和靶向病毒蛋白-dna复合物。还包含靶向抗体或其片段的脂质体，其可用于本文公开的方法。除了将多核苷酸递送至细胞或细胞群之外，可以将本文所述的蛋白质通过蛋白质转染的非限制性技术直接引入细胞或细胞群，或者可以是其他非限制性技术的增强本文所公开蛋白质表达和/或促进蛋白质活性的培养条件来完成。[0136]如本文所用，术语“病毒衣壳”或“衣壳”是指病毒颗粒的蛋白质外壳或外壳。衣壳的功能是将病毒基因组包封、保护、运输和释放到宿主细胞中。衣壳通常由蛋白质的寡聚结构亚基（“衣壳蛋白”）组成。如本文所用，术语“衣壳化”是指封闭在病毒衣壳内。[0137]如本文所用，关于病毒或质粒的术语“辅助子”是指用于提供病毒颗粒或重组病毒颗粒的复制和包装所需的额外组分的病毒或质粒（例如本文中公开修饰的aav）。辅助病毒编码的成分可包含病毒粒子组装、衣壳化、基因组复制和/或包装所需的任何基因。例如，辅助病毒可以编码病毒基因组复制所必需的酶。适用于aav构建体的辅助病毒和质粒的非限制性实例包括phelp（质粒）、腺病毒（病毒）或疱疹病毒（病毒）。[0138]如本文所用，术语“aav”是腺相关病毒的标准缩写。腺相关病毒是一种单链dna细小病毒，仅在细胞中生长，其中某些功能由共同感染的辅助病毒提供。aav的一般信息和评论可以在例如carter,1989,handbookofparvoviruses,vol.1,pp.169‑ꢀ228,andberns,1990,virology,pp.1743-1764,ravenpress,(newyork)中找到。完全可以预期这些综述中描述的相同原则适用于综述发表日期之后表征的其他aav血清型，因为众所周知，即使在基因水平上，各种血清型在结构和功能上都非常密切相关（参见，例如，blacklowe,1988,pp.165-174ofparvovirusesandhumandisease,j.r.pattison,ed.;androse,comprehensivevirology3:1-61(1974)）。例如，所有aav血清型显然表现出非常相似的由同源rep基因介导的复制特性；并且都带有三种相关的衣壳蛋白（例如在aav2中表达的那些）。异源双链分析进一步表明了相关程度，该分析揭示了沿基因组长度的血清型之间的广泛交叉杂交；并且在对应于“反向末端重复序列”（itr）的末端存在类似的自退火（self-annealing）片段。相似的感染模式也表明每种血清型中的复制功能都处于相似的调控控制之下。[0139]如本文所用，“aav载体”是指包含一个或多个侧翼为aav末端重复序列（itr）的感兴趣的多核苷酸（或转基因）的载体。当这种aav载体存在于已经用编码和表达rep和cap基因产物的载体转染的宿主细胞中时，这种aav载体可以被复制并包装成感染性病毒颗粒。[0140]“aav病毒体”或“aav病毒颗粒”或“aav载体颗粒”是指由至少一种aav衣壳蛋白和衣壳化的多核苷酸aav载体组成的病毒颗粒。如果颗粒包含异源多核苷酸（即，除野生型aav基因组之外的多核苷酸（例如要递送至哺乳动物细胞的转基因）），则通常将其称为“aav载体颗粒”或简称为“aav载体”。因此，aav载体颗粒的产生必然包括aav载体的产生，因为这样的载体包含在aav载体颗粒内。[0141]腺相关病毒（aav）是一种复制缺陷型细小病毒，其单链dna基因组长约4.7kb，包括两个145个核苷酸的反向末端重复序列（itr）。aav有多种血清型。aav血清型基因组的核苷酸序列是已知的。例如，aav-1的完整基因组提供于genbankaccessionno.nc_002077；aav-2的完整基因组提供于genbankaccessionno.nc_001401和srivastavaetal.,j.virol.,45:555-564(1983)；aav-3的完整基因组见genbankaccessionno.nc_1829；aav-4的完整基因组提供于genbankaccessionno.nc_001829；aav-5基因组提供于genbankaccessionno.af085716；aav-6的完整基因组提供于genbankaccessionno.nc_001862；至少aav-7和aav-8基因组的一部分分别提供于genbankaccessionno.ax753246和ax753249；aav-9基因组提供于gaoetal.,j.virol.,78:6381-6388(2004)；aav-10基因组提供于mol.ther.,13(1):67-76(2006)；aav-11基因组提供于virology,330(2):375-383(2004)。aavrh.74基因组的序列提供于美国专利9,434,928，该专利通过引用并入本文。指导病毒dna复制（rep）、衣壳化/包装和宿主细胞染色体整合的顺式作用序列包含在aavitr中。三个aav启动子（根据它们的相对图谱位置命名为p5、pl9和p40）驱动编码rep和cap基因的两个aav内部开放阅读框（openreadingframes）的表达。两个rep启动子（p5和pi9），加上单个aav内含子的差异剪接（在核苷酸2107和2227处），导致来自rep基因的四种rep蛋白（rep78、rep68、rep52和rep40）的产生。rep蛋白具有多种酶促特性，最终负责复制病毒基因组。cap基因由p40启动子表达，并且它编码三种衣壳蛋白vp1、vp2和vp3。替代剪接和非一致翻译起始位点负责产生三种相关的衣壳蛋白。单个共有聚腺苷酸化位点位于aav基因组的图谱位置95。aav的生命周期和遗传学综述自muzyczka,currenttopicsinmicrobiologyandimmunology,158:97-129(1992)。[0142]aav具有独特的特征，使其作为将外源dna递送至细胞的载体具有吸引力（例如在基因治疗中）。培养细胞的aav感染是非细胞病变的，并且人类和其他动物的自然感染是平静且无症状的。此外，aav感染许多哺乳动物细胞，从而有可能在体内靶向许多不同的组织。此外，aav转导缓慢分裂和非分裂的细胞，并且可以作为转录活性核附加体（染色体外元件）在这些细胞的整个生命周期内持续存在。aav前病毒基因组作为克隆dna插入质粒中，这使得重组基因组的构建成为可能。此外，由于指导aav复制和基因组衣壳化的信号包含在aav基因组的itr中，因此基因组（编码复制和结构衣壳蛋白，rep-cap）内部大约4.3kb的部分或全部可能会被外源dna替换。为了生成aav载体，可以反式提供rep和cap蛋白。aav的另一个显著特点是它是一种极其稳定和强大的病毒。它可以轻松承受用于灭活腺病毒的条件（56℃至65℃数小时），从而使aav的冷藏变得不那么重要。aav甚至可以被冻干。最后，aav感染的细胞对重复感染没有抵抗力。[0143]多项研究已经证明了肌肉中的长期（》1.5年）重组aav介导的蛋白质表达。参见clarketal.,humgenether,8:659-669(1997)；kessleretal.,procnat.acadsc.usa,93:14082-14087(1996)；以及xiaoetal.,jvirol,70:8098-8108(1996)。还参见chaoetal.,molther,2:619-623(2000)andchaoetal.,molther,4:217-222(2001)。此外，因为肌肉是高度血管化的，如herzogetal.,procnatlacadsciusa,94:5804-5809(1997)以及murphyetal.,procnatlacadsciusa,94:13921‑ꢀ13926(1997)中所述，重组aav转导导致在肌肉注射后在体循环中出现转基因产物。此外，lewisetal.,jvirol,76:8769-8775(2002)证明了骨骼肌纤维具有正确的抗体糖基化、折叠和分泌所必需的细胞因子，表明肌肉能够稳定表达分泌的蛋白质治疗剂。raav基因组中的aavdna可以来自可衍生重组病毒的任何aav血清型，包括但不限于aav血清型aav-1、aav-2、aav-3、aav-4、aav-5、aavꢀ‑6、aav-7、aav-8、aav-9、aav-10、aav-11、aav-12、aav-13和aavrh74。假型raav的生产公开于例如wo01/83692中。其他类型的raav变体（例如具有衣壳突变的raav）也被考虑在内。参见，例如，marsicetal.,moleculartherapy,22(11):1900-1909(2014)。各种aav血清型的基因组的核苷酸序列是本领域已知的。[0144]单纯疱疹病毒（“hsv”）被认为具有作为针对癌症和其他疾病的预防和治疗疫苗的巨大潜力，因为它们能够逃避免疫系统和循环抗病毒药物、传递多个基因、感染种类繁多的细胞，对健康造成不良影响的风险低并且能够在肿瘤细胞中特异性繁殖。它们是带有120-240kb线性双链dna的大包膜病毒，可感染爬行动物、鸟类、鱼类、两栖动物和哺乳动物。已知的人类疱疹病毒有8种：单纯疱疹病毒1（hsv-1）、单纯疱疹病毒2（hsv-2）、人巨细胞病毒（hcmv）、水痘-带状疱疹病毒（vzv）、爱泼斯坦-巴尔病毒（ebv）、卡波西肉瘤相关疱疹病毒（kshv）和归入α、β和γ属的人类疱疹病毒6和7。hsv载体一般是通过真核细胞中的同源重组构建的，通过共转染病毒基因组和携带治疗基因的质粒，其侧翼是与病毒基因组上靶基因座同源的序列以进行重组。无法复制的载体是通过突变或删除一些即刻早期基因（immediateearlygenes）（包括icp4和icp27）来创建的，这些基因对复制至关重要，只能在临时补充的专门设计的细胞系中生长。例如，vero-7b细胞系能够反式提供由删除的病毒基因编码的蛋白质。它们是安全且非炎症的先进载体平台，已知可在神经细胞中终生持续和表达，因此用于治疗神经性、炎症和癌症相关的疼痛。辅助依赖型hsv载体或扩增子载体在一个或多个非必需基因中携带缺失并保留体外复制的能力，但在体内以依据上下文的方式受到损害。这些病毒与野生型hsv相同，质粒包含包装信号和感兴趣的基因。扩增子能够容纳高达100kb的非常大的治疗序列，但存在生产和稳定性问题。无法复制的载体和扩增子已被用于在神经系统、肌肉、心脏和肝脏中表达基因。[0145]携带pten-l的溶瘤hsv-1已成功用于治疗脑癌（russelletal,2018;pmid:30479334），而其他例子（包括fda批准的t-vechsv药物）综述于goswamietal,2019（pmid:31069169）。[0146]在一个实施方案中，提供了一种hsv载体，其包含hsv病毒基因组或其片段和编码融合蛋白的多核苷酸。在另一个实施方案中，hsv载体产生自hsv-1菌株17[152,222bp；ncbireferencesequence:nc_001806.2；national(uk)collectionofpathogenicviruses,catalog#0104151v]。可以在实施例中找到从已知的hsv载体（例如hsv-1毒株17）产生这种hsv载体的方法。在又一个实施方案中，hsv载体缺乏icp47和icp34.5毒力hsv基因之一或两者。在一个实施方案中，一个或多个icp34.5基因被编码融合蛋白的多核苷酸替换。在进一步的实施方案中，多核苷酸进一步包含指导融合蛋白表达的调节序列。任选地，调节序列包含cmv启动子和/或cmv5启动子。另外地或可选地，多核苷酸包含本文公开的白蛋白-pten融合cdna（例如seqidno:54-70、74-77或135-160中的一个或多个）。在一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:68的cdna或其等效物并表达具有seqidno:28的pr402蛋白。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:59的cdna或其等效物并表达具有seqidno:19的pr61蛋白。在又一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:65的cdna或其等效物并表达具有seqidno:25的pr33蛋白。在一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:136的cdna或其等效物并表达具有seqidno:50的pr34蛋白。在一个实施方案中，hsv载体是如图6d所示的hsv-1/17/δ47/δ34.5-prn，其缺少icp47并用编码在cmv启动子调控下的融合蛋白的多核苷酸替换icp34.5基因。进一步提供了用本文公开的hsv感染的宿主细胞，用于产生hsv和/或表达融合蛋白。在一个实施方案中，宿主细胞是允许细胞（permissivecell），其是允许病毒绕过其防御并复制的细胞。此外地或可选地，宿主细胞包含介导hsv进入的受体，包括但不限于nectin-1、疱疹病毒进入介体（hvem）或3-o-硫酸化硫酸乙酰肝素。在进一步的实施方案中，宿主细胞选自4t1、mdamb468或pc3细胞。在一个实施方案中，多核苷酸编码具有选自seqidno：14-30、34-37、49-50和109-132的氨基酸序列的融合蛋白。在另一个实施方案中，使用crispr或talen方法构建重组溶瘤hsv。在一个实施方案中，病毒是hsv-1。在另一个实施方案中，hsv病毒是hsv-2。在另一个实施方案中，编码融合蛋白的多核苷酸包含编码n端信号肽的多肽，任选地选自[seqidno:171的nt(1-63)或seqidno:180-192]。在另一个实施方案中，融合蛋白缺乏信号肽，但视情况而定分别在白蛋白或pten的n-末端包含起始甲硫氨酸残基（任选地由atg密码子编码）。在另一个实施方案中，融合蛋白缺乏信号肽但包含起始甲硫氨酸（任选地由atg密码子编码），视情况替换白蛋白（例如，成熟白蛋白，任选地通过用atg替换白蛋白编码多核苷酸的前三个核苷酸，进一步任选地，白蛋白编码多肽选自seqidno:176-179）或pten[例如，成熟的pten-l，任选地通过用atg替换pten编码多核苷酸的前三个核苷酸，并且进一步任选地，pten编码多核苷酸包含选自seqidno:167或seqidno:171的核苷酸(nt)64-nt1728的序列]的第一个残基。在另一个实施方案中，重组溶瘤hsv病毒携带/包含一个选自seqidno:54-70、74-77、135-160的白蛋白-pten融合cdna。在另一个实施方案中，病毒携带/包含两个或更多个选自seqidno:54-70、74-77或135-160的白蛋白-pten融合cdna。在另一个实施方案中，本文公开的重组溶瘤hsv病毒或另一种其他载体进一步包含编码融合蛋白的多核苷酸。在另一个实施方案中，多核苷酸选自seqidno:54-70、74-77或135-160。另外地或可选地，本文公开的重组溶瘤hsv病毒或任何其他载体包含编码进一步融合蛋白的多核苷酸，该融合蛋白包含白蛋白的氨基酸序列和p53蛋白的氨基酸序列。如本文所用，包含白蛋白和p53蛋白的氨基酸序列的融合蛋白在本文中被称为白蛋白-p53蛋白。在进一步的实施方案中，编码白蛋白-p53蛋白的多核苷酸选自seqidno:78或161。在某些实施方案中，如本文所述的重组病毒载体和/或任何载体进一步包含编码异源蛋白质或多肽的全部或一部分的多核苷酸。[0147]在一个实施方案中，异源蛋白质对于病毒载体是异源的。在进一步的实施方案中，异源蛋白对于融合蛋白是异源的，例如，如果pten和/或白蛋白是人的，则对于人是异源的。在又一个实施方案中，异源蛋白质是非天然存在的蛋白质。在一个实施方案中，异源蛋白质包含pten或其片段、类似物、变体、突变体、同种型或等效物，或基本上由其组成、或由其组成。在一个实施方案中，异源蛋白质还包含信号肽和/或可检测或纯化标志物。在一个实施方案中，异源蛋白质缺乏白蛋白的氨基酸序列。在进一步的实施方案中，异源蛋白质包含pten-l或其片段、类似物、变体、突变体、同种型或等效物，或基本上由其组成，或由其组成。在又一个实施方案中，异源蛋白质包含选自seqidno:31至33或各自的片段、类似物、变体、突变体、同种型或等效物的氨基酸序列。在一个实施方案中，异源蛋白质由多核苷酸编码，所述多核苷酸包含选自以下的序列：seqidno:71-73、171-72、166-167、198-200、204-206及其片段、或与seqidno:71-73、171-72、166-167、198-200、204-206至少90%相同且分别编码与seqidno:71-73、171-72、166-167、198-200、204-206相同的氨基酸序列的多核苷酸。在另一个实施方案中，异源蛋白质（例如抗体或其片段）可用于治疗癌症。在进一步的实施方案中，异源蛋白是单克隆抗体（mab）或其等效物，包括但不限于：识别并结合vegfr的mab或其等效物（例如avastin™），或识别并结合her2的mab或其等效物（例如herceptin™），或识别并结合egfr的mab或其等效物（例如erbitux™），或调节免疫检查点的mab或其等效物（也广泛称为“检查点抗体”），例如识别并结合ctla4的[例如yervoy™（伊匹单抗（ipilimumab））]，或识别并结合pd-1的[例如keytruda™（派姆单抗（pembrolizumab））和opdivo™（纳武单抗（nivolumab））]，或识别并结合pd-l1的（例如，tecentriq™（阿特朱单抗（atezolizumab））]。在另一个实施方案中，异源蛋白选自粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（gm-csf）或其等效物、白细胞介素（例如il-2或il-15）、或干扰素（如ifnβ或ifnγ）；或天然生物活性肽（如胸腺素a或脂联素）或合成肽（如海沙瑞林（hexarelin））。[0148]流体动力学递送已成为啮齿类动物细胞内膜不可渗透物质的最简单和最有效的递送方法。该系统利用通过将大量溶液快速注射到血管中而产生的物理力来增强内皮和实质细胞质膜的渗透性，从而将物质输送到细胞中。该程序最初是为小鼠基因传递而建立的，其应用已扩展到蛋白质、寡核苷酸、基因组dna和rna序列以及小分子的传递。使用流体动力学基因传递来研究基因的治疗功能的优势是显而易见的。具有表达调控序列的质粒或dna片段中的候选基因可以以流体动力学注射到携带目标疾病的动物（小鼠或大鼠）中。然后随时间评估基因产物（蛋白质或rna）对疾病进展或消退的治疗效果。类似于传统的药物研究，重复的基因转移、不同数量的dna和不同的方案可用于最大化治疗效果。与依赖纯化蛋白质进行治疗评估的传统生物技术方法相比，基于流体动力学的标准步骤使肝脏成为治疗性蛋白质的制造场所，消除了蛋白质生产和表征的步骤和成本。此外，由于治疗评估是直接在动物身上进行的，因此无需解决有关制剂开发和生物利用度的问题。用于治疗疾病的流体动力学基因递送的实例包括将内皮抑素基因动脉内递送至脑肿瘤以延长动物存活；通过肝动脉大容量流体动力学注射质粒dna，导致了二乙基亚硝胺诱导的大鼠肝细胞癌基因的高表达水平；用裸质粒dna进行静脉内递送干扰素基因在鼠转移模型和其他模型中的治疗效果（综述自bonamassaetal,2011;pmid:21191634）。[0149]如本文所用，术语“动物”是指活的多细胞脊椎动物生物体，该类别包括例如哺乳动物和鸟类。术语“哺乳动物”包括人和非人哺乳动物。[0150]术语“对象”、“宿主”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用以指人类和兽类，例如人类、动物、非人类灵长类动物、狗、猫、羊、老鼠、马和牛。在一些实施方案中，对象是人。[0151]“有效量”或“有效果的量”是指一种药剂的量或两种或更多种药剂的组合量，当给药治疗哺乳动物或其他对象时，足以实现这种疾病的治疗。“有效量”将根据受治疗对象的药剂、疾病及其严重程度以及年龄、体重等而变化。[0152]如本文所用，生物样品或样品可获自对象、细胞系或培养的细胞或组织。示例性样品包括但不限于细胞样品、组织样品、肿瘤活检、液体样品（例如血液和其他生物来源的液体样品，包括但不限于眼液（房水和玻璃体液）、外周血、血清、血浆、腹水、尿液、脑脊液（csf）、痰、唾液、骨髓、滑液、房水、羊水、耵聍、母乳、支气管肺泡灌洗液、精液、前列腺液、柯伯氏液或前体液射精液、女性射出液、汗液、泪液、囊液、胸膜和腹膜液、心包液、腹水、淋巴液、食糜、乳糜、胆汁、间质液、月经、脓液、皮脂、呕吐物、阴道分泌物/潮红、滑液、黏膜分泌物、粪便水、胰液、来自窦腔的灌洗液、支气管肺吸出物、囊胚腔液或脐带血。在某些情况下，样品是肿瘤/癌症活检。[0153]“实体瘤”是通常不包含囊肿或液体区域的异常组织块。实体瘤可以是良性或恶性的。不同类型的实体瘤以形成它们的细胞类型来命名。实体瘤的例子包括肉瘤、癌和淋巴瘤。实体瘤可以是局部的或转移的。[0154]如本文所用，术语“细胞外基质”（ecm）是为周围细胞提供结构和生化支持的细胞外大分子（例如胶原蛋白、酶和糖蛋白）的三维网络。它是肿瘤微环境的重要组成部分。癌症的发展和进展与ecm沉积和交联增加有关，而ecm引发的化学和物理信号是癌细胞增殖和侵袭所必需的。在一个实施方案中，癌症的ecm包括癌周细胞或组织。[0155]pi3k途径是细胞内信号转导途径，其响应细胞外信号促进代谢、增殖、细胞存活、生长和血管生成。这是通过一系列下游底物的丝氨酸和/或苏氨酸磷酸化介导的。所涉及的关键蛋白是磷脂酰肌醇3-激酶（pi3k）和akt/蛋白激酶b（akt/proteinkinaseb）。pten是一种主要的下调蛋白，可以将pip3转化为pip2。除了这些调节蛋白外，该通路本身也有反馈机制：被akt激活的转录因子nf-κb调节过氧化物酶体增殖物激活受体δ（pparβ/δ）激动剂和肿瘤坏死因子α（tnfα），后者反过来抑制pten表达作为正反馈；负反馈回路由mtorc1和s6k1激活。s6k1能够在多个丝氨酸残基处磷酸化irs-1，阻止与rtk结合，从而抑制pi3k激活。[0156]如本文所用，术语“可检测标志物”是指至少一种能够直接或间接产生可检测信号的标记。该标志物的非详尽列表包括产生可检测信号（例如通过比色法（荧光、发光））的酶（例如辣根过氧化物酶（碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、6-磷酸葡萄糖脱氢酶））、发光色团（例如荧光、发光染料）、具有通过电子显微镜检测到或通过它们的电特性（例如电导率、安培计、伏安法、阻抗、可检测基团）检测到的电子密度的基团（例如，其分子大小足以在其物理和/或化学性质中引起可检测的改变），这种检测可能可通过衍射、表面等离子体共振、表面变化、接触角变化等光学方法或原子力谱、隧道效应等物理方法或放射性分子（例如32p、35s、89zr或125i）来实现。[0157]如本文所用，术语“纯化标志物”是指用于纯化或鉴定的至少一种标志物。该标至物的非详尽列表包括his、lacz、gst、麦芽糖结合蛋白、nusa、bccp、c-myc、cam、flag、gfp、yfp、cherry、硫氧还蛋白、poly(nanp)、v5、snap、ha、几丁质结合蛋白、softag1、softag3、strep或s-蛋白。合适的直接或间接荧光标志物包括flag、gfp、yfp、rfp、dtomato、cherry、cy3、cy5、cy5.5、cy7、dnp、amca、生物素（biotin）、地高辛（digoxigenin）、塔姆拉（tamra）、得克萨斯红（texasred）、罗丹明（rhodamine）、alexafluors、fitc、tritc或任何其他荧光染料或半抗原。[0158]如本文所用，表位标签是生物结构或序列（例如蛋白质或碳水化合物），其充当被抗体识别的抗原。在某些实施方案中，表位标签与纯化标志物和/或亲和标签可互换使用。[0159]如本文所用，“光学成像”是指信号的成像，其中来自感兴趣区域的至少一些信号是可见光范围内的电磁辐射的形式。光学成像的非限制性示例包括检测荧光和发光信号。此类信号可以由光学设备（例如相机）捕获。[0160]如本文所用，“非光学成像”是指信号的成像，其中来自感兴趣区域的信号中的至少一些是可见范围之外的电磁辐射的形式，并且可以包括粒子以及其他能量的传播。非光学成像的非限制性示例包括检测伽马射线（例如spect）、x射线、rf信号（例如mri）、粒子（例如电子或正电子（例如pet））和其他形式的能量传播（例如，超声波）。[0161]如本文所用，“免疫表型分析”是指分析异质细胞群以鉴定样品中各种群的存在和比例。通过检测细胞表达的特定抗原（称为标志物）用于抗体识别细胞。在一个方面，细胞样品的特征在于使用技术（例如流式细胞术的）进行免疫表型分析。在替代方面，细胞样品中存在的各种细胞类型（例如t细胞、b细胞及其亚群）的表征可以使用任何合适的方法（例如逆转录酶聚合酶链反应(rt-pcr)或免疫细胞化学（ihc））进行。在一方面，细胞样品中存在的细胞群或细胞类型是基于一种或多种选自cd45、cd3、cd4、cd8、foxp3、cd25、pdꢀ‑1、cd69(lag3/icos/ctla4)、ki-67、cd49b/cd335、cd19、cd11b、ly-6g、ly-6c、cd11c、cd24、f4/80、mhcii、cd206、cd44、cd62l、cd103,xcr1,cd80、cd86、siglec-h(15)、cd115、pd-l1的细胞表面标志物的存在或不存在来鉴定的。[0162]短语“第一线”或“第二线”或“第三线”是指患者接受的治疗顺序。一线治疗方案是首先给予的治疗，而二线或三线治疗分别在一线治疗或二线治疗之后给予。美国国家癌症研究所（nationalcancerinstitute）将一线治疗定义为“对疾病或病症的首次治疗。对于癌症患者，主要治疗可以是手术、化学疗法、放射疗法或这些疗法的组合。一线治疗也被本领域技术人员称为“初级治疗和一级治疗”。通常，由于患者对一线治疗没有表现出积极的临床或亚临床反应或一线治疗已经停止，因此给予患者随后的化疗方案。[0163]无需明确叙述，除非另有指示，可以推断，当本文公开涉及多肽、蛋白质、多核苷酸或抗体时，其等效物或生物学等效物旨在本公开内容的范围内。如本文所用，术语“其生物等效物”在提及参考蛋白质、抗体、多肽或核酸时旨在与“其等效物”同义，意指具有最小序列同一性同时仍保持所需结构或功能的那些。除非本文特别提及，否则预期本文提及的任何多核苷酸、多肽或蛋白质也包括其等效物。例如，等效物意指在参考序列的整个长度上至少约70%的同源性或同一性、或至少80%的同源性或同一性、或至少约85%、或至少约90%、或至少约95%、或者具有98%的同源性或同一性，并且表现出与参考蛋白质、多肽或核酸基本等效的生物活性。或者，当提及多核苷酸时，其等效物是在严格条件下与参考多核苷酸或其互补物杂交的多核苷酸。[0164]“组合物”旨在表示活性多肽、多核苷酸或抗体和另一种惰性（例如，可检测标志物）或活性（例如，基因递送载体）的化合物或组合物的组合。[0165]“药物组合物”旨在包括活性多肽、多核苷酸或抗体与载体、惰性或活性载体（例如固体支持物的组合），使得组合物适用于体外、体内或间接体内（exvivo）。[0166]如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括任何标准药用载体（例如磷酸盐缓冲盐水溶液）、水和乳剂（例如油/水或水/油乳剂）以及各种类型润湿剂。该组合物还可包括稳定剂和防腐剂。有关载体、稳定剂和佐剂的示例请参见martin(1975)remington’spharm.sci.,15thed.(mackpubl.co.,easton)。[0167]诊断或治疗的“对象”是细胞或动物，例如哺乳动物或人。对象不限于特定物种并且包括经受诊断或治疗的非人类动物，并且是那些经受感染或动物模型的动物，例如猿猴、鼠科动物（例如大鼠、小鼠、龙猫）、犬科动物（例如狗）、兔类（例如兔子）、牲畜、运动动物和宠物。人类患者也包括在该术语内。[0168]术语“组织”在本文中用于指活的或已死的生物体的组织，或源自或设计成空白活的或已死的生物体的任何组织。组织可能是健康的、患病的和/或具有基因突变的。生物组织可以包括任何单个组织（例如，可以互连的细胞集合）、或组成器官的一部分组织、或有机体身体的一部分或区域。组织可以包括同质的细胞材料，或者它可以是复合结构（例如在包括胸部的身体区域中发现的复合结构），所述身体区域（例如可以包括肺组织、骨骼组织和/或肌肉组织）。示例性组织包括但不限于源自肝、肺、甲状腺、皮肤、胰腺、血管、膀胱、肾、脑、胆管树、十二指肠、腹主动脉、髂静脉、心脏和肠，包括它们的任何组合。[0169]如本文所用，“受治疗”或“治疗”对象的疾病是指（1）防止在易感或尚未表现出疾病症状的对象中发生症状或疾病；（2）抑制疾病或者阻止其发展；（3）改善或引起疾病或疾病症状的消退。如本领域所理解的，“治疗”是用于获得有益的或期望的结果（包括临床结果）的方法。对于本技术的目的，有益的或期望的结果可以包括无论是可检测的还是不可检测的一种或多种，但不限于一种或多种症状的减轻或改善、病症（包括疾病）程度的减轻、病症（包括疾病）的状态稳定（即，不恶化），病症（包括疾病）的延迟或减缓，病症（包括疾病）的进展、改善或缓解，维持状态和缓解（无论是部分还是全部）。在一方面，术语“治疗”不包括预防。[0170]如本文所用，术语“效力”或“有效性”是指通过给定干预（例如接触、施用和/或递送如本文公开的融合蛋白、多核苷酸、载体、组合物或方法中的一种或多种）来实现有益和/或期望结果的能力。在一个实施方案中，给定的干预是对象的体内治疗。在另一个实施方案中，给定的干预在间接体内或体外实施/进行（例如应用于从对象中分离的癌细胞或组织，或癌细胞系）。所需功效（也称为治疗效果）的非限制性实例包括成功治疗对象的疾病（例如癌症），在体内、间接体内或体外抑制癌细胞生长，和/或生物标志物的变化。可以使用各种方法（包括实施例中公开的那些）来评估这种功效。在某些实施方案中，所需功效还可包括癌细胞/组织中pten基因复制、ptenmrna和/或pten蛋白的增加。另外地或可选地，所需功效是指在癌周区域中（1）pten蛋白，（2）pten蛋白的片段、类似物、变体、突变体、同种型或等效物，和/或（3）包含如本文所述的（1）或（2）的融合蛋白的增加。（3）的融合蛋白可以进一步包含使其穿透到细胞（例如，癌细胞）中的氨基酸序列（例如血清白蛋白和/或pten的最小细胞穿透域（mcpd））。如本文所用，短语“抑制癌细胞生长”或其任何语法变体是指以下一种或多种：抑制、阻止、转移、延迟和/或减缓癌细胞的复制、减少总数癌细胞、促进癌细胞的细胞死亡（例如细胞凋亡和坏死）、降低癌细胞生物标志物（例如onco-mir，或pi3k通路药效生物标志物）的表达、和/或存在或增加的表达癌细胞中缺乏或低水平表达的分子（如pten）。[0171]实施本发明的方式本文公开提供了一种融合蛋白，其包含血清白蛋白（sa）和人pten-l或pten肿瘤抑制因子或其缺失突变体、变体或类似物的连续氨基酸序列、或基本上由其组成、或由其组成，该血清白蛋白包括但不限于人血清白蛋白（hsa）、猴血清白蛋白（ssa）、大鼠血清白蛋白（rsa）、小鼠血清白蛋白（msa）或其缺失突变体、变体或类似物。在一个实施方案中，血清白no:167或其片段、或编码分别与由seqidno:171、seqidno:171的64-nt1728或seqidno:167编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。在某些实施方案中，pten包含选自以下的氨基酸序列、或基本上由选自以下的氨基酸序列组成、或由选自以下的氨基酸序列组成：seqidno:1或3或89，或其片段、类似物、变体、突变体或等效物。[0177]在一个实施方案中，pten包含seqidno:6或201的氨基酸序列，或seqidno:6或201的片段、类似物、变体、突变体或等效物，或基本上由其组成、或由其组成。另外地或可选地，pten包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：seqidno:198或204或其片段，或编码与分别由seqidno:198或204编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。在一个实施方案中，pten是pten-m同种型或其片段、类似物、变体、突变体或等效物。在某些实施方案中，pten-m是具有seqidno:6的氨基酸序列的人pten-m。另外地或可选地，pten-m是由seqidno:198的工程化多核苷酸序列、或编码与seqidno:6相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列编码的人pten-m。[0178]在另一个实施方案中，pten包含seqidno:7或202的氨基酸序列，或seqidno:7或202的片段、类似物、变体、突变体或等效物，或基本上由其组成、或由其组成。另外地或可选地，pten包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：seqidno:199或205或其片段，或编码与分别由seqidno:199或205编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。在某些实施方案中，pten是pten-n同种型，或其片段、类似物、变体、突变体或等效物。在另一个实施方案中，pten-n是具有seqidno:7的氨基酸序列的人pten-n。另外地或可选地，pten-n是由seqidno:199的工程化多核苷酸序列、或编码与seqidno:7相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列编码的人pten-n。[0179]在又一个实施方案中，pten包含seqidno:8或203，或seqidno:8或203的片段、类似物、变体、突变体或等效物氨基酸序列，或基本上由其组成、或由其组成。另外地或可选地，pten包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列、或基本上由其组成、或由其组成：seqidno:200或206或其片段，或编码与seqidno:200或206编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列中的与其至少90%相同的序列。在某些实施方案中，pten是pten-o同种型，或其片段、类似物、变体、突变体或等效物。在另一个实施方案中，pten-o是具有seqidno:8的氨基酸序列的人pten-o。另外地或可选地，pten-o是由seqidno:200的工程化多核苷酸序列，或编码与seqidno:8相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列编码的人pten-o。[0180]在一个实施方案中，pten包含以下的氨基酸序列、或基本上由以下的氨基酸序列组成、或进一步由选自以下的氨基酸序列组成：seqidno:2或88，或seqidno:2或88的片段、类似物、变体、突变体或等效物。另外地或可选地，pten包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：seqidno:172或166或其片段，或分别编码与seqidno:172或166编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。在某些实施方案中，pten包含pten-s或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，或基本上由其组成，或由其组成。在进一步的实施方案中，pten是pten-s或其片段、类似物、变体、突变体或等效物。在某些实施方案中，融合蛋白在pten-s和白蛋白之间缺乏可切割的连接子。[0181]在另一个实施方案中，pten包含最小pten-s或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，或基本上由其组成，或由其组成。在进一步的实施方案中，最小pten-s包含seqidno:162的氨基酸序列，或基本上由其组成，或由其组成。此外或可选地，最小pten-s包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列，或基本上由其组成、或由其组成：seqidno:197，或编码与seqidno:162相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0182]在另一个实施方案中，pten包含以下中的任何一个或多个、或基本上由以下中的任何一个或多个组成、或由以下中的任何一个或多个组成：成熟的人pten-l独特结构域（lud），或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选地其中lud包含seqidno:5的氨基酸序列，或基本上由其组成，或由其组成，进一步任选地，其中lud包含以下氨基酸序列，或基本上由以下氨基酸序列组成，或由以下氨基酸序列组成：由sedidno:193的工程化多核苷酸序列、或编码与seqidno:5相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列编码的氨基酸序列，并且任选地其中lud被糖基化；人pten-m独特结构域（mud）或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选其中mud包含seqidno:9的氨基酸序列、或基本上由其组成，或由其组成，和/或进一步任选地，其中mud包含由以下工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列，或基本上由其组成，或由其组成：seqidno:194，或编码与seqidno:9相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列，并且任选地其中mud被糖基化；人pten-n独特结构域（nud）或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选其中nud包含seqidno:10的氨基酸序列、或基本上由其组成，或由其组成，和/或进一步任选地，其中所述nud包含由以下工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：seqidno:195，或编码与seqidno:10相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列，并且任选地其中nud被糖基化，或基本上由其组成，或由其组成；人pten-o独特结构域（oud）或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选其中oud包含seqidno:11的氨基酸序列、或基本上由其组成，或由其组成，和/或进一步任选地，其中oud包含由以下工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：seqidno:196，或编码与seqidno:11相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列，或基本上由其组成，或由其组成，且任选地其中oud被糖基化；最小细胞穿透结构域（mcpd），其包含6xarg（seqidno:39）的氨基酸序列，并且任选地其中融合蛋白包含在pten和白蛋白之间的可切割连接子；膜结合域（mbd），任选地其中mbd包含seqidno:40的氨基酸序列，或基本上由其组成，或由其组成；和最小pten-s或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选地其中最小pten-s包含seqidno:162的氨基酸序列，或基本上由其组成，或由其组成，和/或进一步任选地，其中最小pten-s包含由以下工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：seqidno:197，或编码与seqidno:162相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列，或基本上由其组成，或由其组成。在某些实施方案中，lud、mud、nud和/或oud的丝氨酸（s）和/或苏氨酸（t）残基中的一个或多个被o-糖基化。另外地或可选地，lud、mud、nud和/或oud的一个或多个天冬酰胺（n）残基被n-糖基化。在一个实施方案中，糖基化残基位于一个或多个与以下等效的位置：seqidno:1的s65、s85、s89、s91、s94、s111、s115、s117、s129、s134、t140、s161、s163、s164和s168和/或seqidno:2的s170、n292、s355、s360、s366和s370。在某些实施方案中，糖基化残基位于与以下任何一个或多个等效的一个或多个位置处：seqidno:1的s115、s117、s129、s134、t140、s161、s163、s164和s168或其保留这些突变氨基酸的等效物。在进一步的实施方案中，糖基化残基位于与以下中的任何一个或多个等效的一个或多个位置处：seqidno:1的s115、s117、s163、s164和s168或其保留这些突变的氨基酸的等1、caspase2、caspase3、caspase4、caspase5、caspase6、caspase7、caspase8、caspase9、caspase10、caspase14）、半胱氨酸组织蛋白酶（例如组织蛋白酶b、组织蛋白酶c、组织蛋白酶k、组织蛋白酶l、组织蛋白酶s、组织蛋白酶v/l2、组织蛋白酶x/z/p）、半胱氨酸蛋白酶类（例如cruzipain、legumain、otubain-2）、klk（例如klk4、klk5、klk6、klk7、klk8、klk10、klk11、klk13、klk14）、金属蛋白酶（例如跨膜肽酶（meprin）、脑啡肽酶（neprilysin）、psma、bmp-1）、mmp（例如mmp1、mmp3、mmp7、mmp8、mmp10、mmp11、mmp12、mmp15、mmp13mmp16、mmp17、mmp19、mmp20、mmp23、mmp24、mmp26、mmp27）、丝氨酸蛋白酶（例如活化蛋白c、组织蛋白酶a、组织蛋白酶g、糜蛋白酶）、凝血因子蛋白酶（例如fviia、fixa、fxiia、fxiia）、弹性蛋白酶、颗粒酶b、胍基苯甲酸酶（guanidinobenzoatase）、htra1、人中性粒细胞弹性蛋白酶（humanneutrophilelastase）、乳铁蛋白（lactoferrin）、marapsin、ns3/4a、pace4、纤溶酶、psa、tpa、凝血酶、类胰蛋白酶、upa、ii型跨膜）、丝氨酸蛋白酶（ttsp）（例如desc1、dpp-4、fap、hepsin、matriptase-2、mt-sp1/matriptase、tmprss2、tmprss3或tmprss4）。[0189]在一个实施方案中，融合蛋白还包含一种或多种纯化或可检测标志物（例如6xhis标签、血凝素（ha）标签、标示标签或任何其他表位标签）。在进一步的实施方案中，一种或多种标志物在融合蛋白的c-末端和/或一种或多种标志物在白蛋白和pten之间。[0190]进一步提供了融合蛋白，其包含seqidno:18、19、24、25或164-171或它们各自的等效物或片段，或最小片段，或类似物，或变体的氨基酸序列，或基本上由其组成、或由其组成。还进一步提供了融合蛋白，其包含seqidno:28、117-132或其片段、类似物或变体或其等效物的氨基酸序列，或基本上由其组成，或由其组成。还提供了一种融合蛋白，其包含选自以下的氨基酸序列、或基本上由选自以下的氨基酸序列组成、或由选自以下的氨基酸序列组成：seqidno:14-37、49-50或109-132，或seqidno:14-37、49-50或109-132中每一个的片段、类似物、变体、突变体或等效物。另外地或可选地，融合蛋白包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列，或基本上由其组成，或由其组成：seqidno:54-77或135-160或其片段，或分别编码与seqidno:54-77或135-160相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0191]在另一个实施方案中，提供了一种n'-白蛋白-pten-c'融合蛋白，例如，prl（seqidno:14；cdna,5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:54）、pr2（seqidno:15；cdna,5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:55）、pr3（seqidno:16；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno：56）、pr5（seqidno:17；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:57）、pr63（seqidno:21；cdna，5'-白蛋白-pten‑ꢀ3'，seqidno:61）、pr64（seqidno:22；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:62）、pr31（seqidno:23；cdna，5'-白蛋白-pten-3',seqidno:63）、pr32（seqidno:24；cdna,5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:64）、pr33（seqidno:25；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:65）、pr34（seqidno:50；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:136）。在另一个实施方案中，提供n'-pten-l-白蛋白-c'融合蛋白，例如pr4（seqidno:26；cdna，5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno:66）、pr401（seqidno:27；cdna,5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno:67）、pr402（seqidno:28；cdna，5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno:68）、pr403（seqidno:29；cdna，5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno:69）、pr404（seqidno:30；cdna，5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno:70）。在进一步的pten-l-3'，seqidno:76）。在另一个实施方案中，提供了n'-硫氧还蛋白-pten-l-c'融合蛋白：pr430（seqidno:49；cdna，5'-硫氧还蛋白-pten-l-3'，seqidno:135）。[0194]在又一个实施方案中，提供了包含选自seqidno:14-30、34-37、49-50和109-132的氨基酸序列的融合蛋白。在进一步的实施方案中，蛋白质进一步包含n-末端信号肽，例如，由选自[seqidno：171或seqidno：180-192的nt(1-63)]的序列编码。在又一个实施方案中，融合蛋白缺乏信号肽但视情况而定包含分别放置在白蛋白或pten的n末端的起始甲硫氨酸残基（任选地由atg编码）。在另一个实施方案中，融合蛋白缺乏信号肽但包含起始甲硫氨酸（任选由atg编码），其替代白蛋白（例如成熟白蛋白）或pten[例如成熟pten-l]的第一个残基。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:54-70、74-77或135-160中的一个或多个。[0195]在一方面，蛋白质、融合蛋白、其片段、类似物或变体进一步包含可检测或纯化标志物，或基本上由其组成，或由其组成，此类的实例是本领域已知的并在本文中简要描述。[0196]多核苷酸进一步提供了编码本公开的融合蛋白的分离的和/或工程化的多核苷酸，以及包含多核苷酸（例如，一种或多种多核苷酸）的载体和宿主细胞系统。在一个实施方案中，分离的和/或工程化的多核苷酸、载体或宿主细胞进一步包含可检测或纯化标志物。[0197]在一方面，多核苷酸是序列优化的（例如，seqidno:41-47；54-78、86、135-161、166-167、171-172、176-200和204-206），例如，为了在宿主细胞中高效表达基因，包括但不限于：密码子使用偏好、gc含量、cpg二核苷酸含量、mrna二级结构、隐蔽剪接位点、过早的polya位点、内部chi位点和核糖体结合位点、负（negative）cpg岛、rna不稳定性基序（are）、重复序列（同向重复、反向重复和二元重复）、可能干扰克隆的限制性位点、强kozak序列和强终止密码子的引入。各种算法和工具可用于执行此类密码子优化，例如optimumgenetm。[0198]在一个实施方案中，多核苷酸包含选自以下的工程化多核苷酸序列，或基本上由选自以下的工程化多核苷酸序列组成，或由选自以下的工程化多核苷酸序列组成：seqidno:54-70、74-77、135-160或其片段。在进一步的实施方案中，多核苷酸包含以下多核苷酸、或基本上由以下多核苷酸组成、或由以下多核苷酸组成：与seqidno:54-70、74-77、135-160中的任一个至少90%相同，并且分别编码与seqidno:54-70、74-77、135-160相同的氨基酸序列的多核苷酸。在一个实施方案中，多核苷酸包含选自以下的工程化多核苷酸序列，或基本上由选自以下的工程化多核苷酸序列组成，或由选自以下的工程化多核苷酸序列组成：seqidno:68、59、58、157、159、65或136或其片段。在进一步的实施方案中，多核苷酸包含以下多核苷酸、或基本上由以下多核苷酸组成、或由以下多核苷酸组成：与seqidno:68、59、58、157、159、65或136中的任一个至少90%相同，并且分别编码与seqidno:68、59、58、157、159、65或136相同的氨基酸序列的多核苷酸。[0199]另外地或可选地，工程化多核苷酸序列包含选自以下的工程化多核苷酸序列，或基本上由选自以下的工程化多核苷酸序列组成，或由选自以下的工程化多核苷酸序列组成：seqidno:176-179，或分别编码与seqidno:176-179编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0200]在某些实施方案中，工程化多核苷酸序列包含选自以下的工程化多核苷酸序列、或基本上由选自以下的工程化多核苷酸序列组成、或由选自以下的工程化多核苷酸序列组成：seqidno:166-172、193-200或204-206、或分别编码与seqidno:166-172、193-200或204-206编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0201]在某些实施方案中，工程化多核苷酸序列包含选自以下的工程化多核苷酸序列、或基本上由选自以下的工程化多核苷酸序列组成、或由选自以下的工程化多核苷酸序列组成：seqidno:180-192，或分别编码与seqidno:180-192编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0202]在某些实施方案中，工程化多核苷酸序列包含选自表1中总结和本文所列的任何多核苷酸的一种或多种工程化多核苷酸，或编码相同氨基酸序列的与其至少90%相同的多核苷酸序列，或基本上由其组成，或由其组成。[0203]在一方面，多核苷酸进一步包含编码细胞穿透结构域的多核苷酸（例如，seqidno:168-170）。在另一方面，多核苷酸进一步包含编码分泌肽的多核苷酸，允许在分泌肽（例如，seqidno:93-105）裂解后分泌前蛋白质进入培养物上清液。在另一方面，多核苷酸与启动子、增强子、内含子、聚腺苷酸化信号或其他调节性多核苷酸可操作地连接，用于在宿主细胞系统中表达多核苷酸。在一个实施方案中，调节序列适用于载体（病毒或非病毒）。在一个实施方案中，调节序列是肿瘤特异性的，例如，对肝细胞癌特异的afp启动子、对胰腺癌特异的cckar启动子、对上皮癌特异的cea启动子、对乳腺癌和胰腺癌特异的c-erbb2启动子、cox-2启动子、cxcr4启动子、e2f-1启动子、he2启动子、lp启动子、muc1启动子、前列腺癌特异性psa启动子、存活蛋白启动子、黑色素瘤特异性trp1启动子、tyr黑色素瘤特异性启动子、肝细胞癌特异性afp/hafp启动子、肝细胞癌特异性sv40/afp启动子、上皮癌特异性cea/cea启动子、前列腺癌特异性psa/psa启动子或sv40/tyr黑色素瘤特异性启动子。此类多核苷酸的非限制性实例包括双链dna、单链dna、rna（例如mrna）或其杂交体。在另一个实施方案中，多核苷酸是适用于mrna疗法的mrna。[0204]在某些实施方案中，多核苷酸进一步包含或编码短发夹rna或小发夹rna。rna的这种二级结构可以指导rna折叠，确定核酶中的相互作用，保护mrna免于降解，作为rna结合蛋白的识别基序，还可以调节基因表达。另外地或可选地，短发夹rna可以被加工成小干扰rna（sirna），例如适用于治疗癌症。参见，例如mahmoodichalbatanigetal,2019:pmid:31118626。[0205]本公开的方面涉及包含上述分离的多核苷酸或核酸中的一种或多种的载体。在一个实施方案中，载体包含选自以下的工程化多核苷酸序列，或基本上由选自以下的工程化多核苷酸序列组成，或由选自以下的工程化多核苷酸序列组成：seqidno:54-70、74-77、135-160或其片段。在进一步的实施方案中，载体包含以下多核苷酸、或基本上由以下多核苷酸组成、或由以下多核苷酸组成：与seqidno：54-70、74-77、135-160中的任一个至少90%相同，并且分别编码与seqidno:54-70、74-77、135-160相同的氨基酸序列的多核苷酸。在另一个实施方案中，载体包含选自以下的工程化多核苷酸序列、或基本上由选自以下的工程化多核苷酸序列组成、或由选自以下的工程化多核苷酸序列组成：seqidno:68、59、58、157、159、65或136或其片段。在进一步的实施方案中，载体包含以下多核苷酸、或基本上由以下多核苷酸组成、或由以下多核苷酸组成：与seqidno：68、59、58、157、159、65或136中的任一个至少90%相同，并且分别编码与seqidno:68、59、58、157、159、65或136相同的氨基酸序列的多核苷酸。在又一个实施方案中，载体进一步包含编码如本文所述的异源蛋白质的多核苷酸。在一个实施方案中，载体进一步包含选自以下的工程化多核苷酸序列：seqidno:74至77和161，或与seqidno:74至77和161中的任一个至少90%相同，并且分别编码与seqidno:74至77和161相同的氨基酸序列的多核苷酸。[0206]在一个实施方案中，载体包含选自以下的工程化多核苷酸序列，或基本上由选自以下的工程化多核苷酸序列组成，或由选自以下的工程化多核苷酸序列组成：seqidno:54-70、74-77、135-160或其片段。在进一步的实施方案中，载体包含以下多核苷酸、或基本上由以下多核苷酸组成、或由以下多核苷酸组成：与seqidno:54-70、74-77、135-160中的任一个至少90%相同，并且分别编码与seqidno:54-70、74-77、135-160相同的氨基酸序列的多核苷酸。在一个实施方案中，载体包含选自以下的工程化多核苷酸序列：seqidno:68、59、58、157、159、65或136或其片段，或基本上由其组成、或由其组成。在进一步的实施方案中，载体包含以下多核苷酸、或基本上由以下多核苷酸组成、或由以下多核苷酸组成：与seqidno:68、59、58、157、159、65或136中的任一个至少90%相同，并且分别编码与seqidno:68、59、58、157、159、65或136相同的氨基酸序列的多核苷酸。[0207]另外地或可选地，载体包含由选自以下的工程化多核苷酸序列：seqidno:176-179，或编码与seqidno:176-179编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列，或基本上由其组成、或由其组成。[0208]在某些实施方案中，载体包含选自以下的工程化多核苷酸序列：seqidno：166-172、193-200或204-206，或编码与seqidno：166-172、193-200或204-206编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列，或基本上由其组成，或由其组成。[0209]在某些实施方案中，载体包含选自以下的工程化多核苷酸序列：seqidno:180-192，或编码与seqidno:180-192编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列，或基本上由其组成，或由其组成。[0210]在某些实施方案中，载体包含一种或多种工程化的多核苷酸，所述多核苷酸选自如表1中总结的和本文所列的任何多核苷酸，或与编码相同氨基酸序列的与其至少90％相同的多核苷酸序列，或基本上由其组成，或其由组成。[0211]在某些实施方案中，载体是选自逆转录病毒载体、慢病毒载体、腺病毒载体和腺相关病毒载体（aav）的质粒或病毒载体。在一个实施方案中，载体是病毒载体。在另一个实施方案中，载体选自：狂犬病毒、黄病毒、慢病毒、杆状病毒、逆转录病毒载体、腺病毒载体（adv）、腺相关病毒载体（aav）、单纯疱疹病毒载体（hsv）、甲病毒载体、塞内卡谷（senecavalley）病毒、脊髓灰质炎病毒、痘苗病毒、呼肠孤病毒、柯萨奇病毒（coxsackievirus）、细小病毒、新城疫（newcastledisease）病毒、水泡性口炎病毒、麻疹病毒或传染性烟草花叶病毒（tmv）。在另一个实施方案中，载体是非病毒载体。在另一个实施方案中，载体选自：脂质体、阳离子脂质、胶束生物相容性聚合物（包括天然聚合物和合成聚合物）；纳米粒子；脂蛋白；多肽；多糖；脂多糖；金属颗粒；细菌、噬菌体、粘粒、质粒、酵母人工染色体或真菌载体。在又一个实施方案中，质粒选自psip609植物乳杆菌表达载体、毕赤酵母表达载体或哺乳动物表达载体。本文使用的此类载体的非限制性实例包括psip609植物乳杆菌表达载体（sak-uboletal,2016;pmid:27176608）（公开为seqidno:174）、毕赤酵母表达载体（seqidno:175）和哺乳动物表达载体（ptt5，seqidno:173；图6c）。在另一个实施方案中，提供了进一步包含如本文公开的多核苷酸的表达载体。在又一个实施方案中，载体包含seqidno:173的核苷酸序列，其中seqidno:173中ecori和hindiii的限制性酶切位点之间的核苷酸残基被如本文公开的多核苷酸（例如具有选自sedqidno:68、59、58、157、159、65或136的多核苷酸）或其保留了这些突变氨基酸的等效物替换。在某些实施方案中，质粒包含选自seqidno：173-175的序列。在某些实施方案中，载体包含seqidno：210、211或其片段的序列。在一个实施方案中，质粒是具有seqidno:211的序列的pad(dps)δcu-ires-e1a或其片段，其进一步包含编码如本文公开的融合蛋白的多核苷酸。在另一个实施方案中，质粒是具有seqidno：210的序列的padeasy-1或其片段，其进一步包含编码如本文公开的融合蛋白的多核苷酸。在另一个实施方案中，提供了使用一种或多种本文公开的质粒产生的radv载体。[0212]在基因转移由dna病毒载体（例如腺病毒（adv）、单纯疱疹病毒（hsv）或腺相关病毒（aav））介导的方面，该载体包含病毒基因组或其片段，和编码感兴趣的蛋白质（例如本文公开的白蛋白-pten蛋白质融合物）的多核苷酸。在某些实施方案中，感兴趣的蛋白质包含选自seqidno:14-30、34-37、49-50和109-132的氨基酸序列。在另一个实施方案中，多核苷酸包含选自[seqidno：171的nt(1-63)或seqidno:180-192]的n端信号肽编码序列。在又一个实施方案中，融合蛋白缺乏信号肽，但视情况而定包含起始蛋氨酸残基（任选地由atg编码），分别位于白蛋白或pten的n端。在另一个实施方案中，融合蛋白缺乏信号肽，但包含替代白蛋白（例如，成熟白蛋白，任选地通过用atg替换白蛋白编码多核苷酸的前三个核苷酸，并且进一步任选地白蛋白编码多核苷酸选自seqidno:176-179）或pten[例如，成熟的pten-l，任选地通过用atg替换pten编码多核苷酸的前三个核苷酸，并且进一步任选地所述pten编码多核苷酸选自seqidno:167或seqidno:171的核苷酸(nt)64-nt1728]的第一个残基的起始蛋氨酸（任选地由atg编码）。在另一个实施方案中，多核苷酸包含seqidno:54-70、74-77或135-160中的一个或多个。[0213]在某些实施方案中，如本文公开的重组病毒载体（例如溶瘤性hsv病毒、adv或编码多于一种多肽的adv（例如，双ad载体）或任何其他载体进一步包含编码融合蛋白的多核苷酸。在进一步的实施方案中，多核苷酸选自seqidno:54-70、74-77或135-160。另外地或可选地，载体包含编码另外的蛋白质的多核苷酸，该蛋白质包括白蛋白的氨基酸序列和p53蛋白的氨基酸序列。如本文所用，包含白蛋白和p53蛋白的氨基酸序列的融合蛋白在本文中称为白蛋白-p53蛋白。在另一个实施方案中，多核苷酸编码白蛋白-p53蛋白选自seqidno:78或161。在某些实施方案中，如本文所述的重组病毒载体和/或任何载体进一步包含编码异源性蛋白质或多肽的全部或一部分的多核苷酸。在一个实施方案中，异源蛋白质对于载体是异源的。在进一步的实施方案中，异源蛋白对于融合蛋白是异源的，例如，如果pten和/或白蛋白是人的，则对于人是异源的。在又一个实施方案中，异源蛋白质是非天然存在的蛋白质。在一个实施方案中，异源蛋白质包含pten或其片段、类似物、变体、突变体、同种型或等效物，或基本上由其组成、或由其组成。在一个实施方案中，异源蛋白质还包含信号肽和/或可检测或纯化标志物。在一个实施方案中，异源蛋白质缺乏白蛋白的氨基酸序列。在进一步的实施方案中，异源蛋白质包含pten-l或其片段、类似物、变体、突变体、同种型或等效物，或基本上由其组成、或由其组成。在又一个实施方案中，异源蛋白质包含选自seqidno：31至33的氨基酸序列或其各自的片段、类似物、变体、突变体、同种型或等效物。25159033）扩增radv并在氯化铯（cesiumchloride）梯度上纯化。在一个实施例中，感染性颗粒的滴度使用组织培养感染剂量50%（tcid50%）测定法来测量。另外地或可选地，在细胞裂解液和细胞培养基中使用抗pten或抗白蛋白抗体（参见，例如图6b）通过蛋白质印迹研究选自seqidno:58、59、68、54-57、60-67、69-70、74-77、135-136、137-160的cdna驱动相应pten-白蛋白融合体表达的能力。在某些实施方案中，在培养的癌细胞或有需要的对象（例如异种移植的小鼠或人类癌症患者）上测定radv的功效。在一个实施方案中，重组腺病毒载体（radv）是复制（溶瘤）但非传播的radv[例如，(δe1a;δps)-adv，其中e1a蛋白和促进病毒传播的adv蛋白酶ps被删除，使得病毒载体可以在受感染的细胞中复制但不会在其他未受感染的细胞中传播，从而非常有效且非常安全地应用于对象]。在另一个实施方案中，radv包含选自seqidno:58、59、68、54-57、60-67、69-70、74-77、135-136、137-160的白蛋白-pten融合cdna。在又一个实施方案中，radv载体是通过使用pad(dps)δcu-ires-e1a（参见例如seqidno:211）在细菌中同源重组构建的（bourbeauetal,2007;pmid:17409449）。在一个实施方案中，带有白蛋白-pten融合cdna的质粒用paci消化并转化到hek293a-cymr-ps细胞[一种在库马特（cumate）阻遏物控制下稳定表达腺病毒蛋白酶的hek293a细胞系（haqetal,2019;pmid:31506193和其中的参考文献）；注意到cumr阻止了插入到av载体中的外源基因的合成，从而减少了生产过程中对细胞的损害而提高了radv产量；在细胞培养基中加入香豆霉素（coumermycin）后，cumr可以被去抑制]。在另一个实施方案中，然后在bmad-e1中对radv进行噬斑纯化，bmad-e1是一种表达腺病毒e1基因的a549细胞（gilbertetal,2014;pmid:25159033）。在又一个实施方案中，radv使用sf-bmad-ps细胞[表达腺病毒e1基因的a549细胞系；gilbertetal,2013;abstract#135;doi:10.1016/s1525-0016(16)34470-7]扩增，并通过氯化铯梯度纯化。此外或可选地，感染性颗粒的滴度使用组织培养感染剂量50%（tcid50%）测定来测量。在另一个实施方案中，使用抗-pten或抗-白蛋白抗体通过蛋白质印迹研究选自seqidno:58、59、68、54-57、60-67、69-70、74-77、135-136、137-160的转基因cdna在细胞裂解物和细胞培养基中驱动相应pten-白蛋白融合物（分别为seqidno:18、19、28、14-17、20-27、29-30、34-37、49-50和109-132）表达的能力（参见，例如，图6b）。在又一个实施方案中，在培养的癌细胞或有需要的对象（例如异种移植小鼠或人类癌症患者）上测定radv的功效。在一个实施方案中，radv是adv5（血清型5）。在另一个实施方案中，radv是adv3。在其他实施方案中，radv为混合血清型（例如adv5/3），其中每种血清型选自adv的50种血清型，并根据物种在对象中的传染性进行选择。在又一个实施方案中，adv载体进一步包含编码如本文所述的异源蛋白质（第二转基因）的多核苷酸。在一个实施方案中，adv载体进一步包含选自以下的工程化多核苷酸序列：seqidno:74至77和161，或与seqidno:74至77和161中的任一个至少90%相同并且编码与由seqidno:74至77和161编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的多核苷酸。在某些实施方案中，adv载体包含选自表1中总结和本文所列的任何多核苷酸的一种或多种工程化多核苷酸，或编码相同氨基酸序列的与其至少90％相同的多核苷酸序列，或基本上由其组成，或由其组成。[0215]本公开的其他方面涉及包含本文公开的多核苷酸和/或载体的分离的细胞。分离细胞的非限制性实例是原核细胞（例如细菌细胞（例如大肠杆菌））或真核细胞。在另一方面，分离的细胞是真核细胞。在一些实施方案中，分离的真核细胞选自动物细胞、哺乳动物细胞、牛细胞、猫细胞、猿猴、犬细胞、鼠细胞、马细胞或人细胞。在一方面，宿主细胞是中国仓鼠卵巢（cho）细胞。[0216]多核苷酸、载体和宿主细胞可用于融合蛋白的重组生产。进一步提供了通过在宿主细胞中表达多核苷酸，并在有利于多核苷酸表达的条件下培养细胞而产生的重组多肽。在另一方面，从细胞或培养基中分离重组融合蛋白。[0217]在另一方面，多肽、蛋白质、类似物、变体、片段、载体或宿主细胞被可检测地标记或用纯化标志物物标记。[0218]在一方面，白蛋白-pten融合蛋白通过包括以下步骤的方法产生：在适合于表达白蛋白-pten多核苷酸的条件下，培养能够表达编码白蛋白-pten融合蛋白的多核苷酸的宿主细胞，以及任选地还包括从细胞培养物或培养基中分离由细胞产生的融合蛋白。细胞可以是原核细胞或真核细胞，例如中国仓鼠卵巢（cho）细胞。[0219]在进一步优选的实施方案中，本发明的融合蛋白由宿主细胞加工并分泌到周围培养基中。用于表达的宿主分泌途径中发生的新生融合蛋白的加工可包括但不限于信号肽裂解；二硫键的形成；正确折叠；碳水化合物的添加和加工（例如n-和o-连接的糖基化）；特定的蛋白水解裂解；并组装成多聚体蛋白质。本发明的融合蛋白优选为加工形式的。在一个最优选的实施方案中，“融合蛋白的加工形式”或“前蛋白的加工形式”或“成熟蛋白”是指经历了n端信号肽切割的融合蛋白产物，在本文中也指作为“成熟的融合蛋白”。信号肽的实例公开为seqidno:93-105。[0220]组合物还提供了包含融合蛋白、多核苷酸、载体、宿主细胞中的一种或多种和载体（例如药学上可接受的载体）的组合物。在一方面，本文提供了药物组合物，其包含本文公开的融合蛋白（例如，白蛋白-pten融合蛋白）和至少一种药学上可接受的载体，或基本上由其组成，或由其组成。组合物任选地包含另外的治疗剂（例如化学治疗剂）。因此，进一步提供了通过将细胞与有效量的本文公开的融合蛋白接触来抑制癌细胞生长的方法。接触可以在体外或体内。当在体外实施时，该方法可用于测试融合多肽单独或与其他疗法组合时对抗癌症的有效性。当在动物体外实施时，该方法提供了一种方便的动物模型来测试有效性。[0221]在某些实施方案中，该组合物进一步包括联合治疗。在一个实施方案中，联合治疗选自：1）天然生物活性肽（胸腺素a；脂联素）；2）fda和/或ema批准的抗癌药物，其由pten增强或通过完整的pten发挥作用或者响应（耐药）的丧失与pten的丧失相关/驱动，例如（a）细胞毒物：顺铂（cisplatin）、多柔比星（doxorubicin）、长春瑞宾（vinorelbin）、美法仑（melphalan）；紫杉醇（taxol）；溴隐亭（bromocriptine）/青蒿琥酯（artenusate）、喜树碱（camptothecin）；（b）免疫调节剂：沙利度胺（thalidomide）；雷帕霉素（rapamycin）、芬戈莫德（fingolimod）/fty20；（c）vegf抑制剂：sutent™、avastin™；（d）酪氨酸激酶抑制剂：tarceva™；埃克替尼（icotinib）、伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）；（e）her2mab：herceptin™，（f）抗egfrmab，例如erbitux™（g）pd1/pd-l1（“检查点”）单抗：例如yervoy™、opdivo™等；（f）parp抑制剂：glynparza™；（h）新兴抗癌药物类别：bet抑制剂；（i）抗疟药：青蒿琥酯；（j）止痛药：曲马多（tramadol）、利多卡因（lidocaine）；（k）抗精神病药：丙戊酸；（l）抗代谢综合征药物（现在也作为抗癌药物出现）：辛伐他汀（simvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）、二甲双胍（metformin）、白藜芦醇（resveratrol）、卡托曲（catoptril）、氯沙坦（losartan）、吡格列酮（pioglitazone）（m）抗炎药：塞来昔布（celecoxib）、阿司匹林（aspirin）、尼美舒利（nimesulide）、孟鲁司特（montelukast）、双氯芬酸（diclofenac）；（n）抗绦虫感染（氯硝柳胺（niclosamide））；（o）抗生素：多环素（docycyclin）、白利辛霉素（alborixin）；（p）生长激素释放剂：海沙瑞林；（q）a型肉毒杆菌毒素（botulimumtoxintypea）。[0222]在一个实施方案中，联合治疗是纯化的蛋白质药物。非限制性实例包括治疗性mab、治疗性蛋白质[例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)或其等效物、白介素（例如il-2或il-15）、干扰素例如（ifnβ或ifnγ）]、天然生物活性肽（如胸腺素a（thymosina）或脂联素（adiponectin）），或合成肽（如海沙瑞林或脂联素）。在另一个实施方案中，治疗性mab选自：识别并结合vegfr的mab或其等效物（例如avastin™）、识别并结合her2的mab或其等效物（例如herceptin™）、识别并结合egfr的mab或其等效物（例如erbitux™）、调节免疫检查点的mab或其等效物{例如识别并结合ctla4的[例如yervoy™（ipilimumab）]，或识别并结合pd-1的[例如keytruda™（pembrolizumab）和opdivo™（nivolumab）]，或识别并结合pd-l1的（例如tecentriq™（atezolizumab）]}。[0223]在某些实施方案中，联合治疗是小分子药物（例如parp抑制剂）；bet抑制剂、化疗药物、抗疟药、止痛药；抗精神病药、抗代谢综合征药（例如二甲双胍）；抗炎药、抗绦虫感染药、抗生素（如抗微生物剂）；或a型肉毒杆菌毒素。[0224]简而言之，包括但不限于任何一种要求保护的组合物的本发明的药物组合物可以包含融合蛋白或多核苷酸（例如，编码融合蛋白的优化的多核苷酸序列）、载体、宿主细胞和如本文所述的载体，与一种或多种药学或生理学可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合。此类组合物可包含缓冲剂（例如中性缓冲盐水、磷酸盐缓冲盐水等）；碳水化合物（如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖）、甘露醇；蛋白质；多肽或氨基酸（如甘氨酸）；抗氧化剂；螯合剂（如edta或谷胱甘肽）；佐剂（例如氢氧化铝）；稳定剂和防腐剂。本公开的组合物可以配制用于口服、静脉内、局部、肠内、肿瘤内和/或肠胃外给药。在某些实施方案中，本公开的组合物被配制为用于静脉内施用。[0225]使用方法本公开的方面涉及抑制癌细胞（或表达癌症或肿瘤抗原的肿瘤）生长的方法，通过将肿瘤与有效量的融合蛋白、多核苷酸（例如，编码融合蛋白和/或转基因的）、载体或上文公开的组合物接触。接触可以是体外、间接体内或体内。当接触是体外或间接体内时，该方法可用于测试针对患者肿瘤或癌症的个性化治疗或分析联合治疗。当接触在体内时，该方法可用于抑制有需要的对象中肿瘤或癌细胞的生长，例如患有癌症的人类患者并且该患者接受有效量的融合蛋白、多核苷酸（例如，编码融合蛋白的那些）或载体。在某些实施方案中，肿瘤是实体瘤。以单独或与本文所述的其他治疗组合施用有效的量。在某些实施方案中，靶向的癌症/肿瘤是实体瘤或影响血液和/或骨髓的癌症，例如多发性骨髓瘤（mm）。另一方面，该方法还包含向对象施用有效量的细胞减灭治疗，或基本上由其组成，或由其组成。治疗可以是一线、二线、三线等，并且将通过将有效量的融合蛋白、多核苷酸或载体递送至细胞或肿瘤的方法来施用。[0226]一种或多种蛋白质、多核苷酸、载体或组合物的给药可以在整个治疗过程中以一剂连续或间断地进行。确定最有效的给药方式和剂量的方法是本领域技术人员已知的，并且将随着用于治疗的组合物、治疗目的和被治疗的对象而变化。可以由治疗医师选择的剂量水平和模式进行单次或多次给药来使用。合适的剂型和给药药剂的方法是本领域已知的。在另一方面，本发明的融合蛋白和组合物可以与一种或多种其他治疗组合给药，包括但不限于：1）天然生物活性肽（胸腺素a；脂联素）；2）fda和/或ema批准的抗癌药物，由pten增强或通过完整的pten发挥作用，或者响应（耐药）的丧失与pten的丧失相关/驱动，例如（a）细胞毒物：顺铂、多柔比星、长春瑞宾、美法仑；紫杉醇；溴隐亭/青蒿琥酯，喜树碱；（b）免疫调节剂：沙利度胺；雷帕霉素、芬戈莫德/fty20；（c）vegf抑制剂：sutent™、avastin™；（d）酪氨酸激酶抑制剂：tarceva™；埃克替尼、伊马替尼、达沙替尼；（e）her2mab：herceptin™（f）抗egfrmab，例如erbitux™，（g）pd1/pd-l1（“检查点”）单抗：例如yervoy™、opdivo™等；（f）parp抑制剂：glynparza™；（h）新兴抗癌药物类别：bet抑制剂；（i）抗疟药：青蒿琥酯；（j）止痛药：曲马多、利多卡因；（k）抗精神病药：丙戊酸；（l）抗代谢综合征药物（现在也作为抗癌药物出现）：辛伐他汀、阿托伐他汀、二甲双胍、白藜芦醇、卡托曲、氯沙坦、吡格列酮；（m）抗炎药：塞来昔布、阿司匹林、尼美舒利、孟鲁司特、双氯芬酸；（n）抗绦虫感染（氯硝柳胺）；（o）抗生素：多环素、白利辛霉素；（p）生长激素释放剂：海沙瑞林；和（q）a型肉毒杆菌毒素。一系列研究表明，当pten肿瘤抑制因子在肿瘤细胞中功能失活时，用检查点mab治疗的动物模型和人类患者都会对这些药物产生耐药性。人们普遍认为，功能性pten肿瘤抑制因子使肿瘤处于相对“热”的状态（即，肿瘤对免疫系统可见并受到其攻击），而pten的缺失使肿瘤“冷”，其中免疫系统处于失活或无反应（综述于chen&eng,2019;pmid:30928438）。事实上，chen&eng,2019;pmid:30928438声明了pten预计将与检查点mab协同作用。一致地，当通过hsv1病毒载体将pten-l递送到患有胶质母细胞瘤（gbm）（一种冷脑肿瘤）的小鼠体内时，pd-l1的水平显著降低，并且小鼠可以存活很长时间，（russelletal,2018;pmid:30479334）。因为本文公开的pten-白蛋白融合物在肿瘤抑制功能方面与pten-l等效，鉴于russelletal,2018;pmid:30479334以及chen&eng,2019;pmid:30928438，可以预计pten-白蛋白融合物与检查点抗体协同治疗对象的肿瘤或癌症，其中所述融合物降低了肿瘤/癌症中pd-l1的水平和/或降低了在对象中治疗肿瘤/癌症通常需要的检查点mab的水平。[0227]在某些实施方案中，如本文所述的重组病毒载体或任何其他载体进一步与另一种治疗组合，例如纯化的蛋白质药物。非限制性实例包括治疗性mab（例如avastin™、herceptin™、yervoy™、keytruda™、opdivo™、tecentriq™等）或治疗性蛋白质（例如gm-csf、白细胞介素、干扰素、胸腺素a，海沙瑞林或脂联素）。在某些实施方案中，联合治疗是小分子药物（例如parp抑制剂）；bet抑制剂、化疗药物、抗疟药、止痛药；抗精神病药、抗代谢综合征药（例如二甲双胍）；抗炎药、抗绦虫感染药、抗生素（如抗微生物剂）；或a型肉毒杆菌毒素。在一个实施方案中，联合治疗包括向有需要的对象同时、相继和/或分开施用如本文公开的融合蛋白和/或载体以及联合治疗。在一个实施方案中，融合蛋白、载体和联合治疗通过相同的给药途径施用至对象。在另一个实施例中，使用不同的给药途径。在某些实施例中，在任意两次给药中存在约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约12小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周或约1个月的间隔。[0228]在某些实施方案中，如本文所述的任何联合治疗在治疗疾病（例如癌症）中实现协同效应。[0229]还提供了一种治疗癌症的方法，包括向有需要的对象施用有效量的如本文所述的融合蛋白、多核苷酸、载体或药物组合物中的一种或多种。在一个实施方案中，该方法包括施用有效量的融合蛋白和如本文所述的多核苷酸或载体。在进一步的实施方案中，该方法进一步包括施用有效量的联合治疗，由此在治疗癌症中实现协同效应。[0230]另外提供了一种将如本文所述的融合蛋白、多核苷酸（例如，编码融合蛋白的那些）、载体或药物组合物递送给有需要的对象的方法。在某些实施方案中，融合蛋白、多核苷酸或载体被递送至对象的癌症的细胞外基质（ecm）。[0231]在一个实施方案中，所述对象被怀疑患有和/或被诊断患有癌症或患有与pten低表达或缺乏表达相关的疾病。[0232]另外地或可选地，与对照相比，对象具有高表达水平的靶向pten肿瘤抑制基因mrna的3'的mirna。在一个实施方案中，对照是来自没有任何癌症或肿瘤的对象的生物样品。在另一个实施方案中，对照是来自健康对象的生物样品。在又一个实施方案中，对照是任何其他癌症或肿瘤。mirna的非限制性实例是mir-21、任何其他onco-mir或其任何组合。在一个实施方案中，在对象的液体生物样品（例如液体活检）中检测mirna的表达水平。这种样品包括但不限于血液、血清或血浆。在进一步的实施方案中，通过检测mirna的表达来监测和/或访问如本文公开的融合蛋白、多核苷酸、载体、组合物和/或方法的功效。所需功效的非限制性实例包括成功治疗对象的癌症，在体内、间接体内或体外抑制癌细胞生长或转移，在mrna和/或蛋白质水平癌症中的pten增加，和/或癌周区域中pten蛋白或pten多肽片段的增加。在一个实施方案中，任选地使用一种或多种具有seqidno:206-208的核苷酸序列的引物，mir-21、任何其他onco-mir或其任何组合的表达降低表明了所期望的功效。[0233]在一个实施方案中，癌症是实体瘤（例如，癌或肉瘤）或非实体癌（例如，血癌）。另外地或可选地，癌症或肿瘤是原发性或转移性癌症或肿瘤。在另一个实施方案中，癌症选自胃癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、尤文肉瘤、黑色素瘤、间皮瘤、肺癌、非小细胞肺癌、iv期肺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤（mm）。在另一个实施方案中，癌症影响血液和/或骨髓。[0234]在一个实施方案中，癌症缺乏pten蛋白的表达（或具有低表达水平）。在进一步的实施方案中，癌症具有约20或更低的pten的改良的组织病理学评分（h评分）。h评分已被本领域技术人员用于量化免疫组织化学和相关领域中某种蛋白质的表达。在一个实施方案中，pten表达的h评分计算为相对于内部阳性对照在既定强度（0=无染色，1+=中等/降低，2+=完全）下的细胞染色百分比的乘积，给出从0到200的值作为h分数，其中ihc样本的染色强度由至少两个独立的病理学家盲评估（sangaleetal,2011;pmid:20930614）。在另一个实施方案中，内部阳性对照是内皮或肿瘤基质，设定为2+。在另一个实施方案中，ptenihc使用sp218或138g6mab（参见图6b）。在另一个实施方案中，ptenihc方法由独立方验证，包括优选由公告机构认证或具有临床实验室改进修正案（clia）或美国病理学家学院（cap）认证的合同研究组织。在另一个实施方案中，ptenihc染色强度是计算机辅助的（rulleetal,2018;pmid:30240851）。在另一方面，ptenihc与流式细胞术（“组织细胞术”）相结合，以促进患者肿瘤组织ihc内免疫细胞的多重定量组织成像分析和生物标志物相关表型分析（“免疫表型分析”），这与pten蛋白（包括pten-l）在免疫系统调节中发挥的关键作用（russelletal,pmid:30479334）一致。在又一个实施方案中，癌症或肿瘤包含功能障碍/失活的pten，其功能可以如本领域已知的或本文所述的在体外或间接体内测定（例如孔雀石绿磷酸酶测定）或体内测定（例如测量哺乳动物细胞中的细胞渗透）或另一种测量肿瘤抑制功能发基于细胞的测定（包括细胞死亡的激活）中测量。[0235]在一个实施方案中，与对照相比，癌症或肿瘤包含增加的pi3k途径药效学生物标志物。在进一步的实施方案中，对照是来自没有任何癌症或肿瘤的对象的生物样品。或者，对照是来自另一种癌症或肿瘤的生物样品。生物标志物选自：akt丝氨酸/苏氨酸激酶（akt）、40kda的磷酸化富含脯氨酸的akt底物（ppras40）、pgsk3（糖原合酶激酶3）、pfoxo（forkhead转录因子家族）或磷酸化核糖体蛋白s6激酶b1（ps6k）。[0236]本文公开的任何方法还包括在执行该方法或该方法中记载的任何步骤之前、同时和/或之后监测功效。在一个实施方案中，将功效评价和/或量化为对象的疾病（例如癌症）的治疗、癌细胞生长的抑制和/或生物标志物的变化。[0237]如本文所用，生物标志物变化可以指癌细胞标志物（例如onco-mir，和/或pi3k途径药效学生物标志物）的表达变化，和/或分子（例如多核苷酸或多肽）在癌细胞中缺乏或与对照（例如pten）相比在癌细胞中以低水平表达。在一个实施方案中，在实施如本文公开的方法之后观察到了期望的功效。[0238]在另一个实施方案中，可以在对象的癌症或肿瘤中同时确定功效结果和pd生物标志物。在一个非限制性的例子中，使用携带人类肿瘤异种移植物的啮齿动物。人类肿瘤细胞，优选地被设计为表达生物发光基因（例如荧光素酶），被移植到啮齿动物（例如小鼠或大鼠）中，允许可视化通过在啮齿动物中注射可激活的荧光光学显像剂。合适的肿瘤细胞包括但不限于4t1-luc小鼠乳腺癌细胞系，而试剂可选自：mmpsense645fast（目录号#nev11112）、catb680fast（目录号#nev10126）和类似试剂（fastplatform,perkinelmer,waltham,ma）。在一个实施方案中，光学显像剂对蛋白酶（如mmp2/9、组织蛋白酶b和其他癌症相关蛋白酶）敏感并可被其激活，与正常组织相比，其在癌旁区域的浓度要高得多，从而允许在所需波长（例如645nm、680nm、750nm）下对对象中的蛋白酶作用进行定量和多通道测量，并且可以量化荧光与癌症进展和病理反应的相关性，其中后者通过对象的同一肿瘤结节中的荧光素酶活性同时独立量化。[0239]在另一个实施方案中，可以用相同抗癌剂的适当标记形式进一步治疗患有癌症并接受抗癌药物治疗的对象，该抗癌剂包括近红外荧光剂介导的标记和/或一种癌症蛋白酶可激活探针，然后在两个或更多波长下使用非侵入性光学成像进行实时成像，从而同时可视化和量化药物在对象肿瘤和其他部位的分布以及蛋白酶作用随时间的变化。在某些实施方案中，对象可以是动物（例如啮齿动物），或优选大鼠，或更优选小鼠。在某些实施方案中，对象可能患有或可能没有患有癌症。在某些实施方案中，对象可以是携带同种异体肿瘤移植物的大鼠或小鼠，其中移植的肿瘤来自相同物种（同基因肿瘤）或其他物种（例如人（同种异体肿瘤））。在某些实施方案中，肿瘤可以来自已建立的细胞系（cdx移植物）或来自新鲜衍生的患者活检组织（pdx移植物）。在某些实施方案中，肿瘤可以在成像后从对象身上切除并进行ihc、流式细胞术、免疫表型分析和其他技术处理，从而将对象中的药物生物分布/成像与对治疗的（前）临床反应以及形态学、解剖学、亚细胞和分子属性（如药效学或成像生物标志物）相关联。[0240]在一些实施方案中，生物标志物是疾病结果的预后，即与对象治疗无关地告知疾病的一般病程以及疾病的结果。此类预后生物标志物通常选自ihc抗原群组并且可以是如本领域已知的或本文所述的细胞角蛋白、波形蛋白、细胞粘附分子、癌基因、肿瘤抑制因子和许多其他类。在其他实施方案中，这些生物标志物可预测响应于特定药物（例如本文要求保护的白蛋白-pten融合物）的疾病结果。作为一个非限制性的例子，并且不受理论的束缚，由于pten蛋白水平与肿瘤结果相关，而onco-mir（例如mir-21）也与pten水平和对象总生存率呈负相关，所以onco-mir可预测接受白蛋白-pten组合物给药对象的治疗结果（预测性生物标志物），该组合物选自：如本文所述的领域中已知的供对象使用的纯化白蛋白-pten蛋白制剂、包含编码白蛋白-pten蛋白的多核苷酸的基因治疗制剂、包含编码白蛋白-pten蛋白的多核苷酸的mrna治疗、其组合和/或它们各自的组合、或它们各自与其他治疗的组合。在一个实施方案中，onco-mir预测性生物标志物的测量在对象血液中进行（液体活检）。在另一个实施方案中，onco-mir预测性生物标志物在组织提取物中确定，优选癌组织提取物。在另一个实施方案中，onco-mir预测生物标志物具有70%或75%或80%或甚至更高的准确度。在另一个实施方案中，使用总rna通过rt-pcr测量onco-mir水平，所述rna提取自癌症患者和非癌症志愿者的静脉血的血清部分，使用seqidno:207的rt引物和具有seqidno:208-209的pcr引物。[0241]生产方法及其组合物还提供了一种制备如本文所述的融合蛋白/多肽的方法。该方法包括在适合融合蛋白表达的条件下培养能够表达融合蛋白的宿主细胞。[0242]在一个实施例中，宿主细胞是原核细胞或真核细胞。在另一个实施方案中，宿主细胞是哺乳动物细胞。另外地或可选地，宿主细胞是细胞系。在又一个实施方案中，宿主细胞选自中国仓鼠卵巢（cho）细胞或hek293细胞。在一个实施方案中，cho细胞是具有cvcl_jy74的expasy登录号的cho-3e7细胞。在另一个实施方案中，hek293细胞是具有cvcl_hf20的expasy登录号的hek293-ebna1-6e。培养宿主细胞和/或表达融合蛋白的合适条件可以在例如www.atcc.org/en/guides.aspx找到。在一个实施方案中，宿主细胞是天然弗林蛋白酶敲除（ko）细胞或细胞系。在另一个实施方案中，宿主细胞是结肠直肠癌细胞。在又一个实施方案中，宿主细胞是lovo细胞。例如，参见susan-resigaetal.2011,pmid:21550985。[0243]在某些实施方案中，宿主细胞缺乏（或具有低水平）能够切割融合蛋白的蛋白酶的表达。在一个实施方案中，蛋白酶是细胞内蛋白酶或存在于癌周细胞或组织中的蛋白酶。在进一步的实施方案中，蛋白酶选自弗林蛋白酶、mmp2/9或组织蛋白酶b。[0244]在一个实施方案中，蛋白酶选自adam8、adam9、adam10、adam12、adam15、adam17/tace、adamdec1、adamts1、adamts4、adamts5、天冬氨酸蛋白酶（例如bace、肾素）、天冬氨酸组织蛋白酶（例如组织蛋白酶d、组织蛋白酶e）、caspase（例如caspase1、caspase2、caspase3、caspase4、caspase5、caspase6、caspase7、caspase8、caspase9、caspase10、caspase14）、半胱氨酸组织蛋白酶（例如，组织蛋白酶b、组织蛋白酶c、组织蛋白酶k、组织蛋白酶l、组织蛋白酶s、组织蛋白酶v/l2、组织蛋白酶x/z/p）、半胱氨酸蛋白酶（例如cruzipain、legumain、otubain-2）、klk（例如klk4、klk5、klk6、klk7、klk8、klk10、klk11、klk13、klk14）、金属蛋白酶（例如meprin、脑啡肽酶、psma、bmp-1）、mmp（例如mmp1、mmp3、mmp7、mmp8、mmp10、mmp11、mmp12、mmp15、mmp13mmp16、mmp17、mmp19、mmp20、mmp23、mmp24、mmp26、mmp27）、丝氨酸蛋白酶（例如活化蛋白c、组织蛋白酶a、组织蛋白酶g、糜蛋白酶）、凝血因子蛋白酶（例如fviia、fixa、fxiia、fxiia）、弹性蛋白酶、颗粒酶b、胍基苯甲酸酶、htra1、人中性粒细胞弹性蛋白酶、乳铁蛋白、marapsin、ns3/4a、pace4、纤溶酶、psa、tpa、凝血酶、类胰蛋白酶、upa、ii型跨膜、丝氨酸蛋白酶（ttsp）（例如desc1、dpp-4、fap、hepsin、matriptase-2、mt-sp1/matriptase、tmprss2、tmprss3或tmprss4）。[0245]此外，该方法还包括任选地从细胞或细胞培养基中纯化或分离融合蛋白。在一个实施方案中，纯化和/或分离步骤包括裂解宿主细胞以释放表达的融合蛋白。在另一个实施方案中，纯化和/或分离步骤不涉及裂解宿主细胞，而是将融合蛋白分泌到宿主细胞外。在一个实施方案中，在培养之后或培养过程中，宿主细胞和/或细胞培养基的上清液包含约1μg/ml、约2μg/ml、约3μg/ml、约4μg/ml、约5μg/ml、约10μg/ml、约15μg/ml、约20μg/ml、约25μg/ml、约30μg/ml、约40μg/ml、约50μg/ml、约100μg/m、约1μg/ml以上、约2μg//ml以上、约3μg/ml以上、约4μg/ml以上、约5μg/ml以上、约10μg/ml以上、约15μg/ml以上、约20μg/ml以上、约25μg/ml以上、约30μg/ml以上、约40μg/ml以上、约50μg/ml以上、约100μg/ml以上、约1μg/ml至约100μg/ml、约1μg/ml至约50μg/ml、约1μg/ml至约25μg/ml、约1μg/ml至约20μg/ml、约1μg/ml至约15μg/ml、约1至约10μg/ml、约1至约5μg/ml、约5μg/ml至约100μg/ml、约5μg/ml至约50μg/ml、约5μg/ml至约25μg/ml、约5μg/ml至约20μg/ml、约5μg/ml至about15μg/ml、约5μg/ml至约10μg/ml、约10μg/ml至约100μg/ml、约10μg/ml至约50μg/ml、约10μg/ml至约25μg/ml、约10μg/ml至约20μg/ml、约10μg/ml至约15μg/ml、约15μg/ml至约100μg/ml、约15μg/ml至约50μg/ml、约15μg/ml至约25μg/ml，约15至约20μg/ml、约20μg/ml至约100μg/ml、约20μg/ml至约μg/ml、约20μg/ml至约25μg/ml、约25μg/ml至约100μg/ml、约25μg/ml至约50μg/ml或约50μg/ml至约100μg/ml的分泌融合蛋白。融合蛋白的检测和定量参见实施例，可以使用特异性识别并结合融合蛋白的抗体进行。它还可以通过如本领域已知的或本文所述的在体外测定（例如孔雀石绿磷酸酶测定）或体内测定（例如测量哺乳动物细胞）或另一种测量肿瘤抑制功能的基于细胞的测定法（包括细胞死亡的激活）中检测。此外，在该纯化/分离步骤中可以使用各种技术（例如白蛋白亲和层析和/或肝素亲和层析）。[0246]如本文所公开的融合蛋白包含天然长半衰期蛋白质或蛋白质结构域（例如血清白蛋白）。此类融合蛋白可以被进一步修饰以与野生型蛋白相比具有高稳定性和/或低聚集（例如，通过聚唾液酸化成带负电荷的氨基酸）。此外，编码融合蛋白的多核苷酸和载体经过优化以在宿主细胞中更好地表达。在不希望受理论束缚的情况下，这些特性可以以多产且有效的制备高产率融合蛋白的方法来进行。[0247]还提供了一种宿主细胞，其包含一种或多种如所公开的多核苷酸和/或一种或多种载体。在一个实施方案中，宿主细胞是原核细胞或真核细胞。在另一个实施方案中，宿主细胞是哺乳动物细胞。另外地或可选地，宿主细胞是细胞系。在又一个实施方案中，宿主细胞选自中国仓鼠卵巢（cho）细胞或hek293细胞。在一个实施方案中，cho细胞是具有cvcl_jy74的expasy登录号的cho-3e7细胞。在另一个实施方案中，hek293细胞是具有cvcl_hf20的expasy登录号的hek293-ebna1-6e。在某些实施方案中，宿主细胞缺乏能够切割融合蛋白的蛋白酶的表达。在一个实施方案中，蛋白酶是细胞内蛋白酶或存在于癌周细胞或组织中的蛋白酶。在另一个实施方案中，蛋白酶选自弗林蛋白酶、mmp2/9或组织蛋白酶b。在一个实施方案中，宿主细胞是天然弗林蛋白酶敲除（ko）细胞或细胞系。在另一个实施方案中，宿主细胞是结肠直肠癌细胞。在又一个实施方案中，宿主细胞是lovo细胞。例如，参见susan-resigaetal.2011,pmid:21550985。[0248]在一个实施方案中，使用野生型cho细胞生产/制造弗林蛋白酶蛋白（例如，pr33和pr34）。在另一个实施方案中，弗林蛋白酶蛋白（例如，pr402、pr61、pr6、pr405、pr407、pr33和/或pr34）是使用弗林蛋白酶ko宿主细胞（例如lovo）生产/制造的。[0249]制造方法还提供了一种以高产率、低聚集和/或高稳定性制备融合蛋白的方法。在一个实施方案中，此类方法允许以下一种或多种：大规模蛋白质生产（例如，用于培养分泌融合蛋白的宿主细胞的培养基，其中含有至少约5μg/ml的融合蛋白）、高产量（例如，与目前可用的野生型pten的生产方法相比），连续处理（例如，收集含有分泌融合蛋白的宿主细胞的培养基，任选地通过过滤器，而不中断宿主细胞的生长和/或不收集和裂解宿主细胞以释放表达的融合蛋白），或制备的融合蛋白具有低聚集和/或高稳定性（例如，与野生型pten相比）。[0250]可以使用多种方法或试剂盒（例如实施例中公开的那些以及用于量化产量的bca蛋白质测定试剂盒）来评估产生的蛋白质的产量、聚集特性或稳定性；用于评估蛋白质聚集体的超速离心、尺寸排阻色谱、凝胶电泳、动态光散射或浊度测量；和差示扫描量热法（dsc）、脉冲追踪法、漂白追踪法、放线菌酮追踪法、圆二色性（cd）光谱法或基于荧光的活性测定以获取稳定性。参见例如www.abcam.com/bca-protein-assay-kit-ab102536.html、www.enzolifesciences.com/science-center/technotes/2017/september/what-are-the-different-methods-of‑ꢀdetermining-protein-aggregation/,denengelsmanjetal(2010),pmid:20972611、info.gbiosciences.com/blog/methods-of-determining-protein-stability和www.news-medical.net/whitepaper/20161027/a-comprehensive-guide-to-protein-stability-assay-platforms.aspx该方法包括在适合表达融合蛋白的条件下培养能够表达融合蛋白的宿主细胞。宿主细胞可以是本文所述的任何宿主细胞。[0251]此外，该方法还包括任选地从细胞或细胞培养基中纯化或分离融合蛋白。在一个实施方案中，纯化和/或分离步骤包括裂解宿主细胞以释放表达的融合蛋白。在另一个实施方案中，纯化和/或分离步骤不涉及裂解宿主细胞，而是将融合蛋白分泌到宿主细胞外。在一个实施方案中，在培养之后或培养过程中，宿主细胞和/或细胞培养基的上清液包含约1μg/ml、约2μg/ml、约3μg/ml、约4μg/ml、约5μg/ml、约10μg/ml、约15μg/ml、约20μg/ml、约25μg/ml、约30μg/ml、约40μg/ml、约50μg/ml、约100μg/m、约1μg/ml以上、约2μg/ml以上、约3μg/ml以上、约4μg/ml以上、约5μg/ml以上、约10μg/ml以上、约15μg/ml以上、约20μg/ml以上、约25μg/ml以上、约30μg/ml以上、约40μg/ml以上、约50μg/ml以上、约100μg/ml以上、约1μg/ml至约100μg/ml、约1μg/ml至约50μg/ml、约1μg/ml至约25μg/ml、约1μg/ml至约20μg/ml、约1μg/ml至约15μg/ml、约1至约10μg/ml、约1至约5μg/ml、约5μg/ml至约100μg/ml、约5μg/ml至约50μg/ml、约5μg/ml至约25μg/ml、约5μg/ml至约20μg/ml、约5μg/ml至about15μg/ml、约5μg/ml至约10μg/ml、约10μg/ml至约100μg/ml、约10μg/ml至约50μg/ml、约10μg/ml至约25μg/ml、约10μg/ml至约20μg/ml、约10μg/ml至约15μg/ml、约15μg/ml至约100μg/ml、约15μg/ml至约50μg/ml、约15μg/ml至约25μg/ml、约15至约20μg/ml、约20μg/ml至约100μg/ml、约20μg/ml至约50μg/ml、约20μg/ml至约25μg/ml、约25μg/ml至约100μg/ml、约25μg/ml至约50μg/ml或约50μg/ml至约100μg/ml的分泌融合蛋白。[0252]试剂盒进一步提供的是试剂盒，其包含融合多肽/蛋白质、多核苷酸、载体或宿主细胞中的一种或多种，以及任选的制造和/或使用说明书。[0253]实验使用本领域的标准程序，申请人最初通过产生周质和细胞质表达载体在细菌中表达pten-l（seqidno:3），所述表达载体在框架内含有在n'或c端带有六组氨酸(6xhis)标签的人pten-lcdna。最佳方向是细胞质靶向的n'-端his突变体（图1）。诱导条件的优化未能显著提高可溶性蛋白的绝对产量，该产量全程一直很低；此外，孔雀石绿体外磷酸酶测定中蛋白质的比活性（spinelli&leslie,2015:pmid:25461809)）低且难以重现（数据未显示）。因此，大肠杆菌不是表达pten-l肿瘤抑制因子的合适系统。[0254]人pten-lcdna针对谷氨酸棒杆菌表达进行序列优化，并克隆到3个特定谷氨酸棒杆菌分泌前导信号（cspa、cspb、tora）下游的ppk4和pk10表达载体中，其中所得cdna和蛋白质分别被列为seqidno:41（cspa-pten-lcdna）、seqidno:42（cspb-tev-pten-lcdna）、seqidno:43（tora-pten-lcdna）、seqidno:79（cspa-pten-l）、seqidno:80（cspb-tev-pten-l）和seqidno：81（tora-pten-l）。像在其他分泌系统中一样，在分泌时前导被切割，目标蛋白在谷氨酸棒杆菌上清液中释放。（如本领域已知的，如果需要，包含tev蛋白酶切割位点可用于释放野生型蛋白质）。然而，尽管pten-l在该宿主中表达，但在培养72小时后，它仍被困在这些细菌的细胞内不溶部分（图2，点）中，并且无法实现分泌。因此，谷氨酸棒杆菌并不比大肠杆菌好，两者都不适合蛋白质的工业制造。[0255]已知益生菌的乳杆菌属能够在细菌上清液中分泌异源外源蛋白质。人类pten-lcdna经过序列优化用于在植物乳杆菌中表达，并克隆到psip609植物乳杆菌表达载体（sak-uboletal,2016;pmid:27176608）中，在6个特定植物乳杆菌前导分泌信号的下游；如图所示是仅测试的六个信号中的两个信号的表达结果，即2958和0297前导信号；其中相应的cdna和蛋白质分别被列为seqidno:44（lp2958-pten-lcdna）、seqidno:45（lp0297-pten-lcdna）、seqidno:82（lp2958-pten-l）和seqidno:83（lp0297-pten-l）（图3）。虽然外源manb蛋白确实可以在植物乳杆菌上清液中分泌（左），但pten-l在该宿主中根本不表达——甚至在细胞裂解物中也不表达（泳道3-6）。作为阳性对照，哺乳动物神经胶质瘤shsysy提取物用泛ptenmab（f-1）印迹，揭示提取物中存在pten-s（55kda）和pten-l（70kda）（泳道2）。在奇数泳道中看到的各种高mw条带是非特异性mab反应性植物乳杆菌蛋白，其可以在未转化（泳道1）和psip609转化细胞（泳道3和5）中观察到。因此，植物乳杆菌不适用于pten-l的工业制造。[0256]包含驱动人白蛋白-pten-m融合物（seqidno:46）或仅人pten-lcdna（seqidno:47）分泌的毕赤酵母特异性信号肽的酵母序列优化的cdna被克隆在巴斯德毕赤酵母表达载体（atumbiosciences,sanfransisco）中并在酵母中表达[相应的蛋白质序列分别为seqidno:84（hsa-pten-m）和seqidno:85（pten-l）]。gistmutspichiapastoris细胞用载体转化，然后用0.5%甲醇诱导启动子24小时或48小时。将培养物上清液和细胞裂解物加载到sds-page（图4，顶部）上，随后用lud特异性pten-lmab（克隆3a4.1，millipore）进行蛋白质印迹。然而，pten-l既不是分泌的（“细胞外”）也不是绝对制造的（细胞裂解物的“细胞内”部分），而抗体很容易检测到细菌表达的pten-l（从大肠杆菌包涵体中分离出来并溶解在laemmli缓冲液；图4，底部）。因此，毕赤酵母不适用于pten-l的工业制造。[0257]然后申请人评估了昆虫sf9细胞是否能够表达由携带用于融合的cdna的杆状病毒感染介导的pten-m融合蛋白。因此，合成了编码昆虫sf9细胞gp64分泌信号肽、人硫氧还蛋白（trx）（其在本领域是已知可溶解难以表达的蛋白质）、tev蛋白酶、人pten-mtumor抑制因子的cdna和c端6xhis标签的优化cdna序列并将其插入pfastbac1杆状病毒表达载体中从5'到3的框内（融合物的优化cdna公开为seqidno:86，而所得蛋白质序列为seqidno:87）。在用病毒感染sf9细胞后（通过本领域已知的标准程序进行），cdna最初表达为前蛋白（gp64-trx-tev-pten-m）融合体，前导肽被切割，最终trx-pten-m融合蛋白分泌在培养上清液中。然而，与阴性对照（空）病毒上清液相比，在用融合编码病毒感染的细胞上清液中没有明显的富集，如通过sds-page确定的（图5，上图，泳道1vs.5）。然而，在使用抗6xhis抗体对这些提取物进行蛋白质印迹后（图5，中图），可以在细胞上清液中检测到以分泌融合物的预期mw迁移的蛋白质（约80kda；绿色条带），但是也在病毒感染细胞的总部分和可溶部分中（绿色条带；图5，中图，泳道1-3），而不在空病毒感染细胞的相应部分中（图5，中图泳道4-6）。此外，抗his抗体特异性检测在pten-l的预期水平附近迁移的65-70kda蛋白条带（图5，中图，泳道1-3而不是4-8）。随后大量重复感染，来自泳道1的蛋白质通过sds-page分离，从凝胶上切下65kda条带并通过lc/ms测序。发现65kda条带对应于pten-l变体，具有aa（seqidno：1的52-576）或人pten-l的准确序列（图5，下图，下划线残基）。然而，该变体缺乏his52上游的所有n'序列，包括trx序列，以及更令人讨厌的6个精氨酸的最小细胞穿透域拉伸（mcpd；seqidno:39），已知其介导60-80%的pten-l和pten-m的细胞进入（hopkinsetal,2013:pmid:23744781;tzanietal,2016:pmid:27249819;liangetal,2017:pmid:28332494）。由于降解物几乎没有特异性富集（sds-page；泳道1vs.4）并且主要的pten-l（65-70kda）条带没有细胞穿透域，因此该系统被认为不适用于工业制造野生型细胞穿透性pten-l肿瘤抑制因子。[0258]申请人构建了两个方向的一系列哺乳动物白蛋白-pten融合物，如下（详见表1）：n’‑(sp)(l1)(白蛋白)(l2)(pten)(l3)-c’n’‑(sp)(l1)(pten)(l2)(白蛋白)(l3)-c’其中sp是选自seqidno:4、93-105的信号肽。[0259]l1、l2或l3是融合特异性连接子序列。[0260]表1idno:73）。[0265]在另一个实施方案中，产生了以下n'-pten-l-fc-c'融合物：pr7（seqidno:34；cdna，5'-pten-l-fc-3'，seqidno:74）、pr700（seqidno:35；cdna，5'-pten-l-fc-3'，seqidno:75）。[0266]在另一个实施方案中，产生了以下n'-fc-pten-l-c'融合物：pr8（seqidno:36；cdna，5'-fc-pten-l-3'，seqidno:76）。[0267]在另一个实施方案中，产生了以下n'-硫氧还蛋白-pten-l-c'融合物：pr430（seqidno:49;cdna，5'-硫氧还蛋白-pten-l-3'，seqidno:135）。[0268]在另一个实施方案中，产生了以下n'-白蛋白-pten-c'融合物：prl（seqidno:14；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:54）、pr2（seqidno:15；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:55），pr3（seqidno:16；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:56）、pr5（seqidno:17；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:57）、pr63（seqidno:21；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:61）、pr64（seqidno:22；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:62）、pr31（seqidno:23；cdna，5'-白蛋白-ptenꢀ‑3'，seqidno:63）,pr32（seqidno:24；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:64）,pr33（seqidno:25；cdna，5'ꢀ‑白蛋白-pten-3'，seqidno:65），pr34（seqidno:50；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:136）。[0269]在另一个实施方案中，产生了以下n'-pten-l-白蛋白-c'融合物：pr4（seqidno:26；cdna，5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno:66）、pr401（seqidno:27；cdna，5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno:67）、pr402（seqidno:28；cdna，5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno:68）、pr403（seqidno:29；cdna，5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno:69）、pr404（seqidno:30；cdna，5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno:70）。在进一步的实施方案中，产生了包含n'端最小pten结构域和c'端白蛋白的融合蛋白。在又一个实施方案中，最小pten结构域包含seqidno:162的氨基酸序列。另外地或可选地，白蛋白是hsa并且融合蛋白进一步包含hsa信号肽和6xhis标签。[0270]在另一个实施方案中，产生了以下n'-pten-l-白蛋白-c'融合物：pr419（seqidno:109;cdna,5'-pten-l-白蛋白-3',seqidno:137）、pr420（seqidno:110;cdna,5'-pten-l-白蛋白-3',seqidno:138）、pr421（seqidno:111;cdna,5'-pten-l-白蛋白-3',seqidno:139）、pr422（seqidno:112;cdna,5'-pten-l-白蛋白-3',seqidno:140）、pr424（seqidno:113;cdna,5'-pten-l-白蛋白-3',seqidno:141）、pr425（seqidno:114;cdna,5'-pten-l-白蛋白-3',seqidno:142）、pr426（seqidno:115；cdna，5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno:143）、pr427（seqidno:116;cdna,5'-pten-l-白蛋白-3',seqidno:144）、pr428（seqidno:117;cdna,5'-pten-l-白蛋白-3',seqidno:145）、pr409（seqidno:118;cdna,5'-pten‑ꢀl-白蛋白-3',seqidno:146）、pr415（seqidno:119;cdna,5'-pten-l-白蛋白-3',seqidno:147）、pr416（seqidno:120；cdna，5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno：148）、pr413（seqidno：121；cdna，5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno：149）、pr414（seqidno:122;cdna,5'-pten-l-白蛋白-3',seqidno:150）、pr417（seqidno:123;cdna,5'‑ꢀpten-l-白蛋白-3',seqidno:151）和pr418（seqidno:124;cdna，5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno:152）。[0271]在另一个实施方案中，产生了以下n'-白蛋白-pten-c'融合物：pr6（seqidno:18;cdna,5'-白蛋白-pten-3',seqidno:58）、pr61（seqidno:19；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:59）、pr62（seqidno:20；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:60）、pr66（seqidno:126;cdna,5'-白蛋白-pten-3',seqidno:154）、pr67（seqidno:127;cdna,5'-白蛋白-pten-3',seqidno:155）和pr68（seqidno:128；cdna，5'-白蛋白-pten-3'，seqidno:156）。在进一步的实施方案中，产生的是包含n'末端白蛋白的融合蛋白和c'端最小pten域。在又一个实施方案中，最小pten结构域包含seqidno:162的氨基酸序列。另外地或可选地，白蛋白是hsa并且融合蛋白进一步包含hsa信号肽和6xhis标签。[0272]在另一个实施方案中，产生了以下n'-pten-s-白蛋白-c'融合物：pr65（seqidno:125;cdna,5'-pten-s-白蛋白-3',seqidno:153）。[0273]在另一个实施方案中，产生了以下n'-pten-s-白蛋白-pten-s-c'融合物：pr911（seqidno:37;cdna,5'-pten-s-白蛋白-pten-sꢀ‑3'，seqidno:77）。[0274]在另一个实施方案中，产生了以下n'-pten-l-白蛋白-c'融合物：pr405（seqidno:129;cdna,5'-pten-l-白蛋白-3',seqidno:157）、pr406（seqidno:130;cdna,5'-pten-l-白蛋白-3',seqidno:158）,pr407（seqidno:131;cdna,5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno:159）和pr408（seqidno:132；cdna，5'-pten-l-白蛋白-3'，seqidno:160）。[0275]在另一个实施方案中，产生了以下n'-白蛋白-lud-p53-c'融合物：f131（seqidno:38;cdna,5'-白蛋白-lud-p53-3',seqidno:78）.在另一个实施方案中，产生了以下n'-lud-p53-白蛋白-c'融合物：f137（seqidno:133;cdna,5'-lud-p53-白蛋白-3',seqidno:161）。[0276]哺乳动物pten-白蛋白融合体的所有cdna都经过序列优化（例如seqid54-78；135-161；172-179；参见图6和表1）、化学合成、测序以确认身份并亚克隆为独特的ecoriꢀ‑ptt5的ecori-hindiii位点之间的hindiii片段（seqidno：173；图6c；durocher&loignon,2009:patents.google.com/patent/us8637315）。所有这些操作均由gensscript,inc.piscataway,newjersey执行。[0277]在一个实例中，hsv-1菌株17[152,222bp;ncbi参考序列：nc_001806.2；national(uk)collectionofpathogenicviruses,catalog#0104151v]用于创建重组溶瘤性hsv-1，该hsv-1去除了icp47和icp34.5毒力hsv基因并携带本文公开的白蛋白-pten融合cdna（例如，seqidno:54-70、74-77、135-160，也参见图6d）。最初，通过两个连续的同源重组事件去除了编码mhci-cd8(+)抑制剂的毒力icp47基因。为此，hsv-1基因组的上游（up）和下游（dn）侧翼区域使用引物对47upf（seqidno:212）&47upr（seqidno:213）和47dnf（seqidno:214）&47dnr（seqidno:215）进行pct扩增，其中pcr产物随后分别用ecori/spei和hindiii-sali消化。然后使用互补连接子（例如，seqidno:216-217）将大pbssk载体片段的ecori和sali位点之间的两个侧翼区域缝合在一起，从而产生质粒pδ47。然后将含有绿色荧光蛋白（gfp）的239aaorf和cmv5启动子的pcdna3.1-egfp（novalifetech,hongkong,chinacatalog#pvt10754）的小ecori-xhoi片段平端连接到pδ47的ecorv位点以创建pδ47-egfp。no:71-73、171-172、166-167、198-200、204-206的ptencdna。在其他实施方案中，重组病毒携带/包含一个白蛋白-pten融合cdna和异源蛋白质的cdna，例如单克隆抗体，包括检查点抗体。[0278]实施例1.工业相关pten-l和pten-s人血清白蛋白融合物的生成。[0279]材料和方法将基于ptt5的白蛋白pten融合表达载体暂时转染到hek293、hek293-6e或工业级中国仓鼠卵巢（cho-3e7）细胞（durocher&loignon,2009:patents.google.com/patent/us8637315）。两种细胞系都在条件培养基中分泌融合蛋白。细胞在无血清和无蛋白质的f17合成培养基（总体积3ml）中于32℃悬浮培养，最多至转染后（dpt）6天。每24小时或按指示对上清液取样并用accumax评估细胞活力。在这些条件下，对于所有瞬时转染，cho-3e7活力系统地超过75%，而hek293是可变的并受待表达载体的影响，但在5dpt时始终高于65%。将不含细胞和细胞碎片的条件培养基加载到8-12%梯度sds-page上。将凝胶结合蛋白转移到硝酸纤维素膜上，首先用丽春红染色，然后用以下一抗印迹（图6b）：抗-pten抗体：a.克隆f-1（santacruzbiotech;catalog#sc-393186）。据制造商称，小鼠mabf-1结合人pten-s（seqidno：2）的aa（3-29）。由于该区域在所有哺乳动物pten-s中都是相同的，因此f-1是一种泛ptenmab，可以与所有哺乳动物pten-l和pten-s蛋白相互作用。[0280]b.克隆a2b1（santacruzbiotech;catalog#sc-7974）；据制造商称，a2b1是针对人pten-s的aa（388-400）产生的，推荐用于检测人、小鼠和大鼠pten-s。然而，值得注意的是，虽然猿猴和人类pten-s是相同的，但啮齿动物pten-s具有t398s突变（尽管这是非常保守的替代）。因此，a2b1小鼠mab可能是一种泛ptenab，能够与人类、猿猴以及最有可能的小鼠和大鼠pten-l和pten-s相互作用。[0281]c.克隆138g6（cellsignaling；目录#9556）。制造商没有透露该兔单克隆抗体的确切目标表位。然而，mingoetal,2019(pmid:30993208)证明了138g6结合人pten-s的aa（388-394）。该区域在哺乳动物pten中是保守的。因此，138g6是一种泛ptenmab。[0282]d.克隆sp218（abcam;catalog#ab228466p）。制造商没有披露该兔单克隆抗体的目标表位。然而，mingo等人，2019(pmid:30993208)证明sp218结合人pten-s的aa（394-402）。该区域跨越啮齿动物pten-st398s突变。因此，sp218是一种泛人类和猿猴ptenmab，它很可能也与小鼠和大鼠pten-l和pten-s相互作用。[0283]e.克隆17.a（thermofisher;catalog#ma5-12278）。制造商未公开该小鼠mab的靶标表位。然而，mingoetal,2019(pmid:30993208)证明了17.a结合人pten-s的aa(392-402)。该区域跨越啮齿动物pten-st398s突变。然而，根据制造商的说法，17.a与小鼠和人类pten-s都发生反应，表明它是一种泛人类和猿猴ptenmab，它很可能也与小鼠和大鼠pten-l和pten-s相互作用。[0284]f.克隆3a4.1（sigmaaldrich;catalog#mabs1680）。这是一种针对人lud（seqidno:5）产生的小鼠mab，与gst融合并在细菌中表达。制造商没有公开目标表位。n297q突变的adcc缺陷型pr7变体（pr700；seqidno:35；cdnaseqidno:75）的表达并不比pr7好（图7，泳道8、12和13）。此外，pr7（seqidno:34；cdnaseqidno:74）与野生型如pten-l（pr410-12；seqidno:31-33）相比没有表现出改善的表达（图7，泳道8ꢀ‑13），表明在pten-l的3'添加fc尾是徒劳的。同样，以相反方向引入fc（pr8；seqidno:36；cdnaseqidno:76）将表达降低到几乎检测不到的水平（图8b；泳道9-18）。同样，细胞分泌大量的pr6（seqidno:18；cdnaseqidno:58）（图8b，丽春红染色，泳道8），从而证明它们适用于目的。因此，以任一方向添加fc根本不能稳定pten-l，并且不能提供与工业相关的肿瘤抑制因子的制造。[0291]因为rubartelli&sitiar,1991(pmid:1889608)已经表明il-1和硫氧还蛋白(trx-1)可以由正常细胞通过非经典途径（即没有任何信号肽前导）分泌；已知trx-1与pten-s相互作用（meuilletetal,2004;pmid:15313215）；并且pten-l编码序列上游的trx-1和trx-1融合体可以部分稳定昆虫细胞中的蛋白质（图5），申请人构建了pr430融合体（seqidno:49；cdnaseqidno:135）。然而，与pr61（seqidno:19;cdnaseqidno:59）和pr402（seqidno:28;cdnaseqidno:68）（见下文）不同，pr430（seqidno:49；cdnaseqidno:135）也不能分泌在cho上清液中（图9）。在这些条件下，pr61以比pr402高得多的水平表达（也参见图7）。[0292]然后申请人通过连接pten-m上游的前蛋白hsa（seqidno:12）来构建一系列白蛋白pten融合体以创建prl（seqidno:14;cdnaseqidno:54）、pr2（seqidno:15；cdnaseqidno:55）、pr3（seqidno:16；cdnaseqidno:56）和pr5（seqidno:17；cdnaseqidno:57），或pten-s的上游以创建pr6；（seqidno:18；cdnaseqidno:58）。申请人还构建了反向突变体pr4（seqidno:26；cdnaseqidno:66），其中pten-l先于加工的分泌型hsa（seqidno:13）。pr1-4首先在hek293和cho‑ꢀ3e7细胞中表达和蛋白质在培养物上清液中使用抗his抗体通过wb测定（图8a）。在几乎所有研究的情况下，工业级cho-3e7细胞比hek293细胞分泌更多的外源性pr蛋白，除了pr4（seqidno:26；cdnaseqidno:66），其表达在hek293和cho-3e7之间基本相同（图8a；泳道a-cvs.d)。所有n端hsa融合体（pr1-3）均以120-130kda的预期mw迁移（图7，his印迹，更长曝光），但仍广泛降解为60-70kda的1或2个的主要条带（图8a，丽春红）；这些60-70kda降解物之一是hsa，因为它被c端his表位标签抗体拾取（图8a，his印迹）。与pr1-3相似的pr5在hek293和cho-3e7细胞中也经历了广泛的降解（图8b）。相比之下，令申请人惊讶的是，以pten-l起始并以c'处的成熟hsa结束的pr4（seqidno:26；cdnaseqidno:66）比pr1-3和pr5更稳定，尽管仍然在相当程度上降解（图8a）。甚至更矛盾的是，结构域结构类似于pr1-3和pr5的pr6（seqidno:18;cdnaseqidno:58）仅略微降解（如果有的话），并且表达非常高的量（图8b，丽春红；泳道5-8对比17-18；注意pr6带有ha标签，因此不与图8b泳道8中的抗hismabwb发生交叉反应）。[0293]这些结果表明可以将pr4（seqidno:26;cdnaseqidno:66），尤其是pr6（seqidno:18；cdnaseqidno:58）制造到工业相关水平。申请人因此创建了pr4和pr6的变体。首先，在pr6（seqidno:18；cdnaseqidno:58）的c端发现的酸性ha表位标签被6xhis标签替换以产生pr61蛋白融合物（seqidno:19；cdnaseqidno:59)。此外，假设pr4的部分蛋白水解可能是由于pr4蛋白上存在mmp2/9和弗林蛋白酶敏感连接子（seqidno:48）。按照这个想法，在培养过程中细胞死亡时释放的蛋白酶会攻击pr4的连接子序列seqidno:48；这种蛋白水解是本领域众所周知的问题。因此，从pr4中去除ha标签和seqidno:48，将6xhis标签置于末端，导致产生了pr402（seqidno:28；cdnaseqidno:68）。[0294]将对应于pr61和pr402（分别为seqidno:59和680）的序列优化的cdna克隆到ptt5（cdnaseqidno:173；图6c）中，并将重组载体瞬时转染到cho-3e7细胞中。结果表明，虽然pr402仍有一些降解（图7；抗pten和hsa印迹；泳道7），但pr402的大部分（seqidno:28；cdnaseqidno:68）现在可以以约130kda的预期mw分泌在培养物上清液中，显然构成中等的但总体上与工业相关的全长pr402水平（图7；尤其是丽春红染色；泳道7与13）。类似地，正如申请人对pr6的结果所预期的那样，pr61（seqidno:19；cdnaseqidno:59）贡献了极好的绝对表达水平，现在也可以用抗6xhis检测到（图7；wb和尤其是丽春红染色；泳道1与13）。在这两种情况下，pr402（seqidno:28;cdnaseqidno:68）和pr61（seqidno:19;cdnaseqidno:59）的绝对水平远高于所有未融合ptenꢀ‑l变体和两种pten-l/fc融合体贡献的水平（图7；尤其是丽春红染色；泳道1、7vs.8-13），其中pr61再次以比pr402高得多的水平表达（也参见图9）。[0295]从图8a中得出的另一个结论是在pr6的n'处包含pten-m-独特结构域（mud；seqidno:9），其将相当稳定的pr6蛋白塌陷到相当不稳定的pr3（seqidno:16；cdnaseqidno:56）融合物上。这样的特征与靶向mud并延伸至lud（seqidno:5）的细胞内或细胞碎片衍生的蛋白水解活性一致。如果是这样，那么在pr6或pr61上逐步添加lud序列应该会使后者对蛋白酶敏感。事实上，在pr61的hsa和pten-s部分之间的框架内整合seqidno:51连接子[其对应于lud的aa（43-79），并被定义为更宽的细胞穿透结构域（wcpd）]足以使所得融合体pr31（seqidno:23；cdnaseqidno:63）对降解敏感（图7；尤其是丽春红染色；泳道1、3和13）。由于pten-l（seqidno:1）的leu43也是pten-n（seqidno:7）的起始氨基酸，正好位于富含arg的mcpd的上游，因此可以预期，与pr31一样，hsaꢀ‑pten-n融合物也易受蛋白水解的影响。类似地，cpd*序列[seqidno:53，它是wcpd的短版本并对应于lud的aa（44-59）]的添加，足以使所得融合pr63（seqidno:21；cdnaseqidno:61）也对降解敏感（图7；尤其是丽春红染色；泳道1-2与13）。因此，wcpd（seqidno:51）连接子作为整体或其缺失突变体的融合（例如cpd*（seqidno:53）或最有可能只是最小的6arg部分）（又名mcpd；seqidno:39），在pr6或pr61的hsa和pten-s部分之间，使所得的融合物对mcpd靶向蛋白酶（例如弗林蛋白酶）敏感，其靶向富含arg的序列（tianetal,2016;pmid:21541042）。因此，包含wcpd的融合物（例如pr31（seqidno:23;cdnaseqidno:63）和pr63（seqidno:21;cdnaseqidno:61））基本上是不可制造的。相比之下，当两个pr61部分之间的框架内融合的连接子含有seqidno:52的连续氨基酸时，产生的融合体（例如pr32（seqidno:24；cdnaseqidno:64）和pr33（seqidno:25；cdnaseqidno:65））被保护免于切割，因此是完全可制造的（图7；尤其是丽春红染色；泳道1vs.4-5和13）。[0296]富含arg的cpd*序列（seqidno:53；cdnaseqidno:170）赋予对弗林蛋白酶样蛋白酶的敏感性也通过工程化含有cpd*的pr402变体（即pr401（seqidno:27；cdnaseqidno:67）、pr403（seqidno:29；cdnaseqidno:69）和pr404（seqidno:30；cdnaseqidno:70））得到证实。实际上，与主要被保护免于弗林蛋白酶样降解的pr402（seqidno:28；cdnaseqidno:68）相反，pr401、pr403和pr404在cho-3e7上清液中完全降解（图10）。[0297]由于pr402（seqidno:28；cdnaseqidno:68）对弗林蛋白酶样降解的这种出乎意料的抗性，申请人想知道这种蛋白酶的抑制是否可能导致pr3突变体（seqidno:16；cdnaseqidno:56）也可制造。为此，测试了非特异性和特异性蛋白酶抑制剂。图11a显示非特异性蛋白酶抑制剂（如柠檬酸铁或蛋白酶抑制剂）片剂最初对pr3（seqidno:16；cdnaseqidno:56）和pr5（seqidno:17；cdnaseqidno:57）具有边际保护作用（wb抗pten；3-4dpt），然后随着培养的继续，不幸的是逐渐丢失（丽春红染色；4-5dpt）。相反，pr6（seqidno:18；cdnaseqidno:58）对两种蛋白酶抑制剂处理均不敏感，因此其表达随时间增加（图11a，wb抗pten；非饱和图像和图11a；泳道1-18）。用细胞可渗透的弗林蛋白酶催化中心肽抑制剂（calbiochem/merckmillipore#344930）处理培养物确实增加了细胞在2dpt和6dpt（图11b；泳道1-6对比13-18）产生的全长pr3的量，但注意到细胞活力降低（图11b，图例）。相反，正如申请人的结果再次预期的那样，pr6（seqidno:18；cdnaseqidno:58）的表达对弗林蛋白酶抑制剂不敏感并且随时间增加（图11b；泳道7-18）。与弗林蛋白酶介导白蛋白-pten-l融合体的裂解一致，当从凝胶中切除大量制备的全长pr1蛋白（seqidno:14；cdnaseqidno:54）并通过lc/ms测序时，可以绘制弗林蛋白酶共有序列中2个精氨酸残基之间的切割位点（图11c）。最后，推定的弗林蛋白酶切割位点，即来自pr3的mcpd的遗传缺失，产生了突变体（pr34；seqidno:50；cdnaseqidno:136），其被保护免于切割（图11d）。这些结果表明弗林蛋白酶或弗林蛋白酶样蛋白酶切割lud（seqidno:5）最有可能在6-arg最小细胞穿透域（seqidno:39）内。[0298]细胞系供应商horizondiscovery销售敲除hap1稳定细胞系，其中已使用crispr/cas编辑在弗林蛋白酶的编码外显子中产生2bp缺失，导致这些细胞中的蛋白质丢失（目录编号：hzghc001302c001）。这表明哺乳动物弗林蛋白酶敲除细胞系的产生在绝对意义上是可能的。因此，基于申请人的公开内容，本领域技术人员可以简单地生成cho-3e7或hek293弗林蛋白酶敲除衍生物并证明在所得弗林蛋白酶敲除细胞系中pten-l融合物的分泌[包括但不限于pr3（seqidno:16；cdnaseqidno:56）、pr63（seqidno:21；cdnaseqidno:61）、pr31（seqidno:23；cdnaseqidno:63）、pr62（seqidno:20；cdnaseqidno:600；（参见图7，丽春红染色）]将增加。[0299]为了评估各种信号肽对pr402表达水平的影响，将pr402的hsa信号肽（seqidno:93）替换为已知在人血浆中大量分泌的蛋白质的信号肽（表1；seqidno：97-105）。因此，产生了pr419（seqidno:109；cdnaseqidno:137）、pr420（seqidno:110；cdnaseqidno:138）、pr421（seqidno:111；cdnaseqidno:139），pr422（seqidno:112；cdnaseqidno:140）、pr424（seqidno:113；cdnaseqidno:141）、pr425（seqidno:114；cdnaseqidno:142）、pr426（seqidno:115；cdnaseqidno:143）和pr427（seqidno:116；cdnaseqidno:144）。还构建了由msa信号肽驱动的小鼠pten-l、msa组成的pr402的小鼠等效物（pr428；seqidno:117；cdnaseqidno:145）。将相应的表达载体瞬时转染到hek293细胞中，并通过sds-page检测培养上清液中的外源蛋白（图12a)。发现所有信号肽都直接检测可检测量的成熟pr402。然而，天然hsa（seqidno:93）、鼠α1-抗胰蛋白酶（seqidno:99）、鼠iggκ链（seqidno:100）和预期的msa信号肽（seqidno:96）如通过目测凝胶估计的（图12a），似乎在总分泌蛋白方面优于所有其他蛋白。[如下所述，hsa信号肽还驱动pr402融合物（seqidno:28；cdnaseqidno:68），因为如通过lc/ms确定的（图19a），后者的同一性与预期的、切割的pr402序列有99.5%的同一性。因此，天然hsa信号肽是本文公开的所有pten蛋白的优选前导序列]。[0300]申请人先前已发现可溶性pten-m在细菌中以更高的量表达（未发表的结果）。这与tzanietal,2016:pmid:27249819的结果一致，他们表明pten-m在哺乳动物细胞中的表达量可能高于pten-l。然而，当pten-m在hsa信号肽下游融合时，情况正好相反。图12b显示出乎意料的是，即使pten-m-hsa融合pr416（seqidno:120；cdnaseqidno:148）仅在n端缺少6个氨基酸，但它根本无法分泌，而pr402（seqidno：28；cdnaseqidno：68）和pr415（seqidno：119；cdnaseqidno：147）以相当的量制备。（注意到pr415（seqidno:119;cdnaseqidno:147）和pr416（seqidno:120;cdnaseqidno:148）都含有突变的清道夫hsacys34ser；然而，根据图12b，这对pr415表达没有明显影响）。因此，hsa信号肽（seqidno:93）需要pten-l的野生型n端（由野生型6aa序列sespvt组成；参见seqidno:3）以使得pr402有效分泌，并且它不介导缺乏这6个aa段的pten-m末端（pr416背景）的分泌。然而，再次矛盾的是，在pten-l起始丝氨酸上游包含酸性表位标签（ha标签），仍然允许与天然hsa信号肽有效协同，导致产生的变体pr409（seqidno:118；cdnaseqidno:146）的有效（如果有的话，稍微增加）分泌（图12c；泳道1-2）。尽管如此，pr409（seqidno:118；cdnaseqidno:146）和pr402（seqidno:28；cdnaseqidno:68）之间的表达差异并不显著，这表明表明进一步改造pten-ln末端独特的6aa段以增加pr402背景中的表达的潜力应该与这种工程将在天然存在的蛋白质（如pten-l）上引入免疫原性决定簇的可能性相平衡。[0301]在另一个实施方案中，确定了可以放置在pten-l的c'处并且仍然介导所得（pr402样）融合物的有效分泌的最小白蛋白结构域。在hsac'处hsa的fcrn结合域diii的缺失将所得融合物pr413（seqidno:121；cdnaseqidno:149）的总体分泌降低至对照pr402水平的约30-40%（图12c，泳道3对比1和5），而结构域ii和iii的进一步缺失导致无法检测到融合物（pr414；seqidno：122；cdnaseqidno：150）（图12c，泳道4vs.1、3和5）。相比之下，从hsa的n'和直至其第63个氨基酸的逐步缺失没有影响，因为缺少hsa的前34个aa的（pr417；seqidno:123；cdnaseqidno:151）和缺乏前62个aa的pr418（seqidno：124；cdnaseqidno：152）的所得融合物与pr402似乎无法区分（图12d）。因此，hsa的aa（63-385）或更优选aa（63-585）是足以在n'-pten-l-白蛋白-c'（pr402-样）方向稳定pten-l的最小白蛋白结构域。[0302]在后续实验中，pr61的pten-s和白蛋白结构域的相对方向倒置导致融合蛋白（pr65，seqidno:125；cdnaseqidno:153）基本上不能被cho-3e7细胞分泌，因为它只能通过过度暴露wb检测到痕量（图13），而对照融合物根本不表达（结果未显示），该对照融合物中mud（seqidno:9）夹在两个pten-s部分和甘氨酸连接子之间（pr911，seqidno:37；cdnaseqidno:77）。相比之下，pr61（seqidno:19;cdnaseqidno:59）再次在cho上清液中以非常高的水平分泌，类似的pr61融合物也是如此，其中hsa已被rsa（pr66;seqidno:126；cdnaseqidno:154）或野生型msa（pr68；seqidno:128；cdnaseqidno:156）取代（图13）。值得注意的是，pr67（seqidno:127；cdnaseqidno:155）（一种可能缺乏与大鼠fcrn结合的rsa域iii缺失突变体（sandetal,2015:pmid:25674083））体与pr61相当的水平表达，而与pr413相反，pr413的表达水平仅为pr402的约30%（图12c）。因此，白蛋白diii，或一般来说最小白蛋白结构域（seqidno:163）对于稳定pten-l样（例如pr402；seqidno:28；cdnaseqidno:68）而不是pten-s样（例如pr61；seqidno:19；cdnaseqidno:59）融合更重要。不过，这里要注意的是，与hsa融合导致更高的pten-l（例如pr402；seqidno:28；cdnaseqidno:68）和pten-s（例如pr61；seqidno:19；cdnaseqidno:59）表达和分泌的分子机制是未知的。虽然pten-l/pten-s与hsa的潜在分子内相互作用在pr402或pr61方向上都是可能的，但以前的hsa被证明无法在共定位、共免疫沉淀和分子对接实验中结合pten-s，即使是α-胎蛋白（一种可以在相同条件下与pten-s相互作用结构相关的白蛋白样癌蛋白）（zhuetal,2015;pmid:26078940）。[0303]总之，野生型pten-l肿瘤抑制因子不能在任何主要已知的工业表达系统（大肠杆菌、谷氨酸棒杆菌、酵母、cho/293细胞）中有意义地表达。此外，pten-l与硫氧还蛋白的融合也不会导致明显的分泌。同样，pten-l与fc抗体部分在任一方向的融合也是徒劳的。类似地，pten-l在hsa的c'处的融合（例如在pr3中）也会导致所得融合蛋白的广泛降解，这违背了任何的制造目的。相比之下，相当令人惊讶的是，由pten-l和随后的成熟hsa组成的pr402（seqidno:28；cdnaseqidno:68）产生了工业上可接受的蛋白质水平，这可能在进一步优化后得到改善（对于例如在信号肽选择水平，主要通过下调弗林蛋白酶或通过使用细胞培养物灌注来防止降解），而出乎意料的是，pr416（seqidno:120；cdnaseqidno:148）（由野生型pten-m和随后的成熟hsa组成的pr402变体）根本不表达。此外，与pr402（seqidno:28；cdnaseqidno:68）及其变体（pr4、pr401）形成鲜明对比的是，同源构建体pr65（seqidno:125；cdnaseqidno:153）（其中pten-s之后是白蛋白）基本上不由cho-3e7细胞分泌，这与基于申请人对pr3（seqidno:16；cdnaseqidno:56）和pr402（seqidno:28；cdnaseqidno:68）的结果所预期的完全相反。相比之下，pr65的两个反向版本pr61（seqidno:19；cdnaseqidno:59）和pr6（seqidno:18；cdnaseqidno:58），完全矛盾且相当戏剧化地分泌量非常大，并且基本上具有抗降解性。因此，在广泛的诱变之后，申请人已经证明白蛋白出乎意料地溶解pten-l和pten-s，但前提是每次都以相反的方向放置（图6a）。需要进一步的生物物理和晶体学研究来帮助理解pten-l/pten-s-hsa融合的这种显著二分法的分子基础。然而，本领域的任何技术人员都不可能预测申请人的结果。[0304]实施例2.可切割的pten-l和pten-s人血清白蛋白融合物的产生。[0305]hopkinsetal,2013（pmid:23744781）报道了当用外源性pten-l治疗携带皮下人类癌症异种移植物的小鼠时，不仅在癌症的肿瘤细胞中发现了pten-l，还在正常小鼠组织（例如肺和脑）的细胞中发现了pten-l（通过pi3k途径药效生物标志物磷酸化的减少来估计）。这表明pten-l不能在体内区分癌细胞和正常细胞。然而，肿瘤抑制因子的癌细胞选择性很可能受到细胞外基质（ecm）状态的影响，这在癌组织中是完全异常的。这是因为癌细胞在细胞外空间分泌多种细胞内蛋白酶以促进其异常生长。例如，弗林蛋白酶、基质金属蛋白酶超家族的几个成员（例如明胶酶mmp2/9）、以及内溶酶体蛋白酶的组织蛋白酶家nm（最终）重组活性mmp2蛋白酶（enzocat.#bml-se237-0010；以1.2mg/ml或30μm提供）或0.3ꢀµg/ml（最终）活性catsb（biovision#7580-5；以0.5mg/ml提供）添加到每个反应中。此后立即（t=0）或4小时或21小时后，将24ꢀµl的每个消化反应物放入含有8ꢀµl样品缓冲液和dtt的单独管中。然后将样品在70℃加热10分钟并加载到sds-page上。如前所述，用f-1（抗pten）抗体和hrp偶联的二抗对凝胶进行印迹。[0309]结果图15显示pr406（seqidno:130；cdnaseqidno:158）、pr407（seqidno:131；cdnaseqidno:159）和pr408（seqidno:132；cdnaseqidno:160）的表达与粗制cho-3e7上清液中的pr402(seqidno:28；cdnaseqidno:68)相当。pr402不会被重组mmp2或catsb明显切割。然而，mmp2仅在pr405上切割其共有位点（seqidno:165）；这种切割释放了使用抗pten抗体鉴定的pten-l样片段（~70kda）（图15，星号）。pr405（seqidno:129；cdnaseqidno:157）未被catsb切割，证明seqidno:165对mmp2具有特异性。相比之下，尽管catsb不切割pr406（seqidno:130；cdnaseqidno:158），其切割pr407（seqidno:131；cdnaseqidno:159）和pr408（seqidno:132；cdnaseqidno:160）以释放相似量（约总量的20%）的pten-l样片段。因此，catsb对pten-l-hsa融合体具有高度特异性，该融合体优选含有具有seqidno：108的连接子或更优选含有具有seqidno：107的最小连接子，其中所述catsb连接子在读框内插入c'pten-l和hsa的n'。值得注意的是，catsb仅在低ph值下切割pr407和pr408（图15），例如已知发生在癌周组织处的酸性ph值。这是本发明的一个特别相关的实施方案，因为静脉内给药于有需要的对象的循环pten-l-(catsb连接子)-白蛋白融合物将在癌症部位发现的酸性ph下被细胞外catsb裂解，从而释放活性pten-l，pten-l将通过其最小细胞穿透域（seqidno:39）穿透癌细胞并杀死它们。在另一个实施方案中，静脉内给药至有需要对象的循环pten-l-(mmp2接头)-白蛋白融合物将被在癌症部位大量发现的细胞外mmp2切割，从而释放活性pten-l，所述pten-l将通过其最小细胞穿透域（seqidno:39）穿透癌细胞并杀死它们。[0310]pten-l-(mmp2/9-可切割连接子)-白蛋白融合物或pten-l-(catsb-可切割连接子)-白蛋白融合物静脉内给药至对象（例如携带人肿瘤的啮齿动物异种移植）。在这个啮齿类动物模型中，人类肿瘤细胞系被设计成表达生物发光基因（如荧光素酶）。一种合适的工程化肿瘤细胞系是pten-白蛋白融合4t1-luc响应性小鼠乳腺癌细胞系。与肿瘤细胞共同给药的是一种可激活的荧光成像剂，包括但不限于mmpsense645fast（mmp2/9）和catb680fast（catsb）蛋白酶敏感显像剂（fastplatform,perkinelmer,waltham,ma）。由于蛋白酶对肿瘤周围区域融合的作用活性pten-l的释放同时与检测、量化和/或与蛋白酶敏感探针作用于同一癌症部位的成像相关。同时，在活性pten-l释放、生物分布和穿透到肿瘤细胞后，成像剂荧光强度进一步与同一肿瘤部位内荧光素酶信号传导的丧失相关，作为用白蛋白-pten融合物治疗对象的结果，从而将对象对融合的（前）临床功效反应与对象中癌症的肿瘤成像生物标志物相关联。在另一个实验中，完整的白蛋白-pten-l或白蛋白‑ꢀpten-s融合蛋白通过白蛋白-fcrn受体系统介导的细胞穿透被癌细胞吸收（在pten-l的情况下与lud介导的穿透作用一致或协同作用）。内化白蛋白-pten融合蛋白在被内体或溶酶体catsb切割后也在细胞内消化，从而在癌细胞内部释放活性pten蛋白，导致癌细胞死亡。[0311]在另一个实验中，完整白蛋白-pten-l或白蛋白-pten-s融合物与mmpsense645fast（mmp2/9）和catb680fast（catsb）蛋白酶敏感显像剂共同施用。内化白蛋白-pten融合蛋白通过白蛋白-fcrn受体系统介导的细胞穿透被癌细胞吸收，而内化的白蛋白-pten融合蛋白在被内体或溶酶体catsb切割后被细胞内消化，从而在细胞内部释放活性pten蛋白癌细胞，导致其死亡。因此，对象中融合物的生物分布、活性pten在肿瘤细胞中的穿透、对融合药物的（前）临床疗效反应与对象中肿瘤的癌周区域特异性成像生物标志物直接且可测量地相关。还测试了包含连接子的白蛋白-pten融合蛋白，所述连接子包含选自以下的癌症相关蛋白酶的合适切割位点：adam8、adam9、adam10、adam12、adam15、adam17/tace、adamdec1、adamts1、adamts4、adamts5、天冬氨酸蛋白酶（例如bace、肾素）、天冬氨酸组织蛋白酶（例如组织蛋白酶d、组织蛋白酶e）、半胱天冬酶（例如半胱天冬酶1、半胱天冬酶3、半胱天冬酶2、半胱天冬酶3、半胱天冬酶4、半胱天冬酶5、半胱天冬酶6、半胱天冬酶7、半胱天冬酶8、半胱天冬酶9、半胱天冬酶10、半胱天冬酶14）、半胱氨酸组织蛋白酶（例如组织蛋白酶b、组织蛋白酶c、组织蛋白酶k、组织蛋白酶l、组织蛋白酶s、组织蛋白酶v/lx/z/p）、半胱氨酸蛋白酶（例如cruzipain、legumain、otubain-2）、klk（例如klk4、klk5、klk6、klk7、klk8、klk10、klk11、klk13、klk14）、金属蛋白酶（例如neprilinpsma、bmp-1）、mmp（例如mmp1、mmp3、mmp7、mmp8、mmp10、mmp11、mmp12、mmp13、mmp14、mmp15、mmp16、mmp17、mmp19、mmp20、mmp23、mmp24、mmp26、mmp27）、丝氨酸蛋白酶（例如活化蛋白c、组织蛋白酶a、组织蛋白酶g、糜蛋白酶）、凝血因子蛋白酶（例如fviia、fixa、fxa、fxia、fxiia）、弹性蛋白酶、颗粒酶b、胍基苯甲酸酶、htra1、人中性粒细胞弹性蛋白酶、乳铁蛋白、marapsin、ns3/4a、pace4、纤溶酶、psa、tpa、凝血酶、类胰蛋白酶、upa、ii型跨膜、丝氨酸蛋白酶（ttsp）（例如desc1、dpp-4、fap、hepsin、matriptase-2、mt-sp1/matriptase、tmprss2、tmprss3、tmprss4）。在一项实验中，pten-白蛋白融合物的细胞内消化是由蛋白酶（如弗林蛋白酶）介导的。[0312]实施例3.pten人血清白蛋白融合物的制造和纯化筛选。[0313]准确地如durocher&loignon,2009(patents.google.com/patent/us8637315)中所述的，用ptt5-pr402（seqidno:28;cdnaseqidno:68）瞬时转染在无动物源、无蛋白质和化学定义中生长的1ltcho-3e7细胞，并在32℃悬浮生长。转染后4天收集细胞和培养基。根据accumax（innovativecelltechnologies,inc.）的测定，收集时的活力为75.5%。上清液直接负载到2ml镍琼脂糖柱上。收集流过的柱子（950ml），首先用12ml（300mmnacl,50mmnapo4ph7.0）和然后用12ml（300mmnacl,10mm咪唑、50mmnapo4ph7.0）缓冲液洗涤柱子。pr402以0.5ml的部分（300mm咪唑、300mmnacl、50mmnapo4ph7.0）洗脱。将含有蛋白质（由nanovue确定）的最佳部分（#4至15）合并并在tne缓冲液（50mmtris、150mmnacl、1mmedtaph7.4）过滤除菌、nanodrop定量、等分并在ꢀ‑80℃冷冻。如图16所示，一部分pr402（130kda）在流通中逸出（sds-page，泳道1‑ꢀ2），而一些杂质和降解产物在最终的半纯化制剂中也很明显（第5道和第6道；样品分别在还原和非还原sds-page中运行）。因此，标记为6xhis的pten白蛋白融合物可以用imac提纯到约50%的纯度。[0314]在另一个实施方案中，ptt5-pr405（seqidno:129；cdnaseqidno:157）在悬浮液生长5天的40mlhek293细胞中瞬时转染。然后用4倍体积（160ml）的缓冲液a（20mm磷酸钠；150mmnacl，2mmdttph5.8）稀释上清液，然后加载到1ml锡巴龙蓝琼脂糖（gehitraptmbluehp）柱上。用8ml缓冲液a洗涤柱子并分两步洗脱结合的蛋白质：首先添加8ml缓冲液b（20mm磷酸钠；2mmdtt，1mnaclph5.8），由此收集到每个组分为4ml的7个组分；然后通过添加8ml缓冲液c（20mm磷酸钠；2mmdtt，2mnaclph5.8），由此收集到6个各约5ml的组分。将每个组分的等分试样加载到sds-page上，并用抗6xhis抗体印迹凝胶。[0315]如图17a所示，pr405定量结合锡巴龙蓝（泳道1和2）。然后可以从高于1mnacl和高达2mnacl的柱子中洗脱pr405（泳道3-13）。正如锡巴龙蓝染料对白蛋白具有高亲和力这一事实所预期的那样，60-65kda的白蛋白降解物（类似于成熟hsa的尺寸，与pr405融合物降解为其两个主要结构域一致）也可以从色谱柱中结合和洗脱（图17a，十字）。但是，而后可以通过如下所示肝素亲和层析去除白蛋白降解物。[0316]将锡巴龙蓝柱洗脱液的部分6-13合并并在缓冲液d（20mm磷酸钠；0.15mnacl，2mmdtt，ph6.1）中透析过夜。然后将透析溶液加载到在缓冲液d中平衡的1ml肝素-琼脂糖凝胶6fastflow树脂（heparin-sepharose6fastflowresin）（generalelectric）上。用8倍柱体积（cv）的缓冲液d洗涤柱子，然后用2步nacl洗脱；首先用5cv的缓冲液e（20mm磷酸钠；1.0mnacl，2mmdtt，ph6.1），然后用5cv的缓冲液f（20mm磷酸钠；2.0mnacl，2mmdtt，ph6.1）。将每个部分的等分试样加载到sds-page上，并用抗6xhis抗体印迹凝胶。在如图17b中所示，绝大多数白蛋白降解物被排除在肝素之外（泳道3-5），现在可以在大约1mnacl中以大体富集的形式从肝素中洗脱pr405（图17b，泳道6-11和图17c）。[0317]考虑到从两个柱子上洗脱pr405所需的高盐度，预计在洗涤缓冲液中添加浓度高达0.75m的nacl（或使用比hofmeister系列的nacl更强的盐）将有助于更有效地去除宿主细胞蛋白（图17a，泳道3-14），导致所要纯化的pten蛋白融合物的更好富集。[0318]在另一个实施方案中，将相当老化的（保持在-20℃的8个月大的批次）、经imac纯化的pr402样品（见上文）透析到（20mm磷酸钠ph5.8，2.2mnacl）缓冲液中，然后吸收到在相同缓冲液中预平衡的5mlhitraptm苯基（低取代（lowsub）ff）疏水相互作用色谱仪上（generalelectric）。将柱在结合缓冲液中洗涤两次，并用5cv（20mm磷酸钠ph5.8）洗脱结合的蛋白质。将等分的起始材料、流过液、洗涤液和洗脱液加载到sds-page上；凝胶用抗-his印迹。如图18所示，pr402可以定量结合柱子，在离子强度降低时可以从柱子上洗脱下来。[0319]在一个实施方案中，待纯化的白蛋白pten融合蛋白通过锡巴龙蓝亲和色谱法捕获、在高盐中洗脱、透析并结合至肝素亲和色谱法。[0320]在另一个实施方案中，根据制造商的公开说明书，pten融合蛋白通过albupure亲和层析（prometicbiosciencesltd，uk）被捕获，其中albupure亲和层析已被开发用于高富集纯化白蛋白融合物（如在此要求保护的pten融合蛋白）。[0321]在另一个实施方案中，通过使用由以下组成的柱序列正交纯化pten融合蛋白：通过肝素亲和色谱法捕获融合蛋白，使得在柱流穿中去除白蛋白降解物，以高盐（约0.75mnacl）洗脱融合蛋白；将洗脱液直接吸收到锡巴龙蓝亲和层析上，在约2mnacl中从锡巴龙蓝洗脱融合物；然后将洗脱液直接吸收到苯基琼脂糖凝胶疏水相互作用层析上，从中可以用低/生理盐洗脱pten融合蛋白，并将其放入药学上可接受的缓冲液中。[0322]尽管pr402的老化制剂含有聚集体，但图16的新鲜制造批次的pr402在还原和非还原凝胶电泳中作为120-130kda的单体迁移，因此在sds-page上看到的高mw条带似乎是污染物而不是聚集体，因为这些条带无法通过抗ptenwb观察到（图16）。这表明白蛋白-pten融合的天然状态是单体。[0323]从图16的凝胶中切下130kda的主带，溶解，用胰蛋白酶或胰凝乳蛋白酶消化并通过本领域的标准程序lc/ms测序（图19）。结果显示与预期序列（seqidno:28）完美（99.6%）匹配。非常重要的是，鉴定了n-末端肽[sesp…pptr]（见图19a），这证实了成熟pr402（seqidno:28;cdnaseqidno:68）的所需序列n-末端，从而证明hsa信号肽（seqidno:93）可以介导融合蛋白通过er和tgn的正确易位，随后是在cho细胞上清液中成熟的pr402（seqidno:28；cdnaseqidno:68）它的裂解和分泌。[0324]如通过lc/ms测定的，发现pr402的一些甲硫氨酸残基被氧化，这可能有助于还原和非还原形式之间迁移的10kda差异（图16，第5-6道）。此外，发现几个asn残基被脱酰胺，这与该残基在用于纯化pr402的弱碱性缓冲液（tneph7.4）中的预测行为一致（图16）。[0325]因为pten-l不能以工业相关的形式在细菌中系统地制造，并且因为从理化以及药代动力学/肾脏清除的角度来看，已知在高等物种中发现的n-和o-连接的糖基化可以稳定（细菌表达的）蛋白质，申请人还确定了pr402的糖修饰，重点是lud（seqidno:5）。正如之前生物信息学预测的那样（malaneyetal,2013:pmid:24056727），发现pr402的lud被严重o-糖基化。然而，实际含o-糖的残留量与malaney等人预测的有很大不同。具体而言，pr402的lud（seqidno:5）被发现含有几种粘蛋白样o-连接聚糖，例如9个lud残基上的tn、tf、唾液酸-t和双唾液酸t结构（有关这些聚糖修饰的综述，请参见kudelkaetal,2015;pmid:25727146），如下（在seqidno:1之后编号）：s65、s85、s115、s117、s129、t140、s161、s164和s168（图19b）。[0326]为确保这些o-聚糖确实代表lud，申请人构建了f137（seqidno:133；cdnaseqidno:161），其表达p53肿瘤抑制因子而不是pten-s，其中p53f137的结构域被放置在pr402骨架内完全相同的位置和方向。f137通过如图16（结果未显示）所示的imac纯化。从凝胶中提取单体f137融合蛋白并用如上所述的lc/ms测序。发现了f137lud在lud的相同残基上具有相似的o-聚糖修饰，除了s135（图19b）。此外，f137lud具有4个额外的o-糖位点（图19b），这些位置在pr402lud上不存在。因此，人类lud似乎在一些残基上天然o-糖基化，主要包括但不限于s65、s85、s115、s117、s129、t140、s161、s164和s168。相比之下，pten-l融合蛋白在昆虫细胞中的表达（图5）导致完全异常且明显较差的o-聚糖谱（图19b）。因此，即使昆虫pten-l融合体是可制造的，它也会在注射到对象体内时产生显著的免疫原性。[0327]在另一方面，预计pr402lud上存在高度硫酸化的o-聚糖天线会在局部引入几个负电荷，这实际上会显著降低野生型lud的有效pi（预计为11.55），朝向pten-s的pi（其为5.94）。在这样的实施方案中，s65、s85、s115、s117、s129、t140、s161、s164和s168同时突变为天冬氨酸或谷氨酸将导致突变的人lud(seqidno:134)具有9.29的独立pi，并且，当与pten-s（seqidno:2）融合时，将导致计算为6.33的pi的“唾液酸化样”pten-l。[0328]在另一个实施方案中，s65、s85、s115、s117、s129、t140、s161、s164和s168突变为天冬氨酸或谷氨酸可以在细菌表达载体中进行工程改造，从而使产生的细菌表达的蛋白质类似于人类，并且在物理化学上更加稳定。[0329]在其他实施方案中，可将一个、两个或多个或所有带有lud残基的o-聚糖突变为天冬氨酸或谷氨酸，从而降低所得人蛋白质的pi以改善其药代动力学特性，其中所述残基为突变的序列选自seqidno:1的s65、s85、s115、s117、s129、t140、s161、s164和s168。[0330]在另一方面，申请人确定了pr402的pten-s部分上的潜在糖基化位点。如图19c所示，与lud一样，在pr402背景中的cho-3e7细胞中表达的pten-s也是o-糖基化的，但程度远低于lud。pten-s尾部（aa350-403；pten-s编号；seqidno：2）带有大多数o连接位点，与尾部的调节活性一致。此外，n292（pten-s编号）装饰有4个相似的n-聚糖；这种n-连接结构偶尔会在cho细胞中表达的蛋白质上发现。然而，尽管有大量关于pten-s的文献，但没有关于pten-s的n292在蛋白质稳定性或癌症中的潜在参与或相关性的报告，这表明如果需要，该残基可能会发生突变以减轻o-聚糖异质性，从而潜在地促进pr402类或pr61类融合的分析过程的开发。实施例4.pten清蛋白融合蛋白是功能性细胞穿透性肿瘤抑制因子。[0331]而后申请人确定了本文公开的pten清蛋白融合物是否具有肿瘤抑制功能。[0332]在一个实施方案中，将来自pr5（seqidno:17;cdnaseqidno:57）或空白转染的hek293细胞的工业标准非常差（即，非常粗糙、稀释和含有碎片）的上清液（参见图8b）直接置于ktosa（一种pten无效癌细胞系）（图20a，上图，左）或rem134（一种显然仍表达pten-l的pten-s-无效癌细胞系）的表面上4小时。然后洗涤、裂解细胞并用指定的抗体印迹细胞提取物（图20a）。发现包含在pr5上清液中的pten-m样70kda蛋白质（见图8b）进入两种细胞系（图20a；上图，中组）。这种pr5生成的pten-m似乎是全长的，因为它以预期的mw（~70kda）迁移，刚好低于内源性rem134pten-l蛋白。rem134细胞提取物在65kda左右包含两个额外的条带，它们可能是外源pten-m的降解产物，因为ktosa裂解物中不存在等效条带。重要的是，pr5释放的、具有细胞穿透能力的pten-m介导了rem134细胞中ps6k磷酸化的可检测下调[ps6k是外源应用pten-l蛋白药物的已知药效学（pd）靶点；hopkinsetal,2013:pmid:23744781]。如果考虑到在该实验中使用的pr5上清液基本上仅包含hsa而几乎没有pten-m，则pten-m的这种pd效应变得更加突出（图20a，下图）。因此，微量的细胞穿透pten可能在癌细胞中发挥显著的药效学作用。[0333]在一个实施方案中，释放外源性、细胞穿透性pten（例如pten-l和pten-m）导致对对象中靶癌细胞药效学的有利调节的pten-白蛋白融合物是pr405（seqidno:129；cdnaseqidno:157），其中所述融合物在对象的血液中循环并通过蛋白酶如mmp2/9的作用降解为细胞穿透性pten，其中此类蛋白酶在对象的癌周组织中含量丰富，但在对象的正常组织中要少得多。[0334]在另一个实施方案中，释放外源性、细胞穿透性pten（例如pten-l和pten-m）导致对对象中靶癌细胞药效学的有利调节的pten-白蛋白融合物是pr407（seqidno:131；cdnaseqidno：159）或pr408（seqidno：132；cdnaseqidno：160），其中所述融合物在对象的血液中循环并通过蛋白酶（如组织蛋白酶b）的作用下降解为细胞穿透性pten，其中此类蛋白酶在对象的酸性癌周组织中含量丰富，但在对象的弱碱性生理正常组织中少得多。[0335]在另一个实施方案中，当pten-白蛋白融合体被给药到对象体内时，从融合体中释放外源性、细胞穿透性pten（例如pten-l和pten-m），导致对象体内靶癌细胞药效学的有利调节时，所述对象的蛋白酶是选自以下的蛋白酶：adam8、adam9、adam10、adam12、adam15、adam17/tace、adamec1、adamts1、adamts4、adamts5、天冬氨酸蛋白酶（例如bace、肾素）、天冬氨酸组织蛋白酶（例如组织蛋白酶d、组织蛋白酶e）、半胱天冬酶（例如半胱天冬酶1、半胱天冬酶2、半胱天冬酶3、半胱天冬酶4、半胱天冬酶5、半胱天冬酶6、半胱天冬酶7、半胱天冬酶8、半胱天冬酶9、半胱天冬酶10、半胱天冬酶14）、半胱氨酸组织蛋白酶（例如组织蛋白酶b、组织蛋白酶c、组织蛋白酶k、组织蛋白酶l、组织蛋白酶s、组织蛋白酶v/l2、组织蛋白酶x/z/p）、半胱氨酸蛋白酶类（例如cruzipain、legumain、otubain-2）、klk（例如klk4、klk5、klk6，klk7、klk8、klk10、klk11、klk13、klk14）、金属蛋白酶（例如meprin、脑啡肽酶、psma、bmp-1）、mmp（例如mmp1、mmp3、mmp7、mmp8、mmp10、mmp11、mmp12、mmp13、mmp14、mmp15、mmp16、mmp17、mmp19、mmp20、mmp23、mmp24、mmp26、mmp27）、丝氨酸蛋白酶（例如活化蛋白c、组织蛋白酶a、组织蛋白酶g、糜蛋白酶、凝血因子蛋白酶（例如fviia、fixa、fxa、fxia、fxiia）、弹性蛋白酶、颗粒酶b、胍基苯甲酸酶、htra1、人中性粒细胞弹性蛋白酶、乳铁蛋白、marapsin、ns3/4a、pace4、纤溶酶、psa、tpa、凝血酶、类胰蛋白酶、upa、ii型丝氨酸蛋白酶（ttsp）（例如desc1、dpp-4、fap、hepsin、matriptase-2、mt-sp1/matriptase、tmprss2、tmprss3和tmprss4）。[0336]在另一个实验中，完整白蛋白-pten-l或白蛋白-pten-s融合物与mmpsense645fast（mmp2/9）和catb680fast（catsb）蛋白酶敏感显像剂共同施用。内化白蛋白-pten融合蛋白通过白蛋白-fcrn受体系统或pten-l的细胞穿透结构域介导的细胞穿透被癌细胞吸收，而内化的白蛋白-pten融合蛋白在被内体或溶酶体catsb切割后在细胞内被消化，从而在癌细胞内部释放活性pten蛋白导致其死亡。融合的生物分布、活性pten穿透到肿瘤细胞中、对象对融合药物的（前）临床疗效反应与对象中肿瘤的癌周区域的特异性成像生物标志物直接且可测量地相关。在另一个实验中，为了评估观察到的由白蛋白pten融合引起的pd效应是否也与可测量的和有形的肿瘤抑制效应（例如癌细胞死亡）相关，申请人在pten无效、pc3人前列腺中建立了基于细胞的测定癌细胞系。肿瘤抑制因子杀死癌细胞的一种方式是通过裂解无活性的细胞质前半胱天冬酶3酶来启动细胞凋亡，以释放较小的、执行细胞凋亡的casp3酶，然后通过细胞凋亡使细胞自毁。这种特性已被用于各种基于商业细胞的检测试剂盒，其中荧光素酶标记的凋亡casp3或casp7酶的激活可以通过光度计在细胞裂解物中进行定量测量。[0337]首先证实，如从申请人的结果所预期的，pr402（seqidno:28;cdnaseqidno:68）在处理细胞4小时或24小时后确实进入pc3细胞（图20b，泳道1vs.4和7vs.10）。随后，对caspase-glo®ꢀ3/7分析系统（promegacorp，目录号#g8090）进行优化以测量pr402介导的癌细胞死亡，如下所示：将600个生长在f12k培养基中并补充10%fbs的pc-3细胞铺板在相同培养基中的96孔板中过夜。第二天，去除培养基并用0.1ml（f12k+0.5%fbs；即无血清）培养基替代。然后将pr402以适当的浓度和所需的时间（通常为1-4小时）添加到细胞中。培养结束时，除去药物溶液，将细胞在0.2ml无血清培养基中洗涤两次，然后在室温下静置。然后将根据制造商的说明书制备的0.1mlcaspase3/7glo试剂添加到每个孔中。轻轻摇动孔并在室温下进一步培养30分钟以允许细胞裂解。使用酶标仪一式三份测量每个样品裂解物的发光信号。从所有测量值中减去空白值。[0338]使用该方案，申请人惊奇地发现，当两个不同批次的pr402（seqidno:28；cdnaseqidno:68）融合物（均根据实施例3制造）与pc3细胞接触时，它们两者都导致类似水平的强casp3/7激活（图20c）。事实上，pr402（seqidno：28；cdnaseqidno：68）似乎只需要与细胞单层接触1小时即可启动细胞凋亡，因此在更长的培养时间（即长达4小时）时不会发生细胞死亡的重大额外增强（图20c）。与其pc3细胞杀伤能力一致，发现外源pr402（seqidno:28；cdnaseqidno:68）也启动其他pten无效细胞（例如sk-mel-28（黑色素瘤；图20d）、msto-211（间皮瘤）和a2780（卵巢癌））的细胞死亡（结果未显示）。[0339]所有癌症患者中的大约30-50%对于pten肿瘤抑制因子是完全无效的，无论适应症如何，如使用泛pten抗体（如138g6和sp218）通过完全不存在pten免疫组织化学反应性（称为h评分，其中h《20）所测定的（pulidoetal,2019;pmid:31501265）。就他们而言，提供看似正常的h分数的患者可能仍然包含功能障碍或失活甚至促进癌症的pten变体。后一种表型通常是通过pten蛋白上的点突变产生的，并且通过基于抗体的方法检测非常具有挑战性，并且可能比pten无效表型更难治疗（leslie&longy,2016:pmid:26827793）。然而，如图20e所示，pr402（seqidno:28；cdnaseqidno:68）也启动具有明显正常内源性pten的癌细胞系的细胞死亡，例如4t1小鼠三阴性乳腺癌（zhaoetal,2013;pmid:23951172）和idꢀ‑8小鼠卵巢癌。因此，无论对象的内源性pten蛋白的潜在状态如何，本文提供的pten清蛋白融合物都可以杀死癌细胞。[0340]在另一方面，申请人惊奇地发现，当使含有pr61的cho-3e7上清液与pc3细胞单层接触2小时时，相对大量的pr61（seqidno:19;cdnaseqidno:59）能够进入细胞，而对照、空载体（即ptt5；seqidno:173）转染的cho-3e7上清液不提供抗6xhis免疫反应性（图20f，上图，泳道2对4）。此外，如通过casp3/7的激活所测量的，pr61（seqidno:19；cdnaseqidno:59）能够启动细胞死亡（图20f，下图）。由于pten-s没有已知的细胞渗透能力，后者必须由白蛋白介导。为了测试哪些白蛋白结构域负责pr61样融合物的细胞进入，pr67（seqidno:127；cdnaseqidno:155）和pr68（seqidno:128；cdnaseqidno:156）通过imac半纯化，然后与pc3细胞接触。如图20g所示，而且非常令人惊讶的是，两种融合都在培养1小时内进入了pc3细胞。因此，pr61样和pr67样hsa-pten-s融合体能够进入癌细胞并杀死它们。此外，最小人血清白蛋白结构域（seqidno：163）足以介导pr61样融合物的功能（抗癌）特性，包括但不限于pr67（seqidno:127；cdnaseqidno:155）和pr68（seqidno:128；cdnaseqidno:156）。[0341]白蛋白diii就pten-s融合物的稳定化和细胞进入而言显然是多余的（例如pr67；图13和20g）。相比之下，diii是最大的pr402稳定所必需的，而pr402（seqidno:28；cdnaseqidno:68）在去除dii时甚至更加不稳定（图12c、pr413、pr414）。因此，白蛋白与pten-sandpten-l以相似但也不同的方式相互作用，这是本领域技术人员在进行实验之前不可能预测的。[0342]在另一方面，因为白蛋白-pten-l融合物与野生型、未融合pten-l的相对细胞毒能力无法确定[（因为后者不能系统地制成可溶和纯形式（参见[图1-5和7)]，申请人在casp3/7测定中比较了pr402（seqidno：28；cdnaseqidno：68）和f137（seqidno：133；cdnaseqidno：161）。这样的比较实际上更有意义，因为两种融合都包含白蛋白作为伙伴并且处于相同的相对位置。如图20f所示，相同量的imac纯化的pr402似乎引发了相似水平的pc3细胞死亡。考虑到图19的结构结果，似乎pr402（seqidno:28；cdnaseqidno:68）与f137（seqidno:133；cdnaseqidno:161）在功能上是生物等效的。共同地，图20证明了本文公开的白蛋白-pten-l融合物在癌细胞内部快速递送功能性pten肿瘤抑制因子，导致对药效学标志物的有利调节以及通过细胞凋亡导致的癌细胞死亡，后者是功能性肿瘤抑制因子的最重要特性。因此，本发明通过提供具有完整肿瘤抑制功能的可制造的细胞穿透性白蛋白-pten融合物，解决了pten肿瘤抑制蛋白不能转导癌细胞膜的问题。[0343]在其他实验中，因为最初表明外源性pten-l可以诱导肿瘤结节内的casp3/7活化，导致携带人类癌症异种移植物的动物中肿瘤结节的体积减少（hopkinsetal,2013:pmid:23744781），并且鉴于申请人已经确定本文公开的白蛋白-pten融合物也激活casp3/7以介导癌细胞死亡，进行了实验以表明当作为每日一次的静脉内单一疗法在pc3人前列腺、4t1-luc小鼠或mdamb468人三阴性乳腺癌异种移植物的小鼠中给药时，白蛋白-pten融合在5周的标准过程中以剂量响应方式也减少了小鼠肿瘤结节的体积。[0344]在一些实验中，导致与对象中药效标志物的有利调节相关的癌细胞死亡的可制造的细胞穿透性白蛋白-pten融合物选自pr402（seqidno:28;cdnaseqidno:68）、pr405（seqidno:129；cdnaseqidno:157）、pr407（seqidno:131；cdnaseqidno:159）、pr408（seqidno:132；cdnaseqidno:160）或它们各自的缺失、点突变、类似物或变体。[0345]在其他实施方案中，导致与对象中药效标志物的有利调节相关的癌细胞死亡的可制造的细胞穿透性白蛋白-pten融合物选自pr6（seqidno:18；cdnaseqidno:58）、pr61（seqidno:19；cdnaseqidno:59）、pr32（seqidno:24；cdnaseqidno:64）、pr33（seqidno:25；cdnaseqidno:65），pr34（seqidno:50；cdnaseqidno:136）、pr66（seqidno:126；cdnaseqidno:154）、pr67（seqidno:127；cdnaseqidno:155）、pr68（seqidno：128；cdnaseqidno：156）或其各自的缺失、点突变体、类似物或变体。[0346]在其他实施方案中，在对象血液中循环的可制造的白蛋白-pten融合物，当注射到对象体内时，以完整形式穿透癌细胞，导致与对象中的药物动力学标志物的有利调节相关的癌细胞死亡。[0347]在其他实施方案中，当注射入对象体内时，在对象血液中循环的可制造的白蛋白-pten融合蛋白在融合体被癌症相关蛋白酶切割后降解为细胞穿透性pten蛋白，其中因此释放的具有细胞渗透能力的pten蛋白进入癌细胞，导致它们与对象体内药效标志物的有利调节相关的死亡。[0348]在其他实验中，当注射入对象体内时，在对象血液中循环的可制造的白蛋白-pten融合蛋白在融合体被癌症相关蛋白酶切割后降解为细胞穿透性pten蛋白。如此释放的具有细胞渗透能力的pten蛋白进入癌细胞，导致它们与对象中肿瘤成像标志物的定量测量相关的死亡。对象对白蛋白-pten融合的前（临床）功效与同一癌症中同时的成像生物标志物水平直接相关。[0349]实施例6.用于测量啮齿动物、猿猴和人血浆中pten-白蛋白融合物药物pk水平的分析方法的开发探索。[0350]因为pten-l和白蛋白存在于所有哺乳动物中，所以大鼠和食蟹猴是pten白蛋白融合物的使ind启用的glp毒理学的相关物种。然而，鉴于哺乳动物血浆中循环白蛋白的饱和量和高度保守性，基于抗体的药代动力学（“pk”）生物分析方法（例如夹心elisa）必须基于捕获血浆pten而不是白蛋白来设计。因此，假设对象血浆的总pten-l水平相对较低，可以使用抗ludab（例如3a4.1）和分别用于分析物捕获和检测的四种可用的c端泛ptenab中的一种来测量pr402样蛋白药物pk（图6b）。在向对象注射pr402样蛋白后，这种elisa测量在大鼠、猿猴和人血浆中循环的总完整pten-l肿瘤抑制因子。通过扩展，3a4.1/f-10（对大鼠、猿猴、人pk有效）或3a4.1/al-01（仅对人pk有效）夹心elisa测量以下中的总完整前药pk水平：pr402（seqidno:28；cdnaseqidno:68）、pr405（seqidno:129；cdnaseqidno:157）、pr406（seqidno:130；cdnaseqidno:158）、pr407（seqidno:131；cdnaseqidno：159）和pr408（seqidno：132；cdnaseqidno：160）。设置在成熟pten-l从相应物种癌症部位的融合中释放之前（ab特异性参见图6b）。在这两种设计中，重点将放在ptenpk的测量上，由此白蛋白被认为起到了相当被动的作用，仅提供活性、细胞穿透性pten肿瘤抑制因子的释放。因为上述所有三种pk测定都需要相同的抗lud捕获ab，所以申请人首先确定市售的3a4.1ab是否适合pr402类药物的生物分析pk方法开发。[0351]为此，将50μl新鲜重构的igg捕获珠（dynabeadsbiorad目录#161-4013)在（pbs+0.1%tween-20）中洗涤3次并与10μl3a4.1ab（sigma）混合在室温（rt）下轻轻摇动10分钟。单独地，汇总性别总数的k3-edtaspraguedawley大鼠血浆（bioivt，目录号rat00plk3pnn）用（pbs+0.1%tween-20）稀释7倍至终浓度为16.8mg/ml，然后加入缓冲液或增加量的半纯pr402（根据实施例3制造）。然后将掺入的血浆溶液与抗体珠溶液混合，最终反应体积为2ml（3a4.1mab的最终稀释比为1:200），并在室温下轻轻摇动培养1小时。旋转含有3a4.1-pr402免疫沉淀复合物的珠子，并将上清液（即流通液）中未结合的物质收集在单独的管中。珠子在（pbs+0.1%tween-20）中进一步洗涤3次，最后在4xlaemmli缓冲液中通过在dtt存在下加热10分钟在7℃中洗脱。将含有3a4.1免疫沉淀物的上清液加载到sds-page上，并用与hrp结合的a2b1抗ptenab对凝胶进行印迹。[0352]图21a显示所有流通（奇数泳道）在45-70kda区域（问号）中包含高浓度蛋白质的模糊涂片，这很可能对应于鼠白蛋白（rsa）。未加标的对照（泳道2）表明，虽然3a4.1mab在300kda处识别出一个微弱的条带（偶数泳道、十字），但洗脱液在其他方面非常干净，这表明该mab对pr402非常特异，并且几乎没有干扰大鼠血浆基质。在这些条件下，3a4.1（图21a，泳道6和4；星号）可以免疫沉淀少于5ng，而最有可能甚至只有1ng的加标pr402，这表明3a4.1mab在粗制大鼠血浆基质中也非常敏感。[0353]使用汇总性别总数的k3-edta猕猴血浆（bioivt,catalog#nhp01plk3pnn；图21b）重复上述实验。鉴于现在ip中不存在300kda污染物，该基质中的抗体特异性似乎非常高，而45kda区域中的模糊迁移可能再次是经流中猴白蛋白（ssa）过载的人工产物。相比之下，猴血浆中的分析物灵敏度较低，因为不再检测到5ngpr402掺入。然而，这些结果共同表明，抗lud3a4.1适合作为捕获抗体，用于开发elisa生物分析方法以检测大鼠和食蟹猴血浆中的pr402样药物。[0354]鉴于在大鼠和食蟹猴血浆中观察到的3a4.1mab的高准确度，申请人询问大鼠器官提取物是否也适用于上述pkelisa。为此，将一只老年雌性大鼠处死，其器官被收集并用聚四氟乙烯在（50mmtrisph7.4、150mmnacl、5mmedta、1%v/vnp-40、0.25%w/vdeoxycholic酸，0.1%w/vsds+完整的蛋白酶抑制剂）中同质化。然后用缓冲液或50ngpr402掺入15mg/ml澄清的器官匀浆（胸部除外：6mg/ml）并按上述方法处理。图21c表明3a4.1mabip仍然非常干净，大多数器官中只有一个非特异性条带出现在50-60kda左右，胸腺和大脑除外，它们分别提供了非常强的、看似特定的》100kda条带和非常复杂的带状图案。因此，检测pr402样药物的基于3a4.1的elisa生物分析方法可用作确定pr402在大多数大鼠器官基质中但大脑和胸腺中除外的生物分布的替代方法。[0355]然后申请人确定c'端ptenmab(ip)/f-10(wb)ab组合是否适合测量在对象血浆中循环的总完整pr61（seqidno:19;cdnaseqidno:59）水平。如图6b所示并由pulidoetal,2019(pmid:31501265)详细实验确定的，138g6、sp218和17a.1abs结合pten-s的最后一个氨基酸。因此，通过扩展，它们也应该结合pr61系蛋白。实际上，当将粗制cho-3e7上清液中含有的不同数量的pr61加入pbs或大鼠血浆中，然后用138g6/f-10抗体组合进行ip-wb时，可以证明138g6对pr61的剂量响应捕获（图21d，泳道1-10；120kda；星号）。然而，138g6也非常特异地从大鼠血浆中捕获了70kda和50kda的蛋白质，而这两种蛋白质都不能从掺有pr61的pbs中免疫沉淀（第5道，十字，与第10和6道相比），从而证明了70kda和50kda活性实际上是大鼠蛋白质，而不是cho-3e7宿主细胞污染物。令人惊讶的是，当使用来自iv期肺癌患者（对象#2678246；promeddx，norton，ma）的全血清（在pbs中稀释20倍）使用sp218或17a.1作为ip中的捕获抗体重复实验时，也可以证明两种抗体对pr61的特异性捕获，再一次，sp218和17a.1共沉淀50kda和70kda蛋白（图21e，泳道1对3和5对7以及数据17a.1中未显示）。因此，存在于大鼠血浆和癌症患者血清中的两种pten样蛋白与所有可用的可测量完整pten-s的c端mab发生交叉反应，严重限制了这种用于pr61样蛋白质的基于elisa的pk方法的准确性。[0356]由于宿主中存在的相同蛋白质的干扰，测量外源性给药至对象的重组人蛋白质的pk水平的困难是本领域已知的问题。通过将基于抗体的分析物捕获与蛋白酶消化、液相色谱分离和所得消化免疫复合物的质谱相结合可以解决此类问题。这种称为msia（质谱免疫分析）的技术可能与pr61样药物的pk测量相关。对hsa、ssa和rsa序列（seqidno：13、91和90）的检查表明，在p1'位置特异性切割与asp的结合的asp-n内肽酶可能与该msia的发展相关。因此，白蛋白上最后一个asp残基d562、d562和d565的裂解将分别通过hsa、rsa和msa释放23aa、22aa和21aa长的肽。在白蛋白下游并进入pten-s蛋白，预计第一次asp-n切割发生在d19。因此，用于pr61样蛋白的基于aspn的msia将分别释放42aa、41aa和40aa的独特特征肽（当然不包括两个结构域之间存在的连接子，在这种情况下，特征肽长度会随着接头或其asp降解物的尺寸而增加）。由于这些特征肽将跨越白蛋白-pten连接点，因此它们将是独一无二的，因此能够开发准确的pk方法。[0357]在另一方面，图21e的实验还证明了包含在像cho-3e7上清液（其富含细胞碎片和从中释放的蛋白酶）的粗制来源中的pr61（seqidno:19；cdnaseqidno:59）在长时间培养（8h）后在pbs（物理化学稳定性）或癌症血清（对从细胞碎片释放的蛋白酶的抗性）中仍然非常稳定（图21e，泳道2vs.6和4vs.8）。这预示着pr402（seqidno:28;cdnaseqidno:68）和其他此类融合体在与活性蛋白酶体外培养过夜期间的出色稳定性，这些融合体包括但不限于pr405（seqidno:129;cdnaseqidno:157）、pr406（seqidno:130；cdnaseqidno:158）、pr407（seqidno:131；cdnaseqidno:159）和pr408（seqidno:132；cdnaseqidno:160）（图15）。该稳定性如下文进一步讨论的与白蛋白-pten融合物的可开发性特别相关。[0358]总之，在对主要表达系统、载体和宿主细胞进行广泛表征之后，本文公开了许多“允许的”新型白蛋白-pten融合物、多核苷酸（例如cdna），其被表达和/或可以被大量制造，而同时保留pten肿瘤抑制功能。因此，本公开的cdna和蛋白质适用于有需要对象的基因和蛋白质治疗。[0359]本发明的实施方案实施方案1.一种融合蛋白，其包含人血清白蛋白（hsa）和人磷酸酶与张力蛋白同源物（pten或pten-l）肿瘤抑制因子的连续氨基酸序列，其中hsa在pten或pten-l的上游或下游。[0360]实施方案2.根据实施方案1所述的融合蛋白，其中hsa包含seqidno:12、13、90、91、92或163或各自的等效物的氨基酸序列。[0361]实施方案3.根据实施方案1或2所述的融合蛋白，其中pten-l包含seqidno:1、2、3、6、7、8、88、89或162或各自的等效物的氨基酸序列。[0362]实施方案4.一种融合蛋白，其包含选自seqidno：28、19、18、129、131、25或50或其片段、类似物、变体或等效物的氨基酸序列。[0363]实施方案5.一种融合蛋白，其包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：seqidno：68、59、58、157、159、65或136或其片段，或分别编码与seqidno：68、59、58、157、159、65或136编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0364]实施方案6.一种融合蛋白，其包含seqidno:14-30、34-37、49-50、109-132，或各自的片段、类似物、变体或等效物的氨基酸序列中的任一个，或进一步包含一个或多个突变的各自的突变体，所述突变选择的位置等效于以下中的任何一个或多个：seqidno:1的s65、s85、s89、s91、s94、s111、s115、s117、s129、s134、t140、s161、s163、s164和s168和/或seqidno:2的s170、n292、s355、s360、s366和s370，任选地突变为天冬氨酸盐或谷氨酸盐，任选地其中所述蛋白质被糖基化，进一步任选地其中所述蛋白质在等效于seqidno:2的n292之外的位置的一个或多个位置上被o-糖基化，并且进一步任选地其中等效于seqidno:2的n292的氨基酸残基被n-糖基化。[0365]实施方案7.一种融合蛋白，其包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：seqidno：54-70、74-77、135-160或其片段，或分别编码与seqidno：54-70、74-77、135-160编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0366]实施方案8.一种融合蛋白，其包含血清白蛋白和磷酸酶与张力蛋白同源物（pten）的连续氨基酸序列，并且任选地其中所述pten选自：人pten、猿猴pten、大鼠pten、或鼠pten。[0367]实施方案9.根据实施方案8所述的融合蛋白，其中血清白蛋白的氨基酸序列直接或间接连接至pten的n-末端。[0368]实施方案10.根据实施方案8所述的融合蛋白，其中血清白蛋白的氨基酸序列直接或间接连接至pten的c-末端。[0369]实施方案11.根据实施方案8至10中任一项所述的融合蛋白，其中所述血清白蛋白选自：人血清白蛋白（hsa）、猿猴血清白蛋白（ssa）、大鼠血清白蛋白（rsa），或小鼠血清白蛋白（msa）或各自的片段、类似物、变体、突变体、同种型或等效物，任选地其中血清白蛋白包含等效于seqidno:13的氨基酸1-197的白蛋白结构域i，任选地其中血清白蛋白包含等效于seqidno:13的氨基酸1-395的白蛋白的结构域i和ii，任选地其中白蛋白缺乏等效于seqidno:13的氨基酸382-585的白蛋白结构域iii，任选地其中白蛋白缺乏等效于seqidno:13的氨基酸198-381的白蛋白域ii，任选地其中白蛋白缺乏等效于seqidno:13的氨基酸198-585的白蛋白域ii和iii，任选地其中白蛋白缺乏成熟hsa或其等效物的前34或62个氨基酸，并且进一步任选地其中白蛋白包含seqidno:13的氨基酸35-385或63-585或其等效物的氨基酸序列。[0370]实施方案12.根据实施方案8至11中任一项所述的融合蛋白，其中所述血清白蛋白是包含信号肽的前蛋白，或缺乏信号肽的成熟血清白蛋白，任选地其中所述血清白蛋白包含在等效于seqidno:12的氨基酸58或seqidno:13的氨基酸34的位置处的突变，任选地从半胱氨酸突变到丝氨酸，或保留在seqidno:13的氨基酸34处的突变的每个的等效物，任选地其中血清白蛋白包含与在等效于seqidno:13的氨基酸34的位置处的与分子结合的氨基酸，并且其中该分子是小分子、细胞毒性分子、连接子、ph-敏感连接子和/或硫醇连接子。[0371]实施方案13.根据实施方案8至12中任一项所述的融合蛋白，其中所述血清白蛋白包含选自下组的氨基酸序列：seqidno:12-13、90-93和163，或分别具有与seqidno:12、13、90-93或163相同或相似的活性的seqidno:12-13、90-93和163中任一个的类似物、变体、突变体、同种型或等效物。[0372]实施方案14.根据实施方案8至13中任一项所述的融合蛋白，其中所述血清白蛋白包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：seqidno:176-179，或分别编码与seqidno:176-179编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0373]实施方案15.根据实施方案8至14中任一项所述的融合蛋白，进一步包含信号肽。[0374]实施方案16.根据实施方案15所述的融合蛋白，其中信号肽位于用于分泌的融合蛋白的n-末端。[0375]实施方案17.根据实施方案15或16所述的融合蛋白，其中所述信号肽选自：hsa信号肽、ssa信号肽、rsa信号肽、msa信号肽、鼠α2-巨球蛋白、鼠纤维蛋白原信号肽、鼠α1-抗胰蛋白酶信号肽、鼠iggκ链信号肽、人igg重链信号肽、人cd33信号肽或人工信号肽，任选地其中信号肽包含选自seqidno:93-105的氨基酸序列，并且优选地其中信号肽是hsa信号肽。[0376]实施方案18.根据实施方案15至17中任一项所述的融合蛋白，其中信号肽由选自以下的工程化多核苷酸序列编码：seqidno:180-192，或分别编码与seqidno:93-105相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0377]实施方案19.根据实施方案8至18中任一项所述的融合蛋白，其中pten是pten-long（pten-l）或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选地其中ptenꢀ‑l是具有seqidno:3的氨基酸序列的人pten-l，和/或任选地其中pten-l是由以下工程化多核苷酸序列编码的人pten-l：seqidno:171或seqidno:171的64-nt1728或编码与seqidno:171或seqidno:171的64-nt1728编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0378]实施方案20.根据实施方案8至18中任一项所述的融合蛋白，其中pten是pten-m同种型，或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选地其中pten-m是具有seqidno:6的氨基酸序列的人pten-m，和/或任选地其中pten-m是由以下工程化多核苷酸序列编码的人pten-m：seqidno:198，或编码与seqidno:6相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0379]实施方案21.根据实施方案8至18中任一项所述的融合蛋白，其中pten是pten-n同种型，或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选地其中pten-n是具有seqidno:7的氨基酸序列的人pten-n，和/或任选地其中pten-n是由以下工程化多核苷酸序列编码的人pten-n：seqidno:199，或编码与seqidno:7相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0380]实施方案22.实根据施方案8至18中任一项所述的融合蛋白，其中pten是pten-o同种型，或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选地其中pten-o是具有seqidno:8的氨基酸序列的人pten-o，和/或任选地其中pten-o是由以下工程化多核苷酸序列编码的人pten-o：seqidno:200，或编码与seqidno:8相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0381]实施方案23.根据实施方案8至18中任一项所述的融合蛋白，其中所述pten包含以下的任一项或多项：（i）成熟的人pten-l独特结构域（lud），或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选地其中该lud包含氨基酸序列seqidno:5，进一步任选地其中该lud包含由以下工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：sedidno:193，或编码与seqidno:5相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列，任选地其中lud被糖基化，进一步任选地其中lud的丝氨酸（s）和/或苏氨酸（t）残基中的一个或多个被o-糖基化；（ii）人pten-m独特结构域（mud），或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选地其中该mud包含氨基酸序列seqidno:9，和/或进一步任选地其中该mud包含由以下工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：sedidno:194，或编码与seqidno:9相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列，任选地其中mud被o-糖基化；（iii）人pten-n独特结构域（nud）或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选其中nud包含氨基酸序列seqidno:10，和/或进一步任选其中该nud包含由以下工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：sedidno:195，或编码与seqidno:10相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列，任选其中nud被糖基化，进一步任选地其中所述nud的丝氨酸（s）和/或苏氨酸（t）残基中的一个或多个被o-糖基化；（iv）人pten-o独特结构域（oud）或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选地其中该oud包含氨基酸序列seqidno:11，和/或进一步任选地其中oud包含由以下工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：sedidno:196，或编码与seqidno:11相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列，任选其中oud被糖基化，进一步任选地其中oud的丝氨酸（s）和/或苏氨酸（t）残基中的一个或多个被o-糖基化；（v）最小细胞穿透结构域（mcpd），其包含6xarg（seqidno:39）的氨基酸序列，并且任选地其中融合蛋白包含pten和白蛋白之间的可切割连接子；（vi）膜结合域（mbd），任选地其中该mbd包含氨基酸序列seqidno:40；（vii）最小pten-s，或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选地其中最小pten-s包含氨基酸序列seqidno:162，和/或进一步任选地其中最小pten-s包含由以下工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：sedidno:197，或编码与seqidno:162相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列；和（viii）pten-s，或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选地其中pten-s包含氨基酸序列seqidno:2，和/或进一步任选地其中pten-s包含由以下工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：sedidno:172，或编码与seqidno:2相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0382]实施方案24.根据实施方案8至23中任一项所述的融合蛋白，其中所述pten包含最小pten-s，或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选地其中所述最小pten-s包含seqidno:162的氨基酸序列，和/或进一步任选地其中最小pten-s包含由以下工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：sedidno:197，或编码与seqidno:162相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0383]实施方案25.根据实施方案8至24中任一项所述的融合蛋白，其中pten包含pten-s或其片段、类似物、变体、突变体或等效物。[0384]实施方案26.根据实施方案8至25中任一项所述的融合蛋白，其中所述pten是pten-s或其片段、类似物、变体、突变体或等效物，并且任选地其中所述融合蛋白缺乏可切割的pten-s和白蛋白之间的连接子。[0385]实施方案27.根据实施方案8至26中任一项所述的融合蛋白，其中pten处于其缺乏信号肽的成熟形式或者是前蛋白。[0386]实施方案28.根据实施方案8-19、23-25和27中任一项所述的融合蛋白，其中pten包含选自以下的氨基酸序列：seqidno:1或3或89，或其片段、类似物、变体、突变体或等效物。[0387]实施方案29.根据实施方案8-19、23-25、27和28中任一项所述的融合蛋白，其中pten包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：seqidno:171、seqidno:171的核苷酸(nt)64-nt1728或seqidno:167，或其片段，或分别编码与seqidno:171、seqidno:171的核苷酸(nt)64-nt1728或seqidno:167编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0388]实施方案30.根据实施方案8-18、20、23-25和27中任一项所述的融合蛋白，其中pten包含选自以下的氨基酸序列：seqidno:6或201，或seqidno:6或201的片段、类似物、变体、突变体或等效物。[0389]实施方案31.根据实施方案8-18、20、23-25、27和30中任一项所述的融合蛋白，其中pten包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：seqidno:198或204，或其片段，或分别编码与seqidno:198或204编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0390]实施方案32.根据实施方案8-18、21、23-25和27中任一项所述的融合蛋白，其中pten包含seqidno:7或202，或seqidno:7或202的片段、类似物、变体的、突变体或等效物的氨基酸序列。[0391]实施方案33.根据实施方案8-18、21、23-25、27和32中任一项所述的融合蛋白，其中pten包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：seqidno:199或205，或其片段，或分别编码与seqidno:199或205编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0392]实施方案34.根据实施方案8-18、22-25和27中任一项所述的融合蛋白，其中pten包含seqidno:8或203，或seqidno:8或203的片段、类似物、变体、突变体，或等效物的氨基酸序列。[0393]实施方案35.根据实施方案8-18、22-25、27和34中任一项所述的融合蛋白，其中pten包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：seqidno:200或206，或其片段，或编码与seqidno:200或206编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0394]实施方案36.根据实施方案8-18和23-27中任一项所述的融合蛋白，其中pten包含选自以下的氨基酸序列：seqidno:2或88，或seqidno:2或88的片段、类似物、变体、突变体或等效物。[0395]实施方案37.根据实施方案8-18、23-27和36中任一项所述的融合蛋白，其中pten包含由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列：seqidno:172或166或其片段，或编码与seqidno:172或166编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0396]实施方案38.根据实施方案8至25和27至37中任一项所述的融合蛋白，进一步包含一个或多个突变，所述突变的位置选择与以下中的任何一个或多个等效：seqidno:1的s65、s85、s89、s91、s94、s111、s115、s117、s129、s134、t140、s161、s163、s164和s168和/或seqidno:2的s170、n292、s355、s360、s366和s370，任选地突变为天冬氨酸或谷氨酸。[0397]实施方案39.根据实施方案8至25和27至38中任一项所述的融合蛋白，其中pten包含seqidno:1的氨基酸174至576和以下中的一项或多项：（i）seqidno:1的氨基酸22-27；（ii）seqidno:1的氨基酸44-59；（iii）seqidno:1的氨基酸43-79；（iv）seqidno:1的氨基酸80-120；（v）seqidno:1的氨基酸121-173；和/或（vi）seqidno:1的氨基酸151-173。[0398]实施方案40.根据实施方案8至39中任一项所述的融合蛋白，进一步包含以下中的一种或多种：白蛋白和pten之间的第一连接子、在信号肽c端的第二连接子和在融合蛋白的n端的第三连接子，并且任选地其中所述连接子中的一个或多个是可切割的。[0399]实施方案41.根据实施方案40所述的融合蛋白，其中所述连接子可被癌周围细胞或组织中存在的蛋白酶切割，任选地其中所述蛋白酶选自：mmp2、mmp9或组织蛋白酶b，和进一步任选地其中连接子包含选自以下的氨基酸序列：seqidno:48、164-165和106-108。[0400]实施方案42.根据实施方案40所述的融合蛋白，其中所述连接子和/或融合蛋白可被胞内蛋白酶切割，任选地其中所述蛋白酶是弗林蛋白酶或弗林蛋白酶样蛋白酶，或组织蛋白酶b蛋白酶，并且进一步任选地其中连接子包含选自seqidno:48或106-108的氨基酸序列，和/或pten包含最小细胞穿透域（mcpd）。[0401]实施方案43.根据实施方案1至42中任一项所述的融合蛋白，进一步包含纯化或可检测标志物。[0402]实施方案44.根据实施方案43所述的融合蛋白，其中所述标志物是选自以下的一种或多种标志物：6xhis标签、血凝素（ha）标签、flag标签或任何其他表位标签。[0403]实施方案45.根据实施方案43或44所述的融合蛋白，其中一种或多种标志物在融合蛋白的c端和/或其中一种或多种标志物在白蛋白和pten之间。[0404]实施方案46.一种融合蛋白，其由选自以下的氨基酸序列组成：seqidno:14-30、34-37、49-50、109-132或seqidno:14-30、34-37、49-50、109-132中每一个的片段、类似物、变体、突变体、或等效物，或进一步包含一个或多个突变的其中每一个的突变体，所述突变选择的位置等效于以下中的任何一个或多个：seqidno:1的s65、s85、s89、s91、s94、s111、s115、s117、s129、s134、t140、s161、s163、s164和s168和/或seqidno:2的s170、n292、s355、s360、s366、s370，任选地突变为天冬氨酸或谷氨酸，任选其中蛋白质被糖基化，进一步任选地其中蛋白质的丝氨酸（s）和/或苏氨酸（t）残基中的一个或多个被o-糖基化，并且还进一步任选地，其中蛋白质的一个或多个天冬酰胺（n）残基被n-糖基化。[0405]实施方案47.一种融合蛋白，其由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列组成：seqidno:54-70、74-77、135-160或其片段，或编码与seqidno:54-70、74-77、135-160编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0406]实施方案48.一种融合蛋白，由选自以下的氨基酸序列组成：seqidno:14-30、34-37、49-50、109-132或seqidno:14-30、34-37、49-50、109-132中每一个的片段、类似物、变体、突变体或等效物，或进一步包含一个或多个突变的其中每一个的突变体，该突变选择的位置等效于以下中的任何一个或多个：seqidno:1的s65、s85、s89、s91、s94、s111、s115、s117、s129、s134、t140、s161、s163、s164和s168和/或seqidno:2的s170、n292、s355、s360、s366、s370，任选地突变为天冬氨酸或谷氨酸，任选地其中蛋白质被糖基化，进一步任选地其中蛋白质的丝氨酸（s）和/或苏氨酸（t）残基中的一个或多个被o-糖基化，并且还进一步任选地其中蛋白质的一个或多个天冬酰胺（n）残基被n-糖基化。[0407]实施方案49.一种融合蛋白，其由选自以下的工程化多核苷酸序列编码的氨基酸序列组成：seqidno:54-70、74-77、135-160或其片段，或编码与seqidno:54-70、74-77、135-160编码的氨基酸序列相同的氨基酸序列的与其至少90%相同的序列。[0408]实施方案50.根据实施方案1至49中任一项所述的融合蛋白，其中融合蛋白通过包括以下步骤的方法产生：在适合融合蛋白表达的条件下培养能够表达融合蛋白的宿主细胞。[0409]实施方案51.根据实施方案50所述的融合蛋白，进一步包含任选地从细胞或细胞培养基纯化或分离融合蛋白。[0410]实施方案52.根据实施方案50或51所述的融合物，其中宿主细胞是原核细胞或真核细胞，任选地其中宿主细胞选自中国仓鼠卵巢（cho）细胞或hek293细胞，任选地其中所述cho细胞是具有expasy登录号为cvcl_jy74的cho-3e7细胞，任选地其中所述hek293细胞是具有expasy登录号为cvcl_hf20的hek293-ebna1-6e，进一步任选地其中所述宿主细胞缺乏蛋白酶的表达，任选地其中蛋白酶是细胞内蛋白酶或存在于癌周细胞或组织中的蛋白酶，并且任选地其中蛋白酶选自弗林蛋白酶、mmp2/9或组织蛋白酶b，任选地其中宿主细胞是天然弗林蛋白酶基因敲除（ko）细胞，并且进一步任选地其中宿主细胞是lovo细胞。[0411]实施方案53.编码实施方案1至52中任一项所述的融合蛋白的多核苷酸，任选地其中所述多核苷酸选自dna、信使rna或其杂交体。[0412]实施方案54.根据实施方案53所述的多核苷酸，进一步包含用于在宿主细胞中表达多核苷酸的调控序列，并且任选地其中所述调控序列是肿瘤特异性的。[0413]实施方案55.根据实施方案54所述的多核苷酸，其中所述调控序列包含启动子和/或增强子元件。[0414]实施方案56.一种包含实施方案53至55中任一项所述的多核苷酸的载体。[0415]实施方案57.根据实施方案56所述的载体，任选地其中所述载体是adv载体或hsv载体，并且进一步任选地其中所述载体是病毒载体，任选地其中所述载体选自：狂犬病病毒、黄病毒、慢病毒、杆状病毒、逆转录病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体、单纯疱疹病毒载体、甲病毒载体、塞内卡谷病毒、脊髓灰质炎病毒、痘苗病毒、呼肠孤病毒、柯萨奇病毒、细小病毒、新城疫病毒、水泡性口炎病毒、麻疹病毒或传染性烟草花叶病毒（tmv），并且进一步任选地其中所述载体适用于抗癌疗法和/或基因疗法。[0416]实施方案58.根据实施方案56所述的载体，其中所述载体是非病毒载体，任选地其中所述载体选自：脂质体、阳离子脂质、胶束生物相容性聚合物（包括天然聚合物和合成聚合物）；纳米粒子；脂蛋白；多肽；多糖；脂多糖；金属颗粒；细菌、噬菌体、粘粒、质粒、酵母人工染色体或真菌载体，任选地其中所述质粒选自psip609植物乳杆菌表达载体、毕赤酵母表达载体或哺乳动物表达载体，并且进一步任选地其中所述质粒包含选自seqidno:173-175的序列，并且进一步任选地其中所述载体适用于抗癌疗法和/或基因疗法。[0417]实施方案59.一种宿主细胞，其包含实施方案53至55中任一项所述的多核苷酸和/或实施方案56至58中任一项所述的载体。[0418]实施方案60.根据实施方案59所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞选自中国仓鼠卵巢（cho）细胞或hek293细胞，任选地其中所述cho细胞是具有的expasy登录号为cvcl_jy74的cho-3e7细胞，任选地其中hek293细胞是具有expasy登录号为cvcl_hf20的hek293-ebna1-6e，进一步任选地其中宿主细胞缺乏蛋白酶的表达，任选地其中所述蛋白酶是细胞内蛋白酶或存在于癌细胞或组织中的蛋白酶，并且任选地其中蛋白酶选自弗林蛋白酶、mmp2/9或组织蛋白酶b，任选地其中宿主细胞是天然弗林蛋白酶敲除（ko）细胞，并且进一步任选地其中宿主细胞是lovo细胞。[0419]实施方案61.一种药物组合物，其包含以下物质中的一种或多种：根据实施方案1至52中任一项所述的融合蛋白、根据实施方案53至55中任一项所述的多核苷酸和/或实施方案59至60中任一项所述的载体；和至少一种药学上可接受的载体，并且任选地其中药学上可接受的载体包含稳定剂和/或防腐剂。[0420]实施方案62.根据实施方案61所述的药物组合物，其中hsa-pten-l融合蛋白包含与seqidno:19或seqidno:28的氨基酸序列具有至少90%序列同一性的氨基酸序列。[0421]实施方案63.一种药物组合物，其包含hsa-pten-l融合蛋白和至少一种药学上可接受的载体，所述hsa-pten-l融合蛋白包含seqidno:19或seqidno:28的氨基酸序列。[0422]实施方案64.一种药物组合物，其包含由seqidno:19或seqidno:28的氨基酸序列组成的hsa-pten-l融合蛋白和至少一种药学上可接受的载体。[0423]实施方案65.根据实施方案61至64中任一项所述的药物组合物，其中所述hsa-pten-l融合蛋白在cho细胞或hek293细胞中产生，任选地其中所述cho细胞是expasy登录号为cvcl_jy74的cho-3e7细胞，任选地其中hek293细胞是expasy登录号为cvcl_hf20的hek293-ebna1-6e，进一步任选地其中所述细胞缺乏蛋白酶的表达，任选地其中所述蛋白酶是细胞内蛋白酶或存在于癌周细胞或组织中的蛋白酶，并且任选地其中蛋白酶选自弗林蛋白酶、mmp2/9或组织蛋白酶b，任选地其中宿主细胞是天然弗林蛋白酶敲除（ko）细胞，并且进一步任选地其中宿主细胞是lovo细胞。[0424]实施方案66.根据实施方案61至65中任一项所述的药物组合物，进一步包含另外的治疗剂。[0425]实施方案67.一种试剂盒，其包含以下中的一种或多种：实施方案1至52中任一项所述的融合蛋白、实施方案53至55中任一项所述的多核苷酸、实施方案56至58中任一项所述的载体，或实施方案61至66中任一项所述的药物组合物，以及任选的使用说明书。[0426]实施方案68.一种治疗癌症或肿瘤的方法，包括向有需要的对象施用有效量的一种或多种以下物质：实施方案1至52中任一项所述的融合蛋白、实施方案53至55中任一项所述的多核苷酸、实施方案56至58中任一项所述的载体、或实施方案61至66中任一项所述的药物组合物，从而治疗癌症或肿瘤。[0427]实施方案69.根据实施方案68所述的方法，其中对象被怀疑患有和/或被诊断患有癌症或肿瘤或与pten的低表达或缺乏表达相关的疾病的对象，和/或其中与对照相比，所述对象具有靶向pten肿瘤抑制基因mrna的3'的mirna的高表达水平，任选地其中对照是从没有任何癌症或肿瘤的对象中分离的生物样品，任选地其中对照是任何其他癌症或肿瘤，任选地其中所述mirna是onco-mir，任选地所述onco-mir是mir-106a、mir-130a、mir-181b-1、mir-21、mir-214、mir-26a‑ꢀ5p、mir-301a、mir-486-5p、mir-1273g-3p、mir-200b、mir-26a、mir-103、mir-106b、mir-106b-93、mir-107、mir-10b、mir‑ꢀ1297、mir-130、mir-130b、mir-142-5p、mir-144、mir-146b、mir-153、mir-155、mir-17、mir-17-5p、mir-181、mir-181a、mir-181c、mir-18a、mir-19、mir-197-3p、mir-19a、mir-19b、mir-200、mir-200a、mir-205、mir-205-5p、mir‑ꢀ20b、mir-218、mir-22、mir-221、mir-222、mir-224、mir-23a、mir-23b-3p、mir-25、mir-29c、mir-301a-3p、mir-32-5p、mir-335、mir-338-3p、mir-374a、mir-410-3p、mir-4299、mir-454、mir-494、mir-543、mir-548、mir-616-3p、mir-7、mir-718、mir-9、mir-92a、mir-92b、mir-93、mir-93-5p、mir-940或mir-let7b中的一种或多种，任选地其中mirna的水平是在对象的液体生物样品中检测的，并且进一步任选地其中液体生物样品选自血液、血清或血浆。[0428]实施方案70.根据实施方案68或69所述的方法，其中癌症或肿瘤是原发性或转移性癌症或肿瘤；实体瘤；胃癌、结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、肾细胞癌、尤文肉瘤、黑色素瘤、间皮瘤、肺癌、非小细胞癌肺癌、iv期肺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤（mm）；影响血液和/或骨髓的实体瘤或癌症；或在通常缺乏pten蛋白表达（或具有低表达水平）的组织中的癌症或肿瘤，任选地其中癌症或肿瘤具有约20或更低的h评分，其中h评分被计算为相对于内部阳性对照（其可以是内皮或肿瘤基质，设置为2+）在既定强度（0=无染色，1+=中等/减少，2+=完全）下染色的细胞百分比的乘积，给出范围从0到200的乘积，任选地其中ihc样品的染色强度由至少两个独立病理学家盲评估或由计算机辅助。[0429]实施方案71.根据实施方案68至70中任一项所述的方法，其中所述癌症或肿瘤包含无活性的pten，并且任选地其中所述癌症或肿瘤缺乏pten蛋白的表达。[0430]实施方案72.根据实施方案68至71中任一项所述的方法，其中与对照相比，癌症或肿瘤包含增加的pi3k途径药效学生物标志物。[0431]实施方案73.根据实施方案72所述的方法，其中对照是来自没有任何癌症或肿瘤的对象的生物样品，和/或其中对照是任何其他癌症或肿瘤。[0432]实施方案74.根据实施方案72至73中任一项所述的方法，其中所述生物标志物是一种或多种选自以下的生物标志物：akt、ppras40、ps6k、pgsk3或pfoxo。[0433]实施方案75.根据实施方案68至74中任一项所述的方法，其中所述载体进一步包含编码异源蛋白质或多肽的多核苷酸，任选地其中所述异源蛋白质包含pten或片段、类似物、变体、突变体或等效物，任选地其中异源蛋白质包含选自seqidno:31-33、1-2、88-89、6-8、201-203的氨基酸序列，任选地其中异源蛋白质或多肽包含白蛋白的氨基酸序列和p53蛋白的氨基酸序列，任选其中编码异源蛋白的多核苷酸选自seqidno:78或161，任选异源蛋白是单克隆抗体（mab）或其等效物，并且进一步任选地异源蛋白选自：识别并结合vegfr的mab或其等效物（例如avastin™）、识别并结合her2的mab或其等效物（例如herceptin™）、识别并结合egfr的mab或其等效物（例如erbitux™）、调节免疫检查点的mab或其等效物{例如识别并结合ctla4的[例如yervoy™（ipilimumab）]，或识别并结合pd-1的[例如keytruda™（pembrolizumab）和opdivo™（nivolumab）]，或识别并结合pd-l1的（例如tecentriq™（atezolizumab）]}，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（gm-csf）或其等效物、白介素（例如il-2或il-15）、干扰素（例如ifnβ或ifnγ）、天然生物活性肽（例如胸腺素a或脂联素）或合成肽（例如海沙瑞林）。[0434]实施方案76.一种抑制癌细胞生长的方法，包括使细胞与有效量的以下物质的一种或多种接触：实施方案1至52中任一项所述的融合蛋白、实施方案53至55中任一项所述的多核苷酸、实施方案56至58中任一项所述的载体或实施方案61至66中任一项所述的药物组合物。[0435]实施方案77.根据实施方案76所述的方法，其中接触是体外、间接体内或体内。[0436]实施方案78.一种用于向对象递送融合蛋白的方法，包括施用有效量的一种或多种以下物质至有需要的对象：实施方案1至52中任一项所述的融合蛋白、实施方案53至55中任一项所述的多核苷酸、实施方案56至58中任一项所述的载体或实施方案61至66中任一项所述的药物组合物，从而将融合蛋白递送至对象，并且任选地由此将融合蛋白递送至对象的肿瘤或癌症的细胞外基质（ecm）。[0437]实施方案79.一种产生实施方案1至52中任一项所述的融合蛋白的方法，其包括（i）在适合融合蛋白表达的条件下培养能够表达融合蛋白的宿主细胞，并且任选地其中宿主细胞缺乏（或具有低水平）能够切割融合蛋白的蛋白酶的表达；和（ii）任选地从细胞或细胞培养基中纯化或分离融合蛋白，任选地包括白蛋白亲和层析和/或肝素亲和层析，i.由此实现与产生的野生型pten-l蛋白相比的高产量、低聚集性和/或高稳定性，并且任选地其中在培养之后或期间，宿主细胞的上清液包含超过约5μg/ml的分泌融合蛋白。[0438]实施方案80.一种生产具有高产率、高稳定性和/或低聚集性的融合蛋白的方法，其包括（i）在适合融合蛋白表达的条件下培养能够表达融合蛋白的宿主细胞，并且任选地其中宿主细胞缺乏（或具有低水平）能够切割融合蛋白的蛋白酶的表达；和（ii）任选地从细胞或细胞培养基中纯化或分离融合蛋白，任选地包括白蛋白亲和层析和/或肝素亲和层析。[0439]实施方案81.根据实施方案79或80的方法，其中宿主细胞包含实施方案53至55中任一项所述的多核苷酸和/或实施方案56至58中任一项所述的载体。[0440]实施方案82.根据实施方案79至81中任一项所述的方法，进一步包括裂解宿主细胞以释放表达的融合蛋白，或其中融合蛋白分泌到宿主细胞外。[0441]实施方案83.根据实施方案79至82中任一项所述的方法，其中宿主细胞选自中国仓鼠卵巢（cho）细胞或hek293细胞，任选地其中cho细胞是expasy登录号为cvcl_jy74的cho-3e7细胞，任选地其中hek293细胞是expasy登录号为cvcl_hf20的hek293-ebna1-6e，进一步任选地其中宿主细胞缺乏蛋白酶的表达，任选地其中蛋白酶是细胞内蛋白酶或存在于癌周细胞或组织中的蛋白酶，并且任选地其中蛋白酶选自弗林蛋白酶、mmp2/9或组织蛋白酶b，任选地其中宿主细胞是天然弗林蛋白酶敲除（ko）细胞，并且进一步任选地其中宿主细胞是lovo细胞。[0442]等效物应当理解，虽然已经结合上述实施例描述了本公开，但前述描述和示例旨在说明而不是限制本公开的范围。本公开范围内的其他方面、优点和修改对于本公开所属领域的技术人员将是显而易见的。[0443]在没有本文未具体公开的任何一个或多个要素、限制或限制的情况下，本文示例性描述的公开可以适当地实施。因此，例如，术语“包括”、“含有”、“包含”等应被广泛地而非限制地解读。此外，本文中使用的术语和表达已被用作描述性而非限制性的术语，并且在使用此类术语和表达时无意排除所示和描述的特征或其部分的任何等效物，但应认识到它在要求保护的公开内容的范围内可以进行各种修改。[0444]因此，应当理解，虽然本公开已经通过优选实施例和可选特征具体公开，但是本领域技术人员可以寻求在此公开的公开内容的修改、改进和变化，并且此类修改、改进和变化被认为在本文公开的范围内。此处提供的材料、方法和示例是优选实施例的代表，是示例性的并且并不旨在限制本文公开的范围。[0445]本公开已经在本文中广泛地和一般地进行了描述。属于通用公开内容的每个更窄的物种和亚通用组也构成本公开内容的一部分。这包括本公开内容的一般性描述，带有从属中移除任何主题的附带条件或否定限制，无论所摘取的材料是否在本文中具体叙述。[0446]此外，在根据马库什组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到本公开由此也根据马库什组的任何个体成员或成员子组进行描述。[0447]在此提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用明确地整体并入，其程度与每个单独通过引用并入一样。如有冲突，以本说明书（包括定义）为准。[0448]序列seqidno:1人pten-l或前pten-llerggeaaaaaaaaaaapgrgsespvtisragnagelvsplllpptrrrrrrhiqgpgpvlnlpsaaaappvarapeaagggsrsedysssphsaaaaarplaaeekqaqslqpsssrrsshypaavqsqaaaergasataksraisilqkkprhqqllpslssfffshrlpdmtaiikeivsrnkrryqedgfdldltyiypniiamgfpaerlegvyrnniddvvrfldskhknhykiynlcaerhydtakfncrvaqypfedhnppqlelikpfcedldqwlseddnhvaaihckagkgrtgvmicayllhrgkflkaqealdfygevrtrdkkgvtipsqrryvyyysyllknhldyrpvallfhkmmfetipmfsggtcnpqfvvcqlkvkiyssnsgptrredkfmyfefpqplpvcgdikveffhkqnkmlkkdkmfhfwvntffipgpeetsekvengslcdqeidsicsieradndkeylvltltkndldkankdkanryfspnfkvklyftktveepsnpeassstsvtpdvsdnepdhyrysdttdsdpenepfdedqhtqitkvseqidno:2人pten-smtaiikeivsrnkrryqedgfdldltyiypniiamgfpaerlegvyrnniddvvrfldskhknhykiynlcaerhydtakfncrvaqypfedhnppqlelikpfcedldqwlseddnhvaaihckagkgrtgvmicayllhrgkflkaqealdfygevrtrdkkgvtipsqrryvyyysyllknhldyrpvallfhkmmfetipmfsggtcnpqfvvcqlkvkiyssnsgptrredkfmyfefpqplpvcgdikveffhkqnkmlkkdkmfhfwvntffipgpeetsekvengslcdqeidsicsieradndkeylvltltkndldkankdkanryfspnfkvklyftktveepsnpeassstsvtpdvsdnepdhyrysdttdsdpenepfdedqhtqitkvseqidno:3成熟人pten-l或pten-lsespvtisragnagelvsplllpptrrrrrrhiqgpgpvlnlpsaaaappvarapeaagggsrsedysssphsaaaaarplaaeekqaqslqpsssrrsshypaavqsqaaaergasataksraisilqkkprhqqllpslssfffshrlpdmtaiikeivsrnkrryqedgfdldltyiypniiamgfpaerlegvyrnniddvvrfldskhknhykiynlcaerhydtakfncrvaqypfedhnppqlelikpfcedldqwlseddnhvaaihckagkgrtgvmicayllhrgkflkaqealdfygevrtrdkkgvtipsqrryvyyysyllknhldyrpvallfhkmmfetipmfsggtcnpqfvvcqlkvkiyssnsgptrredkfmyfefpqplpvcgdikveffhkqnkmlkkdkmfhfwvntffipgpeetsekvengslcdqeidsicsieradndkeylvltltkndldkankdkanryfspnfkvklyftktveepsnpeassstsvtpdvsdnepdhyrysdttdsdpenepfdedqhtqitkvseqidno:4人pten-l信号肽lerggeaaaaaaaaaaapgrgseqidno:5成熟人pten-l独特结构域（lud）sespvtisragnagelvsplllpptrrrrrrhiqgpgpvlnlpsaaaappvarapeaagggsrsedysssphsaaaaarplaaeekqaqslqpsssrrsshypaavqsqaaaergasataksraisilqkkprhqqllpslssfffshrlpdseqidno:6人pten-misragnagelvsplllpptrrrrrrhiqgpgpvlnlpsaaaappvarapeaagggsrsedysssphsaaaaarplaaeekqaqslqpsssrrsshypaavqsqaaaergasataksraisilqkkprhqqllpslssfffshrlpdmtaiikeivsrnkrryqedgfdldltyiypniiamgfpaerlegvyrnniddvvrfldskhknhykiynlcaerhydtakfncrvaqypfedhnppqlelikpfcedldqwlseddnhvaaihckagkgrtgvmicayllhrgkflkaqealdfygevrtrdkkgvtipsqrryvyyysyllknhldyrpvallfhkmmfetipmfsggtcnpqfvvcqlkvkiyssnsgptrredkfmyfefpqplpvcgdikveffhkqnkmlkkdkmfhfwvntffipgpeetsekvengslcdqeidsicsieradndkeylvltltkndldkankdkanryfspnfkvklyftktveepsnpeassstsvtpdvsdnepdhyrysdttdsdpenepfdedqhtqitkvseqidno:7人pten-nlpptrrrrrrhiqgpgpvlnlpsaaaappvarapeaagggsrsedysssphsaaaaarplaaeekqaqslqpsssrrsshypaavqsqaaaergasataksraisilqkkprhqqllpslssfffshrlpdmtaiikeivsrnkrryqedgfdldltyiypniiamgfpaerlegvyrnniddvvrfldskhknhykiynlcaerhydtakfncrvaqypfedhnppqlelikpfcedldqwlseddnhvaaihckagkgrtgvmicayllhrgkflkaqealdfygevrtrdkkgvtipsqrryvyyysyllknhldyrpvallfhkmmfetipmfsggtcnpqfvvcqlkvkiyssnsgptrredkfmyfefpqplpvcgdikveffhkqnkmlkkdkmfhfwvntffipgpeetsekvengslcdqeidsicsieradndkeylvltltkndldkankdkanryfspnfkvklyftktveepsnpeassstsvtpdvsdnepdhyrysdttdsdpenepfdedqhtqitkvseqidno:8人pten-olaaeekqaqslqpsssrrsshypaavqsqaaaergasataksraisilqkkprhqqllpslssfffshrlpdmtaiikeivsrnkrryqedgfdldltyiypniiamgfpaerlegvyrnniddvvrfldskhknhykiynlcaerhydtakfncrvaqypfedhnppqlelikpfcedldqwlseddnhvaaihckagkgrtgvmicayllhrgkflkaqealdfygevrtrdkkgvtipsqrryvyyysyllknhldyrpvallfhkmmfetipmfsggtcnpqfvvcqlkvkiyssnsgptrredkfmyfefpqplpvcgdikveffhkqnkmlkkdkmfhfwvntffipgpeetsekvengslcdqeidsicsieradndkeylvltltkndldkankdkanryfspnfkvklyftktveepsnpeassstsvtpdvsdnepdhyrysdttdsdpenepfdedqhtqitkvseqidno:9人pten-m独特结构域（mud）isragnagelvsplllpptrrrrrrhiqgpgpvlnlpsaaaappvarapeaagggsrsedysssphsaaaaarplaaeekqaqslqpsssrrsshypaavqsqaaaergasataksraisilqkkprhqqllpslssfffshrlpdseqidno:10人pten-n独特结构域（nud）lpptrrrrrrhiqgpgpvlnlpsaaaappvarapeaagggsrsedysssphsaaaaarplaaeekqaqslqpsssrrsshypaavqsqaaaergasataksraisilqkkprhqqllpslssfffshrlpdseqidno:11人pten-o独特结构域（oud）laaeekqaqslqpsssrrsshypaavqsqaaaergasataksraisilqkkprhqqllpslssfffshrlpdseqidno:12人血清白蛋白（hsa）；（全长前蛋白）mkwvtfisllflfssaysrgvfrrdahksevahrfkdlgeenfkalvliafaqylqqcpfedhvklvnevtefaktcvadesaencdkslhtlfgdklctvatlretygemadccakqepernecflqhkddnpnlprlvrpevdvmctafhdneetflkkylyeiarrhpyfyapellffakrykaafteccqaadkaacllpkldelrdegkassakqrlkcaslqkfgerafkawavarlsqrfpkaefaevsklvtdltkvhtecchgdllecaddradlakyicenqdsissklkeccekpllekshciaevendempadlpslaadfveskdvcknyaeakdvflgmflyeyarrhpdysvvlllrlaktyettlekccaaadphecyakvfdefkplveepqnlikqncelfeqlgeykfqnallvrytkkvpqvstptlvevsrnlgkvgskcckhpeakrmpcaedylsvvlnqlcvlhektpvsdrvtkccteslvnrrpcfsalevdetyvpkefnaetftfhadictlsekerqikkqtalvelvkhkpkatkeqlkavmddfaafvekcckaddketcfaeegkklvaasqaalglseqidno:13成熟人血清白蛋白（hsa)（分泌形式）dahksevahrfkdlgeenfkalvliafaqylqqcpfedhvklvnevtefaktcvadesaencdkslhtlfgdklctvatlretygemadccakqepernecf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