自动化细胞工程系统的进程控制系统的制作方法

自动化细胞工程系统的进程控制系统
1.相关事项
2.本技术要求于2019年7月15日递交的第62/874119号美国临时专利申请的优先权，所述美国临时专利申请通过本发明的整体引用，成为本发明的一部分。
技术领域
3.本公开涉及自动化细胞工程系统的控制，具体涉及自动化细胞工程系统进程控制以及互连所使用的方法和系统。


背景技术：

4.随着人们在临床上加快采用先进的细胞疗法，人们将更多注意力转向了基础性生产策略，使这些疗法能够造福于全世界的患者。虽然细胞疗法在临床上大有可为，但是相对于报销，高昂的生产成本为商业化道路设置了巨大的障碍。因此，对成本效益、过程效率和产品一致性的需求正在推动许多细胞疗法领域(尤其是t细胞免疫疗法(参见wang 2016))实现自动化生产。
5.最近，成功获得了利用嵌合抗原受体(car)t细胞进行免疫疗法试验的临床实验结果，为患有难治性癌症患者带来了新希望(参见lu 2017；berdeja 2017；kebriaei 2016)。随着这些新型疗法从临床试验阶段进入大规模商用，与细胞生产相关的挑战也随之出现(参见morrissey 2017)。
6.由于是患者专用产品，生产这些细胞可能需要大量人工介入。由于存在多重敏感单元操作(包括细胞活化、转导和扩增)，car t细胞培养物的自动化生产尤其具有挑战性。活化进程的效率会影响转导和扩增，因此活化可能尤为重要。
7.对于广大患者而言，至关重要的是要将细胞活化、转导和扩增集成到商业化生产平台中，完成重要免疫疗法的转化。对于这些适用于全球患者的拯救生命的治疗方法，必须实现生产技术的转变，为个性化医疗提供支持。前面已经对自动化生产的优点进行了说明。这些优点包括节省自动化生产劳动时间，改进产品一致性，减少房间分类，减少洁净室占地面积，降低培训复杂程度，改进大规模应用以及跟踪物流。此外，利用自动生成的电子批处理记录，提供所有处理设备、试剂、患者识别、操作人员识别、进程内传感器数据等历史记录，即可使用软件简化文档记录过程。
8.美国《联邦规章典集》第21篇(cfr第21篇第11部分)确立了美国fda电子记录法规。具体而言，第11部分定义了电子记录的可靠性、可信赖性和与纸质记录等效性的认定准则。第11部分定义了各种记录保存过程的规则，包括但不限于验证、保护、访问控制、人员控制、复制、审查等。自动化系统面临的一个挑战是保持与第11部分的符合性。
9.在没有适当的自动化控制的情况下，可能无法完全实现自动化的优势。本技术针对自动化细胞工程系统的自动化控制相关技术问题提供了技术解决方案。


技术实现要素：

10.在一些实施例中，本发明提供了一种可生产细胞培养物的自动化细胞工程系统的控制方法。所述方法包括：通过中央计算机系统与自动化细胞工程系统建立网络连接；通过网络连接，接收自动化细胞工程系统的进程信息，所述进程信息包括温度信息、ph值信息、葡萄糖浓度信息、氧浓度信息、组分或患者识别信息和光密度信息中的一种或多种；以及通过网络连接提供控制信号，使自动化细胞工程系统根据所接收的进程信息调整自动化细胞工程系统的一个或多个进程参数。
11.在另一实施例中，本发明提供了一种通过中央控制系统控制多个自动化进程控制系统的方法。所述方法包括：与对应于多个自动化进程控制系统的多个计算机系统建立网络连接，每个计算机系统可控制用于生产细胞培养物的多个自动化细胞工程系统；由中央控制系统从多个计算机系统访问第一计算机系统的控制信息历史；向第一计算机系统提供细胞培养物生长方案更新和细胞工程软件更新其中至少一个更新。
12.在另一实施例中，本发明提供了一种通过自动化细胞工程系统自动化生产细胞培养物的方法。所述方法包括：在自动化细胞工程系统内，启动细胞培养物生长方案；监测细胞培养物生长方案的进程信息；根据监测结果调整细胞培养物生长方案的一个或多个参数；停止细胞培养物生长方案，并记录方案内发生停止的阶段；以及在细胞培养物生长方案内的所述阶段，重新启动细胞培养物生长方案。
13.在另一实施例中，本发明提供了一种利用自动化细胞工程系统网络内过剩容量自动化生产细胞培养物的方法。所述方法包括：从网络内的多个自动化进程控制系统接收自动化细胞工程系统的过剩容量量度；根据患者对细胞培养物的需求，确定容量需求；根据过剩容量量度，将容量需求与选定的自动化细胞工程系统相匹配；以及将生物样本转移到选定的细胞工程系统，进行细胞培养物的生产。
14.在另一实施例中，本发明提供了一种通过自动化细胞工程系统自动化生产细胞培养物的方法。所述方法包括：在自动化细胞工程系统内，启动细胞培养物生长方案；从授权用户接收更新的细胞培养物交付需求；根据更新的细胞培养物交付需求调整细胞培养物生长方案的一个或多个参数。
15.在另一实施例中，本发明提供了一种通过自动化细胞工程系统自动化生产细胞培养物的方法。所述方法包括：在自动化细胞工程系统内，启动细胞培养物生长方案；监测细胞培养物生长方案的一个或多个参数；根据监测结果预测细胞培养物交付日期；以及在细胞培养物交付日期之前提醒授权用户。
附图说明
16.图1显示了细胞培养物的一般性生产过程。
17.图2显示了包含本发明实施例所述示例性细胞工程系统的实验室空间。
18.图3显示了可在本发明实施例所述细胞工程系统中执行的细胞培养物生产进程。
19.图4a-4c显示了自动化细胞工程系统概况。图4a显示了闭合配置的自动化细胞工程系统。图4b显示了可以插入自动化细胞工程系统中的卡盒。图4c显示了开放配置的自动化细胞工程系统。
20.图4d-4e显示了自动化细胞工程系统中采用的细胞培养室的位置和取向。
21.图4f显示了自动化细胞工程系统中采用的细胞培养室的更详细视图。
22.图4g显示了自动化细胞工程系统的工艺流程图例。
23.图5a-5e显示了本发明实施例所述自动化细胞工程系统的另一配置。图5a显示了可以装载到自动化细胞工程系统中的一次性卡盒。图5b显示了开放配置的自动化细胞工程系统。图5c显示了装载到自动化细胞工程系统中的卡盒。图5d显示了闭合配置的自动化细胞工程系统。图5e显示了自动化细胞工程系统配套卡盒的详细视图。
24.图5f显示了使用注射器和袋子从卡盒中取样。
25.图6显示了本发明实施例所述的电穿孔单元与细胞工程系统的结合。
26.图7显示了一种用于控制自动化细胞组织工程系统装置的自动化进程控制系统。
27.图8显示了一种符合本发明实施例的自动化进程控制系统。
28.图9显示了一种用于控制自动化细胞组织工程系统的方法。
29.图10显示了一种用于控制多重自动化细胞组织工程系统装置的中央控制进程系统。
30.图11显示了一种符合本发明实施例的中央控制进程系统。
31.图12显示了一种用于控制多个自动化进程控制系统的方法。
32.图13为显示了细胞培养物生产控制进程的流程图。
33.图14显示了一种本发明实施例所述的容量利用服务。
34.图15为显示了利用细胞培养物自动化生产的自动化细胞工程系统网络内过剩容量的进程的流程图。
35.图16为显示了在自动化细胞工程系统中执行的细胞生长培养物自动化生产的进程1600的流程图。
36.图17为显示了在自动化细胞工程系统中执行的细胞生长培养物自动化生产的进程的流程图。
具体实施方式
37.本公开提供了用于控制自动化细胞工程系统并与之进行交互的系统和计算机实现方法。自动化细胞工程系统为各种工程细胞和组织的生产提供了强大工具。本文所述系统和方法为涉及协调和控制一个或多个自动化细胞工程系统的技术问题提供了技术解决方案。在本发明所提供的系统和方法中，通过促进控制和访问一个或多个自动化细胞工程系统(无论它们彼此并置还是非并置以及与控制系统并置还是非并置)，来增强自动化细胞工程系统的能力。
38.如下文所述，与本发明实施例一致的一个自动化细胞工程系统是cocoon
tm
平台。在2017年9月1日提交的第16/119618号美国专利申请中，对cocoon
tm
平台进行了更详细的介绍，所述美国专利申请通过本发明的整体引用，成为本发明的一部分。
39.自动化细胞处理
40.如本文所述，自动化生产设施的安装和全面验证为工程细胞和组织生产的物流和操作挑战提供了解决方案。将自动化引入生产进程的一个重要方法是确定关键模块化步骤，在这些步骤中，操作人员将物理或化学变化应用于生产材料，称为“单元操作”。就细胞生产而言，所述方法包括细胞分离、遗传操纵、增殖、清洗、浓缩和细胞收获等步骤。制造商
通常将局部进程瓶颈认定为引入自动化的直接机会。这一点体现在大多数商用生物反应器的技术操作谱中，这些反应器倾向于关注离散进程步骤。本发明通过端到端自动化提出了细胞生产中面临的进程挑战(从无菌维持到样本跟踪)，端到端自动化产生了一致的细胞输出，同时改进了不可避免的进程可变性。还对本文所述的方法进行了简化，相关电子记录有助于符合gmp标准要求(参见trainor 2014)。
41.单元操作自动化和关键进程敏感性
42.最近，各种细胞培养物(包括用于癌症免疫治疗的改良自体t细胞)的临床开发取得了巨大进步，需要对相关转化和规模扩大/缩小影响做出规划。
43.对于不同的细胞生产，特定的细胞培养物生长方案可能各不相同，图1显示了一般性细胞培养物的生产过程(包括自体t细胞的生产)。图1描述了细胞生产的单元操作，例如，从患者血样的初步处理到配制自体t细胞疗法用输出细胞。
44.如本文所述，为了实现细胞生产自动化，本文所述的方法用于理解每个转化点的细胞状态，以及细胞在多大程度上受到特定单元操作的影响。患者特异性疗法所需的小批量生产应当考虑到影响自动化可行性的关键进程敏感性。本文所述的自动化生产包含各种进程步骤。
45.表1强调了细胞培养物自动化生产(包括t细胞自动化生产)的部分进程步骤所面临的挑战。需要注意的是，对于所有单元操作，由于存在污染风险，各设备之间细胞的开放式转移是一个关键敏感问题。
46.表1：自动化所面临的挑战及其优点
47.[0048][0049]
[0050]
根据表1中所列的敏感性，定制手动进程自动化，可有助于实施细胞疗法的成功转化、维持或改进。
[0051]
单个一体化系统可显著提高空间效率，最大限度地减少高昂gmp洁净室所需的占地面积。例如，如图2所示，全集成自动化系统旨在最大限度地增加所需的占地面积，以减少高昂的gmp洁净室空间。图2显示了在标准实验室空间内运行的96个患者特异性端到端单元。
[0052]
单个系统还能方便数据跟踪，而离散系统可能不会提供将所有电子数据文件联系在一起的符合性软件。可使用vineti(vineti ltd)和trakcel(trakcel ltd)等软件平台对供应链物流进行电子监测和组织。然而，单个一体化培养系统可更进一步地将一系列处理事件、进程信息、生物监测培养条件(又称为生产信息)以及与每个单元操作相关联的用户控制历史记录合并成一条批记录。相应地，端到端集成优点提供了显著的竞争优势。
[0053]
单元操作集成的商业化平台
[0054]
大量自体细胞疗法(特别是血源性癌症免疫疗法)在临床试验方面取得的成功强调了将新临床方案转化为稳健的生产平台满足预期临床需求的重要性(参见levine 2017；locke 2017)。对于自体疗法，对每种患者特异性治疗方法进行处理时合理利用了全面的生产活动和操作管理。本发明中的方法将整套自动化系统内的单元操作联系在一起，实现了进程优化、安全和经济性。
[0055]
在设计自体进程时，需要面临双重挑战。首先，与异体生产(其中物理上分离和优化的设备部件可进行单独处理步骤)不同，向外扩展的自体平台能够在单一的封闭独立自动化环境中适当执行所有必要的步骤。其次，与异体进程(其中每一次运行都从来自细胞库的高质量玻璃瓶开始，质量已知，进程行为可预测)不同，自体进程中的起始材料具有高度可变性，并且一般取自健康受到危害的个体。
[0056]
因此，本发明提供的方法就像精密的生物反应器一样，能够通过控制物理躁动、ph值、输送和气体处理等因素感知培养物状态并相应做出响应。此外，与同种异体治疗相比，自体治疗相关的技术转让面临着显著不同的挑战。自体产品在生产进程和患者治疗之间的稳定性方面具有较大限制。场所可以是全局性的，而非位于单个中心。具有向下锁定(例如全封闭)的一体化系统能够显著改进各场所之间的技术转让进程。
[0057]
虽然不能消除来源可变性，但是自动化有助于通过标准化和可复现性消除最终自体产品的可变性。领先的细胞系统提供商采用了这种做法，以通过生物传感器监测活跃细胞培养物的状态，获得细胞表现参考点。在端到端集成进程中，进程中任何特定阶段的输出应在可接受参数范围内，以便继续进行此进程。
[0058]
如本文所述，在实施例中所提供的方法采用了cocoon
tm
平台(octane biotech(kingston，on))，将多重单元操作集成在单个统包平台中(参见第2019/0169572号美国公布专利申请，所述第2019/0169572号美国公布专利申请通过本发明的整体引用，成为本发明的一部分)。然而，应理解，可根据本发明实施例使用其他全自动化或局部自动化细胞培养装置，包括商用细胞培养装置，如miltenyi biotech，inc.提供的prodigy、general electric healthcare提供的xuri和sefia以及atvio biotech ltd.提供的系统。多项细胞培养物生长方案具有非常具体的细胞处理目标。为了提供高效、有效的自动化转化，所述方法采用了应用专用/赞助商专用一次性卡盒的概念，将多重单元操作相结合——所有单元
操作均侧重于最终细胞疗法产品的核心需求。
[0059]
本文所述方法已用于在全集成封闭自动化系统中扩增car-t细胞(包括活化、病毒转导与扩增、浓缩与清洗)(图3)。
[0060]
自动化细胞工程系统。在一些实施例中，由全封闭自动化细胞工程系统600执行(参见图4a，4b)本文所述方法，此系统上具有关于执行细胞培养物活化、转导、扩增、浓缩和收获步骤的适当说明。可使用细胞工程系统(又称为自动化细胞工程系统)进行细胞培养物的自动化生产。本发明中使用的“细胞培养物”可具有任何合适的细胞类型，包括个体细胞以及多个细胞，或可能形成组织结构的多个细胞。示例性细胞培养物包括血细胞、皮肤细胞、肌肉细胞、骨细胞、来自各种组织和器官的细胞等，在实施例中，如本文所述，可以生产包括car t细胞在内的基因修饰免疫细胞。示例性自动化细胞工程系统也被称为cocoon
tm
，或cocoon
tm
系统。
[0061]
例如，无需用户进一步输入，就可通过提供预装细胞培养物和试剂(例如活化试剂、载体、细胞培养基、营养素、选取试剂等)的细胞工程系统以及细胞生产参数(例如细胞起始数量、培养基类型、活化试剂类型、载体类型、需生产的细胞数量或剂量等)，在细胞工程系统中使用生产工程细胞培养物的方法，包括基因修饰免疫细胞培养物(包括car t细胞)。在自动化生产进程结束时，细胞工程系统可提醒用户(例如，通过播放提醒消息或发送移动应用程序提醒)收集生产的细胞。在一些实施例中，全封闭细胞工程系统包括无菌细胞培养室。在一些实施例中，全封闭细胞工程系统通过减少细胞培养物在非无菌环境中的暴露，最大限度地减少细胞培养物污染。在其他实施例中，在全封闭细胞工程系统中，通过减少用户对细胞的处理，最大限度地减少细胞培养物受到污染的可能性。
[0062]
如本文所述，细胞工程系统优选包括一个卡盒602(参见图4b)。本发明中所使用的“卡盒”是一种在细胞工程系统中基本上独立的可拆卸可替换构件，所述构件包括一个或多个用于执行本文所述方法各种要素的腔室，并且还优选包括一个或多个细胞培养基、活化试剂、载体等。卡盒可包括一个柔性袋、硬质容器或其他结构构件。在一些方面，可使用一次性卡盒。
[0063]
图4b显示了本发明实施例所述的卡盒602的实施例。在实施例中，卡盒602包括一个适合存储细胞培养基的低温室604以及一个适合执行免疫细胞培养物的活化、转导和/或扩增的高温室606。高温室606优选通过隔热层1102与低温室604分离(参见图5b)。本发明中使用的“低温室”是指优选保持在室温以下的腔室，更优选保持在约4℃到约8℃温度下的腔室，以便在冷藏温度下维持细胞培养基等。低温室可包括一个培养基的袋子或其他容器，培养基中含有约1l、约2l、约3l、约4l或约5l液体。可从外部将其他培养基袋子或其他液体源连接到卡盒上，以及通过接入端口连接到卡盒上。
[0064]
本发明中使用的“高温室”是指优选保持在室温以上的腔室，更优选保持在可供细胞增殖和生长的温度(即约35-40℃之间，更优选约37℃)下的腔室。
[0065]
在实施例中，高温室606优选包括一个细胞培养室610(也称为增殖室或细胞增殖室)，如图4d和图4e所示。
[0066]
在一些方面，所述卡盒可进一步包括一个或多个与细胞培养室连通的射流路径，其中，所述射流路径向所述细胞培养室提供再循环、废物清除和均质气体交换以及营养物分配，而不会干扰细胞培养室内的细胞。如本文所述，卡盒602还包括一个或多个推动流经
卡盒流体的泵605(包括蠕动泵)，以及一个或多个控制流经各个射流路径液流的阀门607。
[0067]
在示例性实施例中，如图4d所示，细胞培养室610采用不易弯折或弯曲的扁平式非柔性室(即，由基本非柔性材料(如塑料)制成)。使用非柔性腔室可使细胞保持在基本不受干扰的状态。如图4e所示，细胞培养室610的取向可使免疫细胞培养物散布在细胞培养室的底部612。如图4e所示，细胞培养室610优选保持在与地板或桌子平行的位置，使细胞培养物保持在不受干扰的状态，同时使细胞培养物大面积散布在细胞培养室的底部612。在实施例中，细胞培养室610的总厚度(即培养室高度642)较低，约为0.5cm到约5cm。细胞培养室优选具有约0.50ml到约300ml的容积，更优选具有约50ml到约200ml的容积，或者细胞培养室具有约180ml的容积。采用较低的腔室高度642(小于5cm，优选小于4cm，小于3cm，或小于2cm)，即可在细胞附近进行有效的培养基和气体交换。端口允许通过流体再循环进行混合，而不会对细胞造成干扰。较大高度的静态容器会产生浓度梯度，使细胞附近区域限制在氧气和新鲜营养素中。通过控制流动力学，即可在无细胞干扰的情况下进行培养基交换。可以从其他腔室(细胞不存在)中取出培养基，而不会有细胞损失的风险。
[0068]
如本文所述，在示例性实施例中，卡盒预装细胞培养物、培养基、活化试剂和/或载体(包括其任何组合)中的一种或多种。在进一步的实施例中，稍后可通过合适的进样口等添加各种要素。
[0069]
如本文所述，在实施例中，卡盒优选进一步包括ph值传感器、葡萄糖传感器、氧传感器、二氧化碳传感器、乳酸传感器/监视器和/或光密度传感器中的一种或多种。卡盒还可以包括一个或多个取样口和/或进样口。此类取样口和进样口(1104)的示例如图5a所示，并且可包括一个将卡盒连接到外部设备(如电穿孔单元或附加培养基源)的接入端口。图5a还显示了细胞输入1105、可用于加热细胞培养基等的试剂加热袋1106以及培养区1107的位置，此培养区1107包含培养基中使用的各种组分，包括细胞培养基、载体、营养素和无用副产品等。
[0070]
图5b显示了移除卡盒602后的自动化细胞工程系统。从图5b可知，细胞工程系统的组成部分包括气体控制密封件1120、加热区1121、执行器1122、用于按需摇动或倾斜细胞工程系统的枢轴1123以及用于容纳低温室604的低温区1124。图中还显示了示例性用户界面1130，此界面可包括条形码读取器和/或二维码读取器，并且此界面能够接收用户通过触摸板或其他类似设备进行的输入。用户界面1130还可以包括一个组分识别传感器，如条形码读取器、二维码读取器、射频id询问器或其他组分识别传感器。在一些方面，卡盒602可包括一个第一识别组件(如条形码)，用户界面1130可包括用于一个读取和识别第一识别组件的读取器。图5e显示了卡盒602的附加详细视图，包括次级室1150的位置(如果需要额外的细胞培养体积，则可使用次级室1150)，以及可用于回收本发明中生产的最终细胞培养物的收获室1152。
[0071]
在示例性实施例中，如图4f所示，细胞培养室610进一步包括至少一个以下组件：一个可使气泡从细胞培养室中清除和/或作为再循环端口的远端端口620；一个可作为再循环进气口的中间端口622；以及一个可作为细胞清除用排放口的近端端口624。
[0072]
在其他实施例中，本发明提供了自动化细胞工程系统600所使用的的卡盒602，所述卡盒包括用于执行免疫细胞培养物活化、转导和/或扩增的细胞培养室610，此培养室具有一个可容纳免疫细胞培养物的腔室容积，以及一个用于通过为培养基和其他工作流体提
供额外的容积而无需容纳免疫细胞培养物来增加细胞培养室工作容积的卫星容积630(即卫星容积不包含任何细胞)。卫星容积优选通过液体与细胞培养室连通，在不干扰免疫细胞培养物的情况下，与培养室交换培养基。在示例性实施例中，卫星容积为袋子，在其他实施例中，卫星容积为非屈服室。在实施例中，卫星容积介于约0.50ml和约300ml之间，更优选介于约150ml和约200ml之间。图4d-4e显示了卡盒602中卫星容积630的位置。
[0073]
图4g为显示了细胞培养室610和卫星容积630之间连通的示意图。图4g还显示了各种传感器(例如ph值传感器650、溶解氧传感器651)、取样/样本口652和各种阀门(控制阀653、旁通单向阀654)以及一个或多个射流路径640的定位，优选包括一个连接各部件的硅基管件。如本文所述，使用硅基管件，即可通过管件进行加氧，促进气体输送，优化细胞培养物的加氧作用。图4g还显示了在卡盒的流动路线中使用一个或多个疏水性过滤器655或亲水性过滤器656，以及泵软管657和袋/阀模块658。
[0074]
在实施例中，卫星容积630可进一步在不损失免疫细胞培养物细胞的情况下清除培养基。也就是说，卫星容积和细胞培养室之间以不干扰细胞且不清除细胞培养室中的细胞的方式进行培养基交换。
[0075]
在附加实施例中，如图4g所示，卡盒602优选进一步包括一个用于按需容纳其他培养基等的交叉流储液池632。交叉流储液池的容积优选介于约0.50ml和约300ml之间，更优选介于约100ml和约150ml之间。
[0076]
在一些实施例中，细胞工程系统包括多个腔室。在进一步的实施例中，在细胞工程系统的多个腔室中的某个不同腔室内执行本文所述细胞方法的活化、转导、扩增、浓缩和收获步骤中的每一个步骤。在一些实施例中，细胞在从一个腔室转移到另一个腔室时基本上不会受到干扰。在其他实施例中，在细胞工程系统的同一腔室中执行所述方法的各个步骤，并且细胞工程系统会根据所述方法的每个步骤的需要自动调整腔室环境。因此，所述方法还可使细胞在各个步骤中不受到干扰。
[0077]
基因修饰免疫细胞生产(包括car t细胞生产)的产率可能受到活化和转导效率以及细胞生长条件的影响。随着细胞与活化试剂之间的接触更加稳定，活化效率也会提高。细胞在整个培养皿中的移动可导致细胞分布不均匀，从而在将活化试剂加入到细胞培养室时产生局部效应。与柔性培养袋相比，在非屈服室中生长的细胞在活化进程中仍能不受干扰，有助于提高活化效率。
[0078]
本发明还提供了基因修饰免疫细胞培养物自动化生产方法，由细胞工程系统执行此方法，包括利用活化试剂活化免疫细胞培养物，在细胞工程系统的第一腔室中生产活化的免疫细胞培养物，同时对活化的免疫细胞培养物进行转导。在示例性方法中，所述转导包括将活化的免疫细胞培养物从第一腔室转移到电穿孔单元，用载体对活化的免疫细胞培养物进行电穿孔，产生转导免疫细胞培养物，然后将转导的免疫细胞培养物转移到细胞工程系统的第二腔室(参见2017年9月1日提交的第16/119,618号美国专利申请，所述申请通过本发明的整体引用，成为本发明的一部分)。
[0079]
所述方法进一步包括对转导的免疫细胞培养物进行扩增，对(d)的扩增免疫细胞培养物进行浓缩，以及收获(d)的浓缩免疫细胞培养物，生产基因修饰细胞培养物。
[0080]
例如，如图6所示，通过连接管1704，将活化的免疫细胞培养物从细胞工程系统600的卡盒602转移到电穿孔单元1706。电穿孔单元1706优选包括用于在电穿孔进程中容纳细
胞培养物的电穿孔卡盒1708。在电穿孔进程之后，通过连接管1704将转导的免疫细胞培养物转移回细胞工程系统600。图6还包含两个可选储液池1710和1712，所述储液池用于在电穿孔前后容纳细胞培养物，有助于因泵速、所需压力和流速不同引起的细胞工程系统和电穿孔单元之间的转移。然而，也可移除这些储液池，直接将细胞培养物从细胞工程系统1702转移到电穿孔单元1706。
[0081]
在示例性实施例中，本文所述的细胞工程系统包括多个腔室，其中，在细胞工程系统的所述多个腔室的某些不同腔室内执行本文所述各个方法的每个步骤，在开始所述方法之前，在所述多个腔室的某些不同腔室内装载每种活化试剂、载体和细胞培养基，其中，所述多个腔室中的至少一个腔室保持在细胞生长温度(例如约37℃)，并且所述多个腔室中的至少一个腔室保持在冷藏温度(例如约4-8℃)。
[0082]
在实施例中，所述监测包括利用温度传感器、ph传感器、葡萄糖传感器、氧传感器、二氧化碳传感器和/或光密度传感器所进行的监测。相应地，在一些实施例中，所述细胞工程系统包括温度传感器、ph值传感器、葡萄糖传感器、氧传感器、二氧化碳传感器和/或光密度传感器中的一种或多种。在其他实施例中，通过细胞工程系统根据预定义的培养量调整细胞培养物的温度、ph值、葡萄糖、氧含量、二氧化碳含量和/或光密度。例如，如果细胞工程系统检测到细胞培养物的当前氧含量过低，无法实现所需的细胞培养量生长，则细胞工程系统将通过例如引入含氧细胞培养基、用含氧细胞培养基替换细胞培养基或使细胞培养基流过氧化部件(即硅胶管)来自动增加细胞培养物的氧含量。在另一示例中，如果细胞工程系统检测到细胞培养物的当前温度过高且细胞生长过快(例如，细胞可能过度拥挤，导致不良特征)，则细胞工程系统将通过自动降低细胞培养物的温度来保持稳定的细胞生长速率(或指数生长速率(按需))。在更进一步的实施例中，细胞工程系统根据细胞生长速率和/或细胞计数或其他监测因素(如ph值、氧气、葡萄糖等)自动调整细胞输送(即向细胞培养物提供新鲜培养基和/或营养素)的时间表。细胞工程系统可用于在低温室(例如4℃或-20℃)中储存培养基(和其他试剂，如洗出溶液等)，并在将加热培养基引入细胞培养物之前在室温室或高温室(例如25℃或37℃)中加热培养基。
[0083]
自动化进程控制系统
[0084]
本发明所讨论的自动化进程控制系统可与一个或多个自动化细胞工程系统600交互作用、从自动化细胞工程系统600接收输入、向自动化细胞工程系统600提供输入并以其他方式提供自动化细胞工程系统600的各方面控制。
[0085]
图7显示了一种用于控制自动化细胞组织工程系统装置的自动化进程控制系统。图7描述了网络环境的实施例。网络环境可包括一个或多个自动化进程控制系统(apcs)102，此系统通过一个或多个网络199与一个或多个自动化细胞工程系统(aces)600、一个或多个数据存储系统190、一个或多个客户端104进行通信。可将自动化细胞工程系统600设置在自动化细胞工程系统装置111中，在本发明中，此系统也称为自动化细胞工程系统库。
[0086]
在一个实施例中，图7所示的自动化细胞工程系统600可以采用本文所述的cocoon
tm
系统。在进一步实施例中，自动化细胞工程系统600可采用能够与本文所述的计算环境交互作用的任何自动化细胞工程系统。如上所述，符合本发明实施例的自动化细胞工程系统可以收集、记录和存储各种类型的数据和信息。可在自动化细胞工程系统600的计算机存储器内进行本地存储这些数据和信息。
[0087]
由自动化细胞工程系统600存储的数据和信息可包括以下信息。本发明中使用的“自动化细胞工程系统数据”是指可记录并存储在自动化细胞工程系统600存储器上或存储器中的任何及所有数据。自动化细胞工程系统数据可以以任何合适的数据格式进行存储，并可按生产批次、生产日期或任何其他合适的参数进行排序。本发明中使用的“进程信息”是指关于细胞培养物加工的变量和参数的信息，包括例如来自自动化细胞工程系统的温度信息、ph值信息、葡萄糖浓度信息、氧浓度信息、组分或患者标识信息和光密度信息中的一个或多个。本发明中所使用的生产信息可以是细胞培养物生长相关信息，包括细胞数量、细胞特征、转化百分比等其中的一条或多条信息。本发明中使用的控制信息历史是指关于系统内执行的用户动作的信息和数据。控制信息历史可包括关于动作的数据和关于执行此类动作的用户的数据。控制信息历史可包括关于用户执行的控制动作(例如进程参数调整)以及用户在与自动化细胞工程系统600直接交互时执行的身体动作的数据和信息。本发明中使用的“通知信息”是指关于指向系统各个用户的通知、警报、提醒和其他消息的信息。上述每个数据和/或信息可存储为完整批次记录(即与特定细胞生长批次有关的所有数据)、集合数据库、数据提取(即数据的选定部分)。上述各数据和/或信息可由本文所述自动化进程控制系统102近实时地访问。
[0088]
自动化进程控制系统102可配置成服务器(例如具有一个或多个刀片服务器、处理器等)、个人计算机(例如台式计算机、笔记本电脑等)、智能手机、平板计算设备和/或可编程为与自动化细胞工程系统600通过接口连接的其他设备。在一个实施例中，自动化进程控制系统102的任何或所有功能可作为云计算平台一部分执行。下面将参照图8对自动化进程控制系统102做进一步讨论。
[0089]
可将一个或多个客户端104配置成个人计算机(例如台式计算机、笔记本电脑等)、智能手机、平板计算设备和/或可编程为具有用于访问自动化细胞工程系统600和/或自动化进程控制系统102的用户界面的其他设备。在实施例中，所述一个或多个客户端104可包括多个设备，例如包括由服务器、工作站、附加客户端等构成的网络的设施管理系统。在实施例中，自动化进程控制系统102和客户端104可位于单个系统内，例如膝上型电脑、台式电脑、平板电脑或其他具有用户界面的计算设备。经过适当配置的客户端104可向用户提供对本文所述的自动化进程控制系统102所有功能的访问。
[0090]
图7所示的网络环境表示可用于控制自动化细胞工程系统装置111的自动化进程控制系统102的实施例示例。尽管通过网络199连接，但是可以采用任何合适的单个或网络连接系列，使自动化进程控制系统102能够控制自动化细胞工程系统装置111并访问所需的资源，如各种数据存储系统190。
[0091]
可通过有线或无线链路连接网络199。有线链路包括数字用户线路(dsl)、同轴电缆线路、以太网或光纤线路。无线链路可包括蓝牙低功耗技术(ble)、ant/ant+、zigbee、z-wave、thread、微波存取全球互通移动移动nfc、sigfox、lora、随机相位多址接入(rpma)、weightless-n/p/w、红外信道或卫星波段。无线链路包括在移动设备之间通信所采用的任何蜂窝网络标准，包括2g、3g、4g或5g用网络标准。无线标准可采用各种信道接入方法，例如fdma、tdma、cdma或sdma。在一些实施例中，不同类型的数据可通过不同的链路和标准进行传输。在其他实施例中，相同类型的数据可通过不同的链路和标准进行传输。网络通信可通过任何合适的方案
进行，包括例如http、tcp/ip、udp、以太网、atm等。
[0092]
网络199可采用任何类型和/或形式的网络。网络的地理范围可以有广泛的差异，网络199可以是体域网(ban)、个人区域网(pan)、局域网(lan)，例如内域网、城域网(man)、广域网(wan)或互联网。网络199可采用任何形式的拓扑结构，并可为以下任意类型：点到点、总线型、星型、环状、网状或树形。网络199可具有本领域普通技术人员已知的能够支持本文所述操作的任何网络拓扑结构。可在网络199中采用不同的技术和方案层或方案栈，包括例如以太网方案、互联网方案集(tcp/ip)、atm(异步转移模式)技术、sonet(同步光纤网络)方案或sdh(同步数字系列)方案。tcp/ip互联网方案集可包括应用层、传输层、互联网层(包括例如ipv4和ipv4)或链路层。网络199可以是一种广播网络、电信网络、数据通信网络或计算机网络。
[0093]
数据存储系统190可包括任何类型的计算机可读存储介质和/或计算机可读存储设备。可使用这种计算机可读存储介质或设备存储和访问数据。计算机可读存储介质或设备的示例可以包括但不限于电子存储设备、磁性存储设备、光学存储设备、电磁存储设备、半导体存储设备或其任何合适的组合，例如计算机磁盘、硬盘、随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、可擦除可编程只读存储器(eprom或闪存)、静态随机存取存储器(sram)、便携式光盘只读存储器(cd-rom)、数字多功能光碟(dvd)、内存棒。
[0094]
图8显示了一种符合本发明实施例的自动化进程控制系统。所述自动化进程控制系统102包括一个或多个处理器110(为了方便起见，在本发明中也可互换地称为处理器(processors)110、处理器(processor(s))110或处理器(processor)110)、一个或多个存储设备120和/或其他组件。在其他实施例中，可由硬件(例如通过使用专用集成电路(“asic”)、可编程门阵列(“pga”)、现场可编程门阵列(“fpga”)等)或硬件和软件的任何组合实现处理器的功能。存储设备120包括任何类型的非暂时性计算机可读存储介质和/或非暂时性计算机可读存储设备。可使用这种计算机可读存储介质或设备存储用于使处理器执行本文所述的一种或多种方法的计算机可读程序指令。计算机可读存储介质或设备的示例可以包括但不限于电子存储设备、磁性存储设备、光学存储设备、电磁存储设备、半导体存储设备或其任何合适的组合，例如计算机磁盘、硬盘、随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、可擦除可编程只读存储器(eprom或闪存)、静态随机存取存储器(sram)、便携式光盘只读存储器(cd-rom)、数字多功能光碟(dvd)、内存棒，但不仅限于这些示例。
[0095]
处理器110由存储在表示软件方案的存储设备120上的一个或多个计算机程序指令进行编程。例如，处理器110由自动化进程控制系统(apcs)网络管理程序252、进程控制管理程序254、自动化进程控制系统(apcs)接口管理程序255和自动化进程控制系统(apcs)数据存储管理程序256进行编程。应理解，本文所述各种管理程序的功能为代表性功能，而非具有限制性的功能。此外，所述存储设备120可以作为数据存储系统190，以提供数据存储。为了方便起见，事实上，本发明中使用的各种“管理程序”将表述为当管理程序对处理器110(因此自动化进程控制系统102)进行编程时，执行各项操作。
[0096]
自动化进程控制系统102的各种组件协同工作，对一个或多个自动化细胞工程系统600或自动化细胞工程系统装置111进行控制，并为用户或其他系统提供一个接口，以便与一个或多个自动化细胞工程系统600或自动化细胞工程系统装置111通过接口连接。
[0097]
apcs网络管理程序252是一种在自动化进程控制系统102上运行的软件方案。apcs
网络管理程序252可在自动化进程控制系统102、自动化细胞工程系统600、自动化细胞工程系统装置111、数据存储系统190和客户端104之间建立网络通信。所建立的通信路径可采用任何适当的网络传输方案，提供单向或双向数据转移。apcs网络管理程序252可以按需建立尽可能多的网络通信，与一个或多个自动化细胞工程系统600以及自动化细胞工程系统装置111、数据存储系统190、客户端104等的其他组件进行通信。
[0098]
apcs网络管理程序252允许通过一个或多个自动化细胞工程系统600发送和接收指令、进程参数、自动化细胞工程系统数据、细胞生长方案、软件升级、用户认证信息和生产订单。本发明中使用的生产订单是指用于生产一个或多个细胞培养物的订单。生产订单可包括关于待使用的细胞培养物生长方案的信息、关于在启动细胞培养物生长方案之前的细胞的初始信息以及细胞培养物生产所需的其他信息。apcs网络管理程序252有利于从自动化细胞工程系统600接收进程信息，包括但不限于由本文所述的一个或多个自动化细胞工程系统600收集的温度信息、ph值信息、葡萄糖浓度信息、氧浓度信息、二氧化碳浓度信息、光密度信息、磁性状态信息及任何其他进程信息。apcs网络管理程序252还有利于从自动化细胞工程系统600接收生产信息，包括随时间推移记录的细胞数量、细胞特征、转化百分比等其中的一个或多个。
[0099]
apcs网络管理程序252进一步有利于通过一个或多个客户端104发送和接收自动化细胞工程系统状态信息、包括完整批次记录在内的数据、数据提取、实时数据和存档数据、由自动化进程控制系统102产生和/或提供的数据分析，以及符合性和/或报告信息。apcs网络管理程序252进一步有利于向一个或多个数据存储系统190发送存档数据并接收存档数据。
[0100]
进程控制管理程序254是一种在自动化进程控制系统102上运行的软件方案。进程控制管理程序254可向一个或多个自动化细胞工程系统600提供一个或多个控制信号。由进程控制管理程序254提供的控制信号可使自动化细胞工程系统600一个或多个进程参数发生调整。本发明中使用的“进程参数”是指可由用户通过自动化进程控制系统102调整的生产进程的任何参数或变量。进程参数包括但不限于气体浓度、培养基条件、温度、ph值、废弃物和营养素浓度以及培养基流速。基于apcs网络管理程序252接收的进程信息，即可确定控制信号。进一步地，基于由apcs网络管理程序252接收的生产信息，即可确定控制信号。
[0101]
进程控制管理程序254提供的控制信号可用于启动和/或控制本文所述自动化细胞工程系统600能够执行的任何进程。此类进程可包括但不限于与分馏法、细胞接种、活化、转导、电穿孔、输送、选取、收获、清洗、浓缩、配制等相关的所有步骤、进程和行动。
[0102]
在实施例中，进程控制管理程序254运行来更新、改变和/或调整一个或多个自动化细胞工程系统600的进程参数，如下所述，自动化进程控制系统102通过一个或多个控制信号连接到自动化细胞工程系统600。无需用户监督，即可根据细胞培养物生长方案，自动执行进程控制管理程序254执行的任何更新，以响应收集的信息。
[0103]
在实施例中，可能需要用户授权才能进行更新。在这类实施例中，可通过进程控制管理程序254向一个或多个授权用户发送请求，以获得允许更改进程参数的授权。可将这类请求直接发送到屏幕上或连接到自动化进程控制系统102的客户端104的收件箱，和/或可通过电子邮件、文本消息或语音消息等替代通信手段发送。在一些实施例中，进程控制管理程序254可将在某个时间段之后对授权请求没有响应解读为拒绝该请求。在一些实施例中，
进程控制管理程序254可将在某个时间段之后对授权请求没有响应解释为批准该请求。
[0104]
能使用进程控制管理程序254进行调整的自动化细胞工程系统600进程参数包括气体浓度、培养基条件、温度、ph值、废弃物和营养素浓度，以及培养基流速、电穿孔条件、转导条件等其中的一个或多个。可根据从自动化细胞工程系统600接收的进程信息来对进程参数进行调整。如上所述，自动化细胞工程系统600是一个无需外部控制的自主系统，即可将进程参数保持在编程水平。然而，可根据进程信息，使用进程控制管理程序254调整各种进程参数的编程水平。可以通过运行进程控制管理程序254来持续、实时或反复执行本文所述的任何或所有进程控制操作。
[0105]
例如，尽管存在自主控制，进程信息(如温度信息、ph值信息、葡萄糖浓度、组分或患者识别信息、氧浓度信息和/或光密度信息)仍能反映出这些值中的一个或多个值与预期值或编程值存在差别。因此，作为响应，可使用进程控制管理程序254对适当的进程参数做出调整。
[0106]
在另一示例中，进程控制管理程序254可用于根据细胞培养物生长方案(即细胞体积、转导时间、生长速率变化等预期会出现增加)来改变进程参数。在细胞工程进程中，细胞培养物生长方案可能需要更新进程参数。进程控制管理程序254可以实现所述调整。
[0107]
在另一示例中，进程控制管理程序254可用于根据细胞培养物生长方案更新来改变进程参数。在细胞工程进程中，细胞培养物生长方案可以更新或以其他方式做出改动。因此，可能需要由进程控制管理程序254实现进程参数更新，方可进行此更新。
[0108]
在另一示例中，进程控制管理程序254可根据从第二自动化细胞工程系统600接收的生产信息，更新第一自动化细胞工程系统600中的进程参数。例如，第一自动化细胞工程系统600中的第一细胞工程进程可能会超出生产水平预期，第二自动化细胞工程系统600中的第二细胞工程进程可能会调整其进程参数，以减少生产或对生产做出改动。
[0109]
在另一示例中，自动化细胞工程系统600中的细胞生产可能不同于基于初始进程参数的预期水平。生产信息可以表明，细胞生产大于或小于预期水平。相应地，作为对生产信息的响应，可以由进程控制管理程序254对进程参数做出调整。
[0110]
在实施例中，进程控制管理程序254具有进程监测功能。可通过进程控制管理程序254访问自动化细胞工程系统600所测定、产生和/或存储的任何信息。进程控制管理程序254还可通过apcs用户界面管理程序255，向用户提供任何此类信息。
[0111]
在进一步实施例中，进程控制管理程序254可用于自动化细胞工程系统600诊断。相应地，进程控制管理程序254可以审查系统性能，包括进程信息、进程参数、用户控制历史和生产信息，并将这些信息与校准水平和/或其他基准进行比较，以确定自动化细胞工程系统600按规范运行。
[0112]
apcs用户界面管理程序255是一种在自动化进程控制系统102上运行的软件方案。apcs用户界面管理程序255可提供用户界面，使用户能够与自动化进程控制系统102进行交互。apcs用户界面管理程序255可以从任何用户输入源(包括但不限于触摸屏、键盘、鼠标、控制器、操纵杆、语音控制)接收输入。apcs用户界面管理程序255可提供用户界面，例如基于文本的用户界面、图形用户界面或任何其他合适的用户界面。apcs用户界面管理程序255可以利用apcs网络管理程序252，通过一个或多个客户端104提供此类用户界面服务。apcs用户界面管理程序255可根据客户端设备的类型提供不同的用户界面服务。例如，笔记本电
脑或台式计算机可配备用户界面，包括全套界面选项，而智能手机或平板电脑可配备限于状态更新的用户界面。
[0113]
apcs用户界面管理程序255可提供用户认证服务。例如，通过密码、生物计量扫描(视网膜扫描、指纹、声纹、面部识别等)、钥匙卡、令牌通行和任何其他合适的用户身份验证手段，即可对用户进行身份验证。可以提供用户身份验证服务，控制对一个或多个自动化细胞工程系统600的访问。
[0114]
在实施例中，可以向一个或多个用户提供对自动化细胞工程系统600或自动化细胞工程系统装置111所有功能、进程信息和/或生产信息的完全访问。可以向一个或多个用户提供对自动化细胞工程系统600或自动化细胞工程系统装置111内所有自动化细胞工程系统的功能、进程信息和/或生产信息的有限访问。可以向一个或多个用户提供对自动化细胞工程系统600装置111内所有自动化细胞工程系统的有限部分的完全访问。在一些实施例中，可以向一个或多个用户提供“只读”访问，此访问允许查看进程信息、生产信息等，但不允许对进程参数做出任何调整。此外，可以向一个或多个用户提供对存档数据的完全或有限访问。根据用户身份、用户功能、用户职业身份及任何其他合适的准则，即可确定访问控制。
[0115]
在实施例中，apcs用户界面管理程序255可通过用户界面向一个或多个用户提供访问一个或多个自动化细胞工程系统600的任何或所有进程和/或生产信息的权限。允许用户使用apcs用户界面管理程序255在自动化细胞工程系统装置111内的一个或多个自动化细胞工程系统600上执行各种任务。例如，允许用户使用apcs用户界面管理程序255直接调整或控制一个或多个进程参数。在另一示例中，允许用户使用apcs用户界面管理程序255更新细胞培养物生长方案。在另一示例中，允许用户使用apcs用户界面管理程序255调整进程目标，自主自动化细胞工程系统600或进程控制管理程序254可自动调整进程参数，以实现指定目标。
[0116]
在实施例中，apcs用户界面管理程序255可提供自动化细胞工程系统600用户培训、教程及评估。apcs用户界面管理程序255可与自动化细胞工程系统600一起进入培训模式。在培训模式中，apcs用户界面管理程序255可向用户提供用于执行各种细胞工程任务的操作指令。apcs用户界面管理程序255可与自动化细胞工程系统600配合运行，例如，通过使自动化细胞工程系统600在用户通过培训模式工作时执行操作。在进一步实施例中，作为培训的辅助方式，apcs用户界面管理程序255可使自动化细胞工程系统600向用户呈现文本提示、视觉突出显示及其他提示。
[0117]
apcs数据存储管理程序256是一种在自动化进程控制系统102上运行的软件方案。apcs数据存储管理程序256可用于访问一个或多个自动化细胞工程系统600，以接收和/或检索自动化细胞工程系统数据。例如，自动化细胞工程系统数据可包括生产信息(可近实时获得)、存档数据和/或数据提取、进程信息和进程参数信息，以及由自动化细胞工程系统600生成的任何其他信息或数据。apcs数据存储管理程序256可进一步用于访问一个或多个数据存储系统190，以存储和/或接收数据存储系统190中存储的自动化细胞工程系统数据。
[0118]
apcs数据存储管理器256可通过自动化进程控制系统界面管理程序255向用户提供数据。在实施例中，apcs数据存储管理程序256可进一步向用户提供访问工具，以便管理、访问和分析自动化细胞工程系统数据。例如，apcs数据存储管理程序256可生成报告、整理
自动化细胞工程系统数据、交叉引用自动化细胞工程系统数据、用自动化细胞工程系统数据填充数据库等。
[0119]
在实施例中，apcs数据存储管理程序256具有数据保持功能。apcs数据存储管理程序256可以按照可配置间隔(例如每十秒、每三十秒、每分钟、每五分钟、每十分钟、每小时等)从连接到自动化进程控制系统102的每个自动化细胞工程系统600接收新的批记录数据。根据细胞培养物生长方案，即可调整可配置间隔。例如，需要密切监测的关键进程的间隔可能较短，而非关键进程的间隔可能较长。在实施例中，apcs数据存储管理程序256可进一步配置成根据相关联的自动化细胞工程系统600处的事件发生情况，从一个或多个自动化细胞工程系统600接收新的记录数据。在进一步实施例中，apcs数据存储管理程序256进一步配置成按照规则的可配置间隔，并根据事件的发生情况，接收新的记录数据。当接收到来自每个自动化细胞工程系统600的新批记录数据时，apcs数据存储管理程序256将新数据存储在与存储设备120上的自动化细胞工程系统600相关联的本地数据库中。在实施例中，可在同一数据库中存储来自一个或多个自动化细胞工程系统600的数据。每个自动化细胞工程系统600可与存储设备120上的特定数据库相关联。当自动化细胞工程系统600上生成一组新的批记录数据时(例如由于启动了新的细胞培养物生长方案)，可以在自动化进程控制系统102上相应地生成新的数据库。在实施例中，先前创建的数据库可用于存储来自新细胞培养物生长方案启动的信息。例如，(如果需要)由于细胞培养物从一个自动化细胞工程系统600转移到另一个自动化细胞工程系统600，因此也可以转移适当的批记录数据，从而允许新的自动化细胞工程系统600访问此特定细胞培养物的所有所需信息。
[0120]
在实施例中，apcs数据存储管理程序256可提供增强数据保留能力。按照要求的规则间隔，自动化进程控制系统102存储设备120上本地存储的批记录数据库可转移到一个或多个数据存储系统备案。通过apcs数据存储管理程序256，即可对新存档的数据进行验证。如果不能对一个或多个数据存储系统190中存档的数据进行验证，则基于存储设备120上存储的批记录数据库，和/或基于从自动化细胞工程系统600重新接收数据，即可重复存档进程。经过数据存档验证，可以为以后安排或者可以在自动化细胞工程系统600上执行数据删除，和/或在存储设备120上安排或执行本地数据拷贝。
[0121]
在实施例中，可根据联邦法规(如21c.f.r.第11部分)使用apcs数据存储管理程序256存储和管理数据记录。例如，可根据联邦法规通过apcs数据存储管理程序256实现用户访问控制、数据验证检查、存档备份、数据复制、数据审查等进程。
[0122]
如上所述，自动化进程控制系统102的各种组件可协同工作，对一个或多个自动化细胞工程系统600或自动化细胞工程系统装置111进行控制，并为用户或其他系统提供一个接口，以便与一个或多个自动化细胞工程系统600或自动化细胞工程系统装置111通过接口连接。在实施例中，通过单个自动化细胞工程系统600的本地直接控制与通过自动化进程控制系统102进行控制相结合，即可控制一个或多个自动化细胞工程系统600或自动化细胞工程系统装置111。如上文所述，参照图1-6，自动化细胞工程系统600的所有进程控制功能可通过与自动化细胞工程系统600直接交互进行，也可通过自动化进程控制系统102以任意组合进行。相反，在进一步实施例中，参照图8所述的自动化进程控制系统102的所有功能可通过与自动化细胞工程系统600直接交互进行，也可通过自动化进程控制系统102以任意组合进行。在进一步实施例中，自动化细胞工程系统600的处理器可运行本文所述的关于自动化
进程控制系统102的任何软件方案(例如，apcs网络管理程序252、进程控制管理程序254、apcs用户界面管理程序255和数据存储管理程序256)，因此，此系统可同时作为自动化细胞工程系统600和自动化进程控制系统102运行。
[0123]
例如，在实施例中，通过操作人员与自动化细胞工程系统600的交互，即可直接执行进程控制步骤(如参照图1-6所述的步骤)。例如，操作人员可直接访问自动化细胞工程系统600，以监测正在进行的进程，并适时启动新进程。用户识别和授权功能可在自动化细胞工程系统600处执行，以确保适当的访问。在此类实施例中，自动化进程控制系统102可以从自动化细胞工程系统600中的正在进行的进程中收集数据并进行存档(例如，进程信息、生产信息和控制信息)、可以执行系统监测，以确保自动化细胞工程系统600的适当功能、可以调整自动化细胞工程系统600内的一般参数和设置，并可执行任何其他功能，以确保自动化细胞工程系统600的适当功能和监测。在此类实施例中，自动化进程控制系统102对一个或多个自动化细胞工程系统600进行监督，同时允许在自动化细胞工程系统600处直接进行本地进程控制。由于具有监测功能，当自动化细胞工程系统600的本地控制偏离预期或计划的进程参数时，自动化进程控制系统102可以提供提醒、通知或其他提示。
[0124]
在进一步实施例中，自动化进程控制系统102可仅用于数据收集和存档，而不提供任何监测或控制功能。在进一步实施例中，自动化进程控制系统102可以协调装置的多个自动化细胞工程系统600。例如，自动化进程控制系统102可以向自动化细胞工程系统600提供进程信息，以供操作人员通过与自动化细胞工程系统600的直接界面进行本地访问和执行。例如，自动化进程控制系统102可以在几个自动化细胞工程系统600之间分配几个生产订单的客户请求，然后由本地操作人员在每个单独的自动化细胞工程系统600处执行所述请求。
[0125]
上述通过自动化细胞工程系统600或通过自动化进程控制系统102执行的工作流程细分仅用于举例。在自动化细胞工程系统600的运行中，可采用本文所述的自动化细胞工程系统600功能和自动化进程控制系统102功能的任意组合。
[0126]
图9为显示了自动化细胞工程系统600的控制进程900的流程图。在使用计算机程序指令编程的包含一个或多个物理处理器的计算机系统上执行进程900，在由一个或多个物理处理器执行计算机程序指令时，计算机程序指令可使计算机系统执行此方法。以下将一个或多个物理处理器简称为处理器。在实施例中，进程900的各种操作通过自动化进程控制系统102、通过与自动化细胞工程系统600的直接界面和/或通过本文所述的任意组合执行。自动化进程控制系统102表示可用于执行进程900的硬件和软件组合的示例，但进程900的实现不限于自动化进程控制系统102的硬件和软件组合。如上所述，根据对自动化进程控制系统102的描述，即可理解关于此方法的其他操作细节。
[0127]
在操作902中，进程900包括与自动化细胞工程系统建立网络连接。通过任何合适的网络传输方案或方案集(包括例如http、tcp/ip、lan、wan、wifi等)，即可在本文所述的自动化进程控制系统与本文所述的自动化细胞工程系统之间建立网络连接。
[0128]
在操作904中，进程900包括从自动化细胞工程系统600接收进程信息。自动化进程控制系统可以接收进程信息，包括例如来自自动化细胞工程系统的温度信息、ph值信息、葡萄糖浓度信息、氧浓度信息、组分或患者标识信息和光密度信息中的一个或多个。
[0129]
在操作906中，进程900包括确定控制信号，以调整自动化细胞工程系统的一个或多个进程参数。控制信号由自动化进程控制系统确定，并可对接收到的进程信息做出响应。
控制信号的确定可进一步对从自化细胞工程系统接收到的生产信息、细胞培养物生长方案更新或改动和/或用户发起的更新或改动做出响应。控制信号可以对每个因素做出进一步响应。
[0130]
在操作908中，进程900包括向自动化细胞工程系统提供控制信号。通过网络连接，即可将自动化进程控制系统确定的控制信号提供给自动化细胞工程系统。作为对接收到的控制信号的响应，自动化细胞工程系统可以调整一个或多个进程参数，以实现生产和/或进程条件的改变。
[0131]
如上所述，进程900的各个功能方面可由自动化进程控制系统102执行，也可通过与自动化细胞工程系统600的直接界面执行。例如，联网和进程信息操作902和904可通过网络向自动化细胞工程系统600提供进程信息，而本地操作人员可通过与自动化细胞工程系统600控制器的直接界面产生和提供控制信号，调整自动化细胞工程系统600内的进程参数。
[0132]
图10显示了一种用于控制多重自动化细胞组织工程系统装置的中央控制进程系统。提供一种中央控制进程系统1002，与一个或多个自动化进程控制系统102通过接口连接，每个自动化进程控制系统102通过网络199连接到自动化细胞工程系统装置111和数据存储系统190。中央控制进程系统1002可通过网络299与每个自动化进程控制系统102通过接口连接，并可另外访问中央数据存储系统1090。用户通过与中央控制进程系统1002的直接交互和/或通过一个或多个客户端1004，即可访问中央控制进程系统1002。
[0133]
可将一个或多个客户端1004配置成个人计算机(例如台式计算机、笔记本电脑等)、智能手机、平板计算设备和/或将其可编程为其他的中央控制进程系统1002的用户界面访问设备。在实施例中，中央控制进程系统1002和客户端1004可位于单个系统内，例如膝上型电脑、台式电脑、平板电脑或其他具有用户界面的计算设备。经过适当配置的客户端1004可向用户提供对本文所述的中央控制进程系统1002所有功能的访问。
[0134]
网络299可具有上述关于网络199的任何或所有特征。在实施例中，网络199和网络299可以是同一个网络。每个自动化进程控制系统102及其关联系统和组件对应于上述关于图7和8的自动化进程控制系统102。
[0135]
中央控制进程系统1002可监测、更新一个或多个本地自动化进程控制系统102并与其产生交互作用。如本文所述，中央控制进程系统1002可以例如推送软件更新、更新和管理细胞培养物生长方案、管理用户访问、对自动化细胞工程系统600进行第二眼监测、进行质量控制活动等。中央控制进程系统1002可通过其相关联的自动化进程控制系统102，协调多个自动化细胞工程系统装置111的活动和操作。
[0136]
中央控制进程系统1002与中央数据存储系统1090连接。中央数据存储系统1090是一种计算机信息存储设备，可共享上述关于数据存储系统190的任何或所有特征。尽管通过网络299连接到中央控制进程系统1002，但是中央数据存储系统1090还可与中央控制进程系统1002并置(例如，中央控制进程系统1002和中央数据存储系统1090可共享一个机柜和/或可共享一个计算机可读存储设备)，还可将其直接连接到中央控制进程系统1002。
[0137]
在进一步实施例中，中央控制进程系统1002可提供如上所述自动化进程控制系统102的所有功能，并可采用与本地关联的自动化进程控制系统102相同的方式与系统内的任何自动化细胞工程系统600进行交互并访问此自动化细胞工程系统600。例如，授权用户可
以操作中央控制进程系统1002，以访问任何特定的已连接的自动化细胞工程系统装置111，装置111具有关联本地自动化进程控制系统102的所有功能和访问。
[0138]
在进一步实施例中，中央控制进程系统1002有利于通过任何给定的本地自动化进程控制系统102访问已连接系统内的任何自动化细胞工程系统600。例如，与第一自动化细胞工程系统装置111相关联的第一自动化进程控制系统102的授权用户可通过中央控制进程系统1002访问与第二自动化进程控制系统102相关联的第二自动化细胞工程系统装置111。相应地，中央控制进程系统1002和自动化进程控制系统102的联网系统可以向用户提供对系统中任何自动化细胞工程系统600的适当授权访问和控制。中央控制进程系统1002可进一步有利于通过任何自动化进程控制系统102对中央数据存储系统1090的访问。
[0139]
在进一步实施例中，中央控制进程系统1002的任何及所有功能可由自动化进程控制系统102实现。在更进一步的实施例中，中央控制进程系统1002和自动化进程控制系统102可由相同处理器实现。
[0140]
虽然图10显示了一个包括单个中央控制进程系统1002和两个自动化进程控制系统102的系统，但是本发明并不局限于此。在自动化细胞工程系统装置111的联网系统中，可包含任意数量的中央控制进程系统1002和自动化进程控制系统102。
[0141]
图11显示了一种符合本发明实施例的中央控制进程系统。中央控制进程系统1002包括一个或多个处理器1010(为了方便起见，在本发明中也可互换地称为处理器(processors)1010、处理器(processor(s))1010或处理器(processor)1010)、一个或多个存储设备1020和/或其他组件。在其他实施例中，可通过硬件(例如通过使用专用集成电路(“asic”)、可编程门阵列(“pga”)、现场可编程门阵列(“fpga”)等)或硬件和软件的任何组合实现处理器的功能。存储设备1020包括任何类型的非暂时性计算机可读存储介质和/或非暂时性计算机可读存储设备。可使用这种计算机可读存储介质或设备来存储用于使处理器执行本文所述的一种或多种方法的计算机可读程序指令。计算机可读存储介质或设备示例包括但不限于电子存储设备、磁性存储设备、光学存储设备、电磁存储设备、半导体存储设备或其任意组合，例如计算机磁盘、硬盘、随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、可擦除可编程只读存储器(eprom或闪存)、静态随机存取存储器(sram)、便携式光盘只读存储器(cd-rom)、数字多功能光碟(dvd)、内存棒，但不仅限于这些示例。
[0142]
处理器1010由存储在表示软件方案的存储设备1020上的一个或多个计算机程序指令进行编程。例如，处理器1010由自动化进程控制系统管理器2050、中央控制进程系统(ccps)网络管理器2052、细胞培养生长方案管理器2054、更新管理器2056、合规性管理器2058、容量管理器2060、中央控制进程系统(ccps)用户界面管理器2062、，以及中央控制进程系统(ccps)数据存储管理器2064组成。应理解，本文所述各种管理程序的功能为代表性功能，而非受限制的功能。此外，可将所述存储设备1020用作中央数据存储系统1090，来存储数据。为了方便起见，事实上，将本发明中使用的各种“管理器”表述为通过使用管理器来对处理器1010(因此中央控制进程系统1002)进行编程，执行各项操作。
[0143]
中央控制进程系统1002各组件协同工作，对一个或多个自动化进程控制系统102、自动化细胞工程系统600和/或自动化细胞工程系统装置111进行控制，并为用户或其他系统提供一个界面，以便与这些组件通过接口连接。
[0144]
自动化进程控制系统管理程序2050是一种在中央控制进程系统1002上运行的软
件方案。自动化进程控制系统管理程序2050可向中央控制进程系统1002提供关于任何自动化细胞工程系统600或自动化细胞工程系统装置111的自动化进程控制系统102的任何及所有功能，中央控制进程系统1002通过网络或其他连接与自动化细胞工程系统装置111连接。相应地，自动化进程控制系统管理程序2050可执行并提供本文所述的关于apcs网络管理程序252、进程控制管理程序254、apcs用户界面管理程序255和apcs数据存储管理程序256的所有功能。
[0145]
例如，自动化进程控制系统管理程序2050可向中央控制进程系统1002提供生产控制和管理功能。鉴于自动化进程控制系统102的用户可创建生产订单并在一个自动化细胞工程系统600或自动化细胞工程系统装置111上管理细胞生产，中央控制进程系统1002的用户可创建生产订单并同时在多个自动化细胞工程系统600和自动化细胞工程系统装置111上管理细胞生产。
[0146]
自动化进程控制系统管理程序2050可访问已建立连接的一个或多个自动化进程控制系统102的控制信息历史。控制信息历史包括关于自动化细胞工程系统600性能的信息和/或数据。此类信息包括随时间推移记录的控制信号、进程参数、进程信息和生产信息的记录。相应地，控制信息历史包括关于发送到一个或多个自动化细胞工程系统600的命令和控制信号的详细历史信息，以及关于响应此类命令和控制信号的自动化细胞工程系统性能的历史信息。控制信息历史进一步包括关于系统内的一个或多个自动化细胞工程系统600和/或自动化细胞工程系统装置111的自主功能的信息和数据。中央控制进程系统1002可利用控制信息历史，监测、故障排除、更新、升级和以其他方式控制一个或多个自动化进程控制系统102和关联自动化细胞工程系统600的性能。
[0147]
ccps网络管理程序2052是一种在中央控制进程系统1002上运行的软件方案。ccps网络管理程序2052可在中央控制进程系统1002、自动化进程控制系统102、中央数据存储系统1090和客户端1004之间建立网络通信。因此，ccps网络管理程序2052可与多个自动化进程控制系统102建立网络连接，其中每个自动化进程控制系统102控制一个或多个自动化细胞工程系统600或自动化细胞工程系统装置111。所建立的通信路径可采用任何适当的网络传输方案，提供单向或双向数据转移。ccps网络管理程序2052可建立与一个或多个自动化进程控制系统102通信所需的尽可能多的网络通信。在进一步实施例中，ccps网络管理程序2052可与一个或多个自动化细胞工程系统600、自动化细胞工程系统装置111和/或数据存储系统190建立网络通信。
[0148]
ccps网络管理程序2052允许通过一个或多个自动化进程控制系统102发送和接收指令、数据(包括完整批次记录、数据提取、近实时或基本实时数据、存档数据)、方案、软件升级、用户认证信息、生产订单、进程信息、生产信息以及由自动化进程控制系统102获得、访问或存储的任何其他数据或信息。使用ccps网络管理程序2052来与一个或多个客户端1004的进行进一步通信，允许用户访问中央控制进程系统1002，并与自动化进程控制系统102通信，使得在中央控制进程系统1002上运行的各种其他软件方案执行其所需功能。
[0149]
细胞培养物生长方案管理程序2054是一种在中央控制进程系统1002上运行的软件方案。可执行细胞培养物生长方案管理程序2054创建、存储、维护和更新细胞培养物生长方案。执行细胞培养物生长方案管理程序2054来将多个细胞培养物生长方案存储在中央数据存储系统1090中。细胞培养物生长方案管理程序2054还允许用户通过ccps用户界面管理
程序2062来创建和更新细胞培养物生长方案，下面将予以进一步讨论。可将新创建和更新的细胞培养物生长方案作为新方案或更新方案，以通过细胞培养物生长方案管理程序2054将其推送到一个或多个自动化进程控制系统102，以供自动化进程控制系统102在控制自动化细胞工程系统600或自动化细胞工程系统装置111时使用。
[0150]
在实施例中，细胞培养物生长方案管理程序2054可将细胞培养物生长方案的一个或多个数据库存储在中央数据存储系统1090中。细胞培养物生长方案数据库可包括关于以下内容的信息：哪些自动化细胞工程系统600和/或自动化进程控制系统102可以访问某些方案、哪些版本或方案可以访问、与各种方案和自动化进程控制系统102相关联的生产信息。例如，此类信息可用于质量控制，以确保类似的方案在不同的自动化细胞工程系统装置111中执行并产生类似的结果。例如，此类信息还可用于在多个自动化细胞工程系统装置111之间比较同一方案的多个版本之间的生产结果。
[0151]
在实施例中，由细胞培养物生长方案管理程序2054提供方案制定能力。执行细胞培养物生长方案管理程序2054来接收自动化细胞工程系统数据，包括方案信息、进程信息、生产信息以及由与中央控制进程系统1002相关联的一个或多个自动化细胞工程系统装置111所收集的所有其他相关数据。执行细胞培养物生长方案管理程序2054来比较从多个自动化细胞工程系统装置111获得的信息，以确定有利于细胞培养物生长方案取得成功的因素。这些因素可包括例如各种进程参数和/或细胞培养物生长方案方面存在的差异。在实施例中，使用细胞培养物生长方案管理程序2054分析自动化细胞工程系统数据，以便识别成功的治疗方案，对不成功的治疗方案进行故障排除并制定成功的治疗方案。使用细胞培养物生长方案管理程序2054将制定和识别的成功治疗方案传达给与其相关联的一个或多个自动化进程控制系统102。可以将故障排除信息传达给与不成功的治疗方案相关联的自动化进程控制系统102，使授权用户能够对方案做出调整。
[0152]
更新管理程序2056是一种在中央控制进程系统1002上运行的软件方案。更新管理程序2056可以对在连接到中央控制进程系统1002的一个或多个自动化进程控制系统102和一个或多个自动化细胞工程系统600上使用的细胞工程系统软件版本的记录进行维护。更新管理程序2056可以进一步向连接到中央控制进程系统1002的一个或多个自动化进程控制系统102和一个或多个自动化细胞工程系统600提供细胞工程软件更新。
[0153]
在实施例中，更新管理程序2056可以将软件更新自动推送到需要更新的自动化进程控制系统102和自动化细胞工程系统600。在实施例中，更新管理程序2056可以请求用户授权，以提供更新。在进一步实施例中，更新管理程序2056可以将软件更新的可用性通知给自动化进程控制系统102或自动化细胞工程系统600的本地授权用户。
[0154]
在实施例中，通过更新管理程序2056来接收自动化进程控制系统102发出的通知，即在特定时间段之后、特定生产运行次数之后或特定授权用户请求之后，方可提供细胞工程软件更新。由于可使用自动化细胞工程系统600和自动化进程控制系统102来执行经验证的细胞生长项目和实验，因此可能需要在整个特定项目中始终使用经专门验证的软件版本。
[0155]
符合性管理程序2058是一种在中央控制进程系统1002上运行的软件方案。可使用符合性管理程序2058对中央控制进程系统1002所收集的信息历史进行分析，以确定一个或多个自动化进程控制系统102和自动化细胞工程系统600是否正在以符合规定的方式使用。
可对其进行检查或确定，确保遵守相应的法规，和/或检查或确定，以确保遵守相应的准则。相应的法规可包括政府法规，如fda法规。相应的准则可包括企业准则、伦理准则、最佳实践和/或由中央控制进程系统1002的操作人员/所有者制定的其他准则。
[0156]
例如，符合性管理程序2058可用于分析控制信息历史，以确定和/或确保以合乎道德的方式使用与自动化进程控制系统102相关联的自动化细胞工程系统装置111。可将控制信息历史与由apcs用户界面管理程序255所维护的用户日志进行比较，以根据道德准则确定哪些用户正在使用或未使用自动化细胞工程系统装置111。根据道德准则(或其他准则、法规或最佳实践)确定一个或多个用户当前未使用自动化细胞工程系统装置111，作为响应，符合性管理程序2058可通过ccps用户界面管理程序2062，修改本地用户对自动化进程控制系统102的访问。例如，符合性管理程序2058可以基于控制信息历史限制一个或多个本地用户的本地用户访问。
[0157]
容量管理程序2060是一种在中央控制进程系统1002上运行的软件方案。容量管理程序2060可以管理中央控制进程系统1002经网络通信连接的一个或多个自动化细胞工程系统装置111上的容量。容量管理程序2060可以维护自动化细胞工程系统600的记录，这些记录例如存储在中央数据存储系统1090中，这些自动化细胞工程系统600正在中央控制进程系统1002的已连接系统中使用或未使用。容量管理程序2060进一步在中央控制进程系统1002的已连接系统上维护自动化细胞工程系统600的预期未来使用记录。例如，容量管理程序2060可根据自动化细胞工程系统600的方案和生产信息，预测将来不再使用自动化细胞工程系统600的日期。在另一示例中，容量管理程序2060可访问自动化进程控制系统102的生产订单信息，以确定将来可投入使用的与自动化进程控制系统102相关联的自动化细胞工程系统600的数量。
[0158]
容量管理程序2060可通过ccps用户界面管理程序2062向用户提供关于自动化细胞工程系统600在各种自动化细胞工程系统装置111位置的容量的知识和/或信息。例如，不具有自动化细胞工程系统设施(可包括一个或多个自动化细胞工程系统装置111)个人访问权限的用户或操作人员可能希望基于最近收集的细胞样本订购几个细胞生产订单。用户或操作人员可访问容量管理程序2060，以确定哪些自动化细胞工程系统装置111位置具有完成生产订单所需的容量(即空的自动化细胞工程系统600)和能力(即执行某些细胞培养物生长方案的能力)。
[0159]
ccps用户界面管理程序2062是一种在中央控制进程系统1002上运行的软件方案。ccps用户界面管理程序2062可提供允许用户与中央控制进程系统1002交互的用户界面。可以从任何用户输入源(包括但不限于触摸屏、键盘、鼠标、控制器、操纵杆、语音控制)接收ccps用户界面管理程序2062输入。ccps用户界面管理程序2062可提供用户界面，例如基于文本的用户界面、图形用户界面或任何其他合适的用户界面。ccps用户界面管理程序2062可以利用ccps网络管理程序2052，通过一个或多个客户端104提供此类用户界面服务。ccps用户界面管理程序2062可根据客户端设备的类型提供不同的用户界面服务。例如，笔记本电脑或台式计算机可配备用户界面，包括全套界面选项，而智能手机或平板电脑可配备限于状态更新的用户界面。
[0160]
ccps用户界面管理程序2062可进一步提供用户认证服务和访问管理服务。根据与apcs用户界面管理程序255相关的上述任何功能，在与中央控制进程系统1002已连接网络
相关联的任何自动化进程控制系统102和/或自动化细胞工程系统600或自动化细胞工程系统装置111处，ccps用户界面管理程序2062可以对用户认证和访问管理进行管理。因此，ccps用户界面管理程序2062可以控制对中央控制进程系统1002已连接网络内的任何自动化细胞工程系统600的访问和更新，以及改变或以其他方式调整自动化细胞工程系统600的用户访问凭证。本发明中使用的“已连接网络”是指通过网络连接而连接的中央控制进程系统1002、自动化进程控制系统102、自动化细胞工程系统600和自动化细胞工程系统装置111所组成的系列。ccps用户界面管理程序2062可利用本文所述的apcs用户界面管理程序255的功能，进一步控制访问、向中央控制进程系统1002提供用户认证服务，并管理用户访问记录。
[0161]
ccps数据存储管理程序2064是一种在中央控制进程系统1002上运行的软件方案。可使用ccps数据存储管理程序2064访问一个或多个自动化细胞工程系统600、自动化细胞工程系统装置111和/或自动化进程控制系统102，以接收和/或检索自动化细胞工程系统数据。例如，自动化细胞工程系统数据可包括生产数据(可近实时获得)、存档数据和/或数据提取、进程信息和进程参数信息，以及从一个或多个自动化细胞工程系统600收集的任何其他信息。ccps数据存储管理程序2064可进一步用于访问一个或多个数据存储系统190和中央数据存储系统1090，以存储和/或接收自动化细胞工程系统数据。
[0162]
ccps数据存储管理程序2064可通过ccps用户界面管理程序2062向用户提供数据。在实施例中，ccps数据存储管理程序2064可进一步向用户提供访问工具，以便管理、访问和分析自动化细胞工程系统数据。例如，ccps数据存储管理程序2064可生成报告、整理自动化细胞工程系统数据、交叉引用自动化细胞工程系统数据、用自动化细胞工程系统数据填充数据库等。
[0163]
在实施例中，ccps数据存储管理程序2064可根据联邦法规(如21c.f.r.第11部分)存储和管理数据记录。例如，ccps数据存储管理程序2064可以根据联邦法规实现用户访问控制、数据验证检查、存档备份、数据复制、数据审查等进程。此外，ccps数据存储管理程序2064可审查、检查和以其他方式检查一个或多个自动化进程控制系统102，以确定是否符合相应的联邦法规。
[0164]
图12为显示了通过中央控制进程系统控制多个自动化进程控制系统的进程1200的流程图。在使用计算机程序指令编程的包含一个或多个物理处理器的计算机系统上执行进程1200，在由一个或多个物理处理器执行计算机程序指令时，计算机程序指令可使计算机系统执行此方法。以下将一个或多个物理处理器简称为处理器。在实施例中，如本文所述，通过中央控制进程系统1002执行进程1200。中央控制进程系统1002表示可用于执行进程1200的硬件和软件组合的示例，但进程1200的实现不限于中央控制进程系统1002的硬件和软件组合。如上所述，根据对中央控制进程系统1002的描述，即可理解关于此方法的其他操作细节。
[0165]
在操作1202中，在进程1200中与自动化细胞工程系统建立网络连接。通过任何合适的网络传输方案或方案集(包括例如http、tcp/ip、lan、wan、wifi等)，即可在本文所述的中央控制进程系统与本文所述的多个自动化进程控制系统之间建立网络连接。
[0166]
在操作1204中，进程1200包括从所述多个已连接的自动化进程控制系统访问至少一个自动化进程控制系统的控制信息历史。如上所述，控制信息历史包括控制信息和关联
用户的日志。操作1204可进一步包括对存储在与自动化进程控制系统相关联的数据存储系统190中的任何及所有自动化细胞工程系统数据进行访问。
[0167]
在操作1206中，通过进程1200向所述至少一个自动化进程控制系统提供细胞培养物生长方案更新和细胞工程软件更新其中至少一个更新。在实施例中，向与中央控制进程系统1002所连接的任何数量的自动化进程控制系统102提供细胞培养物生长方案更新和/或细胞工程软件更新，包括所有自动化进程控制系统102。
[0168]
图13为显示了细胞培养物生产控制进程1300的流程图。由具有用计算机程序指令编程的一个或多个物理处理器的计算机系统执行进程1300的各个方面，在由一个或多个物理处理器执行计算机程序指令时，计算机程序指令可使计算机系统执行此方法。进程1300的进一步方面可由自动化细胞工程系统执行。以下将一个或多个物理处理器简称为处理器。在实施例中，通过本文所述的自动化进程控制系统102或中央控制进程系统1002与自动化细胞工程系统600一起执行进程1300。在实施例中，如下文所述，在需要停止和重新启动细胞培养物生长方案的细胞培养物生长进程期间，执行进程1300。如上所述，根据对自动化进程控制系统102和中央控制进程系统1002的描述，即可理解关于此方法操作的其他细节。
[0169]
在操作1302中，进程1300包括在自动化细胞工程系统内启动细胞培养物生长方案。细胞培养物生长方案可直接在自动化细胞工程系统处启动，或通过控制系统(如自动化进程控制系统)启动。细胞培养物生长方案的启动可根据本发明所讨论的方法和技术执行。
[0170]
在操作1304中，进程1300包括对细胞培养物生长方案的进程信息进行监测。如本文所述，进程信息可包括一个或多个细胞生长参数，包括温度信息、ph值信息、葡萄糖浓度信息、氧浓度信息、组分或患者识别信息、光密度信息和收集的任何其他进程信息中的至少一个。在实施例中，还可对生产信息进行监测。可通过监测此类信息来从总体上提供细胞培养物生长方案进展信息。可监测进程信息和/或生产信息，例如，通过自动化进程控制系统等控制系统进行监测。
[0171]
在操作1306中，通过进程1300根据监测结果调整细胞培养物生长方案的一个或多个进程参数。可以调整进程参数，改变进程信息所测量的值。如本文所述，进程参数调整可由自动化进程控制系统执行。
[0172]
在操作1308中，进程1300包括停止细胞培养物生长方案，并记录细胞培养物生长方案中出现停止的阶段。停止细胞培养物生长方案可由自动化进程控制系统执行，此系统在自动化细胞工程系统内启动细胞生长停止程序。生长停止优选包括停止引入新的细胞生长培养基、停止引入细胞营养素，或者可包括调整气体浓度和/或温度，使细胞停止生长。操作1308还包括记录细胞培养物生长方案中生长停止的阶段。通过记录细胞培养物生长方案中的阶段，此系统可有利于细胞培养物生长方案的重新启动。在一些实施例中，系统可允许细胞培养物生长方案持续至方案内有利于停止细胞培养物生长方案的某一点。
[0173]
执行停止细胞培养物生长方案时，可能存在各种目标。例如，可能需要推迟全细胞生长，以更好地与患者治疗计划保持一致——特别是在可能已经改变治疗计划的情况下。在另一个示例中，对进程信息和生产信息的监测可能已经揭示了自动化细胞工程系统性能方面存在的缺陷或异常。因此，停止细胞培养物生长方案可允许在重新启动之前将细胞培养物从一个自动化细胞工程系统转移到另一个自动化细胞工程系统。在另一个示例中，可以停止细胞生长，以便排除自动化细胞工程系统内存在的潜在问题。
[0174]
在操作1310中，进程1300包括在细胞培养物生长方案中的记录阶段，重新启动细胞培养物生长。操作1310允许自动化细胞工程系统(无论是原始自动化细胞工程系统还是新的自动化细胞工程系统)在生长停止的进程中的同一点恢复细胞培养物生长方案。重新启动细胞培养物生长方案可包括提供新的细胞生长培养基、修改气体浓度或温度，以重新启动细胞培养物生长。
[0175]
图14显示了一种根据本发明实施例的容量利用服务。如本文所述，由自动化进程控制系统102和/或中央控制进程系统1002控制的自动化细胞工程系统600将自动化细胞工程系统600的地理位置与控制实体和患者位置相分离。包含不同容量水平的自动化细胞工程系统中心或装置111的网络可遍布于整个城市、州或国家。希望采用细胞工程系统技术的医院或治疗中心可通过访问容量利用系统，来确定哪些设施具有过剩容量，从而安排使用过剩物理容量。在没有物理搭配的情况下，利用过剩物理容量的治疗中心可以采用中央控制进程系统1002保留进程控制或监测。
[0176]
容量利用服务在中央控制进程系统1002上(特别是通过容量管理程序2060)运行。如图14所示，中央控制进程系统1002可连接到多个自动化进程控制系统102a、102b、102c、102d。每个自动化进程控制系统102可连接到多个自动化细胞工程系统600(例如，自动化细胞工程系统装置111)。自动化进程控制系统102可存储利用信息，此信息指示了与自动化进程控制系统102连接的每个自动化细胞工程系统600的当前利用状态。利用信息包括关于占用哪些自动化细胞工程系统600的信息，关于当前正在所占用的自动化细胞工程系统600中运行的细胞培养物生长方案的信息，以及关于将来可能占用自动化细胞工程系统600但尚未开始处理的程序化生产订单的信息。如上所述，容量管理程序2060接收每个自动化进程控制系统102的利用信息，以确定系统范围内的可用容量。图14显示了自动化细胞工程系统600中从完全利用(自动化细胞工程系统600a)到部分利用(自动化细胞工程系统600b、600c和600d)的不同利用水平。
[0177]
用户可(例如通过可与中央控制进程系统1002通过接口连接的客户端1004，或通过可与自动化进程控制系统102通过接口连接的客户端104)访问容量管理程序2060。用户可向容量管理程序2060提供关于所需生产订单的信息，并且容量管理程序2060可确定自动化细胞工程系统设施内的一个或多个自动化细胞工程系统装置中，哪个自动化细胞工程系统设施具有过剩容量。然后，用户可安排将一个或多个生物样本交付选定的自动化细胞工程系统设施，进行细胞培养物的生产。然后，用户可使用用户可访问的中央控制进程系统1002或自动化进程控制系统102，监测细胞培养物生长。通过中央控制进程系统1002或自动化进程控制系统102，用户可访问与正在生产细胞培养物的自动化细胞工程系统设施相关联的本地数据存储系统190。
[0178]
图15为显示了利用细胞培养物自动化生产的自动化细胞工程系统网络内过剩容量的进程1500的流程图。由具有用计算机程序指令编程的一个或多个物理处理器的计算机系统执行进程1500的各个方面，在由一个或多个物理处理器执行计算机程序指令时，计算机程序指令可使计算机系统执行此方法。进程1500的进一步方面可由自动化细胞工程系统执行，如本文所述的自动化细胞工程系统600。以下将一个或多个物理处理器简称为处理器。在实施例中，通过本文所述的自动化进程控制系统102或中央控制进程系统1002与一个或多个自动化细胞工程系统600一起执行进程1500。如上所述，根据对自动化进程控制系统
102和中央控制进程系统1002的描述，即可理解关于此方法操作的其他细节。如下所述，每个进程步骤可通过自动化进程控制系统102在本地执行和/或由中央控制进程系统1002集中执行。任何步骤组合均可由自动化进程控制系统102、自动化细胞工程系统和/或中央控制进程系统1002执行。
[0179]
在操作1502中，进程1500包括从网络内的多个自动化进程控制站接收自动化细胞工程系统的过剩容量量度。容量是指在细胞培养物生产设施内，所包含的自动化细胞工程系统或自动化细胞工程系统装置内的可用空间。在实施例中，还可接收能力的量度。能力是指与自动化细胞工程系统相关联的特定设施执行给定细胞培养物生长方案的能力。某设施的能力可能受到现存备品和可用细胞培养物生长方案的限制。如上所述，将当前容量利用率和预测容量利用率相结合，即可推导出过剩容量量度。根据当前运行的细胞培养物生长方案和未来生产订单，即可确定预测的容量利用率。可由本地自动化进程控制系统计算过剩容量量度，然后将计算结果传送至中央控制进程系统。在进一步实施例中，中央控制进程系统根据从自动化进程控制系统接收的自动化细胞工程系统数据计算出过剩容量度量。可向任何适当的用户(包括医生、临床医生、患者、医院管理人员等)提供过剩容量量度。可通过各种方法向此类用户提供过剩容量量度，包括通过移动设备(例如智能手机或平板电脑)，或者向集中系统或临床控制站点(例如医院站点或临床中心)提供过剩容量量度，或者向随后可由本文所述的一个或多个用户访问的数据库提供过剩容量量度。
[0180]
在操作1504中，进程1500包括根据患者对细胞培养物的需求，确定容量需求。例如，可根据生产订单确定容量需求。在实施例中，也可确定容量需求。根据患者的细胞培养物需求，由系统(例如自动化进程控制系统或中央控制进程系统)确定生产所需细胞培养物的一种或两种容量和能力需要。
[0181]
在操作1506中，进程1500包括根据过剩容量量度，将容量需求与选定的自动化细胞工程系统相匹配。在实施例中，也可匹配能力需求。匹配要求包括确定哪些自动化细胞工程系统设施具有可用容量，以及与生产患者细胞培养物所需的能力相匹配的能力。匹配要求可进一步包括在一个或多个设施上选取一个或多个自动化细胞工程系统，以生产所需的细胞培养物。也可采用各种方法(例如通过移动设备(例如智能手机或平板电脑))，向用户(例如医院、医生、诊所等)发送所述匹配要求，或者向集中系统或临床控制站点(例如医院站点或临床中心)发送所述匹配要求，或者向随后可由本文所述的一个或多个用户访问的数据库提供所述匹配要求。
[0182]
在操作1508中，进程1500包括将生物样本转移到选定的细胞工程系统来生产细胞培养物。将生物样本转移到满足指定能力和容量要求的选定设施中。可以将一个或多个生物样本转移到细胞工程系统，并且可以启动细胞培养物生长方案，以生产所需的患者细胞培养物。在实施例中，向请求转移生物样本的用户提供对与自动化细胞工程系统相关联的自动化进程控制系统的授权访问，其中生物样本转移到此自动化细胞工程系统。用户可获得授权，仅限访问与所转移样本相关的记录和功能。相应地，用户可监测并根据需要改变自动化细胞工程系统的进程参数，所需的细胞培养物即在此系统内生产。
[0183]
如上所述，符合本文所述实施例的自动化细胞工程系统允许通过自动化进程控制系统102、中央控制进程系统1002、客户端104和客户端1004的组合，对细胞培养物生长方案进行原位改动。在细胞生产期间，授权用户可更新、调整或以其他方式改动细胞培养物生长
方案或自动化细胞工程系统进程参数。此外，本发明系统可通过提供反馈信息来提供关于细胞生产的信息，即生产信息。因此，本文所述系统提升了用户(例如医生或其他治疗专家)与细胞生长进程之间的交互水平。因此，可以利用不断变化的患者需求，改变和调整细胞生长，而细胞生长信息可用于改变和调整患者治疗计划，每一项改变或调整都可能接受质量保证操作人员的审查。图16和17显示了此类交互的示例进程。
[0184]
图16为显示了在自动化细胞工程系统中执行的细胞生长培养物自动化生产的进程1600的流程图。在进程1600中，根据患者需要和/或医生建议，对细胞生长参数做出改动。可根据患者病情变化和/或预后做出此类改动。例如，如果患者意外生病，可能有必要提供比原来预期更早的治疗。相应地，可能有必要改动细胞培养物生长方案，以鼓励更快的细胞生长。
[0185]
由使用计算机程序指令编程的包含一个或多个物理处理器的计算机系统执行进程1600，在由一个或多个物理处理器执行计算机程序指令时，计算机程序指令可使计算机系统执行此方法。进程1600的进一步方面可由自动化细胞工程系统执行，如本文所述的自动化细胞工程系统600。以下将一个或多个物理处理器简称为处理器。在实施例中，通过本文所述的自动化进程控制系统102或中央控制进程系统1002与一个或多个自动化细胞工程系统600一起执行进程1600。如上所述，根据对自动化进程控制系统102和中央控制进程系统1002的描述，即可理解关于此方法操作的其他细节。如下所述，每个进程步骤可通过自动化进程控制系统102、自动化细胞工程系统在本地执行和/或由中央控制进程系统1002集中执行。任何步骤组合均可由自动化进程控制系统102和/或中央控制进程系统1002执行。
[0186]
在操作1602中，进程1600包括在自动化细胞工程系统内启动细胞培养物生长方案。细胞培养物生长方案可直接在自动化细胞工程系统处启动，或通过控制系统(如自动化进程控制系统和/或中央控制进程系统)启动。细胞培养物生长方案的启动可根据本发明所讨论的方法和技术执行。
[0187]
在操作1604中，通过进程1600接收授权用户的更新细胞培养物交付需求。更新后的细胞培养物交付需求可包括交付日期、所需细胞数量和/或特定细胞特征的更新信息，包括细胞的转化特征(例如，细胞可能携带的基因)、抗体表达特征等。
[0188]
在操作1606中，通过进程1600根据更新后的细胞培养物交付需求，调整细胞培养物生长方案的一个或多个参数。为更好地满足需求，可根据更新后的细胞培养物交付需求调整细胞培养物生长方案的参数(即进程参数)。例如，如果需要更多细胞或更早的完成日期，则可以调整进程参数，以加速细胞生长，例如增加输送条件或细胞培养特征、温度、气体交换等。
[0189]
图17为显示了在自动化细胞工程系统中执行的细胞生长培养物自动化生产的进程1700的流程图。在进程1700中，通过来自自动化细胞工程系统的更新和报告，即可安排或以其他方式推动患者交互、治疗等。随着细胞生长的继续(无论是否按时)，医生或治疗专家可以利用细胞工程系统的细胞准备时间报告来定制患者治疗，使患者在细胞生长完成时准备好接受治疗。
[0190]
由使用计算机程序指令编程的包含一个或多个物理处理器的计算机系统执行进程1700，在由一个或多个物理处理器执行计算机程序指令时，计算机程序指令可使计算机系统执行此方法。进程1700的进一步方面可由自动化细胞工程系统执行，如本文所述的自
动化细胞工程系统600。以下将一个或多个物理处理器简称为处理器。在实施例中，通过本文所述的自动化进程控制系统102、自动化细胞生产系统或中央控制进程系统1002与一个或多个自动化细胞工程系统600一起执行进程1700。如上所述，根据对自动化进程控制系统102和中央控制进程系统1002的描述，即可理解关于此方法操作的其他细节。如下所述，每个进程步骤可通过自动化进程控制系统102、自动化细胞工程系统在本地执行和/或由中央控制进程系统1002集中执行。任何步骤组合均可由自动化进程控制系统102和/或中央控制进程系统1002执行。
[0191]
在操作1722中，进程1700包括在自动化细胞工程系统内启动细胞培养物生长方案。细胞培养物生长方案可直接在自动化细胞工程系统处启动，或通过控制系统(如自动化进程控制系统和/或中央控制进程系统)启动。细胞培养物生长方案的启动可根据本发明所讨论的方法和技术执行。
[0192]
在操作1724中，通过进程1700对细胞培养物生长的进程信息和/或生产信息进行监测。如本文所述，进程信息可包括温度信息、ph值信息、葡萄糖浓度信息、氧浓度信息、光密度信息、组分或患者识别信息和收集到的任何其他进程信息中的至少一个。还可在实施例中，对生产信息进行监测。对此信息的监测可以从总体上提供有关细胞培养物生长方案进展的信息。可以对进程信息和/或生产信息进行监测，例如，通过自动化进程控制系统等控制系统进行监测。
[0193]
在操作1726中，进程1700包括根据监测预测细胞培养物交付日期。细胞培养物交付日期是指细胞培养物的生产进展到适合按需使用的日期和时间，包括对患者施用的日期和时间。当完成生产细胞培养交付所需数量的细胞时，自动化进程控制系统或中央控制进程系统可基于一个或多个进程信息、生产信息和细胞培养物生长方案做出预测。根据细胞培养物生长方案，即可对细胞培养物的交付日期做出初步预测。可根据进程信息更新预测内容，例如，如果进程变量与细胞培养物生长方案说明存在差别，并且其方式将加速或减缓细胞培养物生长。也可根据生产信息更新此预测，例如，如果细胞培养物生长的速度比最初预期快或慢。
[0194]
在操作1728中，进程1700包括提前通知授权用户细胞培养物的交付日期。可在自动化进程控制系统和/或中央控制进程系统提供的计算环境内，通过电子邮件、短信和/或消息传递发出通知。可在预期细胞培养物交付日期前一天或几天发出通知。医师可利用此类信息编制患者治疗时间表。例如，授权用户可包括医师、患者、临床医师、管理人员以及参与细胞培养物生产和患者治疗的任何其他人员。还可以向可能正在监督进程的集中医院或临床中心发出通知。
[0195]
在一些方面，根据本文所述，自动化细胞工程系统600可包括一个用户界面1130，此用户界面1130可包括一个组分识别传感器(如条形码读取器、二维码读取器、射频id询问器或其他组分识别传感器)。在一些方面，卡盒602可包括一个第一识别组件(如条形码)，用户界面1130可包括一个用于读取和识别第一识别组件的读取器。在一些方面，自动化细胞工程系统600用户界面可在卡盒602和用户界面1130之间发起握手询问，由此，自动化细胞工程系统600能够验证所使用的卡盒为授权组件，是否为选择在自动化细胞工程系统600上运行的方案选取了合适的卡盒，或者是否在其他方面与自动化细胞工程系统600正确配对。自动化细胞工程系统600和卡盒602之间的握手交互可以由自动化进程控制系统102和/或
中央控制进程系统1002进行监测、审查、记录并以其他方式检查。
[0196]
在某些方面，此程序可允许根据适用法律(如21c.f.r.第11部分)的要求进行适当的设备认证。此外，例如，在多个自动化细胞工程系统600同时运行的设施中，自动化细胞工程系统600可在自动化细胞工程系统600上本地存储组件和方案识别，也可在通过上述信息路径访问的数据库中远程存储组件和方案识别。
[0197]
对于相关领域的普通技术人员显而易见的是，在不脱离任何实施例的范围的情况下，可以对本文所述的方法和应用进行其他合适的修改和改编。
[0198]
应理解，虽然本发明已经对某些实施例进行了说明和描述，但权利要求不限于所述和所示部分的特定形式或安排。说明书中公开了说明性实施例，尽管采用了特定术语，但所使用的术语仅具有一般性和描述性意义，而非出于限制考虑。可能会根据上述指导，修改和更改实施例。因此，应理解，除非做出具体说明，否则可以实施所述实施例。
[0199]
进一步的具体实施例包括：
[0200]
实施例1是一种可生产细胞培养物的自动化细胞工程系统的控制方法，所述方法包括：通过自动化进程控制系统，与自动化细胞工程系统建立网络连接；通过网络连接，接收自动化细胞工程系统的进程信息，所述进程信息包括温度信息、ph值信息、葡萄糖浓度信息、氧浓度信息、组分或患者识别信息和光密度信息中的一种或多种；以及通过网络连接提供控制信号，使自动化细胞工程系统根据所接收的进程信息调整自动化细胞工程系统的一个或多个进程参数。
[0201]
实施例2是实施例1所述的方法，进一步包括通过多个附加网络连接向多个附加细胞工程系统提供多个附加控制信号。
[0202]
实施例3是实施例1或2所述的方法，其中，细胞培养物是指基因修饰细胞培养物。
[0203]
实施例4是实施例1-3所述的方法，其中，细胞培养物是指基因修饰免疫细胞培养物。
[0204]
实施例5是实施例1-4所述的方法，其中，无需用户干预即可执行提供控制信号的步骤。
[0205]
实施例6是实施例1-5所述的方法，其中，根据用户授权执行提供控制信号的步骤。
[0206]
实施例7是实施例1-6所述的方法，进一步包括接收生产信息(包括随时间推移记录的细胞生产信息)，所述方法进一步包括在数据库中存储生产信息。
[0207]
实施例8是实施例1-7所述的方法，进一步包括通过自动化进程控制系统，对自动化细胞工程系统针对卡盒引入所执行的握手询问程序进行监测。
[0208]
实施例9是实施例1-8所述的方法，其中，通过自动化细胞工程系统的操作人员交互作用在自动化细胞工程系统处生成控制信号。
[0209]
实施例10是一种通过中央控制系统控制多个自动化进程控制系统的方法，所述方法包括：与对应于多个自动化进程控制系统的多个计算机系统建立网络连接，每个计算机系统可控制用于生产细胞培养物的多个自动化细胞工程系统；由中央控制系统从多个计算机系统访问第一计算机系统的控制信息历史；向第一计算机系统提供细胞培养物生长方案更新和细胞工程软件更新其中至少一个更新。
[0210]
实施例11是实施例10所述的方法，进一步包括向所述多个计算机系统提供细胞工程软件更新。
[0211]
实施例12是实施例10或11所述的方法，进一步包括分析控制信息历史；以及根据对控制信息历史的分析，修改第一计算机系统的本地用户访问。
[0212]
实施例13是实施例10-12所述的方法，进一步包括分析控制信息历史，确定本地用户是否符合最佳做法或伦理准则。
[0213]
实施例14是一种通过自动化细胞工程系统自动化生产细胞培养物的方法，所述方法包括：在自动化细胞工程系统内，启动细胞培养物生长方案；监测细胞培养物生长方案的进程信息；根据监测结果调整细胞培养物生长方案的一个或多个参数；停止细胞培养物生长方案，并记录方案内发生停止的阶段；以及在细胞培养物生长方案内的所述阶段，重新启动细胞培养物生长方案。
[0214]
实施例15是实施例13所述的方法，进一步包括在停止之后和重新启动之前将细胞培养物从第一细胞工程系统转移到第二细胞工程系统。
[0215]
实施例16是一种利用自动化细胞工程系统网络内过剩容量自动化生产细胞培养物的方法，所述方法包括：从网络内的多个自动化进程控制系统接收自动化细胞工程系统的过剩容量量度；根据患者对细胞培养物的需求，确定容量需求；根据过剩容量量度，将容量需求与选定的自动化细胞工程系统相匹配；以及将生物样本转移到选定的细胞工程系统，进行细胞培养物的生产。
[0216]
实施例17是一种通过自动化细胞工程系统自动化生产细胞培养物的方法，所述方法包括：在自动化细胞工程系统内，启动细胞培养物生长方案；从授权用户接收更新的细胞培养物交付需求；根据更新的细胞培养物交付需求调整细胞培养物生长方案的一个或多个参数。
[0217]
实施例18是一种通过自动化细胞工程系统自动化生产细胞培养物的方法，所述方法包括：
[0218]
在自动化细胞工程系统内，启动细胞培养物生长方案；监测细胞培养物生长方案的一个或多个参数；根据监测结果预测细胞培养物交付日期；以及在细胞培养物交付日期之前提醒授权用户。
[0219]
与各个出版物、专利或专利申请均具体、单独表明通过本发明的引用，成为本发明的一部分相同，本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过本发明的引用，成为本发明的一部分。