包含示踪核酸序列的细菌递送媒介物的制作方法

1.本公开总体上涉及遗传标记的细菌递送媒介物，其包含独特示踪核酸序列(本文中称为“示踪物”)以用于检测和/或定量媒介物的混合物内两种或更多种不同所述细菌递送媒介物的存在。本公开涉及其中通过例如使用与独特示踪物内的序列结合的引物进行多个扩增循环来检测细菌递送媒介物的方法。这类方法可有利地用于质量控制以检测和定量药用组合物内细菌递送媒介物的混合物。
2.背景细菌递送媒介物，比如包装的噬菌粒，为由包装于细菌噬菌体衍生的衣壳中的感兴趣的dna核酸有效载荷组成的细菌噬菌体衍生的颗粒。衣壳为主要的宿主范围决定簇，细菌递送媒介物受到与细菌噬菌体相似的宿主范围限制，使得具有互补宿主范围的不同细菌递送媒介物可在多价最终药物产品(具有多重靶细胞特异性的药物产品)中组合以达到临床功效。因此，使用基于细菌噬菌体的细菌递送媒介物用作抗微生物剂的方法可能依赖于鸡尾酒制剂，其中将具有不同宿主范围的多种噬菌体组合并作为混合物给予受试者以通过靶向最大数量的临床相关细菌菌株来最大化临床功效。在这种情况下，最终组合物混合物的不同细菌递送媒介物具有不同衣壳，其具有不同的宿主范围和/或结合特异性，同时含有相同dna或不同dna的(参见图1)。
3.从监管的角度来看，有必要在其给予受试者之前表征药物产品的组成。值得注意的是，对于由不同药品混合物组成的药物产品，必须确认最终产品中每种药品的存在和数量。例如，必须在最终产品中评价用于治疗受试者的药用组合物内每种细菌递送媒介物的存在和数量，并且其符合对药物设定的规格。因此，出于监管目的，需要检测药用组合物内不同细菌递送媒介物的存在和数量的方法。
4.概述本公开总体上涉及用于将细菌递送媒介物进行遗传标记以用于检测样品内两种或更多种不同(例如结构不相似)细菌递送媒介物(本文中称为“细菌递送媒介物的多价混合物”)的存在的方法。不同细菌递送媒介物中的每一种可为不相似的，例如通过其不同的细菌细胞结合能力和/或其不同的宿主范围和/或通过在所述媒介物内包含不同的核酸有效载荷。更具体地讲，本公开涉及其中待检测的细菌递送媒介物包含期望的核酸有效载荷的方法，该有效载荷另外含有可通过例如进行扩增循环检测的独特示踪物。这种方法可有利地用于包含多价细菌递送媒介物混合物的药用组合物的质量控制。
5.一方面，提供细菌递送媒介物，其中细菌递送媒介物被改造成与靶细胞(比如细菌细胞)结合，并且包含具有嵌入核酸有效载荷内的独特示踪物的核酸有效载荷。在另一方面，提供细菌递送媒介物的多价混合物，其包含两种或更多种不同的细菌递送媒介物，其中每种细菌递送媒介物包含具有独特示踪核酸序列的核酸有效载荷。
6.在一个实施方案中，多价混合物中不同细菌递送媒介物中的每一种均包含除了具有与相同有效载荷相关的独特示踪物外相同的核酸有效载荷。在另一个实施方案中，多价混合物中不同细菌递送媒介物中的每一种均包含具有与不同有效载荷中的每一种相关的
独特示踪物的不同核酸有效载荷。将独特示踪物与包装的核酸有效载荷连接起来使得能够识别和定量其中包装标记的dna核酸有效载荷的相关细菌递送媒介物(本文中称为“同源细菌递送媒介物”)。
7.在一些实施方案中，示踪物包含与细菌生产菌株的dna和/或靶细菌细胞的dna不超过20个核苷酸的同源性段。
8.优选地，示踪物包含条形码。特别地，示踪物可包含恒定区和条形码。特别地，示踪物可包含在每侧侧接恒定区的条形码。条形码和/或恒定区的长度可在25-50个核酸之间。
9.示踪物可嵌入非编码区或编码区中。在其中示踪物嵌入编码区中的实施方案中，示踪物可包含改变的密码子使用，但编码具有未改变的氨基酸序列的蛋白。
10.在一些实施方案中，包含于多价混合物中的细菌递送媒介物为细菌噬菌体衍生的支架。
11.提供用于通过检测与特定细菌递送媒介物的存在相关的独特示踪物来检测和/或定量细菌递送媒介物的多价混合物中的细菌递送媒介物的方法。所述方法包括通过使用与示踪序列内的核酸序列结合的引物进行扩增循环来检测和任选地定量细菌递送媒介物的多价混合物内的每种细菌递送媒介物的步骤。或者或另外，方法可包括通过使用与示踪序列内的核酸序列结合的引物进行扩增循环来检测和任选地定量细菌递送媒介物的多价混合物内的总的细菌递送媒介物。这种扩增方法包括例如pcr、qpcr、ddpcr、lcr、fish或ngs。
12.另外，提供用于在给予受试者细菌递送媒介物的多价混合物后检测和追踪细菌递送媒介物的方法，其中每种细菌递送媒介物包含具有独特示踪物的核酸有效载荷。方法包括通过例如使用与示踪物内的核酸序列结合的引物进行扩增循环来检测和定量受试者来源的样品内不同细菌递送媒介物中的每一种的步骤。然后将特定示踪序列的扩增与受试样品中特定细菌递送媒介物的存在相关联。或者或另外，方法可包括通过使用与独特示踪核酸序列结合的引物进行多个扩增循环来检测和任选地定量源自所述受试者的样品内总的细菌递送媒介物的步骤。这种扩增方法包括例如pcr、qpcr、ddpcr或ngs。
13.在本发明的方法中，独特示踪物可具有引物可与之结合以启动扩增反应的恒定区，并因此该方法可包括通过使用在示踪序列的恒定区内结合的引物扩增示踪物来检测和任选地定量每种细菌递送媒介物。任选地，独特示踪物可进一步包含引物可与之结合用于扩增的可变序列，并且该方法可进一步包括使用与可变序列结合的引物用于扩增方法的不同的扩增反应或第二扩增反应。
14.独特的示踪物可包含引物可与之结合用于扩增的可变区，并因此该方法可包括通过使用在示踪序列的可变区内结合的引物扩增示踪物来检测和任选地定量每种细菌递送媒介物。
15.在本发明的方法中，每种细菌递送媒介物可包含具有除了示踪物外相同序列的核酸有效载荷。或者，每种细菌递送媒介物可包含核酸有效载荷，所述核酸有效载荷具有不同序列和与每种不同有效载荷相关的不同示踪物。
16.优选地，示踪物包含与细菌生产菌株的dna和/或靶细菌细胞的dna不超过20个核苷酸的同源性段。
17.在本发明的方法中，示踪物可包含条形码。特别地，示踪物可包含恒定区和条形码，和更特别地在每侧侧接恒定区的条形码。优选地，条形码和/或恒定区的长度在25-50个
核酸之间。
18.在本发明的方法中，示踪物可嵌入非编码区或编码区中。在其中示踪物嵌入编码区中的实施方案中，示踪物可包含改变的密码子使用，但编码具有未改变的氨基酸的蛋白。
19.本发明还提供如上定义的细菌递送媒介物，即包含具有示踪核酸序列的核酸有效载荷的细菌递送媒介物，以及包含本发明多价混合物的药用组合物。
20.本发明还涉及用于治疗由细菌引起的疾病或障碍的本发明细菌递送媒介物或药用组合物。优选地，由细菌引起的疾病或障碍选自由细菌引起的感染、代谢障碍(比如肥胖症和糖尿病)以及涉及人类微生物组细菌的病状。
21.附图简述为了更好地理解本文公开的主题并举例说明其可如何在实践中进行，现将参考附图通过非限制性实例来描述实施方案。具体参考附图，强调所显示的细节为通过实例并且出于对本发明实施方案的说明性讨论的目的进行。
22.图1展示在药物应用的背景下，在其dna核酸有效载荷中含有独特dna示踪物的噬菌粒颗粒混合物的优势。
23.图2描绘dna核酸有效载荷的非编码dna序列内dna示踪物的设计和实施。
24.图3描绘dna核酸有效载荷的同义编码dna序列内dna的设计和实施。
25.图4描绘tem-1 β-内酰胺酶实例中10个氨基酸区段aa40-49的密码子可能性的表示。
26.图5表示质粒骨架pak272b、条形码区的位置和相应引物的示意图。
27.图6表示从各自包含不同条形码的不同质粒混合物中每μl检测到的每种质粒的拷贝数。
28.图7表示从体内转导的细菌提取的质粒混合物中检测到的每种质粒的拷贝数。
29.详述本公开总体上涉及用于将具有期望的结构特征的细菌递送媒介物进行遗传标记，以用于检测递送媒介物的多价混合物内两种或更多种不同细菌递送媒介物的存在的方法。更具体地讲，本公开涉及其中待检测的细菌递送媒介物包含期望的感兴趣的核酸有效载荷的方法，所述核酸有效载荷另外含有可通过进行扩增循环来检测的独特示踪核苷酸序列。
30.一方面，提供一种细菌递送媒介物，其中细菌递送媒介物具有期望的结构特征，例如特定靶细胞结合和/或宿主范围，并且包含具有嵌入的独特示踪核酸序列的核酸有效载荷。在另一方面，提供细菌递送媒介物的多价混合物，其包含两种或更多种不同的细菌递送媒介物，其中每种细菌递送媒介物包含具有独特示踪核酸序列的核酸有效载荷。
31.本文提供的细菌递送媒介物使得可将编码感兴趣的蛋白或核酸的核酸有效载荷转移到期望的靶细菌宿主细胞中。由细菌递送媒介物靶向的细菌可为存在于哺乳动物生物体中的任何细菌。其可为微生物群或微生物组的任何共栖、共生或致病菌。微生物群可包含多种细菌物种，根据本公开可靶向其任何一种。在一些实施方案中，靶向的细菌细胞的属和/或种可取决于用于制备细菌递送媒介物的细菌噬菌体类型。例如，一些细菌噬菌体表现出对特定宿主细菌物种的向性或优先地靶向特定宿主细菌物种。其他细菌噬菌体不表现出这种向性，并且可用于靶向许多不同属和/或种的内源性细菌细胞。在一个优选的实施方案中，靶细菌宿主细胞为微生物组的细胞。在一个更优选的实施方案中，靶细菌宿主细胞为皮
肤微生物组、肠道微生物组、肺部微生物组、口腔微生物组的细胞。
32.如本文使用的术语“递送媒介物”是指允许将核酸有效载荷转移到细菌中的任何手段。存在由本发明包括的几种类型的递送媒介物，非限制性地包括细菌噬菌体支架、病毒支架、基于化学的递送媒介物(例如环糊精、磷酸钙、阳离子聚合物、阳离子脂质体)、基于蛋白或基于肽的递送媒介物、基于脂质的递送媒介物、基于纳米颗粒的递送媒介物、基于非化学的递送媒介物(例如转化、电穿孔、声致穿孔、光学转染)、基于颗粒的递送媒介物(例如基因枪、磁性转染、刺穿感染(impalefection)、粒子轰击、细胞穿透肽)或供体细菌(缀合)。本发明还包括递送媒介物的任何组合。递送媒介物可指代细菌噬菌体衍生的支架并且可从天然的、进化的或设计的衣壳中获得。在一些实施方案中，递送媒介物为核酸有效载荷，因为细菌天然有能力自行从环境中吸收核酸有效载荷。在一些实施方案中，细菌递送媒介物为由包装于细菌噬菌体衍生的衣壳中的感兴趣的dna核酸有效载荷组成的细菌噬菌体衍生的颗粒。
33.细菌噬菌体衍生的颗粒可由细菌病毒制备。选择细菌病毒是为了能够将核酸有效载荷引入到靶向的细菌中。
34.细菌病毒优选地为细菌噬菌体。细菌噬菌体为专性细胞内寄生生物，通过收编部分或全部宿主生物合成机构在细菌内繁殖。噬菌体基因组具有多种大小和形状(例如线性或环形)。大多数噬菌体的直径大小范围为24-200 nm。噬菌体含有核酸(即基因组)和蛋白，并且可被脂质膜包裹。根据噬菌体，核酸基因组可为dna或rna，并且可以环形或线性形式存在。噬菌体基因组的大小因噬菌体而异。最简单噬菌体的基因组大小只有几千个核苷酸，而更复杂噬菌体的基因组可含有超过100,000个核苷酸，并且在极少数情况下超过1,000,000个。噬菌体颗粒中各种蛋白的数目和量会因噬菌体而异。
35.任选地，基于krupovic等人, arch virol, 2015的分类法，细菌噬菌体选自以下有尾噬菌体目(caudovirales)：
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肌尾噬菌体科(myoviridae) (非限制性地比如以下属：cp220病毒、cp8病毒、ea214病毒、felixo1病毒、moogle病毒、susp病毒、hp1病毒、p2病毒、kay病毒、p100病毒、silvia病毒、spo1病毒、tsarbomba病毒、twort病毒、cc31病毒、jd18病毒、js98病毒、kp15病毒、moon病毒、rb49病毒、rb69病毒、s16病毒、schizot4病毒、sp18病毒、t4病毒、cr3病毒、se1病毒、v5病毒、abouo病毒、agate病毒、agrican357病毒、ap22病毒、arv1病毒、b4病毒、bastille病毒、bc431病毒、bcep78病毒、bcepmu病毒、biquarta病毒、bxz1病毒、cd119病毒、cp51病毒、cvm10病毒、eah2病毒、el病毒、hapuna病毒、jimmer病毒、kpp10病毒、m12病毒、machina病毒、martha病毒、msw3病毒、mu病毒、myohalo病毒、nit1病毒、p1病毒、pakpuna病毒、pbuna病毒、phikz病毒、rheph4病毒、rsl2病毒、rsluna病毒、secunda5病毒、sep1病毒、spn3病毒、svuna病毒、tg1病毒、vhml病毒和wph病毒)，
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短尾噬菌体科(podoviridae) (非限制性地比如以下属：fri1病毒、kp32病毒、kp34病毒、phikmv病毒、prado病毒、sp6病毒、t7病毒、cp1病毒、p68病毒、phi29病毒、nona33病毒、pocj病毒、tl2011病毒、bcep22病毒、bpp1病毒、cba41病毒、dfl12病毒、ea92病毒、epsilon15病毒、f116病毒、g7c病毒、jwalpha病毒、kf1病毒、kpp25病毒、lit1病毒、luz24病毒、luz7病毒、n4病毒、nonana病毒、p22病毒、page病毒、phieco32病毒、prtb病毒、sp58病毒、una961病毒和vp5病毒)，
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长尾噬菌体科(siphoviridae) (非限制性地比如以下属：cam病毒、lika病毒、r4病毒、acadian病毒、cooper病毒、pg1病毒、pipefish病毒、rosebush病毒、brujita病毒、che9c病毒、hawkeye病毒、plot病毒、jersey病毒、k1g病毒、sp31病毒、lmd1病毒、una4病毒、bongo病毒、rey病毒、butters病毒、charlie病毒、redi病毒、baxter病毒、nymphadora病毒、bignuz病毒、fishburne病毒、phayonce病毒、kp36病毒、rogue1病毒、rtp病毒、t1病毒、tls病毒、ab18病毒、amigo病毒、anatole病毒、andromeda病毒、attis病毒、barnyard病毒、bernal13病毒、biseptima病毒、bron病毒、c2病毒、c5病毒、cba181病毒、cbast病毒、ceci病毒、che8病毒、chi病毒、cjw1病毒、corndog病毒、cronus病毒、d3112病毒、d3病毒、decurro病毒、demosthenes病毒、doucette病毒、e125病毒、eiau病毒、ff47病毒、gaia病毒、giles病毒、gordon病毒、gordtnk病毒、harrison病毒、hk578病毒、hk97病毒、jenst病毒、jwx病毒、kellezio病毒、korra病毒、l5病毒、lambda病毒、laroye病毒、liefie病毒、marvin病毒、mudcat病毒、n15病毒、nonag病毒、np1病毒、omega病毒、p12002病毒、p12024病毒、p23病毒、p70病毒、pa6病毒、pamx74病毒、patience病毒、pbi1病毒、pepy6病毒、pfr1病毒、phic31病毒、phicbk病毒、phieta病毒、phifel病毒、phijl1病毒、pis4a病毒、psa病毒、psimuna病毒、rdjl病毒、rer2病毒、sap6病毒、send513病毒、septima3病毒、seurat病毒、sextaec病毒、sfi11病毒、sfi21dt1病毒、sitara病毒、sk1病毒、slash病毒、smoothie病毒、soups病毒、spbeta病毒、ssp2病毒、t5病毒、tank病毒、tin2病毒、titan病毒、tm4病毒、tp21病毒、tp84病毒、tria病毒、trigintaduo病毒、vegas病毒、vendetta病毒、wbeta病毒、wildcat病毒、wizard病毒、woes病毒、xp10病毒、ydn12病毒和yua病毒)，和
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埃凯曼病毒科(ackermannviridae) (非限制性地比如以下属：ag3病毒、limestone病毒、cba120病毒和vi1病毒)。
36.任选地，细菌噬菌体不是有尾噬菌体目的部分，而是来自具有未指定目的科，非限制性地比如复层噬菌体科(tectiviridae) (比如以下属：alphatectivirus、betatectivirus)、覆盖噬菌体科(corticoviridae) (比如以下属：覆盖噬菌体属(corticovirus))、丝状噬菌体科(inoviridae) (比如以下属：fibrovirus、habenivirus、丝状噬菌体属(inovirus)、lineavirus、短杆状噬菌体属(plectrovirus)、saetivirus、vespertiliovirus)、囊状噬菌体科(cystoviridae) (比如以下属：囊状噬菌体属(cystovirus))、光滑噬菌体科(leviviridae) (比如以下属：异轻小噬菌体属(allolevivirus)、光滑噬菌体属(levivirus))、微小噬菌体科(microviridae) (比如以下属：α3微小病毒、g4微小病毒、phix174微小病毒、蛭弧菌微小噬菌体属(bdellomicrovirus)、衣原体微小噬菌体属(chlamydiamicrovirus)、螺旋体微小噬菌体属(spiromicrovirus))和芽生噬菌体科(plasmaviridae) (比如以下属：芽生噬菌体属(plasmavirus))。
37.任选地，细菌噬菌体靶向古细菌并且不是有尾噬菌体目的部分，而是来自具有未指定目的科，非限制性地比如瓶状病毒科(ampullaviridae)、微小纺锤形噬菌体科(fuselloviridae)、球状病毒科(globuloviridae)、滴状病毒科(guttaviridae)、脂毛噬菌体科(lipothrixviridae)、嗜盐菌多形病毒科(pleolipoviridae)、古噬菌体科(rudiviridae)、盐末端蛋白噬菌体属(salterprovirus)和双尾病毒科(bicaudaviridae)。
38.以下段落中呈现细菌属及其已知宿主特异性细菌病毒的非详尽列表。括号中表示
同义词和拼写变体。同音异义词尽可能经常重复(例如d、d、d)。未命名的噬菌体通过在其属旁边的"nn"指示，并且其编号在括号中给出。
39.放线菌属(actinomyces)的细菌可被以下噬菌体感染：av-i、av-2、av-3、bf307、ctl、ct2、ct3、ct4、ct6、ct7、ct8和1281。
40.气单胞菌属(aeromonas)的细菌可被以下噬菌体感染：aa-i、aeh2、n、pml、tp446、3、4、11、13、29、31、32、37、43、43-10t、51、54、55r.1、56、56rr2、57、58、59.1、60、63、aehl、f、pm2、1、25、31、40rr2.8t、(同义词= 44r)、((同义词= 44rr2.8t)、65、pm3、pm4、pm5和pm6。
41.芽孢杆菌属(bacillus)的细菌可被以下噬菌体感染：a、aizl、al-k-i、b、bcjal、bcl、bc2、blll、bll、bp142、bsll、bsl2、bsl、bs3、bs8、bs15、bs18、bs22、bs26、bs28、bs31、bs104、bs105、bs106、btb、b1715v1、c、ck-i、coll、corl、cp-53、cs-i、csi、d、d、d、d5、entl、fp8、fp9、fsi、fs2、fs3、fs5、fs8、fs9、g、gh8、gt8、gv-i、gv-2、gt-4、g3、gl2、gl3、gl4、gl6、gl7、g21、g23、g24、g29、h2、kenl、kk-88、kuml、kyul、j7w-1、lp52、(同义词= lp-52)、l7、mexl、mj-i、mor2、mp-7、mplo、mp12、mp14、mp15、neol、n
°
2、n5、n6p、pbcl、pbla、pbpl、p2、s-a、sf2、sf6、shal、sill、sp02、(同义词= φspp1)、spβ、sti、sti、su-il、t、tbi、tb2、tb5、tbio、tb26、tb51、tb53、tb55、tb77、tb97、tb99、tb560、tb595、td8、td6、tdl5、tgi、tg4、tg6、tg7、tg9、tgio、tgil、tgl3、tgl5、tg21、tinl、tin7、tin8、tinl3、tm3、tocl、togl、toll、tp-i、tp-10vir、tp-15c、tp-16c、tp-17c、tp-19、tp35、tp51、tp-84、tt4、tt6、a型、b型、c型、d型、e型、t3、va-9、w、wx23、wx26、yunl、α、γ、pl l,、 med-2、t、μ-4、3t、75、lo5、(同义词= lo5)、ia、ib、1-97a、1-97b、2、2、3、3、3、5、12、14、20、30、35、36、37、38、41c、51、63、64、138d、i、ii、iv、nn-芽孢杆菌属(13)、alel、arl、ar2、ar3、ar7、ar9、bace-11、(同义词= 11)、bastille、bll、bl2、bl3、bl4、bl5、bl6、bl8、bl9、bp124、bs28、bs80、ch、cp-51、cp-54、d-5、darl、denl、dp-7、entl、fosi、fos2、fs4、fs6、fs7、g、gall、γ、gel、gf-2、gsi、gt-i、gt-2、gt-3、gt-4、gt-5、gt-6、gt-7、gv-6、gl5、19、110、isi、k、mp9、mp13、mp21、mp23、mp24、mp28、mp29、mp30、mp32、mp34、mp36、mp37、mp39、mp40、mp41、mp43、mp44、mp45、mp47、mp50、nlp-i、no.l、n17、n19、pbsl、pkl、pmbl、pmb12、pmjl、s、spol、sp3、sp5、sp6、sp7、sp8、sp9、splo、sp-15、sp50、(同义词= sp-50)、sp82、sst、subl、sw、tg8、tgl2、tgl3、tgl4、thul、thuλ、thus、tin4、tin23、tp-13、tp33、tp50、tsp-i、v型、vi型、v、vx、β22、e、nr2、25、63、1、1、2、2c、3nt、4、5、6、7、8、9、10、12、12、17、18、19、21、138、iii、4 (巨大芽孢杆菌(b. megateriwn))、4 (球形芽孢杆菌(b. sphaericus))、ar13、bpp-io、bs32、bs107、bl、b2、ga-i、gp-io、gv-3、gv-5、g8、mp20、mp27、mp49、nf、pp5、pp6、sf5、tgl8、tp-i、versailles、l5、29、1-97、837/iv、m
ϊ-芽孢杆菌属(m
ϊ-bacillus) (1)、batlo、bsllo、bsli l、bs6、bsi l、bs16、bs23、bslol、bs102、gl8、morl、pbll、sn45、thu2、thu3、tmi、tm2、tp-20、tp21、tp52、f型、g型、iv型、ηn-bacmus (3)、ble、(同义词= θc)、bs2、bs4、bs5、bs7、blo、b12、bs20、bs21、f、mj-4、pba12、ap50、ap50-04、ap50-11、ap50-23、ap50-26、ap50-27和bam35。以下芽孢杆菌属特异性噬菌体为缺陷型的：dlp10716、dlp-11946、dpb5、dpb12、dpb21、dpb22、dpb23、ga-2、m、no. im、pblb、pbsh、pbsv、pbsw、pbsx、pbsy、pbsz、phi、spa、1型和μ。
42.拟杆菌属(bacteriodes)的细菌可被以下噬菌体感染：crass-噬菌体、ad i2、baf-44、baf-48b、baf-64、bf-i、bf-52、b40-8、fl、βl、al、brol、bro2、11、67.1、67.3、68.1、mt-拟杆菌属(3)、bf42、bf71、ηn-蛭弧菌属(bdellovibrio) (1)和bf-41。
43.博德特氏菌属(bordetella)的细菌可被以下噬菌体感染：134和nn-博德特氏菌属(3)。
44.疏螺旋体属(borrelia)的细菌可被以下噬菌体感染：nn-疏螺旋体属(1)和nn-疏螺旋体属(2)。
45.布鲁氏菌属(brucella)的细菌可被以下噬菌体感染：a422、bk、(同义词= berkeley)、bm29、foi、(同义词= fol)、(同义词= fql)、d、fp2、(同义词= fp2)、(同义词= fd2)、fz、(同义词= fz75/13)、(同义词= firenze 75/13)、(同义词= fi)、fi、(同义词= fl)、fim、(同义词= fim)、(同义词= fim)、fiu、(同义词= flu)、(同义词= fiu)、f2、(同义词= f2)、f3、(同义词= f3)、f4、(同义词= f4)、f5、(同义词= f5)、f6、f7、(同义词= f7)、f25、(同义词= f25)、(同义词=
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25)、f25u、(同义词= f25u)、(同义词= f25u)、(同义词= f25v)、f44、(同义词
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f44)、f45、(同义词= f45)、f48、(同义词= f48)、i、im、m、mc/75、m51、(同义词= m85)、p、(同义词= d)、s708、r、tb、(同义词= tb)、(同义词= tbilisi)、w、(同义词= wb)、(同义词= weybridge)、x、3、6、7、10/1、(同义词= 10)、(同义词= f8)、(同义词= f8)、12m、24/11、(同义词= 24)、(同义词= f9)、(同义词= f9)、45/111、(同义词= 45)、75、84、212/xv、(同义词= 212)、(同义词= fi0)、(同义词= flo)、371/xxix、(同义词= 371)、(同义词= fn)、(同义词= fl l)和513。
46.伯克霍尔德氏菌属(burkholderia)的细菌可被以下噬菌体感染：cp75、nn-伯克霍尔德氏菌属(1)和42。
47.弯曲杆菌属(campylobacter)的细菌可被以下噬菌体感染：c型、ntcc12669、ntcc12670、ntcc12671、ntcc12672、ntcc12673、ntcc12674、ntcc12675、ntcc12676、ntcc12677、ntcc12678、ntcc12679、ntcc12680、ntcc12681、ntcc12682、ntcc12683、ntcc12684、32f、111c、191、nn-弯曲杆菌属(2)、vfi-6、(同义词= v19)、vfv-3、v2、v3、v8、v16、(同义词= vfi-1)、v19、v20 (v45)、v45、(同义词= v-45)和nn-弯曲杆菌属(1)。
48.衣原体属(chlamydia)的细菌可被以下噬菌体感染：chpl。
49.梭菌属(clostridium)的细菌可被以下噬菌体感染：cakl、ca5、ca7、ceβ、(同义词= 1c)、ceγ、cldl、c-n71、c-203 tox-、deβ、(同义词= id)、(同义词= ldt0x+)、hm3、kml、kt、ms、nal、(同义词= naltox+)、pa135oe、pf
ό
、pl73、pl78、pl81、pl、p50、p5771、p19402、lct0x+、2ct0x\ 2d3 (同义词= 2dt0x+)、3c、(同义词= 3ctox+)、4c、(同义词= 4ct0x+)、56、iii-l、nn-梭菌属(61)、nblt0x+、αl、cal、hmt、hm2、pfl5 p-23、p-46、q-05、q-oe、q-16、q-21、q-26、q-40、q-46、s111、sa02、wa01、wa03、wm、w523、80、c、ca2、ca3、cptl、cpt4、cl、c4、c5、hm7、h11/a1、h18/ax、fws23、hi58za1、k2za1、k21zs23、ml、na2t0x；pf2、pf3、pf4、s9zs3、s41za1、s44zs23、α2、41、112zs23、214/s23、233/ai、234/s23、235/s23、ii-l、ii-2、ii-3、nn-梭菌属(12)、cal、fl、k、s2、1、5和nn-梭菌属(8)。
50.棒状杆菌属(corynebacterium)的细菌可被以下噬菌体感染：cgkl (缺陷型)、a、a2、a3、alol、a128、a133、a137、a139、a155、a182、b、bf、b17、b18、b51、b271、b275、b276、b277、b279、b282、c、capi、ccl、cgl、cg2、cg33、cl31、cog、(同义词= cg5)、d、e、f、h、h-i、hqi、hq2、11zh33、ii/31、j、k、k、(同义词= ktox")、l、l、(同义词= ltox+)、m、mc-i、mc-2、mc-3、mc-4、mlma、n、o、ovi、ov2、ov3、p、p、r、rp6、rs29、s、t、u、ub1、ub2、uh1、uh3、uh3、uh5、uh6、β、(同义词= βtox+)、βhv64、βvir、γ、(同义词= γtoχ-)、γl9、δ、(同义词= δ'ox+)、
p、(同义词= ptoχ-)、φ9、984、ω、ia、1/1180、2、2/1180、5/1180、5ad/9717、7/4465、8/4465、8ad/10269、10/9253、13z9253、15/3148、21/9253、28、29、55、2747、2893、4498和5848。
51.肠球菌属(enterococcus)的细菌被以下噬菌体感染：df78、fl、f2、1、2、4、14、41、867、dl、sb24、2bv、182、225、c2、c2f、e3、e62、ds96、h24、m35、p3、p9、sblol、s2、2bii、5、182a、705、873、881、940、1051、1057、21096c、nn-肠球菌属(1)、pel、fl、f3、f4、vd13、1、200、235和341。
52.丹毒丝菌属(erysipelothrix)的细菌可被以下噬菌体感染：nn-丹毒丝菌属(1)。
53.埃希氏菌属(escherichia)的细菌可被以下噬菌体感染：bw73、b278、d6、d108、e、el、e24、e41、fi-2、fi-4、fi-5、hi8a、ffl8b、i、mm、mu、(同义词= mu)、(同义词= mui)、(同义词= mu-i)、(同义词= mu-i)、(同义词= mui)、(同义词= μ)、025、phi-5、pk、psp3、pl、pld、p2、p4 (缺陷型)、sl、w、k13、r73 (缺陷型)、l、2、7、92、ψ (缺陷型)、7 a、8、9、15 (缺陷型)、18、28-1、186、299、ηh-埃希氏菌属(2)、ab48、cm、c4、c16、dd-vi、(同义词= dd-vi)、(同义词= ddvi)、(同义词= ddvi)、e4、e7、e28、fil、fi3、h、hl、h3、h8、k3、m、n、nd-2、nd-3、nd4、nd-5、nd6、nd-7、ox-i (同义词= oxl)、(同义词= hf)、ox-2 (同义词= 0x2)、(同义词= 0x2)、ox-3、ox-4、ox-5、(同义词= 0x5)、ox-6、(同义词= 66f)、(同义词= 66t)、(同义词=66t-)5 0111、phi-i、rb42、rb43、rb49、rb69、s、sai-i、sal-2、sal-3、sal-4、sal-5、sal-6、tc23、tc45、tuii*-6、(同义词= tuii*)、tuip-24、tuii*46、tuip-60、t2、(同义词= ganutia)、(同义词= γ)、(同义词= pc)、(同义词= p.c.)、(同义词= t-2)、(同义词= t2)、(同义词= p4)、t4、(同义词= t-4)、(同义词= t4)、t6、t35、αl、1、ia、3、(同义词= ac3)、3a、3t+、(同义词= 3)、(同义词= ml)、5、(同义词= 5)、9266q、cfo103、hk620、j、k、klf、m59、no. a、no. e、no. 3、no. 9、n4、sd、(同义词= sd)、(同义词= sd)、(同义词= sa)3(同义词= sd)、(同义词= sd)、(同义词= cd)、t3、(同义词= t-3)、(同义词= t3)、t7、(同义词= t-7)、(同义词= t7)、wpk、w31、δh、c3888、k3、k7、k12、v-1、φ04-cf、φ05、φ06、φ07、l、l.2、20、95、263、lo92、l、ll、(同义词= w)、ω8、1、3、7、8、26、27、28-2、29、30、31、32、38、39、42、933w、nn-埃希氏菌属(1)、esc-7-11、ac30、cvx-5、cl、ddup、ecl、ec2、e21、e29、fl、f26s、f27s、hi、hk022、hk97、(同义词= φhk97)、hk139、hk253、hk256、k7、nd-i、no.d、pa-2、q、s2、tl、(同义词= α)、(同义词= p28)、(同义词= t-i)、(同义词= tx)、t3c、t5、(同义词= t-5)、(同义词= t5)、uc-i、w、β4、γ2、λ (同义词= λ)、(同义词= φλ)、φd326、γ、φ06、φ7、φ10、80、χ、(同义词= χi)、(同义词= χ)、(同义词= χi)、2、4、4a、6、8a、102、150、168、174、3000、ac6、ac7、ac28、ac43、ac50、ac57、ac81、ac95、hk243、klo、zg/3a、5、5a、21el、h19-j、933h、o157分型噬菌体1-16、jes-2013、121q、172-1、1720a-02、adb-2、akfv33、av-05、bv_ecos_ahp42、bv_ecos_ahp42、bv_ecos_acp24、bv_ecos_aks96、cba120。
54.梭杆菌属(fusobacterium)的细菌被以下噬菌体感染：nn-梭杆菌属(2)、fv83-554/3、fv88-531/2、227、fv2377、fv2527和fv8501。
55.嗜血杆菌属(haemophilus)的细菌被以下噬菌体感染：hp1、s2和n3。
56.螺杆菌属(helicobacter)的细菌被以下噬菌体感染：hp1和^^-螺杆菌属(1)。
57.克雷伯氏菌属(klebsiella)的细菌被以下噬菌体感染：aio-2、ki4b、kl6b、kl9、(同义词= k19)、kl14、kl15、kl21、kl28、kl29、ki32、kl33、kl35、kl106b、kl171b、kl181b、
kl832b、aio-i、ao-i、ao-2、ao-3、fc3-10、k、kl1、(同义词= kil)、kl2、(同义词= k12)、kl3、(同义词= k13)、(同义词= kl 70/11)、kl4、(同义词= k14)、kl5、(同义词= k15)、kl6、(同义词= k16)、kl7、(同义词= k17)、kl8、(同义词= k18)、kl19、(同义词= k19)、kl27、(同义词= k127)、kl31、(同义词= k131)、kl35、kl171b、ii、vi、ix、ci-i、kl4b、kl8、kl11、kl12、kl13、kl16、kl17、kl18、kl20、kl22、kl23、kl24、kl26、kl30、kl34、kl106b、kii65b、kl328b、klxi、k328、p5046、11、380、iii、iv、vii、viii、fc3-11、kl2b、(同义词= k12b)、kl25、(同义词= k125)、kl42b、(同义词= k142)、(同义词= k142b)、kl181b、(同义词= kil 81)、(同义词= k1181b)、kl765/!、(同义词= k1765/1)、kl842b、(同义词= k1832b)、kl937b、(同义词= k1937b)、ll、28、7、231、483、490、632和864/100。
58.钩端螺旋体属(lepitospira)的细菌被以下噬菌体感染：lel、le3、le4和~nn
ꢀ‑
钩端螺旋体属(1)。
59.李斯特菌属(listeria)的细菌被以下噬菌体感染：a511、01761、4211、4286、(同义词= bo54)、a005、a006、a020、a500、a502、a511、al 18、a620、a640、b012、b021、b024、b025、b035、b051、b053、b054、b055、b056、blol、bi lo、b545、b604、b653、c707、d441、hso47、hlog、h8/73、h19、h21、h43、h46、h107、h108、hi lo、h163/84、h312、h340、h387、h391/73、h684/74、h924a、psa、u153、mlup5、(同义词= p35)、00241、00611、02971a、02971c、5/476、5/911、5/939、5/11302、5/11605、5/11704、184、575、633、699/694、744、900、1090、1317、1444、1652、1806、1807、1921/959、1921/11367、1921/11500、1921/11566、1921/12460、1921/12582、1967、2389、2425、2671、2685、3274、3550、3551、3552、4276、4277、4292、4477、5337、5348/11363、5348/11646、5348/12430、5348/12434、10072、11355c、11711a、12029、12981、13441、90666、90816、93253、907515、910716和nn-李斯特菌属(15)。
60.摩根氏菌属(morganella)的细菌被以下噬菌体感染：47。
61.分枝杆菌属(mycobacterium)的细菌被以下噬菌体感染：13、agl、ali、atcc 11759、a2、b.c3、bg2、bkl、bk5、butyricum、b-i、b5、b7、b30、b35、clark、cl、c2、dnaiii、dsp1、d4、d29、gs4e、(同义词= gs4e)、gs7、(同义词= gs-7)、(同义词= gs7)、ipa、lacticola、legendre、leo、l5、(同义词= φl-5)、mc-i、mc-3、mc-4、minetti、mtphi l、mx4、myf3p/59a、phlei、(同义词= phlei 1)、phlei 4、polonus ii、rabinovitschi、smegmatis、tm4、tm9、tmlo、tm20、y7、ylo、630、ib、if、ih、1/1、67、106、1430、bl、(同义词= bol)、b24、d、d29、f-k、f-s、hp、polonus i、roy、rl、(同义词= rl-myb)、(同义词= ri)、11、31、40、50、103a、103b、128、3111-d、3215-d和nn-分枝杆菌属(1)。
62.奈瑟球菌属(neisseria)的细菌被以下噬菌体感染：i组、ii组和npl。
63.诺卡氏菌属(nocardia)的细菌被以下噬菌体感染：mnp8、nj-l、ns-8、n5和ttin-诺卡氏菌属。
64.变形杆菌属(proteus)的细菌被以下噬菌体感染：pm5、13vir、2/44、4/545、6/1004、13/807、20/826、57、67b、78、107/69、121、9/0、22/608、30/680、pmi、pm3、pm4、pm6、pm7、pm9、pmio、pmi l、pv2、πl、m、7/549、9b/2、10a/31、12/55、14、15、16/789、17/971、19a/653、23/532、25/909、26/219、27/953、32a/909、33/971、34/13、65、5006m、7480b、vi、13/3a、clichy 12、π2600、χ7、1/1004、5/742、9、12、14、22、24/860、2600/d52、pm8和24/2514。
65.普罗威登斯菌属(providencia)的细菌被以下噬菌体感染：pl25、pl26、pl37、
9211/9295、9213/921 ib、9248、7/r49、7476/322、7478/325、7479、7480、9000/9402和9213/921 ia。
66.假单胞菌属(pseudomonas)的细菌被以下噬菌体感染：pfi、(同义词= pf-i)、pf2、pf3、pp7、prrl、7s、im-假单胞菌属(1)、ai-i、ai-2、b 17、b89、cb3、col 2、col 11、col 18、col 21、c154、c163、c167、c2121、e79、f8、ga、gb、h22、k1、m4、n2、nu、pb-i、(同义词= pbl)、pfl6、pmn17、ppl、pp8、psal、pspl、psp2、psp3、psp4、psp5、ps3、ps17、ptb80、px4、px7、pyol、pyo2、pyo5、pyo6、pyo9、pyolo、pyo13、pyo14、pyo16、pyo18、pyo19、pyo20、pyo29、pyo32、pyo33、pyo35、pyo36、pyo37、pyo38、pyo39、pyo41、pyo42、pyo45、pyo47、pyo48、pyo64、pyo69、pyo103、plk、slpl、sl2、s2、unl-i、wy、yai、ya4、yan、be、ctx、c17、kz、(同义词=φkz)、-lt、φmu78、nz、pls-1、st-1、w-14、-2、1/72、2/79、3、3/do、4/237、5/406、6c、6/6660、7、7v、7/184、8/280、9/95、10/502、11/de、12/100、12s、16、21、24、25f、27、31、44、68、71、95、109、188、337、352、1214、ηn-假单胞菌属(23)、a856、b26、ci-i、ci-2、c5、d、gh-1、fl 16、hf、h90、k5、k6、kl 04、k109、k166、k267、n4、n5、o6n-25p、pe69、pf、ppn25、ppn35、ppn89、ppn91、pp2、pp3、pp4、pp6、pp7、pp8、pp56、pp87、ppl 14、pp206、pp207、pp306、pp651、psp231a、pssy401、pssy9220、psi、ptb2、ptb20、ptb42、pxl、px3、pxlo、px12、px14、pyo70、pyo71、r、sh6、sh133、tf、ya5、ya7、bs、φkf77、-mc、φmnf82、pls27、pls743、s-1、1、2、2、3、4、5、6、7、7、8、9、10、11、12、12b、13、14、15、14、15、16、17、18、19、20、20、21、21、22、23、23、24、25、31、53、73、119x、145、147、170、267、284、308、525、nn-假单胞菌属(5)、af、a7、b3、b33、b39、bi-i、c22、d3、d37、d40、d62、d3112、f7、flo、g、gd、ge、gξ hwl2、jb 19、kfl、l
°
、oxn-32p、o6n-52p、pch-i、pc13-1、pc35-1、ph2、ph51、ph93、ph132、pmw、pm13、pm57、pm61、pm62、pm63、pm69、pm105、pml 13、pm681、pm682、po4、ppl、pp4、pp5、pp64、pp65、pp66、pp71、pp86、pp88、pp92、pp401、pp711、pp891、pssy41、pssy42、pssy403、pssy404、pssy420、pssy923、ps4、ps-io、pz、sdl、sll、sl3、sl5、sm、c5、cl l、cl l-1、c13、c15、mo、x、o4、l l、240、2、2f、5、7m、11、13、13/441、14、20、24、40、45、49、61、73、148、160、198、218、222、236、242、246、249、258、269、295、297、309、318、342、350、351、357-1、400-1、ηn-假单胞菌属(6)、glol、m6、m6a、ll、pb2、pssyl5、pssy4210、pssy4220、pyo12、pyo34、pyo49、pyo50、pyo51、pyo52、pyo53、pyo57、pyo59、pyo200、px2、px5、sl4、o3、o6和1214。
67.立克次体属(rickettsia)的细菌被以下噬菌体感染：nn-立克次体属。
68.沙门氏菌属(salmonella)的细菌被以下噬菌体感染：b、beccles、ct、d、dundee、f、feis 2、gi、gui、gvi、gviii、k、k、i、j、l、01、(同义词= 0-1)、(同义词= o1)、(同义词= o-i)、(同义词= 7)、02、03、p3、p9a、plo、sab3、sab5、sanls、sanl7、si、taunton、vii、(同义词= vii)、9、im沙门氏菌属(imsalmonella)(1)、n-i、n-5、n-io、n-17、n-22、11、12、16-19、20.2、36、449c/c178、966a/c259、a、b.a.o.r.、e、g4、gui、l、lp7、m、mg40、n-18、psa68、p4、p9c、p22、(同义词= p22)、(同义词= plt22)、(同义词= plt22)、p22al、p22-4、p22-7、p22-11、snt-i、snt-2、sp6、villi、viiv、viv、vivi、vivii、worksop、sj5、ε34、1、37、1(40)、(同义词= l[40])、1、422、2、2.5、3b、4、5、6、14(18)、8、14(6,7)、10、27、28b、30、31、32、33、34、36、37、39、1412、snt-3、7-11、40.3、c、c236、c557、c625、c966n、g、gv、g5、gl 73、h、ira、jersey、mb78、p22-1、p22-3、p22-12、sabl、sab2、sab2、sab4、sanl、san2、san3、san4、san6、san7、san8、san9、sanl3、sanl4、sanl6、sanl8、sanl9、san20、san21、san22、san23、san24、san25、
san26、sasll、sasl2、sasl3、sasl4、sasl5、slbl、sii、viii、l、1、2、3a、3al、1010、ym-沙门氏菌属(1)、n-4、sasl6和27。
[0069]
沙雷氏菌属(serratia)的细菌被以下噬菌体感染：a2p、ps20、smb3、smp、smp5、sm2、v40、v56、ic、φcp-3、φcp-6、3m、10/la、20a、34cc、34h、38t、345g、345p、501b、smb2、smp2、bc、bt、cw2、cw3、cw4、cw5、lt232、l2232、l34、l.228、slp、smpa、v.43、σ、cwl、φcp6-1、φcp6-2、φcp6-5、3t、5、8、9f、10/1、2oe、32/6、34b、34ct、34p、37、41、56、56d、56p、6op、61/6、74/6、76/4、101/8900、226、227、228、229f、286、289、290f、512、764a、2847/10、2847/1oa、l.359和smbl。
[0070]
志贺氏菌属(shigella)的细菌被以下噬菌体感染：fsa、(同义词=a)、fsd2d、(同义词= d2d)、(同义词= w2d)、fsd2e、(同义词= w2e)、fv、f6、f7.8、h-sh、pe5、p90、sfii、sh、shm、shrv、(同义词= hiv)、shvi、(同义词= hvi)、shvvm、(同义词= hviii)、skγ66、(同义词= γ66)、(同义词= yββ)、(同义词= γ66b)、skm、(同义词= siiib)5(同义词= ui)、skw、(同义词= siva)、(同义词= iv)、sic
™
、(同义词= siva.)、(同义词= iva)、skvi、(同义词= kvi)、(同义词= svi)、(同义词= vi)、skvm、(同义词= svm)、(同义词= viii)、skvπia、(同义词= svma)、(同义词= viiia)、stvi、stk、stx1、stxn、s66、w2、(同义词= d2c)、(同义词= d20)、l、ivb 3-so-r、8368-so-r、f7、(同义词= fs7)、(同义词= k29)、flo、(同义词= fslo)、(同义词= k31)、i1、(同义词= α)、(同义词= fsa)、(同义词= kl 8)、(同义词= α)、i2、(同义词= a)、(同义词= k19)、sg33、(同义词= g35)、(同义词= so-35/g)、sg35、(同义词= so-55/g)、sg3201、(同义词= so-3201/g)、shn、(同义词= hii)、shv、(同义词= shv)、shx、shx、skn、(同义词= k2)、(同义词= kii)、(同义词= sn)、(同义词= ssii)、(同义词= ii)、skrv、(同义词= sm)、(同义词= ssiv)、(同义词= iv)、sk1va、(同义词= swab)、(同义词= ssiva)、(同义词= iva)、skv、(同义词= k4)、(同义词= kv)、(同义词= sv)、(同义词= ssv)、(同义词= v)、skx、(同义词= k9)、(同义词= kx)、(同义词= sx)、(同义词= ssx)、(同义词= x)、stv、(同义词= t35)、(同义词= 35-50-r)、stvm、(同义词= t8345)、(同义词= 8345-so-s-r)、w1、(同义词= d8)、(同义词= fsd8)、w2a、(同义词= d2a)、(同义词= fs2a)、dd-2、sf6、fsi、(同义词= fl)、sf6、(同义词= f6)、sg42、(同义词= so-42/g)、sg3203、(同义词= so-3203/g)、skf12、(同义词= ssf12)、(同义词= f12)、(同义词= f12)、stn、(同义词= 1881-so-r)、γ66、(同义词= γ66a)、(同义词= ssγ66)、2、bil、ddvii、(同义词= dd7)、fsd2b、(同义词= w2b)、fs2、(同义词= f2)、(同义词= f2)、fs4、(同义词= f4)、(同义词= f4)、fs5、(同义词= f5)、(同义词= f5)、fs9、(同义词= f9)、(同义词= f9)、fi l、p2-s0-s、sg36、(同义词= so-36/g)、(同义词= g36)、sg3204、(同义词= so-3204/g)、sg3244、(同义词= so-3244/g)、shi、(同义词= hi)、shvπ、(同义词= hvii)、shk、(同义词= hix)、shx1、shxπ、(同义词= hxn)、ski、ki、(同义词= s1)、(同义词= ssi)、skvii、(同义词= kvii)、(同义词= svπ)、(同义词= ssvii)、skix、(同义词= kix)、(同义词= s1x)、(同义词= ssix)、skxii、(同义词= kxii)、(同义词= sxn)、(同义词= ssxii)、sti、stffl、strv、stvi、stvπ、s70、s206、u2-s0-s、3210-so-s、3859-so-s、4020-so-s、3、5、7、8、9、lo、l l、l3、l4、l8、shm、(同义词= hπi)、shχi、(同义词= hxt)和skxi、(同义词= kxi)、(同义词= sχi)、(同义词= ssxi)、(同义词= xi)。
[0071]
葡萄球菌属(staphylococcus)的细菌被以下噬菌体感染：a、ew、k、ph5、ph9、phio、
phl3、pl、p2、p3、p4、p8、p9、plo、rg、sb-i、(同义词= sb-i)、s3k、twort、φsk311、812、06、40、58、119、130、131、200、1623、stcl、(同义词=stcl)、stc2、(同义词=stc2)、44ahjd、68、acl、ac2、a6"c"、a9"c"、b581、ca-i、ca-2、ca-3、ca-4、ca-5、di l、l39x35、l54a、m42、nl、n2、n3、n4、n5、n7、n8、nlo、ni l、n12、n13、n14、n16、ph6、phl2、phl4、uc-18、u4、u15、sl、s2、s3、s4、s5、x2、z1、b5-2、d、ω、11、(同义词= l l)、(同义词= p11-m15)、15、28、28a、29、31、31b、37、42d、(同义词= p42d)、44a、48、51、52、52a、(同义词= p52a)、52b、53、55、69、71、(同义词= p71)、71a、72、75、76、77、79、80、80α、82、82a、83 a、84、85、86、88、88a、89、90、92、95、96、102、107、108、111、129-26、130、130a、155、157、157a、165、187、275、275a、275b、356、456、459、471、471a、489、581、676、898、1139、1154a、1259、1314、1380、1405、1563、2148、2638a、2638b、2638c、2731、2792a、2792b、2818、2835、2848a、3619、5841、12100、ac3、a8、alo、a13、b594n、d、hk2、n9、n15、p52、p87、sl、s6、z4、re、3a、3b、3c、6、7、16、21、42b、42c、42e、44、47、47a5 47c、51、54、54x1、70、73、75、78、81、82、88、93、94、101、105、110、115、129/16、174、594n、1363/14、2460和ms-葡萄球菌属(1)。
[0072]
链球菌属(streptococcus)的细菌被以下噬菌体感染：ej-i、nn-链球菌属(1)、a、cl、fl0ths、h39、cp-i、cρ-5、cp-7、cp-9、cp-io、at298、a5、alo/jl、alo/j2、alo/j5、alo/j9、a25、bti l、b6、cal、c20-l、c20-2、dp-i、dp-4、dtl、et42、elo、fa101、feths、fκ、fkkioi、fklio、fkp74、fkh、floths、fyiol、fl、f10、f20140/76、g、gt-234、hb3、(同义词= hb-3)、hb-623、hb-746、m102、o1205、o1205、pst、po、pl、p2、p3、p5、p6、p8、p9、p9、p12、p13、p14、p49、p50、p51、p52、p53、p54、p55、p56、p57、p58、p59、p64、p67、p69、p71、p73、p75、p76、p77、p82、p83、p88、sc、sch、sf、sfil 1、(同义词= sfii l)、(同义词=sfill)、(同义词= φsfil l)、(同义词=sfil l)、sfil9、(同义词= sfil9)、(同义词=sfil9)、(同义词= sfil9)、sfi21、(同义词= sfi21)、(同义词= sfi21)、(同义词= sfi21)、st0、stx、st2、st2、st4、s3、(同义词= s3)、s265、φ17、42、φ57、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、loo、lol、lo2、227、φ7201、ωl、ω2、ω3、ω4、ω5、ω6、ω8、ωlo、1、6、9、1of、12/12、14、17sr、19s、24、50/33、50/34、55/14、55/15、70/35、70/36、71/st15、71/45、71/46、74f、79/37、79/38、80/j4、80/j9、80/st16、80/15、80/47、80/48、101、103/39、103/40、121/41、121/42、123/43、123/44、124/44、337/st17和m链球菌属(mstreptococcus)(34)。
[0073]
密螺旋体属(treponema)的细菌被以下噬菌体感染：nn-密螺旋体属(1)。
[0074]
弧菌属(vibrio)的细菌被以下噬菌体感染：ctxφ、fs、(同义词= si)、fs2、ivpf5、vfl2、vf33、vpiφ、vsk、v6、493、cp-tl、et25、κ、k139、labol、)xn-69p、oxn-86、o6n-21p、pb-i、p147、rp-1、se3、va-i、(同义词= vca-i)、vca-2、vpl、vp2、vp4、vp7、vp8、vp9、vplo、vp17、vp18、vp19、x29、(同义词= 29 d'herelle)、t、φhawi-1、φhawi-2、φhawi-3、φhawi-4、φhawi-5、φhawi-6、φhawi-7、xhawi-8、φhawi-9、φhawi-10、φhcl-1、φhc1-2、φhc1-3、φhc1-4、φhc2-1、》hc2-2、φhc2-3、φhc2-4、φhc3-1、φhc3-2、φhc3-3、φhd1s-1、φhd1s-2、φhd2s-1、φhd2s-2、φhd2s-3、φhd2s-4、φhd2s-5、φhdo-1、φhdo-2、φhdo-3、φhdo-4、φhdo-5、φhdo-6、φkl-33、φkl-34、φkl-35、φkl-36、φkwh-2、φkwh-3、φkwh-4、φmarq-1、φmarq-2、φmarq-3、φmoat-1、φo139、φpel1a-1、φpel1a-2、φpel8a-1、φpel8a-2、φpel8a-3、φpel8c-1、φpel8c-2、φpel13a-1、φpel13b-1、φpel13b-2、φ
pel13b-3、φpel13b-4、φpel13b-5、φpel13b-6、φpel13b-7、φpel13b-8、φpel13b-9、φpel13b-10、vp143、vp253、φ16、l38、1
‑ꢀ
ii、5、13、14、16、24、32、493、6214、7050、7227、ii、(同义词= ii组)、(同义词== 2)、v、viii、~m-弧菌属(13)、kvp20、kvp40、nt-1、o6n-22p、p68、el、e2、e3、e4、e5、fk、g、i、k、nt-6、nl、n2、n3、n4、n5、o6n-34p、oxn-72p、oxn-85p、oxn-100p、p、ph-i、pl163/10、q、s、t、92、1-9、37、51、57、70a-8、72a-4、72a-10、110a-4、333、4996、i (同义词= i组)、iii (同义词= iii组)、vi、(同义词= a-saratov)、vii、ix、x、ηn-弧菌属(6)、pal、7、7-8、70a-2、71a-6、72a-5、72a-8、108a-10、109a-6、109a-8、l loa-1、110a-5、110a-7、hv-1、oxn-52p、p13、p38、p53、p65、p108、pill、tpl3 vp3、vp6、vp12、vp13、70a-3、70a-4、70a-10、72a-1、108a-3、109-b1、110a-2、149、(同义词= l49)、iv、(同义词= iv组)、nn-弧菌属(22)、vp5、vpil、vp15、vp16、αl、α2、α3a、α3b、353b和ηn-弧菌属(7)。
[0075]
耶尔森氏菌属(yersinia)的细菌被以下)噬菌体感染：h、h-i、h-2、h-3、h-4、lucas 110、lucas 303、lucas 404、yera3、yera7、yera20、yera41、3/m64-76、5/g394-76、6/c753-76、8/c239-76、9/f18167、1701、1710、pst、1/f2852-76、d'herelle、ev、h、kotljarova、ptb、r、y、yera41、yero3-12、3、4/c1324-76、7/f783-76、903、1/m6176和yer2at。
[0076]
更优选地，细菌噬菌体选自沙门氏菌属病毒skml39、志贺氏菌属病毒ag3、迪克氏菌属(dickeya)病毒limestone、迪克氏菌属病毒rc2014、埃希氏菌属病毒cba120、埃希氏菌属病毒phaxi、沙门氏菌属病毒38、沙门氏菌属病毒det7、沙门氏菌属病毒gg32、沙门氏菌属病毒pm10、沙门氏菌属病毒sfp10、沙门氏菌属病毒sh19、沙门氏菌属病毒sj3、埃希氏菌属病毒ecml4、沙门氏菌属病毒marshall、沙门氏菌属病毒maynard、沙门氏菌属病毒sj2、沙门氏菌属病毒stml131、沙门氏菌属病毒vii、欧文氏菌属(erwinia)病毒ea2809、克雷伯氏菌属病毒0507kn21、沙雷氏菌属病毒ime250、沙雷氏菌属病毒mam1、弯曲杆菌属病毒cp21、弯曲杆菌属病毒cp220、弯曲杆菌属病毒cpt10、弯曲杆菌属病毒ibb35、弯曲杆菌属病毒cp81、弯曲杆菌属病毒cp30a、弯曲杆菌属病毒cpx、弯曲杆菌属病毒nctc12673、欧文氏菌属病毒ea214、欧文氏菌属病毒m7、埃希氏菌属病毒ayo145a、埃希氏菌属病毒ec6、埃希氏菌属病毒hy02、埃希氏菌属病毒jh2、埃希氏菌属病毒tp1、埃希氏菌属病毒vpae1、埃希氏菌属病毒wv8、沙门氏菌属病毒felixo1、沙门氏菌属病毒hb2014、沙门氏菌属病毒mushroom、沙门氏菌属病毒uab87、柠檬酸杆菌属(citrobacter)病毒moogle、柠檬酸杆菌属病毒mordin、埃希氏菌属病毒susp1、埃希氏菌属病毒susp2、气单胞菌属病毒phio18p、嗜血杆菌属病毒hp1、嗜血杆菌属病毒hp2、巴斯德氏菌属(pasteurella)病毒f108、弧菌属病毒k139、弧菌属病毒κ、伯克霍尔德氏菌属病毒phi52237、伯克霍尔德氏菌属病毒phie122、伯克霍尔德氏菌属病毒phie202、埃希氏菌属病毒186、埃希氏菌属病毒p4、埃希氏菌属病毒p2、埃希氏菌属病毒wphi、曼海姆氏菌属(mannheimia)病毒phl101、假单胞菌属病毒phictx、罗尔斯通氏菌属(ralstonia)病毒rsa1、沙门氏菌属病毒fels2、沙门氏菌属病毒psp3、沙门氏菌属病毒sopephi、耶尔森氏菌属病毒l413c、葡萄球菌属病毒g1、葡萄球菌属病毒g15、葡萄球菌属病毒jd7、葡萄球菌属病毒k、葡萄球菌属病毒mce2014、葡萄球菌属病毒p108、葡萄球菌属病毒rodi、葡萄球菌属病毒s253、葡萄球菌属病毒s25-4、葡萄球菌属病毒sa12、李斯特菌属病毒a511、李斯特菌属病毒p100、葡萄球菌属病毒remus、葡萄球菌属病毒sa11、葡萄球菌属病毒stau2、芽孢杆菌属病毒camphawk、芽孢杆菌属病毒spo1、芽孢杆菌属病毒bcp78、芽孢杆菌
属病毒tsarbomba、葡萄球菌属病毒twort、肠球菌属病毒phiec24c、乳杆菌属(lactobacillus)病毒lb338-1、乳杆菌属病毒lp65、肠杆菌属(enterobacter)病毒pg7、埃希氏菌属病毒cc31、克雷伯氏菌属病毒jd18、克雷伯氏菌属病毒pko111、埃希氏菌属病毒bp7、埃希氏菌属病毒ime08、埃希氏菌属病毒js10、埃希氏菌属病毒js98、埃希氏菌属病毒ql01、埃希氏菌属病毒vr5、肠杆菌属病毒eap3、克雷伯氏菌属病毒kp15、克雷伯氏菌属病毒kp27、克雷伯氏菌属病毒matisse、克雷伯氏菌属病毒miro、柠檬酸杆菌属病毒merlin、柠檬酸杆菌属病毒moon、埃希氏菌属病毒jse、埃希氏菌属病毒phi1、埃希氏菌属病毒rb49、埃希氏菌属病毒hx01、埃希氏菌属病毒js09、埃希氏菌属病毒rb69、志贺氏菌属病毒utam、沙门氏菌属病毒s16、沙门氏菌属病毒stml198、弧菌属病毒kvp40、弧菌属病毒nt1、弧菌属病毒valkk3、埃希氏菌属病毒vr7、埃希氏菌属病毒vr20、埃希氏菌属病毒vr25、埃希氏菌属病毒vr26、志贺氏菌属病毒sp18、埃希氏菌属病毒ar1、埃希氏菌属病毒c40、埃希氏菌属病毒e112、埃希氏菌属病毒ecml134、埃希氏菌属病毒hy01、埃希氏菌属病毒ime09、埃希氏菌属病毒rb3、埃希氏菌属病毒rb14、埃希氏菌属病毒t4、志贺氏菌属病毒pss1、志贺氏菌属病毒shfl2、耶尔森氏菌属病毒d1、耶尔森氏菌属病毒pst、不动杆菌属(acinetobacter)病毒133、气单胞菌属病毒65、气单胞菌属病毒aeh1、埃希氏菌属病毒rb16、埃希氏菌属病毒rb32、埃希氏菌属病毒rb43、假单胞菌属病毒42、克罗诺杆菌属(cronobacter)病毒cr3、克罗诺杆菌属病毒cr8、克罗诺杆菌属病毒cr9、克罗诺杆菌属病毒pbes02、果胶杆菌属(pectobacterium)病毒phite、克罗诺杆菌属病毒gap31、埃希氏菌属病毒4mg、沙门氏菌属病毒se1、沙门氏菌属病毒sse121、埃希氏菌属病毒ffh2、埃希氏菌属病毒fv3、埃希氏菌属病毒jes2013、埃希氏菌属病毒v5、短芽孢杆菌属(brevibacillus)病毒abouo、短芽孢杆菌属病毒davies、芽孢杆菌属病毒agate、芽孢杆菌属病毒bobb、芽孢杆菌属病毒bp8pc、欧文氏菌属病毒deimos、欧文氏菌属病毒ea35-70、欧文氏菌属病毒ray、欧文氏菌属病毒simmy50、欧文氏菌属病毒specialg、不动杆菌属病毒ab1、不动杆菌属病毒ab2、不动杆菌属病毒abc62、不动杆菌属病毒ap22、节杆菌属(arthrobacter)病毒arv1、节杆菌属病毒trina、芽孢杆菌属病毒avesobmore、芽孢杆菌属病毒b4、芽孢杆菌属病毒bigbertha、芽孢杆菌属病毒riley、芽孢杆菌属病毒spock、芽孢杆菌属病毒troll、芽孢杆菌属病毒bastille、芽孢杆菌属病毒cam003、芽孢杆菌属病毒bc431、芽孢杆菌属病毒bcp1、芽孢杆菌属病毒bcp82、芽孢杆菌属病毒bm15、芽孢杆菌属病毒deepblue、芽孢杆菌属病毒jbp901、伯克霍尔德氏菌属病毒bcep1、伯克霍尔德氏菌属病毒bcep43、伯克霍尔德氏菌属病毒bcep781、伯克霍尔德氏菌属病毒bcepny3、黄单胞菌属(xanthomonas)病毒op2、伯克霍尔德氏菌属病毒bcepmu、伯克霍尔德氏菌属病毒phie255、气单胞菌属病毒44rr2、分枝杆菌属病毒alice、分枝杆菌属病毒bxz1、分枝杆菌属病毒dandelion、分枝杆菌属病毒hyro、分枝杆菌属病毒i3、分枝杆菌属病毒nappy、分枝杆菌属病毒sebata、梭菌属病毒phic2、梭菌属病毒phicd27、梭菌属病毒phicd119、芽孢杆菌属病毒cp51、芽孢杆菌属病毒jl、芽孢杆菌属病毒shanette、埃希氏菌属病毒cvm10、埃希氏菌属病毒ep3、欧文氏菌属病毒asesino、欧文氏菌属病毒eah2、假单胞菌属病毒el、盐单胞菌属(halomonas)病毒hap1、弧菌属病毒vp882、短芽孢杆菌属病毒jimmer、短芽孢杆菌属病毒osiris、假单胞菌属病毒ab03、假单胞菌属病毒kpp10、假单胞菌属病毒pakp3、中华根瘤菌属(sinorhizobium)病毒m7、中华根瘤菌属病毒m12、中华根瘤菌属病毒n3、欧文氏菌属病毒machina、节杆菌属病毒brent、节杆菌属病毒
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(polaribacter)病毒p12002l、极地杆菌属病毒p12002s、不滑动菌属(nonlabens)病毒p12024l、不滑动菌属病毒p12024s、栖热菌属(thermus)病毒p23-45、栖热菌属病毒p74-26、李斯特菌属病毒lp26、李斯特菌属病毒lp37、李斯特菌属病毒lp110、李斯特菌属病毒lp114、李斯特菌属病毒p70、丙酸杆菌属病毒atcc29399bc、丙酸杆菌属病毒atcc29399bt、丙酸杆菌属病毒attacne、丙酸杆菌属病毒keiki、丙酸杆菌属病毒kubed、丙酸杆菌属病毒lauchelly、丙酸杆菌属病毒mrak、丙酸杆菌属病毒ouroboros、丙酸杆菌属病毒p91、丙酸杆菌属病毒p105、丙酸杆菌属病毒p144、丙酸杆菌属病毒p1001、丙酸杆菌属病毒p1.1、丙酸杆菌属病毒p100a、丙酸杆菌属病毒p100d、丙酸杆菌属病毒p101a、丙酸杆菌属病毒p104a、丙酸杆菌属病毒pa6、丙酸杆菌属病毒pacnes201215、丙酸杆菌属病毒pad20、丙酸杆菌属病毒pas50、丙酸杆菌属病毒phl009m11、丙酸杆菌属病毒phl025m00、丙酸杆菌属病毒phl037m02、丙酸杆菌属病毒phl041m10、丙酸杆菌属病毒phl060l00、丙酸杆菌属病毒phl067m01、丙酸杆菌属病毒phl070n00、丙酸杆菌属病毒phl071n05、丙酸杆菌属病毒phl082m03、丙酸杆菌属病毒phl092m00、丙酸杆菌属病毒phl095n00、丙酸杆菌属病毒phl111m01、丙酸杆菌属病毒phl112n00、丙酸杆菌属病毒phl113m01、丙酸杆菌属病毒phl114l00、丙酸杆菌属病毒phl116m00、丙酸杆菌属病毒phl117m00、丙酸杆菌属病毒phl117m01、丙酸杆菌属病毒phl132n00、丙酸杆菌属病毒phl141n00、丙酸杆菌属病毒phl151m00、丙酸杆菌属病毒phl151n00、丙酸杆菌属病毒phl152m00、丙酸杆菌属病毒phl163m00、丙酸杆菌属病毒phl171m01、丙酸杆菌属病毒phl179m00、丙酸杆菌属病毒phl194m00、丙酸杆菌属病毒phl199m00、丙酸杆菌属病毒phl301m00、丙酸杆菌属病毒phl308m00、丙酸杆菌属病毒pirate、丙酸杆菌属病毒procrass1、丙酸杆菌属病毒skky、丙酸杆菌属病毒solid、丙酸杆菌属病毒stormborn、丙酸杆菌属病毒wizzo、假单胞菌属病毒pamx28、假单胞菌属病毒pamx74、分枝杆菌属病毒patience、分枝杆菌属病毒pbi1、红球菌属(rhodococcus)病毒pepy6、红球菌属病毒poco6、丙酸杆菌属病毒pfr1、链霉菌属病毒phibt1、链霉菌属病毒phic31、链霉菌属病毒tg1、柄杆菌属(caulobacter)病毒karma、柄杆菌属病毒magneto、柄杆菌属病毒phicbk、柄杆菌属病毒rogue、柄杆菌属病毒swift、葡萄球菌属病毒11、葡萄球菌属病毒29、葡萄球菌属病毒37、葡萄球菌属病毒53、葡萄球菌属病毒55、葡萄球菌属病毒69、葡萄球菌属病毒71、葡萄球菌属病毒80、葡萄球菌属病毒85、葡萄球菌属病毒88、葡萄球菌属病毒92、葡萄球菌属病毒96、葡萄球菌属病毒187、葡萄球菌属病毒52a、葡萄球菌属病毒80alpha、葡萄球菌属病毒cnph82、葡萄球菌属病毒ew、葡萄球菌属病毒ipla5、葡萄球菌属病毒ipla7、葡萄球菌属病毒ipla88、葡萄球菌属病毒ph15、葡萄球菌属病毒phieta、葡萄球菌属病毒phieta2、葡萄球菌属病毒phieta3、葡萄球菌属病毒phimr11、葡萄球菌属病毒phimr25、葡萄球菌属病毒phinm1、葡萄球菌属病毒phinm2、葡萄球菌属病毒phinm4、葡萄球菌属病毒sap26、葡萄球菌属病毒x2、肠球菌属病毒fl1、肠球菌属病毒fl2、肠球菌属病毒fl3、乳杆菌属病毒atcc8014、乳杆菌属病毒phijl1、片球菌属(pediococcus)病毒cip1、气单胞菌属病毒pis4a、李斯特菌属病毒lp302、李斯特菌属病毒psa、甲烷杆菌属(methanobacterium)病毒psim1、玫瑰杆菌属病毒rdjl1、玫瑰杆菌属病毒rdjl2、红球菌属病毒rer2、肠球菌属病毒bc611、肠球菌属病毒imeef1、肠球菌属病毒sap6、肠球菌属病毒vd13、链球菌属病毒spqs1、分枝杆菌属病毒papyrus、分枝杆菌属病毒send513、伯克霍尔德氏菌属病毒kl1、假单胞菌属病毒73、假单胞菌属病毒ab26、假单胞菌
属病毒kakheti25、埃希氏菌属病毒cajan、埃希氏菌属病毒seurat、葡萄球菌属病毒sep9、葡萄球菌属病毒sextaec、链球菌属病毒858、链球菌属病毒2972、链球菌属病毒alq132、链球菌属病毒o1205、链球菌属病毒sfi11、链球菌属病毒7201、链球菌属病毒dt1、链球菌属病毒phiabc2、链球菌属病毒sfi19、链球菌属病毒sfi21、类芽孢杆菌属病毒diva、类芽孢杆菌属病毒hb10c2、类芽孢杆菌属病毒rani、类芽孢杆菌属病毒shelly、类芽孢杆菌属病毒sitara、类芽孢杆菌属病毒willow、乳球菌属病毒712、乳球菌属病毒ascc191、乳球菌属病毒ascc273、乳球菌属病毒ascc281、乳球菌属病毒ascc465、乳球菌属病毒ascc532、乳球菌属病毒bibb29、乳球菌属病毒bil170、乳球菌属病毒cb13、乳球菌属病毒cb14、乳球菌属病毒cb19、乳球菌属病毒cb20、乳球菌属病毒jj50、乳球菌属病毒p2、乳球菌属病毒p008、乳球菌属病毒sk1、乳球菌属病毒sl4、芽孢杆菌属病毒slash、芽孢杆菌属病毒stahl、芽孢杆菌属病毒staley、芽孢杆菌属病毒stills、戈登氏菌属病毒bachita、戈登氏菌属病毒clubl、戈登氏菌属病毒oneup、戈登氏菌属病毒smoothie、戈登氏菌属病毒soups、芽孢杆菌属病毒spbeta、弧菌属病毒mar10、弧菌属病毒ssp002、埃希氏菌属病毒akfv33、埃希氏菌属病毒bf23、埃希氏菌属病毒dt57c、埃希氏菌属病毒eps7、埃希氏菌属病毒ffh1、埃希氏菌属病毒h8、埃希氏菌属病毒slur09、埃希氏菌属病毒t5、沙门氏菌属病毒118970sal2、沙门氏菌属病毒shivani、沙门氏菌属病毒spc35、沙门氏菌属病毒stitch、节杆菌属病毒tank、冢村氏菌属(tsukamurella)病毒tin2、束村氏菌属病毒tin3、束村氏菌属病毒tin4、红细菌属病毒rcspartan、红细菌属病毒rctitan、分枝杆菌属病毒anaya、分枝杆菌属病毒angelica、分枝杆菌属病毒crimd、分枝杆菌属病毒fionnbarth、分枝杆菌属病毒jaws、分枝杆菌属病毒larva、分枝杆菌属病毒macncheese、分枝杆菌属病毒pixie、分枝杆菌属病毒tm4、芽孢杆菌属病毒bmbtp2、芽孢杆菌属病毒tp21、土芽孢杆菌属病毒tp84、葡萄球菌属病毒47、葡萄球菌属病毒3a、葡萄球菌属病毒42e、葡萄球菌属病毒ipla35、葡萄球菌属病毒phi12、葡萄球菌属病毒phislt、分枝杆菌属病毒32hc、红球菌属病毒rgl3、类芽孢杆菌属病毒vegas、戈登氏菌属病毒vendetta、芽孢杆菌属病毒wbeta、分枝杆菌属病毒wildcat、戈登氏菌属病毒twister6、戈登氏菌属病毒wizard、戈登氏菌属病毒hotorobo、戈登氏菌属病毒monty、戈登氏菌属病毒woes、黄单胞菌属病毒cp1、黄单胞菌属病毒op1、黄单胞菌属病毒phil7、黄单胞菌属病毒xop411、黄单胞菌属病毒xp10、链霉菌属病毒tp1604、链霉菌属病毒ydn12、α-变形菌纲(alphaproteobacteria)病毒phijl001、假单胞菌属病毒lko4、假单胞菌属病毒m6、假单胞菌属病毒mp1412、假单胞菌属病毒pae1、假单胞菌属病毒yua、假交替单胞菌属(pseudoalteromonas)病毒pm2、假单胞菌属病毒phi6、假单胞菌属病毒phi8、假单胞菌属病毒phi12、假单胞菌属病毒phi13、假单胞菌属病毒phi2954、假单胞菌属病毒phinn、假单胞菌属病毒phiyy、弧菌属病毒fs1、弧菌属病毒vgj、罗尔斯通氏菌属病毒rs603、罗尔斯通氏菌属病毒rsm1、罗尔斯通氏菌属病毒rsm3、埃希氏菌属病毒m13、埃希氏菌属病毒i22、沙门氏菌属病毒ike、无胆甾原体属(acholeplasma)病毒l51、弧菌属病毒fs2、弧菌属病毒vfj、埃希氏菌属病毒if1、丙酸杆菌属病毒b5、假单胞菌属病毒pf1、假单胞菌属病毒pf3、罗尔斯通氏菌属病毒pe226、罗尔斯通氏菌属病毒rss1、螺原体属(spiroplasma)病毒svts2、窄食单胞菌属病毒psh1、窄食单胞菌属病毒sma6、窄食单胞菌属病毒sma7、窄食单胞菌属病毒sma9、弧菌属病毒ctxphi、弧菌属病毒ksf1、弧菌属病毒vcy、弧菌属病毒vf33、弧菌属病毒vfo3k6、黄单胞菌属病毒cf1c、螺原体属病毒c74、螺原体属病毒r8a2b、螺原体属病毒
skv1cr23x、埃希氏菌属病毒fi、埃希氏菌属病毒qbeta、埃希氏菌属病毒bz13、埃希氏菌属病毒ms2、埃希氏菌属病毒alpha3、埃希氏菌属病毒id21、埃希氏菌属病毒id32、埃希氏菌属病毒id62、埃希氏菌属病毒nc28、埃希氏菌属病毒nc29、埃希氏菌属病毒nc35、埃希氏菌属病毒phik、埃希氏菌属病毒st1、埃希氏菌属病毒wa45、埃希氏菌属病毒g4、埃希氏菌属病毒id52、埃希氏菌属病毒talmos、埃希氏菌属病毒phix174、蛭弧菌属病毒mac1、蛭弧菌属病毒mh2k、衣原体属病毒chp1、衣原体属病毒chp2、衣原体属病毒cpar39、衣原体属病毒cpg1、螺原体属病毒spv4、无胆甾原体属病毒l2、假单胞菌属病毒pr4、假单胞菌属病毒prd1、芽孢杆菌属病毒ap50、芽孢杆菌属病毒bam35、芽孢杆菌属病毒gil16、芽孢杆菌属病毒wip1、埃希氏菌属病毒phi80、埃希氏菌属病毒rb42、埃希氏菌属病毒t2、埃希氏菌属病毒t3、埃希氏菌属病毒t6、埃希氏菌属病毒vt2-sa、埃希氏菌属病毒vt1-sakai、埃希氏菌属病毒vt2-sakai、埃希氏菌属病毒cp-933v、埃希氏菌属病毒p27、埃希氏菌属病毒stx2phi-i、埃希氏菌属病毒stx1phi、埃希氏菌属病毒stx2phi-ii、埃希氏菌属病毒cp-1639、基于埃希氏菌属病毒bp-4795、埃希氏菌属病毒86、埃希氏菌属病毒min27、埃希氏菌属病毒2851、埃希氏菌属病毒1717、埃希氏菌属病毒yyz-2008、埃希氏菌属病毒ec026_p06、埃希氏菌属病毒eco103_p15、埃希氏菌属病毒eco103_p12、埃希氏菌属病毒eco111_p16、埃希氏菌属病毒eco111_p11、埃希氏菌属病毒vt2phi_272、埃希氏菌属病毒tl-2011c、埃希氏菌属病毒p13374、埃希氏菌属病毒sp5。
[0077]
在一个实施方案中，细菌噬菌体衍生的颗粒靶向大肠杆菌，并且包括选自以下的细菌噬菌体的衣壳：bw73、b278、d6、d108、e、el、e24、e41、fi-2、fi-4、fi-5、hi8a、ffl8b、i、mm、mu、025、phi-5、pk、psp3、pl、pld、p2、p4、sl、w、k13、l、2、7、92、7 a、8、9、18、28-1、186、299、ηh-埃希氏菌属(2)、ab48、cm、c4、c16、dd-vi、e4、e7、e28、fil、fi3、h、hl、h3、h8、k3、m、n、nd-2、nd-3、nd4、nd-5、nd6、nd-7、ox-i、ox-2、ox-3、ox-4、ox-5、ox-6、phi-i、rb42、rb43、rb49、rb69、s、sai-i、sal-2、sal-3、sal-4、sal-5、sal-6、tc23、tc45、tuii*-6、tuip-24、tuii*46、tuip-60、t2、t4、t6、t35、αl、1、ia、3、3a、3t+、5、9266q、cfo103、hk620、j、k、klf、m59、no. a、no. e、no. 3、no. 9、n4、sd、t3、t7、wpk、w31、δh、c3888、k3、k7、k12、v-1、φ04-cf、φ05、φ06、φ07、l、l.2、20、95、263、lo92、l、ll、ω8、1、3、7、8、26、27、28-2、29、30、31、32、38、39、42、933w、nn-埃希氏菌属(1)、esc-7-11、ac30、cvx-5、cl、ddup、ecl、ec2、e21、e29、fl、f26s、f27s、hi、hk022、hk97、hk139、hk253、hk256、k7、nd-i、pa-2、q、s2、tl、)、t3c、t5、uc-i、w、β4、γ2、λ、φd326、γ、φ06、φ7、φ10、80、χ、2、4、4a、6、8a、102、150、168、174、3000、ac6、ac7、ac28、ac43、ac50、ac57、ac81、ac95、hk243、klo、zg/3a、5、5a、21el、h19-j和933h。
[0078]
复制起点本领域已知的复制起点已从物种特异性质粒dna (例如coie1、rl、pt181、psc101、pmb1、r6k、rk2、p15a等)、从细菌病毒(例如x174、m13、f1和p4)和从细菌染色体复制起点(例如oric)鉴定。
[0079]
在一个实施方案中，用于本发明的核酸有效载荷(优选地为质粒)包含在所靶向细菌中功能性的细菌复制起点。
[0080]
或者，用于本发明的核酸有效载荷(优选地为质粒)不包含任何功能性细菌复制起点或含有在所靶向细菌中无活性的复制起点。因此，一旦核酸有效载荷被细菌病毒颗粒引
入到细菌中，它就不能自行复制。
[0081]
在一个实施方案中，待包装的核酸有效载荷(优选地为质粒)上的复制起点在所靶向细菌中为无活性的，这意味着该复制起点在由细菌病毒颗粒靶向的细菌中没有功能，从而防止不需要的有效载荷复制。
[0082]
在一个实施方案中，核酸有效载荷(优选地为质粒)包含在用于产生细菌病毒颗粒的细菌中功能性的细菌复制起点。
[0083]
细菌特异性复制起点质粒复制取决于宿主酶和质粒控制的顺式和反式决定簇。例如，一些质粒具有的决定簇在几乎所有革兰氏阴性细菌中均被识别，并且在复制起始和调控期间在每种宿主中均正确地起作用。其他质粒仅在一些细菌中拥有这种能力(kues, u和stahl, u 1989 microbiol rev 53:491-516)。
[0084]
质粒通过从复制起点处起始的三种一般机制即θ型、链置换和滚环(由del solar等人. 1998 microhio and molec biol. rev 62:434-464综述)进行复制。该复制起点含有质粒和/或宿主编码的蛋白相互作用所需的位点。
[0085]
用于本发明的核酸有效载荷(优选地为质粒)上使用的复制起点可为中等拷贝数，比如来自pbr322的cole1 ori (每个细胞15-20个拷贝)或r6k质粒(每个细胞15-20个拷贝)，或者可为高拷贝数，例如puc oris (每个细胞500-700个拷贝)、pgem oris (每个细胞300-400个拷贝)、ptz oris (每个细胞》1000个拷贝)或pbluescript oris (每个细胞300-500个拷贝)。
[0086]
在一个实施方案中，细菌复制起点选自cole1、pmb1和变体(pbr322、pet、puc等)、p15a、cola、cole2、posak、psc101、r6k、incw (psa等)、incfii、pt181、p1、f incp、incc、incj、incn、incp1、incp4、incq、inch11、rsf1010、clodf13、ntp16、r1、f5、pps10、pc194、pe194、bbr1、pbc1、pep2、pwvo1、plf1311、pap1、pwks1、pls1、pls11、pub6060、pjd4、pij101、psn22、pambeta1、pip501、pip407、zm6100(sa)、pcu1、ra3、pmol98、rk2/rp4/rp1/r68、pb10、r300b、pro1614、pro1600、pecb2、pcm1、pfa3、repfia、repfib、repfic、pyve439-80、r387、phasyl、ra1、tf-fc2、pmv158和pub113。
[0087]
更优选地，细菌复制起点为选自以下的大肠杆菌复制起点：cole1、pmb1和变体(pbr322、pet、puc等)、p15a、cola、cole2、posak、psc101、r6k、incw (psa等)、incfii、pt181、p1、f incp、incc、incj、incn、incp1、incp4、incq、inch11、rsf1010、clodf13、ntp16、r1、f5、pps10。
[0088]
更优选地，细菌复制起点选自pc194、pe194、bbr1、pbc1、pep2、pwvo1、plf1311、pap1、pwks1、pls1、pls11、pub6060、pjd4、pij101、psn22、pambeta1、pip501、pip407、zm6100(sa)、pcu1、ra3、pmol98、rk2/rp4/rp1/r68、pb10、r300b、pro1614、pro1600、pecb2、pcm1、pfa3、repfia、repfib、repfic、pyve439-80、r387、phasyl、ra1、tf-fc2、pmv158和pub113。
[0089]
甚至更优选地，细菌复制起点为cole1和p15a。
[0090]
在一个实施方案中，细菌复制起点在丙酸杆菌属和皮肤杆菌属(cutibacterium)中为功能性的，更具体地讲在费氏丙酸杆菌(propionibacterium freudenreichii)和痤疮皮肤杆菌(cutibacterium acnes)中为功能性的，并且选自plme108、plme106、p545、prgo1、pzgx01、ppg01、pys1、frjs12-3、frjs25-1、pimple-hl096pa1、a_15_1_r1。
[0091]
噬菌体复制起点本发明的有效载荷可包含噬菌体复制起点，其可伴随完整噬菌体基因组的互补来启动有效载荷的复制，用于随后包封到不同衣壳中。
[0092]
噬菌体起点也可改造成充当细菌复制起点而无需包装任何噬菌体颗粒。
[0093]
本发明的有效载荷中包含的噬菌体复制起点可为在噬菌体中发现的任何复制起点。
[0094]
优选地，噬菌体复制起点可为以下的野生型或非野生型序列：m13、f1、x174、p4、λ、p2、186、λ样、hk022、mep237、hk97、hk629、hk630、mep043、mep213、mep234、mep390、mep460、mepx1、mepx2、phi80、mep234、t2、t4、t5、t7、rb49、phix174、r17、prd1 pl样、p2样、p22、p22样、n15和n15样细菌噬菌体。
[0095]
更优选地，噬菌体复制起点选自m13、f1、x174、p4和λ的噬菌体复制起点。
[0096]
在一个特定实施方案中，噬菌体复制起点为p4复制起点。
[0097]
在一个特定实施方案中，噬菌体复制起点来自丙酸杆菌属噬菌体：bw样噬菌体比如doucette、b22、e6、g4，bv样噬菌体比如anatole、e1、b3，bx样噬菌体比如pfr1和pfr2，丝状b5噬菌体，bu样噬菌体(痤疮皮肤杆菌噬菌体)。
[0098]
由细菌噬菌体衍生的颗粒靶向的细菌可为存在于哺乳动物生物体、植物或环境中的任何细菌。其可为微生物群或微生物组的任何共栖、共生或致病菌。
[0099]
微生物组可包含多种内源性细菌物种，其中任何一种可根据本公开进行靶向。在一些实施方案中，所靶向的内源性细菌细胞的属和/或种可取决于用于制备细菌病毒颗粒的细菌噬菌体的类型。例如，一些细菌噬菌体表现出对特定宿主细菌物种的向性或优先地靶向特定宿主细菌物种。其他细菌噬菌体不表现出这种向性，并且可用于靶向许多不同属和/或种的内源性细菌细胞。
[0100]
细菌细胞的实例非限制性地包括来自以下属的细菌的细胞：耶尔森氏菌属物种(yersinia spp.)、埃希氏菌属物种、克雷伯氏菌属物种(klebsiella spp.)、不动杆菌属物种(acinetobacter spp.)、博德特氏菌属物种(bordetella spp.)、奈瑟球菌属物种(neisseria spp.)、气单胞菌属物种(aeromonas spp.)、弗朗西斯菌属物种(franciesella spp.)、棒状杆菌属物种(corynebacterium spp.)、柠檬酸杆菌属物种(citrobacter spp.)、衣原体属物种(chlamydia spp.)、嗜血杆菌属物种(hemophilus spp.)、布鲁氏菌属物种(brucella spp.)、分枝杆菌属物种(mycobacterium spp.)、军团菌属物种(legionella spp.)、红球菌属物种(rhodococcus spp.)、假单胞菌属物种(pseudomonas spp.)、螺杆菌属物种(helicobacter spp.)、弧菌属物种(vibrio spp.)、芽孢杆菌属物种(bacillus spp.)、丹毒丝菌属物种(erysipelothrix spp.)、沙门氏菌属物种(salmonella spp.)、链霉菌属物种(streptomyces spp.)、链球菌属物种(streptococcus spp.)、葡萄球菌属物种(staphylococcus spp.)、拟杆菌属物种(bacteroides spp.)、普雷沃氏菌属物种(prevotella spp.)、梭菌属物种(clostridium spp.)、双歧杆菌属物种(bifidobacterium spp.)、梭菌属物种、短杆菌属物种(brevibacterium spp.)、乳球菌属物种(lactococcus spp.)、明串珠菌属物种(leuconostoc spp.)、放线杆菌属物种(actinobacillus spp.)、硒单胞菌属物种(selnomonas spp.)、志贺氏菌属物种(shigella spp.)、发酵单胞菌属物种(zymonas spp.)、支原体属物种(mycoplasma spp.)、密螺旋体属物种(treponema spp.)、
thuringiensis)、路邓葡萄球菌(staphilococcus lugdunensis)、酒明串珠菌(leuconostoc oenos)、干燥棒状杆菌(corynebacterium xerosis)、植物乳杆菌(lactobacillus plantarum)、鼠李糖乳杆菌(lactobacillus rhamnosus)、干酪乳杆菌(lactobacillus casei)、嗜酸乳杆菌(lactobacillus acidophilus)、粪肠球菌(enterococcus faecalis)、凝结芽孢杆菌(bacillus coagulans)、蜡状芽孢杆菌(bacillus cereus)、日本金龟子芽孢杆菌(bacillus popillae)、集胞藻属(synechocystis)菌株pcc6803、液化芽孢杆菌(bacillus liquefaciens)、海底热球菌(pyrococcus abyssi)、selenomonas nominantium、希氏乳杆菌(lactobacillus hilgardii)、野生链球菌(streptococcus ferus)、戊糖乳杆菌(lactobacillus pentosus)、脆弱拟杆菌、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)、产色链霉菌(streptomyces phaechromogenes)、加纳链霉菌(streptomyces ghanaenis)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiella pneumoniae)、阴沟肠杆菌(enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(enterobacter aerogenes)、粘质沙雷氏菌(serratia marcescens)、摩氏摩根氏菌(morganella morganii)、弗氏柠檬酸杆菌(citrobacter freundii)、费氏丙酸杆菌(propionibacterium freudenreichii)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aerigunosa)、微小微单胞菌(parvimonas micra)、中间普雷沃氏菌(prevotella intermedia)、具核梭杆菌(fusobacterium nucleatum)、变黑普雷沃氏菌(prevotella nigrescens)、以色列放线菌(actinomyces israelii)、牙髓卟啉单胞菌(porphyromonas endodontalis)、牙龈卟啉单胞菌(porphyromonas gingivalis)、藤黄微球菌(micrococcus luteus)、巨大芽孢杆菌(bacillus megaterium)、嗜水气单胞菌(aeromonas hydrophila)、豚鼠气单胞菌(aeromonas caviae)、炭疽芽孢杆菌(bacillus anthracis)、汉氏巴尔通体(bartonella henselae)、五日热巴尔通体(bartonella quintana)、百日咳博德特氏菌(bordetella pertussis)、伯氏疏螺旋体(borrelia burgdorferi)、伽氏疏螺旋体(borrelia garinii)、埃氏疏螺旋体(borrelia afzelii)、回归热疏螺旋体(borrelia recurrentis)、流产布鲁氏菌(brucella abortus)、犬布鲁氏菌(brucella canis)、羊布鲁氏菌(brucella melitensis)、猪布鲁氏菌(brucella suis)、空肠弯曲杆菌(campylobacter jejuni)、结肠弯曲杆菌(campylobacter coli)、胎儿弯曲杆菌(campylobacter fetus)、肺炎衣原体(chlamydia pneumoniae)、沙眼衣原体(chlamydia trachomatis)、鹦鹉嗜衣原体(chlamydophila psittaci)、肉毒梭菌(clostridium botulinum)、艰难梭菌(clostridium difficile)、产气荚膜梭菌(clostridium perfringens)、破伤风梭菌(clostridium tetani)、白喉棒状杆菌(corynebacterium diphtheria)、痤疮皮肤杆菌(以前的痤疮丙酸杆菌(propionibacterium acnes))、犬埃立克体(ehrlichia canis)、查菲埃立克体(ehrlichia chaffeensis)、屎肠球菌(enterococcus faecium)、土拉弗朗西斯菌(francisella tularensis)、流感嗜血杆菌(haemophilus influenza)、嗜肺军团菌(legionella pneumophila)、问号钩端螺旋体(leptospira interrogans)、圣他罗西亚钩端螺旋体(leptospira santarosai)、韦氏钩端螺旋体(leptospira weilii)、野口钩端螺旋体(leptospira noguchii)、单核细胞增多性李斯特菌(listeria monocytogenes)、麻风分枝杆菌(mycobacterium leprae)、结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)、溃疡分枝杆菌(mycobacterium ulcerans)、肺炎支原体(mycoplasma pneumonia)、淋病奈瑟球
odontolyticus)、放线菌罗亚种(actinomyces radingae)、产液阿德勒克罗伊茨菌(adlercreutzia equolifaciens)、马赛气微菌(aeromicrobium massiliense)、伴放线凝聚杆菌(aggregatibacter actinomycetemcomitans)、嗜黏蛋白阿克曼菌(akkermansia muciniphila)、海洋别样食藻菌(aliagarivorans marinus)、芬氏别样杆菌(alistipes finegoldii)、苍莽别样杆菌(alistipes indistinctus)、狭边别样杆菌(alistipes inops)、昂氏别样杆菌(alistipes onderdonkii)、腐烂别样杆菌(alistipes putredinis)、塞内加尔别样杆菌(alistipes senegalensis)、沙氏别样杆菌(alistipes shahii)、蒂莫内别样杆菌(alistipes timonensis)、欧米克斯异斯卡多维亚菌(alloscardovia omnicolens)、多内孢厌氧杆菌(anaerobacter polyendosporus)、产氢厌氧棒菌(anaerobaculum hydrogeniformans)、产氢厌氧球菌(anaerococcus hydrogenalis)、普氏厌氧球菌(anaerococcus prevotii)、塞内加尔厌氧球菌(anaerococcus senegalensis)、粪厌氧棒形菌(anaerofustis stercorihominis)、粪厌氧棒杆菌(anaerostipes caccae)、丁酸厌氧棒杆菌(anaerostipes hadrus)、结肠厌氧棍状菌(anaerotruncus colihominis)、解硫胺素硫胺素芽孢杆菌(aneurinibacillus aneurinilyticus)、地衣芽孢杆菌(bacillus licheniformis)、bacillus massilioanorexius、马赛塞内加尔芽孢杆菌(bacillus massiliosenegalensis)、简单芽孢杆菌(bacillus simplex)、史氏芽孢杆菌(bacillus smithii)、枯草芽孢杆菌、苏云金芽孢杆菌(bacillus thuringiensis)、蒂莫内芽孢杆菌(bacillus timonensis)、溶木聚糖拟杆菌(bacteriodes xylanisolvens)、产酸拟杆菌(bacteroides acidifaciens)、粪拟杆菌(bacteroides caccae)、多毛拟杆菌(bacteroides capillosus)、解纤维素拟杆菌(bacteroides cellulosilyticus)、克拉鲁斯拟杆菌(bacteroides clarus)、栖粪拟杆菌(bacteroides coprocola)、嗜粪拟杆菌(bacteroides coprophilus)、多氏拟杆菌(bacteroides dorei)、埃氏拟杆菌(bacteroides eggerthii)、粪拟杆菌(bacteroides faecis)、细金拟杆菌(bacteroides finegoldii)、氟拟杆菌(bacteroides fluxus)、脆弱拟杆菌、鹑鸡拟杆菌(bacteroides gallinarum)、肠道拟杆菌(bacteroides intestinalis)、诺氏拟杆菌(bacteroides nordii)、油性拟杆菌(bacteroides oleiciplenus)、卵形拟杆菌(bacteroides ovatus)、嗜果胶拟杆菌(bacteroides pectinophilus)、平常拟杆菌(bacteroides plebeius)、萨氏拟杆菌(bacteroides salanitronis)、萨利尔斯氏拟杆菌(bacteroides salyersiae)、拟杆菌属物种(bacteroides sp.)、粪便拟杆菌(bacteroides stercoris)、多形拟杆菌、单形拟杆菌(bacteroides uniformis)、普通拟杆菌、溶木聚糖拟杆菌、嗜果胶拟杆菌atcc、肠道巴恩斯氏菌(barnesiella intestinihominis)、赛勒氏巴伐利亚球菌(bavariicoccus seileri)、青春双歧杆菌(bifidobacterium adolescentis)、角双歧杆菌(bifidobacterium angulatum)、动物双歧杆菌(bifidobacterium animalis)、两歧双歧杆菌(bifidobacterium bifidum)、短双歧杆菌(bifidobacterium breve)、小链双歧杆菌(bifidobacterium catenulatum)、齿双歧杆菌(bifidobacterium dentium)、高卢双歧杆菌(bifidobacterium gallicum)、长双歧杆菌(bifidobacterium longum)、假小链双歧杆菌(bifidobacterium pseudocatenulatum)、粪双歧杆菌(bifidobacterium stercoris)、沃氏嗜胆菌(bilophila wadsworthia)、粪布劳特氏菌(blautia faecis)、汉氏布劳特氏菌
(blautia hansenii)、氢营养布劳特氏菌(blautia hydrogenotrophica)、卢氏布劳特氏菌(blautia luti)、卵形布劳特氏菌(blautia obeum)、生产布劳特氏菌(blautia producta)、韦氏布劳特氏菌(blautia wexlerae)、摇蚜短枝单胞菌(brachymonas chironomi)、塞内加尔短杆菌(brevibacterium senegalense)、需甲酸盐布瑞特氏菌(bryantella formatexigens)、丁酸盐产生菌(butyrate-producing bacterium)、白痢丁酸球菌(butyricicoccus pullicaecorum)、病毒性蓖麻杆菌(butyricimonas virosa)、穗狀丁酸弧菌(butyrivibrio crossotus)、溶纤维丁酸弧菌(butyrivibrio fibrisolvens)、粪钙杆菌(caldicoprobacter faecalis)、简明弯曲杆菌(campylobacter concisus)、空肠弯曲杆菌、乌普萨拉弯曲杆菌(campylobacter upsaliensis)、光冈链型杆菌(catenibacterium mitsuokai)、戴氏西地西菌(cedecea davisae)、马赛纤维单胞菌(cellulomonas massiliensis)、索氏鲸杆菌(cetobacterium somerae)、布氏柠檬酸杆菌(citrobacter braakii)、弗氏柠檬酸杆菌、巴氏柠檬酸杆菌(citrobacter pasteurii)、柠檬酸杆菌属物种(citrobacter sp.)、杨氏柠檬酸杆菌(citrobacter youngae)、艾维克洛杆菌(cloacibacillus evryensis)、梭菌目细菌(clostridiales bacterium)、艰难梭菌(clostridioides difficile)、天冬酰胺梭菌(clostridium asparagiforme)、巴勒特梭菌(clostridium bartlettii)、玻利维亚梭菌(clostridium boliviensis)、鲍氏梭菌(clostridium bolteae)、哈氏梭菌(clostridium hathewayi)、希拉诺梭菌(clostridium hiranonis)、海氏梭菌(clostridium hylemonae)、柔嫩梭菌(clostridium leptum)、甲基戊糖梭菌(clostridium methylpentosum)、系结梭菌(clostridium nexile)、园环梭菌(clostridium orbiscindens)、多枝梭菌(clostridium ramosum)、闪烁梭菌(clostridium scindens)、梭菌属物种、梭菌属物种、螺状梭菌(clostridium spiroforme)、生孢梭菌(clostridium sporogenes)、共生梭菌(clostridium symbiosum)、产气柯林斯菌(collinsella aerofaciens)、肠道柯林斯菌(collinsella intestinalis)、粪便柯林斯菌(collinsella stercoris)、田中柯林斯菌(collinsella tanakaei)、串珠芽孢杆菌(coprobacillus cateniformis)、苛求粪杆菌(coprobacter fastidiosus)、灵巧粪球菌(coprococcus catus)、陪伴粪球菌(coprococcus comes)、规则粪球菌(coprococcus eutactus)、产氨棒状杆菌(corynebacterium ammoniagenes)、无枝菌酸棒状杆菌(corynebacterium amycolatum)、假白喉棒状杆菌(corynebacterium pseudodiphtheriticum)、痤疮皮肤杆菌(cutibacterium acnes)、人皮肤杆菌(dermabacter hominis)、哥本哈根脱亚硫酸菌属(desulfitobacterium hafniense)、费尔菲尔德脱硫弧菌(desulfovibrio fairfieldensis)、懒惰脱硫弧菌(desulfovibrio piger)、喜琥珀酸戴阿李斯特菌(dialister succinatiphilus)、苛求迪尔莫菌(dielma fastidiosa)、产甲酸多尔氏菌(dorea formicigenerans)、长链多尔氏菌(dorea longicatena)、dysgonomonas capnocytophagoides、嘉德营发酵单胞菌(dysgonomonas gadei)、莫斯氏营发酵单胞菌(dysgonomonas mossii)、迟钝爱德华菌(edwardsiella tarda)、迟缓埃格特菌(eggerthella lenta)、塔一艾森伯格氏菌(eisenbergiella tayi)、马赛enorma菌(enorma massiliensis)、产气肠杆菌(enterobacter aerogenes)、阿氏肠杆菌(enterobacter asburiae)、生癌肠杆菌(enterobacter cancerogenus)、阴沟肠杆菌、马赛肠杆菌(enterobacter massiliensis)、铅黄肠球菌(enterococcus casseliflavus)、耐
久肠球菌(enterococcus durans)、粪肠球菌、屎肠球菌、黄色肠球菌(enterococcus flavescens)、鹑鸡肠球菌(enterococcus gallinarum)、肠球菌属物种(enterococcus sp.)、黑色肠弧菌(enterovibrio nigricans)、多枝丹毒荚膜菌(erysipelatoclostridium ramosum)、大肠杆菌、埃希氏菌属物种(escherichia sp.)、两形真杆菌(eubacterium biforme)、细长真杆菌(eubacterium dolichum)、霍氏真杆菌(eubacterium hallii)、粘液真杆菌(eubacterium limosum)、细枝真杆菌(eubacterium ramulus)、直肠真杆菌(eubacterium rectale)、惰性真杆菌(eubacterium siraeum)、凸腹真杆菌(eubacterium ventriosum)、海微小杆菌(exiguobacterium marinum)、水域微小杆菌(exiguobacterium undae)、cf栖粪杆菌(faecalibacterium cf)、普氏栖粪杆菌(faecalibacterium prausnitzii)、圆柱状屎豆菌(faecalitalea cylindroides)、巴氏铁单胞菌(ferrimonas balearica)、大芬戈尔德菌(finegoldia magna)、大田黄杆菌(flavobacterium daejeonense)、普氏黄杆菌(flavonifractor plautii)、解糖纺锤链杆菌(fusicatenibacter saccharivorans)、刚氏梭杆菌(fusobacterium gonidiaformans)、死亡梭杆菌(fusobacterium mortiferum)、坏死梭杆菌(fusobacterium necrophorum)、具核梭杆菌、牙周梭杆菌(fusobacterium periodonticum)、梭杆菌属物种(fusobacterium sp.)、溃疡梭杆菌(fusobacterium ulcerans)、变异梭杆菌(fusobacterium varium)、鸭源鸡杆菌(gallibacterium anatis)、甲酸芽殖菌(gemmiger formicilis)、帕梅莱亚戈登氏杆菌(gordonibacter pamelaeae)、蜂房哈夫尼菌(hafnia alvei)、胆汁螺杆菌(helicobacter bilis)、胆汁螺杆菌(helicobacter bills)、加拿大螺杆菌(helicobacter canadensis)、犬螺杆菌(helicobacter canis)、同性恋螺杆菌(helicobacter cinaedi)、猕猴螺杆菌(helicobacter macacae)、帕美特螺杆菌(helicobacter pametensis)、幼禽螺杆菌(helicobacter pullorum)、幽门螺杆菌、啮齿类螺杆菌(helicobacter rodentium)、温哈门螺杆菌(helicobacter winghamensis)、马赛草螺菌(herbaspirillum massiliense)、双形霍尔德曼氏菌(holdemanella biformis)、holdemania fdiformis、细条霍尔德曼氏菌(holdemania filiformis)、马赛霍尔德曼氏菌(holdemania massiliensis)、细条霍尔德曼氏菌、hungatella hathewayi、巴特勒肠杆菌(intestinibacter bartlettii)、产丁酸肠杆菌(intestinimonas butyriciproducens)、产酸克雷伯氏菌(klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯氏菌、马赛库特氏菌(kurthia massiliensis)、裂果胶毛螺菌(lachnospira pectinoschiza)、嗜酸乳杆菌、解淀粉乳杆菌(lactobacillus amylolyticus)、动物乳杆菌(lactobacillus animalis)、胃窦乳杆菌(lactobacillus antri)、短乳杆菌(lactobacillus brevis)、布氏乳杆菌(lactobacillus buchneri)、干酪乳杆菌、弯曲乳杆菌(lactobacillus curvatus)、德氏乳杆菌(lactobacillus delbrueckii)、发酵乳杆菌(lactobacillus fermentum)、格氏乳杆菌(lactobacillus gasseri)、瑞士乳杆菌(lactobacillus helveticus)、希氏乳杆菌、惰性乳杆菌(lactobacillus iners)、肠道乳杆菌(lactobacillus intestinalis)、约氏乳杆菌(lactobacillus johnsonii)、鼠乳杆菌(lactobacillus murinus)、副干酪乳杆菌(lactobacillus paracasei)、植物乳杆菌、罗伊氏乳杆菌(lactobacillus reuteri)、鼠李糖乳杆菌、瘤胃乳杆菌(lactobacillus ruminis)、清酒乳杆菌(lactobacillus sakei)、唾液乳杆菌(lactobacillus salivarius)、厄尔纳拉乳杆菌(lactobacillus ultunensis)、
阴道乳杆菌(lactobacillus vaginalis)、植物乳杆菌亚种(lactobacillus plantarum subsp.)、肠膜明串珠菌(leuconostoc mesenteroides)、假肠膜明串珠菌(leuconostoc pseudomesenteroides)、灰色李斯特菌(listeria grayi)、英诺克李斯特菌(listeria innocua)、肉芽肿甘露菌(mannheimia granulomatis)、需甲酸盐马文布莱恩特氏菌(marvinbryantia formatexigens)、单形巨单胞菌(megamonas funiformis)、极巨巨单胞菌(megamonas hypermegale)、史氏甲烷短杆菌(methanobrevibacter smithii)、史氏甲烷短杆菌菌fl (methanobrevibacter smithii fl)、藤黄微球菌、好氧反硝化微枝杆菌(microvirgula aerodenitrificans)、贾氏光冈菌(mitsuokella jalaludinii)、多酸光冈菌(mitsuokella multacida)、柔膜细菌目细菌(mollicutes bacterium)、肠murimonas菌(murimonas intestini)、猕猴奈瑟球菌(neisseria macacae)、嗜碱腈基降解菌(nitriliruptor alkaliphilus)、马赛海洋芽孢杆菌(oceanobacillus massiliensis)、黑臭杆菌(odoribacter laneus)、内脏臭杆菌(odoribacter splanchnicus)、鼻气管炎鸟杆菌(ornithobacterium rhinotracheale)、产甲酸草酸杆菌(oxalobacter formigenes)、巴伦氏类芽孢杆菌(paenibacillus barengoltzii)、解几丁质类芽孢杆菌(paenibacillus chitinolyticus)、灿烂类芽孢杆菌(paenibacillus lautus)、本部类芽孢杆菌(paenibacillus motobuensis)、塞内加尔类芽孢杆菌(paenibacillus senegalensis)、泥类芽孢八叠球菌(paenisporosarcina quisquiliarum)、狄氏副拟杆菌(parabacteroides distasonis)、戈氏副拟杆菌(parabacteroides goldsteinii)、戈登副拟杆菌(parabacteroides gordonii)、约氏副拟杆菌(parabacteroides johnsonii)、粪副拟杆菌(parabacteroides merdae)、嗜木聚糖帕拉普氏菌(paraprevotella xylaniphila)、parasutterella excrementihominis、微小微单胞菌、乳酸片球菌(pediococcus acidilactici)、艰难艰难梭菌(peptoclostridium difficile)、哈雷嗜胨菌(peptoniphilus harei)、肥胖嗜胨菌(peptoniphilus obesi)、塞内加尔嗜胨菌(peptoniphilus senegalensis)、蒂莫内嗜胨菌(peptoniphilus timonensis)、琥珀酸考拉杆菌(phascolarctobacterium succinatutens)、不解糖卟啉单胞菌(porphyromonas asaccharolytica)、porphyromonas uenonis、巴氏普雷沃氏菌(prevotella baroniae)、二路普雷沃氏菌(prevotella bivia)、粪便普雷沃氏菌(prevotella copri)、牙普雷沃氏菌(prevotella dentalis)、彩虹普雷沃氏菌(prevotella micans)、食多糖普雷沃氏菌(prevotella multisaccharivorax)、口腔普雷沃氏菌(prevotella oralis)、唾液普雷沃氏菌(prevotella salivae)、粪普雷沃氏菌(prevotella stercorea)、真口腔普雷沃氏菌(prevotella veroralis)、痤疮丙酸杆菌、痤疮丙酸杆菌、贪婪丙酸杆菌(propionibacterium avidum)、费氏丙酸杆菌、嗜淋巴丙酸微菌(propionimicrobium lymphophilum)、奇异变形杆菌(proteus mirabilis)、彭氏变形杆菌(proteus penneri) atcc、产碱普罗威登斯菌(providencia alcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(providencia rettgeri)、拉氏普罗威登斯菌(providencia rustigianii)、斯氏普罗威登斯菌(providencia stuartii)、多毛假黄杆菌(pseudoflavonifractor capillosus)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)、浅黄色假单胞菌(pseudomonas luteola)、皮氏罗尔斯通氏菌(ralstonia pickettii)、透明莱茵海默氏菌(rheinheimera perlucida)、德克萨斯莱茵海默氏菌(rheinheimera texasensis)、鸽里默菌(riemerella columbina)、象牙海岸罗
姆布茨菌(romboutsia lituseburensis)、粪便罗氏菌(roseburia faecis)、肠道罗氏菌(roseburia intestinalis)、食葡糖罗氏菌(roseburia inulinivorans)、双环瘤胃球菌(ruminococcus bicirculans)、布氏瘤胃球菌(ruminococcus bromii)、伶俐瘤胃球菌(ruminococcus callidus)、查帕西斯瘤胃球菌(ruminococcus champanellensis)、粪便瘤胃球菌(ruminococcus faecis)、活泼瘤胃球菌(ruminococcus gnavus)、酸奶瘤胃球菌(ruminococcus lactaris)、卵形瘤胃球菌(ruminococcus obeum)、瘤胃球菌属物种(ruminococcus sp)、瘤胃球菌属物种、扭链瘤胃球菌(ruminococcus torques)、心室八叠球菌(sarcina ventriculi)、肠道塞利单胞菌(sellimonas intestinalis)、塞内加尔厌氧菌(senegalimassilia anaerobia)、宋内志贺氏菌、梨形斯奈克氏菌(slackia piriformis)、表皮葡萄球菌、缓慢葡萄球菌(staphylococcus lentus)、尼泊尔葡萄球菌(staphylococcus nepalensis)、假中间葡萄球菌(staphylococcus pseudintermedius)、木糖葡萄球菌(staphylococcus xylosus)、嗜麦芽窄食单胞菌(stenotrophomonas maltophilia)、无乳链球菌、咽峡炎链球菌(streptococcus anginosus)、澳大利亚链球菌(streptococcus australis)、家马链球菌(streptococcus caballi)、河狸链球菌(streptococcus castoreus)、负鼠链球菌(streptococcus didelphis)、马肠链球菌(streptococcus equinus)、戈登链球菌(streptococcus gordonii)、亨利链球菌(streptococcus henryi)、猪阴道链球菌(streptococcus hyovaginalis)、婴幼儿链球菌(streptococcus infantarius)、婴儿链球菌(streptococcus infantis)、黄体链球菌(streptococcus lutetiensis)、沙鼠链球菌(streptococcus merionis)、缓症链球菌(streptococcus mitis)、变异链球菌(streptococcus mutans)、口腔链球菌(streptococcus oralis)、绵羊链球菌(streptococcus ovis)、副血链球菌(streptococcus parasanguinis)、多内脏链球菌(streptococcus plurextorum)、猪源链球菌(streptococcus porci)、化脓性链球菌、唾液链球菌(streptococcus salivarius)、表兄链球菌(streptococcus sobrinus)、嗜热链球菌(streptococcus thermophilus)、托尔豪特链球菌(streptococcus thoraltensis)、白色链霉菌(streptomyces albus)、变形罕见小球菌(subdoligranulum variabile)、希贝琥珀酸单胞菌(succinatimonas hippei)、sutterella parvirubra、华德萨特氏菌(sutterella wadsworthensis)、甘油利用泰瑞抱子菌(terrisporobacter glycolicus)、马犹姆贝泰瑞抱子菌(terrisporobacter mayombei)、食有机物深海芽孢杆菌(thalassobacillus devorans)、塞内加尔蒂莫内菌(timonella senegalensis)、血尿杆菌(turicibacter sanguinis)、未知属物种(unknown sp)、未知属物种、寒武弯曲短杆菌(varibaculum cambriense)、非典型韦荣菌(veillonella atypica)、殊异韦荣菌(veillonella dispar)、小韦荣菌(veillonella parvula)、辛辛那提弧菌(vibrio cincinnatiensis)、需盐枝芽孢杆菌(virgibacillus salexigens)、类肠膜魏斯氏菌(weissella paramesenteroides)和类肠膜魏斯氏菌(weissella paramesenteroides) atcc。
[0107]
在其他实施方案中，所靶向的细菌细胞为皮肤微生物群中常见的那些，并且优选地选自法氏醋酸杆菌(acetobacter farinalis)、苹果醋酸杆菌(acetobacter malorum)、奥尔良醋酸杆菌(acetobacter orleanensis)、acetobacter sicerae、achromobacter anxifer、反硝化无色杆菌(achromobacter denitrificans)、马氏无色杆菌
(achromobacter marplatensis)、少见无色杆菌(achromobacter spanius)、木糖氧化无色杆菌木糖氧化亚种(achromobacter xylosoxidans subsp. xylosoxidans)、魔芋噬酸菌(acidovorax konjaci)、根噬酸菌(acidovorax radicis)、约氏不动杆菌(acinetobacter johnsonii)、柠檬马杜拉放线菌(actinomadura citrea)、青蓝马杜拉放线菌(actinomadura coerulea)、纤维状马杜拉放线菌(actinomadura fibrosa)、微暗黄马杜拉放线菌(actinomadura fulvescens)、actinomadura jiaoheensis、藤黄荧光马杜拉放线菌(actinomadura luteofluorescens)、墨西哥马杜拉放线菌(actinomadura mexicana)、产亚硝酸马杜拉放线菌(actinomadura nitritigenes)、疣孢马杜拉放线菌(actinomadura verrucosospora)、尤马马杜拉放线菌(actinomadura yumaensis)、溶齿放线菌、非典型放线链孢菌(actinomycetospora atypica)、actinomycetospora corticicola、嗜根放线链孢菌(actinomycetospora rhizophila)、利尻放线链孢菌(actinomycetospora rishiriensis)、澳洲气单胞菌(aeromonas australiensis)、兽气单胞菌(aeromonas bestiarum)、双壳气单胞菌(aeromonas bivalvium)、鳗鱼气单胞菌(aeromonas encheleia)、嗜矿泉气单胞菌(aeromonas eucrenophila)、嗜水气单胞菌嗜水亚种(aeromonas hydrophila subsp. hydrophila)、居鱼气单胞菌(aeromonas piscicola)、波氏气单胞菌(aeromonas popoffii)、瑞沃利气单胞菌(aeromonas rivuli)、杀鲑气单胞菌溶果胶亚种(aeromonas salmonicida subsp. pectinolytica)、杀鲑气单胞菌史氏亚种(aeromonas salmonicida subsp. smithia)、amaricoccus kaplicensis、维罗纳下水道球菌(amaricoccus veronensis)、阿加诺氨基杆菌(aminobacter aganoensis)、环孢素氨基杆菌(aminobacter ciceronei)、aminobacter lissarensis、新泻氨基杆菌(aminobacter niigataensis)、多形弯杆菌(ancylobacter polymorphus)、黄热无氧芽抱杆菌云南亚种(anoxybacillus flavithermus subsp. yunnanensis)、气生水微菌(aquamicrobium aerolatum)、过渡原囊菌(archangium gephyra)、过渡原囊菌(archangium gephyra)、小原囊菌(archangium minus)、紫原囊菌(archangium violaceum)、粘节杆菌(arthrobacter viscosus)、炭疽芽孢杆菌、澳洲芽孢杆菌(bacillus australimaris)、钻特省芽孢杆菌(bacillus drentensis)、蕈状芽孢杆菌(bacillus mycoides)、假蕈状芽孢杆菌(bacillus pseudomycoides)、短小芽孢杆菌(bacillus pumilus)、沙福芽孢杆菌(bacillus safensis)、死谷芽孢杆菌(bacillus vallismortis)、硫氧化博斯氏菌(bosea thiooxidans)、黄淮海慢生根瘤菌(bradyrhizobium huanghuaihaiense)、大豆慢生根瘤菌(bradyrhizobium japonicum)、橙色短波单胞菌(brevundimonas aurantiaca)、中间短波单胞菌(brevundimonas intermedia)、burkholderia aspalathi、burkholderia choica、burkholderia cordobensis、广布伯克霍尔德氏菌(burkholderia diffusa)、burkholderia insulsa、鹿藿伯克霍尔德氏菌(burkholderia rhynchosiae)、土伯克霍尔德氏菌(burkholderia terrestris)、burkholderia udeis、加文布蒂亚克斯菌(buttiauxella gaviniae)、土地污泥单胞菌(caenimonas terrae)、牙龈二氧化碳嗜纤维菌(capnocytophaga gingivalis)、鼎湖山噬几丁质菌(chitinophaga dinghuensis)、粘金黄杆菌(chryseobacterium gleum)、绿地金黄杆菌(chryseobacterium greenlandense)、济州岛金黄杆菌(chryseobacterium jejuense)、鱼金黄杆菌(chryseobacterium piscium)、沉积物金黄杆菌(chryseobacterium sediminis)、chryseobacterium tructae、
解脲金黄杆菌(chryseobacterium ureilyticum)、越南金黄杆菌(chryseobacterium vietnamense)、拥挤棒状杆菌(corynebacterium accolens)、非发酵棒状杆菌嗜脂亚种(corynebacterium afermentans subsp. lipophilum)、微小棒状杆菌(corynebacterium minutissimum)、松兹瓦尔棒状杆菌(corynebacterium sundsvallense)、耐金属贪铜菌(cupriavidus metallidurans)、南通嗜铜菌(cupriavidus nantongensis)、杀虫贪铜菌(cupriavidus necator)、cupriavidus pampae、涟川贪铜菌(cupriavidus yeoncheonensis)、萎蔫短小杆菌(curtobacterium flaccumfaciens)、epidermidihirudinis德沃斯氏菌(devosia epidermidihirudinis)、核黄素德沃斯氏菌(devosia riboflavina)、核黄素德沃斯氏菌(devosia riboflavina)、米黄色杆菌(diaphorobacter oryzae)、嗜碱迪茨氏菌(dietzia psychralcaliphila)、粘着剑菌(ensifer adhaerens)、美洲剑菌(ensifer americanus)、病臭肠球菌(enterococcus malodoratus)、假鸟肠球菌(enterococcus pseudoavium)、维埃基肠球菌(enterococcus viikkiensis)、香坊肠球菌(enterococcus xiangfangensis)、大黄欧文氏菌(erwinia rhapontici)、嗜盐错玫杆菌(falsirhodobacter halotolerans)、flavobacterium araucananum、冷海水黄杆菌(flavobacterium frigidimaris)、弗氏葡糖杆菌(gluconobacter frateurii)、泰国葡糖杆菌(gluconobacter thailandicus)、食烷烃戈登氏菌(gordonia alkanivorans)、海水盐单胞菌(halomonas aquamarina)、轴向海山盐单胞菌(halomonas axialensis)、南方盐单胞菌(halomonas meridiana)、橄榄油盐单胞菌(halomonas olivaria)、松嫩盐单胞菌(halomonas songnenensis)、变异盐单胞菌(halomonas variabilis)、氯酚草螺菌(herbaspirillum chlorophenolicum)、弗赖森草螺菌(herbaspirillum frisingense)、herbaspirillum hiltneri、herbaspirillum huttiense subsp. putei、葡萄牙草螺菌(herbaspirillum lusitanum)、丰蒂卡赫敏单胞菌(herminiimonas fonticola)、中间氢噬胞菌(hydrogenophaga intermedia)、类黄色氢噬胞菌(hydrogenophaga pseudoflava)、产酸克雷伯氏菌、蔗糖小迫氏菌(kosakonia sacchari)、德氏乳杆菌保加利亚亚种(lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus)、谦逊乳杆菌(lactobacillus modestisalitolerans)、植物乳杆菌阿根图拉特亚种(lactobacillus plantarum subsp. argentoratensis)、香坊乳杆菌(lactobacillus xiangfangensis)、罗塞莉氏列契瓦尼尔氏菌(lechevalieria roselyniae)、微白伦茨氏菌(lentzea albida)、加利福尼亚伦茨氏菌(lentzea californiensis)、肉质明串珠菌(leuconostoc carnosum)、柠檬色明串珠菌(leuconostoc citreum)、leuconostoc gelidum subsp. gasicomitatum、leuconostoc mesenteroides subsp. suionicum、潮汐藤黄色单胞菌(luteimonas aestuarii)、抗生物溶杆菌(lysobacter antibioticus)、韩国溶杆菌(lysobacter koreensis)、水稻溶杆菌(lysobacter oryzae)、莫斯科磁螺菌(magnetospirillum moscoviense)、marinomonas alcarazii、普利莫耶卤地海单胞菌(marinomonas primoryensis)、金色马赛菌(massilia aurea)、济州岛马赛菌(massilia jejuensis)、京氏马赛菌(massilia kyonggiensis)、蒂莫内马赛菌(massilia timonae)、金合欢中慢生根瘤菌(mesorhizobium acaciae)、庆笙中慢生根瘤菌(mesorhizobium qingshengii)、少年中慢生根瘤菌(mesorhizobium shonense)、单色甲基杆菌(methylobacterium haplocladii)、悬铃木甲基杆菌
(methylobacterium platani)、methylobacterium pseudosasicola、methylobacterium zatmanii、氧化微杆菌(microbacterium oxydans)、猜也蓬府小单胞菌(micromonospora chaiyaphumensis)、青铜小单孢菌(micromonospora chalcea)、柠檬小单孢菌(micromonospora citrea)、髋小单孢菌(micromonospora coxensis)、棘孢小单孢菌(micromonospora echinofusca)、嗜盐小单孢菌(micromonospora halophytica)、micromonospora kangleipakensis、海栖小单胞(micromonospora maritima)、黑色小单孢菌(micromonospora nigra)、绛红产色小单孢菌(micromonospora purpureochromogenes)、根际小单孢菌(micromonospora rhizosphaerae)、圣莱西小单孢菌(micromonospora saelicesensis)、地下微枝形杆菌(microvirga subterranea)、赞比亚微枝形杆菌(microvirga zambiensis)、蜂房分枝杆菌(mycobacterium alvei)、鸟分枝杆菌森林土壤亚种(mycobacterium avium subsp. silvaticum)、哥伦比亚分枝杆菌(mycobacterium colombiense)、概念分枝杆菌(mycobacterium conceptionense)、概念分枝杆菌(mycobacterium conceptionense)、鼻疽分枝杆菌(mycobacterium farcinogenes)、偶发分枝杆菌偶发亚种(mycobacterium fortuitum subsp. fortuitum)、古地分枝杆菌(mycobacterium goodii)、mycobacterium insubricum、mycobacterium llatzerense、新金色分枝杆菌(mycobacterium neoaurum)、新奥尔良分枝杆菌(mycobacterium neworleansense)、奧布分枝杆菌(mycobacterium obuense)、外来分枝杆菌(mycobacterium peregrinum)、mycobacterium saopaulense、败血症分枝杆菌(mycobacterium septicum)、赛特分枝杆菌(mycobacterium setense)、耻垢分枝杆菌(mycobacterium smegmatis)、微黄奈瑟球菌(neisseria subflava)、丽江诺卡氏菌(nocardia lijiangensis)、泰国诺卡氏菌(nocardia thailandica)、吧哈伊姆新鞘氨醇菌(novosphingobium barchaimii)、棉花新鞘氨醇菌(novosphingobium lindaniclasticum)、棉花新鞘氨醇菌(novosphingobium lindaniclasticum)、马图拉新鞘氨醇菌(novosphingobium mathurense)、假格里尼翁苍白杆菌(ochrobactrum pseudogrignonense)、oxalicibacterium solurbis、格氏副伯克霍尔德氏菌(paraburkholderia glathei)、土地副伯克霍尔德氏菌(paraburkholderia humi)、苯那嗪副伯克霍尔德氏菌(paraburkholderia phenazinium)、固植副伯克霍尔德氏菌(paraburkholderia phytofirmans)、paraburkholderia sordidicola、栖土副伯克霍尔德氏菌(paraburkholderia terricola)、paraburkholderia xenovorans、paracoccus laeviglucosivorans、人参沼杆菌(patulibacter ginsengiterrae)、红色多形孢菌(polymorphospora rubra)、泳池产卟啉杆菌(porphyrobacter colymbi)、空肠普雷沃氏菌(prevotella jejuni)、产黑素普雷沃氏菌(prevotella melaninogenica)、痤疮丙酸杆菌长亚种(propionibacterium acnes subsp. elongatum)、普通变形杆菌(proteus vulgaris)、拉氏普罗威登斯菌、食琼脂假交替单胞菌(pseudoalteromonas agarivorans)、大西洋假交替单胞菌(pseudoalteromonas atlantica)、巴拉圭假交替单胞菌(pseudoalteromonas paragorgicola)、无脾假单胞菌(pseudomonas asplenii)、亚洲假单胞菌(pseudomonas asuensis)、食苯假单胞菌(pseudomonas benzenivorans)、大麻假单胞菌(pseudomonas cannabina)、青紫菖假单胞菌(pseudomonas cissicola)、结冰假单胞菌(pseudomonas congelans)、康氏假单胞菌(pseudomonas costantinii)、天仙果假单胞菌
(pseudomonas ficuserectae)、弗雷德里克斯堡假单胞菌(pseudomonas frederiksbergensis)、革兰氏假单胞菌(pseudomonas graminis)、杰氏假单胞菌(pseudomonas jessenii)、韩国假单胞菌(pseudomonas koreensis)、韩国假单胞菌(pseudomonas koreensis)、昆明假单胞菌(pseudomonas kunmingensis)、边缘假单胞菌(pseudomonas marginalis)、霉味假单胞菌(pseudomonas mucidolens)、人参假单胞菌(pseudomonas panacis)、杀香鱼假单胞菌(pseudomonas plecoglossicida)、草假单胞菌(pseudomonas poae)、假产碱假单胞菌(pseudomonas pseudoalcaligenes)、恶臭假单胞菌(pseudomonas putida)、瑞士假单胞菌(pseudomonas reinekei)、根际假单胞菌(pseudomonas rhizosphaerae)、pseudomonas seleniipraecipitans、阴城假单胞菌(pseudomonas umsongensis)、肇东假单胞菌(pseudomonas zhaodongensis)、嗜丙氨酸假诺卡氏菌(pseudonocardia alaniniphila)、氧化氨假诺卡氏菌(pseudonocardia ammonioxydans)、自养假诺卡氏菌(pseudonocardia autotrophica)、公州假诺卡氏菌(pseudonocardia kongjuensis)、云南假诺卡氏菌(pseudonocardia yunnanensis)、土壤假红育菌(pseudorhodoferax soli)、大田假黄单胞菌(pseudoxanthomonas daejeonensis)、印度假黄单胞菌(pseudoxanthomonas indica)、高雄假黄单胞菌(pseudoxanthomonas kaohsiungensis)、水嗜冷杆菌(psychrobacter aquaticus)、北极嗜冷杆菌(psychrobacter arcticus)、速生嗜冷杆菌(psychrobacter celer)、居海嗜冷杆菌(psychrobacter marincola)、海雪嗜冷杆菌(psychrobacter nivimaris)、鄂霍次克海嗜冷杆菌(psychrobacter okhotskensis)、鄂霍次克海嗜冷杆菌(psychrobacter okhotskensis)、psychrobacter piscatorii、肺嗜冷杆菌(psychrobacter pulmonis)、人参皂甙变形杆菌(ramlibacter ginsenosidimutans)、日本莱茵海默氏菌(rheinheimera japonica)、muenzenbergensis莱茵海默氏菌(rheinheimera muenzenbergensis)、土壤莱茵海默氏菌(rheinheimera soli)、唐山莱茵海默氏菌(rheinheimera tangshanensis)、德克萨斯莱茵海默氏菌(rheinheimera texasensis)、罗非鱼莱茵海默氏菌(rheinheimera tilapiae)、阿拉米根瘤菌(rhizobium alamii)、rhizobium azibense、rhizobium binae、大田根瘤菌(rhizobium daejeonense)、内生根瘤菌(rhizobium endophyticum)、埃特里根瘤菌(rhizobium etli)、蚕豆根瘤菌(rhizobium fabae)、rhizobium freirei、高卢根瘤菌(rhizobium gallicum)、黄土根瘤菌(rhizobium loessense)、rhizobium sophoriradicis、泰白山根瘤菌(rhizobium taibaishanense)、河谷根瘤菌(rhizobium vallis)、豇豆根瘤菌(rhizobium vignae)、豇豆根瘤菌(rhizobium vignae)、杨凌根瘤菌(rhizobium yanglingense)、拜科罗尔红球菌(rhodococcus baikonurensis)、rhodococcus enclensis、rhodoferax saidenbachensis、加拿大立克次体(rickettsia canadensis)、黑龙江立克次体(rickettsia heilongjiangensis)、弗诺立克次体(rickettsia honei)、拉欧蒂立克次体(rickettsia raoultii)、水生玫瑰色半光合菌(roseateles aquatilis)、水生玫瑰色半光合菌(roseateles aquatilis)、肠道沙门氏菌萨拉姆亚种(salmonella enterica subsp. salamae)、无花果沙雷氏菌(serratia ficaria)、鼠耳蝠沙雷氏菌(serratia myotis)、血管性沙雷氏菌(serratia vespertilionis)、潮汐希瓦氏菌(shewanella aestuarii)、脱色希瓦氏菌(shewanella decolorationis)、阿见鞘氨醇菌(sphingobium amiense)、sphingobium baderi、
massiliense)、耽罗国气微菌(aeromicrobium tamlense)、沙玛娜气单胞菌(aeromonas sharmana)、嗜沫凝聚杆菌(aggregatibacter aphrophilus)、惰性凝聚杆菌(aggregatibacter segnis)、光神农球菌(agrococcus baldri)、食甲醛白杆菌(albibacter methylovorans)、粪产碱菌粪亚种(alcaligenes faecalis subsp. faecalis)、拉氏噬冷菌(algoriphagus ratkowskyi)、橄榄渣碱小杆菌(alkalibacterium olivapovliticus)、海面群落碱小杆菌(alkalibacterium pelagium)、海面群落碱小杆菌(alkalibacterium pelagium)、拉瓦异普雷沃氏菌(alloprevotella rava)、耐金属林杆菌(alsobacter metallidurans)、amaricoccus kaplicensis、维罗纳下水道球菌(amaricoccus veronensis)、产氢厌氧球菌、溶乳厌氧球菌(anaerococcus lactolyticus)、莫道克厌氧球菌(anaerococcus murdochii)、八度厌氧球菌(anaerococcus octavius)、普氏厌氧球菌、阴道厌氧球菌(anaerococcus vaginalis)、柠檬水杆菌(aquabacterium citratiphilum)、油水杆菌(aquabacterium olei)、油水杆菌(aquabacterium olei)、微小水杆菌(aquabacterium parvum)、解叔丁醇水居菌(aquincola tertiaricarbonis)、蛤仔弓形杆菌(arcobacter venerupis)、博利氏砷球菌(arsenicicoccus bolidensis)、arthrobacter russicus、离中不粘柄菌(asticcacaulis excentricus)、atopobium deltae、极小奇异菌(atopobium parvulum)、龈裂奇异菌(atopobium rimae)、阴道奇异菌(atopobium vaginae)、阿尔塔米拉金色单胞菌(aureimonas altamirensis)、红素金色单胞菌(aureimonas rubiginis)、稻曲菌(azospira oryzae)、稻固氮螺菌(azospirillum oryzae)、环状芽胞杆菌(bacillus circulans)、钻特省芽孢杆菌(bacillus drentensis)、苛求芽孢杆菌(bacillus fastidiosus)、列城芽孢杆菌(bacillus lehensis)、海洋沉积物芽孢杆菌(bacillus oceanisediminis)、根际芽孢杆菌(bacillus rhizosphaerae)、斯托普噬菌弧菌(bacteriovorax stolpii)、凝结拟杆菌(bacteroides coagulans)、多氏拟杆菌、脆弱拟杆菌、卵形拟杆菌、粪便拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、噬菌蛭弧菌(bdellovibrio bacteriovorus)、外来蛭弧菌(bdellovibrio exovorus)、摩押别尔纳普氏菌(belnapia moabensis)、土壤别尔纳普氏菌(belnapia soli)、汉氏布劳特氏菌、卵形布劳特氏菌、韦氏布劳特氏菌、山黧豆博斯氏菌(bosea lathyri)、brachybacterium fresconis、小鼠小短杆菌(brachybacterium muris)、解氨短杆菌(brevibacterium ammoniilyticum)、干酪短杆菌(brevibacterium casei)、表皮短杆菌(brevibacterium epidermidis)、碘短杆菌(brevibacterium iodinum)、黄腐短杆菌(brevibacterium luteolum)、少食短杆菌(brevibacterium paucivorans)、松蛾短杆菌(brevibacterium pityocampae)、血红短杆菌(brevibacterium sanguinis)、brevundimonas albigilva、缺陷短波单胞菌(brevundimonas diminuta)、brevundimonas vancanneytii、土地污泥单胞菌(caenimonas terrae)、印度卡利迪丰提杆菌(calidifontibacter indicus)、简明弯曲杆菌、纤细弯曲杆菌(campylobacter gracilis)、人弯曲杆菌(campylobacter hominis)、直肠弯曲杆菌(campylobacter rectus)、昭和弯曲杆菌(campylobacter showae)、溶脲弯曲杆菌(campylobacter ureolyticus)、牙龈二氧化碳嗜纤维菌、capnocytophaga leadbetteri、黄褐二氧化碳嗜纤维菌(capnocytophaga ochracea)、生痰二氧化碳嗜纤维菌(capnocytophaga sputigena)、人心杆菌(cardiobacterium hominis)、瓣膜心杆菌
(cardiobacterium valvarum)、广布肉杆菌(carnobacterium divergens)、疾病卡托氏菌(catonella morbi)、亨氏柄杆菌(caulobacter henricii)、地下空洞菌(cavicella subterranea)、解木聚糖纤维单胞菌(cellulomonas xylanilytica)、普通纤维弧菌(cellvibrio vulgaris)、台湾几丁质单胞菌(chitinimonas taiwanensis)、花生金黄杆菌(chryseobacterium arachidis)、大靑湖金黄杆菌(chryseobacterium daecheongense)、福尔摩森金黄杆菌(chryseobacterium formosense)、福尔摩森金黄杆菌(chryseobacterium formosense)、绿地金黄杆菌(chryseobacterium greenlandense)、产吲哚金黄杆菌(chryseobacterium indologenes)、鱼金黄杆菌(chryseobacterium piscium)、湿地金黄杆菌(chryseobacterium rigui)、茄病金黄杆菌(chryseobacterium solani)、塔克拉玛干金黄杆菌(chryseobacterium taklimakanense)、解脲金黄杆菌(chryseobacterium ureilyticum)、解脲金黄杆菌(chryseobacterium ureilyticum)、玉米金黄杆菌(chryseobacterium zeae)、金黄色金黄杆菌(chryseomicrobium aureum)、鲍管道杆菌(cloacibacterium haliotis)、cloacibacterium normanense、normanense管道杆菌(cloacibacterium normanense)、产气柯林斯菌、反硝化丛毛单胞菌(comamonas denitrificans)、土生丛毛单胞菌(comamonas terrigena)、拥挤棒状杆菌、非发酵棒状杆菌嗜脂亚种(corynebacterium afermentans subsp. lipophilum)、产氨棒状杆菌、无枝菌酸棒状杆菌、金黄色棒状杆菌(corynebacterium aurimucosum)、金黄色棒状杆菌(corynebacterium aurimucosum)、科伊尔棒状杆菌(corynebacterium coyleae)、硬质小麦棒状杆菌(corynebacterium durum)、弗莱堡棒状杆菌(corynebacterium freiburgense)、灰绿棒状杆菌(corynebacterium glaucum)、嗜甘草棒状杆菌(corynebacterium glyciniphilum)、亚胺棒状杆菌(corynebacterium imitans)、杰氏棒状杆菌(corynebacterium jeikeium)、杰氏棒状杆菌(corynebacterium jeikeium)、柯氏棒状杆菌(corynebacterium kroppenstedtii)、亲脂黄色棒状杆菌(corynebacterium lipophiloflavum)、马赛棒状杆菌(corynebacterium massiliense)、乳腺炎棒状杆菌(corynebacterium mastitidis)、马氏棒状杆菌(corynebacterium matruchotii)、微小棒状杆菌、粘液棒状杆菌(corynebacterium mucifaciens)、雪貂棒状杆菌(corynebacterium mustelae)、菌丝体棒状杆菌(corynebacterium mycetoides)、产丙酮酸棒状杆菌(corynebacterium pyruviciproducens)、模拟棒状杆菌(corynebacterium simulans)、奇棒状杆菌(corynebacterium singulare)、痰液棒状杆菌(corynebacterium sputi)、corynebacterium suicordis、结核硬脂酸棒状杆菌(corynebacterium tuberculostearicum)、结核硬脂酸棒状杆菌(corynebacterium tuberculostearicum)、corynebacterium ureicelerivorans、变异棒状杆菌(corynebacterium variabile)、青蓝科奇氏游动菌青蓝亚种(couchioplanes caeruleus subsp. caeruleus)、耐金属贪铜菌(cupriavidus metallidurans)、草短小杆菌(curtobacterium herbarum)、兴奋性脱氯单胞菌(dechloromonas agitata)、deinococcus actinosclerus、南极异常球菌(deinococcus antarcticus)、游泥异常球菌(deinococcus caeni)、无花果异常球菌(deinococcus ficus)、嗜热异常球菌(deinococcus geothermalis)、耐辐射异常球菌(deinococcus radiodurans)、乌鲁木齐异常球菌(deinococcus wulumuqiensis)、新疆异常球菌(deinococcus xinjiangensis)、人皮肤杆菌(dermabacter hominis)、阴道皮肤杆
mirabilis)、贝利亚登斯军团菌(legionella beliardensis)、颊纤毛菌(leptotrichia buccalis)、古德菲勒纤毛菌(leptotrichia goodfellowii)、赫氏纤毛菌(leptotrichia hofstadii)、香港纤毛菌(leptotrichia hongkongensis)、沙氏纤毛菌(leptotrichia shahii)、特氏纤毛菌(leptotrichia trevisanii)、韦德纤毛菌(leptotrichia wadei)、栖土藤黄色单胞菌(luteimonas terricola)、纺缍形赖氨酸芽孢杆菌(lysinibacillus fusiformis)、居海绵溶杆菌(lysobacter spongiicola)、新疆溶杆菌(lysobacter xinjiangensis)、溶酪大球菌(macrococcus caseolyticus)、抱川大理石雕菌(marmoricola pocheonensis)、石渣大理石雕菌(marmoricola scoriae)、耐碱马赛菌(massilia alkalitolerans)、耐碱马赛菌(massilia alkalitolerans)、金色马赛菌(massilia aurea)、折叠马赛菌(massilia plicata)、蒂莫内马赛菌、megamonas rupellensis、西尔瓦诺斯亚栖热菌(meiothermus silvanus)、丹氏甲基杆菌(methylobacterium dankookense)、天蓝甲基杆菌(methylobacterium goesingense)、天蓝甲基杆菌(methylobacterium goesingense)、methylobacterium isbiliense、咸海鲜甲基杆菌(methylobacterium jeotgali)、草酸甲基杆菌(methylobacterium oxalidis)、悬铃木甲基杆菌、methylobacterium pseudosasicola、尤尼沃斯嗜甲基菌(methyloversatilis universalis)、叶片微杆菌(microbacterium foliorum)、水热微杆菌(microbacterium hydrothermale)、水热微杆菌(microbacterium hydrothermale)、乳微杆菌(microbacterium lacticum)、乳微杆菌(microbacterium lacticum)、产左聚糖微杆菌(microbacterium laevaniformans)、沼泽微杆菌(microbacterium paludicola)、石油微杆菌(microbacterium petrolearium)、叶球形微杆菌(microbacterium phyllosphaerae)、抗性微杆菌(microbacterium resistens)、南极微球菌(micrococcus antarcticus)、科氏微球菌(micrococcus cohnii)、黄色微球菌(micrococcus flavus)、里拉微球菌(micrococcus lylae)、土微球菌(micrococcus terreus)、橙色小月菌(microlunatus aurantiacus)、糖原性微白霜菌(micropruina glycogenica)、气生微枝形杆菌(microvirga aerilata)、气生微枝形杆菌(microvirga aerilata)、地下微枝形杆菌、豇豆微枝形杆菌(microvirga vignae)、赞比亚微枝形杆菌(microvirga zambiensis)、好氧反硝化微枝杆菌(microvirgula aerodenitrificans)、胆怯艰难杆菌(mogibacterium timidum)、大西洋莫拉菌(moraxella atlantae)、卡他莫拉菌(moraxella catarrhalis)、摩氏摩根氏菌摩根亚种(morganella morganii subsp. morganii)、耐冷摩根氏菌(morganella psychrotolerans)、不解糖默多克菌(murdochiella asaccharolytica)、亚洲分枝杆菌(mycobacterium asiaticum)、楚布分枝杆菌(mycobacterium chubuense)、藏红花分枝杆菌(mycobacterium crocinum)、加地斯分枝杆菌(mycobacterium gadium)、荷斯坦分枝杆菌(mycobacterium holsaticum)、伊朗分枝杆菌(mycobacterium iranicum)mycobacterium longobardum、新金色分枝杆菌、新金色分枝杆菌、奧布分枝杆菌、食琥珀酸阴性球菌(negativicoccus succinicivorans)、杆状奈瑟球菌(neisseria bacilliformis)、口腔奈瑟球菌(neisseria oralis)、干燥奈瑟球菌(neisseria sicca)、微黄奈瑟球菌、艾霍湖涅斯捷连科氏菌(nesterenkonia lacusekhoensis)、根际涅斯捷连科氏菌(nesterenkonia rhizosphaerae)、nevskia persephonica、分支涅瓦菌(nevskia ramosa)、砚山尼阿巴菌(niabella yanshanensis)、niveibacterium umoris、尼瓦诺卡氏
菌(nocardia niwae)、泰国诺卡氏菌、嗜琼脂类诺卡氏菌(nocardioides agariphilus)、稀释类诺卡氏菌(nocardioides dilutus)、江华岛类诺卡氏菌(nocardioides ganghwensis)、和顺类诺卡氏菌(nocardioides hwasunensis)、南海类诺卡氏菌(nocardioides nanhaiensis)、沉积物类诺卡氏菌(nocardioides sediminis)、nosocomiicoccus ampullae、软沥青新草螺菌(noviherbaspirillum malthae)、棉花新鞘氨醇杆菌、玫瑰色新鞘氨醇菌(novosphingobium rosa)、根际苍白杆菌(ochrobactrum rhizosphaerae)、齿龈欧氏菌(olsenella uli)、壁鸟氨酸微菌(ornithinimicrobium murale)、天津鸟氨酸微菌(ornithinimicrobium tianjinense)、陆地稻曲菌(oryzobacter terrae)、北京奥托氏菌(ottowia beijingensis)、水原类产碱杆菌(paenalcaligenes suwonensis)、食琼脂类芽孢杆菌(paenibacillus agaridevorans)、紫红类芽孢杆菌(paenibacillus phoenicis)、解木聚糖类芽孢杆菌(paenibacillus xylanexedens)、永氏帕氏杆菌(paludibacterium yongneupense)、杓兰泛菌(pantoea cypripedii)、狄氏副拟杆菌、须芒草副伯克霍尔德氏菌(paraburkholderia andropogonis)、嗜碱副球菌(paracoccus alcaliphilus)、安格斯副球菌(paracoccus angustae)、柯居里副球菌(paracoccus kocurii)、paracoccus laeviglucosivorans、沉积物副球菌(paracoccus sediminis)、苦马豆副球菌(paracoccus sphaerophysae)、耶氏副球菌(paracoccus yeei)、微小微单胞菌、parviterribacter multiflagellatus、人参沼杆菌(patulibacter ginsengiterrae)、水生土地杆菌(pedobacter aquatilis)、人参土土地杆菌(pedobacter ginsengisoli)、西溪土土地杆菌(pedobacter xixiisoli)、黑色消化球菌(peptococcus niger)、peptoniphilus coxii、戈巴赫嗜胨菌(peptoniphilus gorbachii)、哈雷嗜胨菌、克氏嗜胨菌(peptoniphilus koenoeneniae)、泪腺嗜胨菌(peptoniphilus lacrimalis)、厌氧消化链球菌(peptostreptococcus anaerobius)、胃消化链球菌(peptostreptococcus stomatis)、屎肠考拉杆菌(phascolarctobacterium faecium)、嗜血苯基杆菌(phenylobacterium haematophilum)、昆山苯基杆菌(phenylobacterium kunshanense)、日勾维多源菌(pluralibacter gergoviae)、polymorphobacter multimanifer、本氏卟啉单胞菌(porphyromonas bennonis)、牙髓卟啉单胞菌、牙龈卟啉单胞菌、狗齿龈卟啉单胞菌(porphyromonas gingivicanis)、巴斯德卟啉单胞菌(porphyromonas pasteri)、波戈纳卟啉单胞菌(porphyromonas pogonae)、索氏卟啉单胞菌(porphyromonas somerae)、povalibacter uvarum、橙色普雷沃氏菌(prevotella aurantiaca)、巴氏普雷沃氏菌、二路普雷沃氏菌、颊普雷沃氏菌(prevotella buccae)、颊普雷沃氏菌(prevotella buccalis)、粪便普雷沃氏菌、人体普雷沃氏菌(prevotella corporis)、栖牙普雷沃氏菌(prevotella denticola)、栖居普雷沃氏菌(prevotella enoeca)、栖组织普雷沃氏菌(prevotella histicola)、中间普雷沃氏菌、空肠普雷沃氏菌、空肠普雷沃氏菌、小斑点普雷沃氏菌(prevotella maculosa)、产黑素普雷沃氏菌、产黑素普雷沃氏菌、彩虹普雷沃氏菌、多形普雷沃氏菌(prevotella multiformis)、南充普雷沃氏菌(prevotella nanceiensis)、变黑普雷沃氏菌、口腔普雷沃氏菌(prevotella oris)、龈炎普雷沃氏菌(prevotella oulorum)、苍白普雷沃氏菌(prevotella pallens)、胸膜炎普雷沃氏菌(prevotella pleuritidis)、解糖普雷沃氏菌(prevotella saccharolytica)、唾液普雷沃氏菌、沙氏普雷沃氏菌(prevotella shahii)、蒂莫内普雷沃氏菌(prevotella timonensis)、真口腔普
echinoides)、丰蒂卡鞘氨醇单胞菌(sphingomonas fonticola)、丰蒂卡鞘氨醇单胞菌(sphingomonas fonticola)、福尔摩森鞘氨醇单胞菌(sphingomonas formosensis)、sphingomonas gei、韩泰鞘氨醇单胞菌(sphingomonas hankookensis)、韩泰鞘氨醇单胞菌(sphingomonas hankookensis)、韩国鞘氨醇单胞菌(sphingomonas koreensis)、sphingomonas kyeonggiensis、sphingomonas laterariae、粘膜鞘氨醇单胞菌(sphingomonas mucosissima)、寡酚鞘氨醇单胞菌(sphingomonas oligophenolica)、伪血鞘氨醇单胞菌、栖沉积物鞘氨醇单胞菌(sphingomonas sediminicola)、盐亭鞘氨醇单胞菌(sphingomonas yantingensis)、云南鞘氨醇单胞菌(sphingomonas yunnanensis)、印度鞘氨醇盒菌、湿地螺菌(spirosoma rigui)、嗜中温生孢产醋杆状菌(sporacetigenium mesophilum)、粘球生孢噬纤维菌(sporocytophaga myxococcoides)、耳葡萄球菌(staphylococcus auricularis)、表皮葡萄球菌、表皮葡萄球菌、人葡萄球菌新霉素败血症亚种(staphylococcus hominis subsp. novobiosepticus)、路邓葡萄球菌(staphylococcus lugdunensis)、佩藤科费尔葡萄球菌(staphylococcus pettenkoferi)、韩国窄食单胞菌(stenotrophomonas koreensis)、嗜根窄食单胞菌(stenotrophomonas rhizophila)、嗜根窄食单胞菌(stenotrophomonas rhizophila)、无乳链球菌、犬链球菌(streptococcus canis)、嵴链球菌(streptococcus cristatus)、戈登氏链球菌、婴儿链球菌、中间链球菌(streptococcus intermedius)、变异链球菌、寡发酵链球菌(streptococcus oligofermentans)、口腔链球菌、血链球菌(streptococcus sanguinis)、streptomyces iconiensis、阳陵链霉菌(streptomyces yanglinensis)、水生大不里士杆菌(tabrizicola aquatica)、tahibacter caeni、福赛坦氏菌(tannerella forsythia)、tepidicella xavieri、tepidimonas fonticaldi、藤黄土壤球菌(terracoccus luteus)、变黄四合球菌(tessaracoccus flavescens)、嗜热栖热菌(thermus thermophilus)、沉积物谭天伟氏菌(tianweitania sediminis)、沉积物谭天伟氏菌(tianweitania sediminis)、食淀粉密螺旋体(treponema amylovorum)、栖牙密螺旋体、解卵磷脂密螺旋体(treponema lecithinolyticum)、中间密螺旋体(treponema medium)、耳炎苏黎士菌(turicella otitidis)、血尿杆菌、嗜寡碳水杆形菌(undibacterium oligocarboniphilum)、虾水杆形菌(undibacterium squillarum)、鲑鱼漫游球菌(vagococcus salmoninarum)、寒武弯曲短杆菌(varibaculum cambriense)、梅氏弧菌(vibrio metschnikovii)、万寿菊黄色杆菌(xanthobacter tagetidis)、气生嗜异生质菌、抗砷嗜异生质菌(xenophilus arseniciresistens)、橙色云微所菌(yimella lutea)、白齐默曼氏菌(zimmermannella alba)、双裂齐默曼氏菌(zimmermannella bifida)和游泥动胶菌(zoogloea caeni)。
[0108]
在其他实施方案中，所靶向的细菌细胞为阴道微生物群中常见的那些，并且优选地选自抗病毒不动杆菌(acinetobacter antiviralis)、鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌(acinetobacter calcoaceticus)、约氏不动杆菌、马赛放线杆菌(actinobaculum massiliense)、斯氏放线杆菌(actinobaculum schaalii)、欧洲放线菌、革氏放线菌(actinomyces graevenitzii)、以色列放线菌、麦氏放线菌、内氏放线菌、纽氏放线菌、溶齿放线菌、苏黎世放线菌、泌尿生殖器放线菌(actinomyces urogenitalis)、粘性放线菌(actinomyces viscosus)、柯氏气球菌、脲气球菌、草绿色气球菌、鳗鱼气单胞菌、杀鲑气单
glutamicum)、杰氏棒状杆菌、柯氏棒状杆菌、亲脂黄色棒状杆菌、微小棒状杆菌、粘液棒状杆菌、corynebacterium nuruki、假生殖道棒状杆菌(corynebacterium pseudogenitalium)、产丙酮酸棒状杆菌、奇棒状杆菌、纹带棒状杆菌(corynebacterium striatum)、结核硬脂酸棒状杆菌、干燥棒状杆菌、嗜冷冷杆菌(cryobacterium psychrophilum)、萎蔫短小杆菌、痤疮皮肤杆菌(cutibacterium acnes)、贪婪皮肤杆菌(cutibacterium avidum)、解木聚糖噬纤维菌(cytophaga xylanolytica)、嗜放射异常球菌(deinococcus radiophilus)、鹤羽田戴尔福特菌(delftia tsuruhatensis)、脱硫脱硫弧菌(desulfovibrio desulfuricans)、浑浊戴阿李斯特菌、微好气戴阿李斯特菌、侵肺戴阿李斯特菌(dialister pneumosintes)、产丙酸戴阿李斯特菌、菊花迪克氏菌(dickeya chrysanthemi)、长链多尔氏菌、迟缓埃格特菌、链状埃格特氏菌(eggerthia catenaformis)、啮蚀艾肯菌、气囊水栖菌、阿氏肠杆菌、阴沟肠杆菌、鸟肠球菌、耐久肠球菌(enterococcus durans)、粪肠球菌、屎肠球菌、海氏肠球菌(enterococcus hirae)、桃色欧文氏菌(erwinia persicina)、大黄欧文氏菌、托莱塔纳欧文氏菌(erwinia toletana)、大肠杆菌、费格森埃希氏菌(escherichia fergusonii)、短真杆菌(eubacterium brachy)、挑剔真杆菌、纠缠真杆菌(eubacterium nodatum)、直肠真杆菌、隐藏真杆菌、惰性真杆菌、沟迹真杆菌、尤氏真杆菌(eubacterium yurii)、乙酰微小杆菌(exiguobacterium acetylicum)、迟缓费克蓝姆菌(facklamia ignava)、普氏栖粪杆菌、龈沟产线菌(filifactor alocis)、大芬戈尔德菌、刚氏梭杆菌、具核梭杆菌、牙周梭杆菌、阴道加德纳菌、不解糖卟啉孪生球菌(gemella asaccharolytica)、伯氏孪生球菌(gemella bergeri)、溶血孪生球菌、血孪生球菌、嗜热脂肪土芽孢杆菌(geobacillus stearothermophilus)、热小链土芽孢杆菌(geobacillus thermocatenulatus)、热葡糖苷酶土芽孢杆菌(geobacillus thermoglucosidasius)、geobacter grbiciae、细长颗粒链球菌、杜克雷嗜血杆菌(haemophilus ducreyi)、溶血嗜血杆菌(haemophilus haemolyticus)、副溶血嗜血杆菌(haemophilus parahaemolyticus)、副流感嗜血杆菌、蜂房哈夫尼菌、南方盐单胞菌、halomonas phoceae、美丽盐单胞菌(halomonas venusta)、织片草螺菌(herbaspirillum seropedicae)、深蓝紫色杆菌(janthinobacterium lividum)、jonquetella anthropi、肉芽肿克雷伯氏菌(klebsiella granulomatis)、产酸克雷伯氏菌、肺炎克雷伯氏菌、嗜酸乳杆菌、食淀粉乳杆菌(lactobacillus amylovorus)、短乳杆菌、人阴道乳杆菌(lactobacillus coleohominis)、卷曲乳杆菌、弯曲乳杆菌、德氏乳杆菌、发酵乳杆菌、格氏乳杆菌、瑞士乳杆菌、惰性乳杆菌、詹氏乳杆菌(lactobacillus jensenii)、约氏乳杆菌、卡利克斯镇乳杆菌(lactobacillus kalixensis)、马乳酒样乳杆菌(lactobacillus kefiranofaciens)、金霉素乳杆菌(lactobacillus kimchicus)、北山乳杆菌(lactobacillus kitasatonis)、粘膜乳杆菌(lactobacillus mucosae)、面包乳杆菌(lactobacillus panis)、副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、桥乳杆菌(lactobacillus pontis)、罗伊氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、唾液乳杆菌、厄尔纳拉乳杆菌、阴道乳杆菌、乳酸链球菌、颊纤毛菌、肉质明串珠菌、柠檬色明串珠菌、leuconostoc garlicum、乳酸明串珠菌、肠膜明串珠菌、克里布赖氨酸单胞菌(lysinimonas kribbensis)、mageeibacillus indolicus、东方海洋杆菌(maribacter orientalis)、变形海单胞菌(marinomonas protea)、海岛海螺菌(marinospirillum insulare)、蒂莫内马赛菌、埃氏巨球形菌(megasphaera elsdenii)、微
核巨球形菌(megasphaera micronuciformis)、紫穗槐中慢生根瘤菌(mesorhizobium amorphae)、耐福射甲基杆菌(methylobacterium radiotolerans)、转圈甲基娇养杆菌(methylotenera versatilis)、嗜盐微杆菌(microbacterium halophilum)、藤黄微球菌、microterricola viridarii、克氏动弯杆菌(mobiluncus curtisii)、羞怯动弯杆菌(mobiluncus mulieris)、胆怯艰难杆菌、甘油穆尔氏菌(moorella glycerini)、奥斯陆莫拉菌(moraxella osloensis)、摩氏摩根氏菌、产吲哚莫亚拉菌(moryella indoligenes)、不解糖默多克菌、蜂房支原体(mycoplasma alvi)、生殖道支原体(mycoplasma genitalium)、人支原体(mycoplasma hominis)、小鼠支原体(mycoplasma muris)、唾液支原体(mycoplasma salivarium)、食琥珀酸阴性球菌(negativicoccus succinicivorans)、黄色奈瑟球菌(neisseria flava)、淋病奈瑟球菌、粘液奈瑟球菌(neisseria mucosa)、微黄奈瑟球菌、分支涅瓦菌、土壤涅瓦菌(nevskia soli)、嗜碱腈基降解菌(nitriliruptor alkaliphilus)、内脏臭杆菌、尿道寡养杆菌(oligella urethralis)、齿龈欧氏菌、解淀粉类芽孢杆菌(paenibacillus amylolyticus)、腐殖质类芽孢杆菌(paenibacillus humicus)、饲料类芽孢杆菌(paenibacillus pabuli)、帕萨登斯类芽孢杆菌(paenibacillus pasadenensis)、松木类芽孢杆菌(paenibacillus pini)、强壮类芽孢杆菌(paenibacillus validus)、成团泛菌(pantoea agglomerans)、粪副拟杆菌、石竹副伯克霍尔德氏菌(paraburkholderia caryophylli)、耶氏副球菌、脓肿副链霉菌(parastreptomyces abscessus)、微小微单胞菌、巴西果胶杆菌(pectobacterium betavasculorum)、胡萝卜软腐果胶杆菌(pectobacterium carotovorum)、乳酸片球菌、耐乙醇片球菌(pediococcus ethanolidurans)、冲击地土地杆菌(pedobacter alluvionis)、完州郡土地杆菌(pedobacter wanjuense)、水生嗜糖假单胞菌(pelomonas aquatica)、黑色消化球菌、不解糖嗜胨菌(peptoniphilus asaccharolyticus)、戈巴赫嗜胨菌、哈雷嗜胨菌、吲哚嗜胨菌(peptoniphilus indolicus)、泪腺嗜胨菌、马赛嗜胨菌(peptoniphilus massiliensis)、厌氧消化链球菌、马赛消化链球菌(peptostreptococcus massiliae)、胃消化链球菌、狭小发光杆菌(photobacterium angustum)、嗜冷发光杆菌(photobacterium frigidiphilum)、明亮发光杆菌(photobacterium phosphoreum)、解糖卟啉单胞菌、本氏卟啉单胞菌、卡氏卟啉单胞菌(porphyromonas catoniae)、牙髓卟啉单胞菌、牙龈卟啉单胞菌、索氏卟啉单胞菌、porphyromonas uenonis、阿姆尼普雷沃氏菌(prevotella amnii)、巴氏普雷沃氏菌、卑尔根普雷沃氏菌(prevotella bergensis)、二路普雷沃氏菌、颊普雷沃氏菌(prevotella buccae)、颊普雷沃氏菌(prevotella buccalis)、彩色普雷沃氏菌(prevotella colorans)、粪便普雷沃氏菌、人体普雷沃氏菌、牙普雷沃氏菌、栖牙普雷沃氏菌、解糖胨普雷沃氏菌(prevotella disiens)、中间普雷沃氏菌、洛氏普雷沃氏菌(prevotella loescheii)、马氏普雷沃氏菌(prevotella marshii)、产黑素普雷沃氏菌、彩虹普雷沃氏菌、变黑普雷沃氏菌、口腔普雷沃氏菌、胸膜炎普雷沃氏菌、栖瘤胃普雷沃氏菌(prevotella ruminicola)、沙氏普雷沃氏菌、粪普雷沃氏菌、蒂莫内普雷沃氏菌、真口腔普雷沃氏菌、嗜淋巴丙酸微菌、奇异变形杆菌、冷杉假单胞菌(pseudomonas abietaniphila)、铜绿假单胞菌、扁桃假单胞菌(pseudomonas amygdali)、产氮假单胞菌(pseudomonas azotoformans)、绿叶假单胞菌(pseudomonas chlororaphis)、夸特罗谢内加斯假单胞菌(pseudomonas cuatrocienegasensis)、荧光假单胞菌(pseudomonas fluorescens)、黄褐
假单胞菌(pseudomonas fulva)、浅黄假单胞菌(pseudomonas lutea)、霉味假单胞菌、食油假单胞菌(pseudomonas oleovorans)、东方假单胞菌(pseudomonas orientalis)、假产碱假单胞菌、嗜冷假单胞菌(pseudomonas psychrophila)、恶臭假单胞菌、类黄假单胞菌(pseudomonas synxantha)、丁香假单胞菌(pseudomonas syringae)、托拉氏假单胞菌(pseudomonas tolaasii)、丙酸假丙酸杆菌(pseudopropionibacterium propionicum)、水生拉恩氏菌(rahnella aquatilis)、皮氏罗尔斯通氏菌、茄科罗尔斯通氏菌(ralstonia solanacearum)、植生拉乌尔菌(raoultella planticola)、达乌奇根杆菌(rhizobacter dauci)、埃特里根瘤菌、带化红球菌(rhodococcus fascians)、沼泽红假单胞菌(rhodopseudomonas palustris)、肠道罗氏菌、食葡糖罗氏菌、粘液罗氏菌、布氏瘤胃球菌、活泼瘤胃球菌、扭链瘤胃球菌、凯迪血杆菌(sanguibacter keddieii)、鲑色沉积物杆状菌(sediminibacterium salmoneum)、牛硒单胞菌(selenomonas bovis)、丰蒂卡沙雷氏菌(serratia fonticola)、液化沙雷氏菌(serratia liquefaciens)、粘质沙雷氏菌、海藻希瓦氏菌(shewanella algae)、亚马逊希瓦氏菌(shewanella amazonensis)、波伊德氏志贺氏菌(shigella boydii)、宋内志贺氏菌、弱生斯奈克氏菌、阿姆尼纤毛菌(sneathia amnii)、血红色纤毛菌(sneathia sanguinegens)、莫雷溶杆菌(solobacterium moorei)、纤维堆囊菌(sorangium cellulosum)、阿见鞘氨醇菌、大豆鞘氨醇菌、矢野鞘氨醇菌(sphingobium yanoikuyae)、维氏鞘氨醇单胞菌(sphingomonas wittichii)、海水芽孢八叠球菌(sporosarcina aquimarina)、金黄色葡萄球菌、耳葡萄球菌、头状葡萄球菌(staphylococcus capitis)、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌(staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(staphylococcus hominis)、路邓葡萄球菌、腐生葡萄球菌、施氏葡萄球菌(staphylococcus schleiferi)、猿猴葡萄球菌(staphylococcus simiae)、模拟葡萄球菌(staphylococcus simulans)、沃氏葡萄球菌(staphylococcus warneri)、嗜麦芽窄食单胞菌(stenotrophomonas maltophilia)、stenoxybacter acetivorans、无乳链球菌、咽峡炎链球菌、澳大利亚链球菌、马肠链球菌、解没食子酸链球菌(streptococcus gallolyticus)、婴儿链球菌、中间链球菌、黄体链球菌、streptococcus marimammalium、缓症链球菌、变异链球菌、口腔链球菌、副血链球菌、海豹链球菌(streptococcus phocae)、假肺炎链球菌(streptococcus pseudopneumoniae)、唾液链球菌、血链球菌、嗜热链球菌、华德萨特氏菌、福赛坦氏菌、食芳烃土地嗜血杆菌(terrahaemophilus aromaticivorans)、栖牙密螺旋体、嗜麦芽糖密螺旋体(treponema maltophilum)、微小密螺旋体(treponema parvum)、文氏密螺旋体(treponema vincentii)、伯尔德储珀菌(trueperella bernardiae)、耳炎苏黎士菌(turicella otitidis)、微小脲原体(ureaplasma parvum)、解脲脲原体、寒武弯曲短杆菌(varibaculum cambriense)、争论贪食菌(variovorax paradoxus)、非典型韦荣菌、殊异韦荣菌、蒙皮立韦荣菌(veillonella montpellierensis)、小韦荣菌、普氏枝芽孢杆菌(virgibacillus proomii)、沙地绿芽孢杆菌(viridibacillus arenosi)、阿维绿芽孢杆菌(viridibacillus arvi)、食窦魏斯氏菌(weissella cibaria)、土壤魏斯氏菌(weissella soli)、野油菜黄单胞菌(xanthomonas campestris)、囊泡黄单胞菌(xanthomonas vesicatoria)、zobellia laminariae和生枝动胶菌(zoogloea ramigera)。
[0109]
在一个实施方案中，所靶向的细菌为大肠杆菌。
[0110]
在一个实施方案中，所靶向的细菌为痤疮皮肤杆菌，更具体地讲为来自种系群(phylogroup) ia1或rt4、rt5、rt8、rt9、rt10或克隆复合组(cc) cc1、cc3、cc4的痤疮相关痤疮皮肤杆菌，更具体地讲为st1、st3、st4。
[0111]
因此，用于制备细菌病毒颗粒的细菌噬菌体，并且然后是细菌病毒颗粒，可靶向(例如特异性地靶向)来自任何一种或多种前述细菌属和/或种的细菌细胞，以特异性地递送有效载荷。
[0112]
在一个实施方案中，所靶向的细菌为致病菌。所靶向的细菌可为毒性细菌。
[0113]
所靶向的细菌可为抗菌抗性细菌，优选地选自产超广谱β-内酰胺酶(esbl)的大肠杆菌、esbl肺炎克雷伯氏菌、万古霉素抗性肠球菌属(vre)、甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(mrsa)、多药抗性(mdr)鲍曼不动杆菌、mdr肠杆菌属物种及其组合。优选地，所靶向的细菌可选自产超广谱β-内酰胺酶(esbl)的大肠杆菌菌株。
[0114]
或者，所靶向的细菌可为给定物种的微生物组的细菌，优选地为人类微生物群的细菌。
[0115]
一方面，提供具有期望的靶宿主范围的合成细菌递送媒介物，用于将感兴趣的核酸有效载荷转移至靶细菌细胞。合成细菌递送媒介物的特征可为嵌合受体结合蛋白(rbp)，其中嵌合rbp包含来自λ样细菌噬菌体或λ细菌噬菌体的rbp的n-末端结构域与不同rbp的c-末端结构域之间的融合物。已经证明，λ样rbp的显著部分(比如stf蛋白)可与不同rbp的一部分交换。
[0116]
如本文使用的，受体结合蛋白或rbp为识别和任选地结合和/或修饰或降解位于细菌外包膜上的底物的多肽，所述底物非限制性地比如细菌外膜、lps、荚膜、蛋白受体、通道、结构比如鞭毛、菌毛、分泌系统。底物非限制性地可为任何碳水化合物或修饰的碳水化合物、任何脂质或修饰的脂质、任何蛋白或修饰的蛋白、任何氨基酸序列及其任何组合。
[0117]
本公开还提供合成细菌递送媒介物，其特征为存在改造的分支受体结合多亚基蛋白复合物(“分支-rbp”)。这种递送媒介物可用于将感兴趣的核酸有效载荷转移到靶细菌细胞中。改造的分支rbp包含源自细菌噬菌体的两种或更多种缔合的受体结合蛋白，其基于相互作用结构域(id)的存在而彼此缔合。一个亚基与另一个的缔合可为非共价或共价的。每个多肽亚基均含有充当用于一个亚基rbp与另一个缔合的“锚”的id。在特定实施方案中，分支rbp可包含多个rbp亚基，包括例如两个、三个、四个等亚基。
[0118]
对于重组细菌递送媒介物的公开，参见美国临时申请序列号62/849,108、62/849,112、62/802,777、62/771,761和62/783,258，其每一个均以其全文结合至本文中。
[0119]
如本文使用的术语“核酸有效载荷”是指用递送媒介物转移到细菌中的任何核酸序列或氨基酸序列或两者的组合(非限制性地比如肽核酸或肽-寡核苷酸缀合物)。优选地，术语“核酸有效载荷”是指用递送媒介物转移到细菌中的任选地与氨基酸序列组合的任何核酸序列(非限制性地比如肽核酸或肽-寡核苷酸缀合物)。核酸有效载荷设计为编码感兴趣的蛋白或核酸，以转移到期望的靶细菌宿主细胞中。术语“核酸有效载荷”可指代质粒、载体或货物。核酸有效载荷可为从天然的、进化的或改造的细菌噬菌体基因组获得的噬菌粒或噬粒。核酸有效载荷也可仅部分地由从天然的、进化的或改造的细菌噬菌体基因组获得的噬菌粒或噬粒组成。核酸有效载荷优选地为包装于细菌递送媒介物中，优选地在细菌噬菌体衍生的衣壳中的核酸序列。
[0120]
本文描述的是具有期望的靶细菌细胞特异性和/或宿主范围的改造的细菌递送媒介物，其包含具有嵌入的独特示踪核苷酸序列标签的核酸有效载荷。如本文使用的“递送媒介物的多价混合物”是指一种或多种不同或不相似的细菌递送媒介物的混合物。这种细菌递送媒介物可能不同，因为它们具有至少一种将其与混合物内的其他细菌递送媒介物区分开来结构特征。这种结构特征包括例如可能例如通过递送媒介物内表达的rbp的差异而产生的细菌细胞结合能力和/或宿主范围的差异。因此，多价混合物包含至少两个不同的细菌递送媒介物群体。
[0121]
本发明的药用或兽用组合物包含如本文定义的细菌递送媒介物的多价混合物，即包含至少两种不同的细菌递送媒介物，其中每种细菌递送媒介物包含具有独特示踪核酸序列的核酸有效载荷。药用或兽用组合物可制备为无菌固体组合物，其可在给予时使用无菌水、盐水或其他适当的无菌可注射介质悬浮。本发明的药用或兽用组合物可以无菌溶液剂或混悬剂的形式口服给予，所述溶液剂或混悬剂含有其他溶质或助悬剂(例如足够的盐水或葡萄糖以使溶液等渗)、胆汁盐、阿拉伯胶、明胶、脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨酯80 (与环氧乙烷共聚合的山梨醇及其酸酐的油酸酯)等。本发明的颗粒也可以液体或固体组合物的形式口服给予。适合于口服给予的组合物包括固体形式(比如丸剂、胶囊剂、颗粒剂、片剂和粉剂)以及液体形式(比如溶液剂、糖浆剂、酏剂和混悬剂)。可用于肠内给予的形式包括无菌溶液剂、乳液和混悬剂。
[0122]
本发明细菌噬菌体衍生的颗粒可溶解或悬浮于药学上可接受的液体媒介物比如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油类或脂肪中。液体媒介物可含有其他合适的药用添加剂，比如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和肠内给予的液体媒介物的合适实例包括水(部分地含有如上的添加剂，例如纤维素衍生物，优选地为羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物和油类(例如分馏的椰子油和花生油)。对于胃肠外给予，媒介物也可为油性酯，比如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体媒介物可用于无菌液体形式组合物，以用于肠内给予。用于加压组合物的液体媒介物可为卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。
[0123]
对于经皮给予，药用或兽用组合物可配制成软膏剂、乳膏剂或凝胶剂形式，并且可使用适当的渗透剂或去污剂来促进渗透，比如二甲基亚砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。
[0124]
对于经粘膜给予，可使用鼻喷雾剂、直肠或阴道栓剂。活性化合物可通过本领域已知的方法掺入到任何已知的栓剂基质中。这种基质的实例包括可可脂、聚乙二醇(碳蜡)、聚乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯以及这些与其他相容性材料的混合物，以改变熔点或溶出速率。
[0125]
本发明还涉及用于治疗由细菌引起的疾病或障碍的本发明药用或兽用组合物。其还涉及用于治疗由细菌引起的疾病或障碍的方法，包括给予患有所述疾病或障碍的需要治疗的受试者本发明的药用或兽用组合物。其进一步涉及本发明的药用或兽用组合物用于制造用于治疗由细菌引起的疾病或障碍的药物的用途。
[0126]
在一个实施方案中，由细菌引起的疾病或障碍可选自皮肤慢性炎症比如痤疮(寻常痤疮)、进行性斑状色素减少症、腹部绞痛、急性会厌炎、关节炎、菌血症、血性腹泻、肉毒杆菌中毒、布鲁氏菌病、脑脓肿、心肌病、软下疳性病、衣原体、克罗恩病、结膜炎、胆囊炎、结
直肠癌、息肉病、生态失调、莱姆病、腹泻、白喉、十二指肠溃疡、心内膜炎、丹毒丝菌病(erysipelothricosis)、肠热症、发热、肾小球肾炎、肠胃炎、胃溃疡、格巴二氏综合征、破伤风、淋病、牙龈炎、炎症性肠病、肠易激综合征、钩端螺旋体病、麻风病、李斯特菌病、结核病、温夫人综合征、军团菌病、脑膜炎、粘液脓性结膜炎、多药抗性细菌感染、多药抗性细菌携带、心肌炎、肌坏死-气性坏疽、鸟分枝杆菌复合群、新生儿坏死性小肠结肠炎、诺卡氏菌病、医院感染、耳炎、牙周炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、紫癜热、落基山斑疹热、志贺氏菌病、梅毒、鼻窦炎、乙状结肠炎、败血症、皮下脓肿、兔热病、气管支气管炎、扁桃体炎、伤寒、溃疡性结肠炎、尿路感染、百日咳、非酒精性脂肪性肝病(nash)。
[0127]
在另一个实施方案中，由细菌引起的疾病或障碍为由细菌引起的感染，优选地选自肠道感染(比如食道炎、胃炎、肠炎、结肠炎、乙状结肠炎、直肠炎和腹膜炎)、尿路感染、阴道感染、女性上生殖道感染(比如输卵管炎、子宫内膜炎、卵巢炎、子宫肌炎、子宫旁炎和盆腔腹膜感染)、呼吸道感染(比如肺炎)、羊膜内感染、牙源性感染、牙髓感染、纤维化、脑膜炎、血流感染、医院感染(比如导管相关感染)、医院获得性肺炎、产后感染、医院获得性肠胃炎、医院获得性尿路感染及其组合。优选地，感染由呈现抗生素抗性的细菌引起。在一个特定实施方案中，感染由如上在靶向的细菌中列出的细菌引起。
[0128]
在另一个实施方案中，由细菌引起的疾病或障碍为代谢障碍，比如肥胖症和糖尿病。
[0129]
在一个特定实施方案中，本发明涉及一种用于治疗涉及人类微生物组的细菌的病状(比如炎症性和自身免疫性疾病、癌症、感染或脑部障碍)的药用或兽用组合物。其还涉及一种用于治疗涉及人类微生物组的细菌的病状的方法，所述方法包括给予患有所述病状的需要治疗的受试者本发明药用或兽用组合物。其进一步涉及本发明的药用或兽用组合物用于制造用于治疗涉及人类微生物组的细菌的病状的药物的用途。事实上，微生物组的一些细菌在没有触发任何感染的情况下可分泌会诱导和/或增强炎症性或自身免疫性疾病或癌症发展的分子。更具体地讲，本发明还涉及调节微生物组的组成以提高基于例如car-t (嵌合抗原受体t)细胞、til (肿瘤浸润淋巴细胞)和也称为抑制性t细胞的treg (调节性t细胞)的免疫疗法的功效。调节微生物组的组成以提高免疫疗法的功效还可包括使用本领域众所周知的免疫检查点抑制剂，非限制性地比如pd-1 (程序性细胞死亡蛋白1)抑制剂、pd-l1 (程序性死亡配体1)抑制剂和ctla-4 (细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4)。
[0130]
微生物组的一些细菌也可分泌影响脑部的分子。
[0131]
因此，本发明的另一个目的为一种用于控制受试者的微生物组的方法，其包括在所述受试者中给予有效量的如本文公开的药用组合物。
[0132]
在一个特定实施方案中，本发明还涉及一种用于对需要治疗细菌感染的个体进行个性化治疗的方法，其包括：i) 从个体获得生物样品并测定来自样品的一组细菌dna序列；ii) 基于序列的测定，鉴定样品中的一种或多种致病性细菌菌株或物种；和iii) 给予个体本发明的药用组合物，所述药用组合物能够识别样品中鉴定的每种致病性细菌菌株或物种并递送包装的有效载荷。本发明进一步涉及a) 用于在个体中治疗细菌感染的本发明药用或兽用组合物，或b) 本发明的药用或兽用组合物用于制造用于在个体中治疗细菌感染的药物中的用途，其中在a)或b)中，药用或兽用组合物的制备包括：(i) 提供来自个体的生物样品并测定来自样品的一组细菌dna序列；ii) 基于序列的测定，鉴定样品中的一种或多种
致病性细菌菌株或物种；和iii) 制备本发明的药用或兽用组合物，所述组合物能够识别样品中鉴定的每种致病性细菌菌株或物种并递送包装的有效载荷。
[0133]
优选地，生物样品包含病理性和非病理性细菌物种，并且在给予个体本发明的药用或兽用组合物之后，个体上或体内致病菌的量减少，但非致病菌的量并未减少。
[0134]
在另一个特定实施方案中，本发明涉及一种用于提高药物有效性的本发明药用或兽用组合物。事实上，微生物组的一些细菌，尽管本身并不具有致病性，但已知能够代谢药物并将其修饰为无效或有害的分子。
[0135]
在另一个特定实施方案中，本发明涉及任何感兴趣的化合物(包括治疗性化合物，比如用于哺乳动物的预防性和治疗性疫苗)的原位细菌产生。感兴趣的化合物可在所靶向的细菌内产生、从所靶向的细菌中分泌或在所靶向的细菌表面上表达。在一个更特定的实施方案中，抗原在用于预防性和/或治疗性疫苗接种的所靶向的细菌表面上表达。
[0136]
本发明还涉及细菌递送颗粒的非治疗性用途。例如，非治疗性用途可为美容用途或用于改善受试者，特别是并未患有疾病的受试者的健康的用途。因此，本发明还涉及包含本发明的细菌噬菌体衍生的颗粒的美容组合物或非治疗性组合物。
[0137]
受试者、方案和给予待由本发明组合物治疗的受试者为动物，优选地为哺乳动物，甚至更优选地为人类。然而，术语“受试者”也可指代需要治疗的非人类动物，特别是哺乳动物(比如狗、猫、马、牛、猪、羊、驴、兔、雪貂、沙鼠、仓鼠、栗鼠、大鼠、小鼠、豚鼠和非人类灵长类动物等)或非哺乳动物(比如家禽)。
[0138]
人类受试者可为处于产前期的人类、新生儿、儿童、婴儿、青少年或任何年龄的成人。
[0139]
在一个优选的实施方案中，受试者已被诊断患有或有风险发展优选地由于细菌所致的感染、障碍和/或疾病。这种感染、障碍和/或疾病的诊断方法为本领域技术人员众所周知的。
[0140]
在一个特定实施方案中，感染、障碍和/或疾病由对治疗呈现抗性的细菌引起，优选地感染、障碍或疾病由呈现抗生素抗性的细菌引起。
[0141]
在一个特定实施方案中，受试者在给予本发明的递送媒介物，优选本发明的有效载荷，特别是包装到本发明递送媒介物中的有效载荷，优选包装到本发明细菌病毒颗粒中的质粒或噬菌粒或者本发明的药用或兽用组合物之前，从未接受过任何治疗。
[0142]
在一个特定实施方案中，受试者在给予本发明的递送媒介物，优选本发明的有效载荷，特别是包装到本发明递送媒介物中的有效载荷，优选包装到本发明细菌病毒颗粒中的质粒或噬菌粒或者本发明的药用或兽用组合物之前，已经接受至少一种治疗线，优选数种治疗线。
[0143]
优选地，有规律地给予治疗，优选地在每天和每个月之间，更优选地在每天和每两周之间，更优选地在每天和每周之间，甚至更优选地每天给予治疗。在一个特定实施方案中，治疗每天给予数次，优选地每天2或3次，甚至更优选地每天3次。
[0144]
用本发明的递送媒介物，优选本发明的有效载荷，特别是包装到本发明递送媒介物中的有效载荷，优选包装到本发明细菌病毒颗粒中的质粒或噬菌粒或者用本发明的药用或兽用组合物进行治疗的持续时间，优选地包括在1天-20周之间，更优选地在1天-10周之
间，仍然更优选地在1天-4周之间，甚至更优选地在1天-2周之间。在一个特定实施方案中，治疗的持续时间为约1周。或者，只要感染、障碍和/或疾病持续存在，治疗就可以持续。
[0145]
本发明的递送媒介物，优选本发明的有效载荷，特别是包装到本发明递送媒介物中的有效载荷，优选包装到本发明细菌病毒颗粒中的质粒或噬菌粒或者本发明的药用或兽用组合物的药用或兽用组合物的形式、给予途径和给予剂量可由本领域的技术人员根据感染的类型和严重程度(例如取决于疾病、障碍和/或感染中涉及的细菌物种及其在患者或受试者体内的定位)和患者或受试者，特别是其年龄、体重、性别和一般身体状况进行调整。
[0146]
特别地，待给予的本发明递送媒介物，优选本发明的有效载荷，特别是包装到本发明递送媒介物中的有效载荷，优选包装到本发明细菌病毒颗粒中的质粒或噬菌粒或者本发明的药用或兽用组合物的量，必须通过本领域普通技术人员众所周知的标准程序确定。必须考虑患者或受试者的生理数据(例如年龄、大小和体重)和给予途径来确定适当剂量，以便将治疗有效量给予患者或受试者。
[0147]
例如，对于每次给予，递送媒介物，特别是包装到本发明递送媒介物中的有效载荷，优选包装到本发明细菌病毒颗粒中的质粒或噬菌粒的总量包括在10
4-10
15
个递送媒介物之间。
[0148]
如本文使用的“示踪物”是指与核酸有效载荷缔合，即嵌入核酸有效载荷内的核酸序列。示踪物充当细菌递送媒介物“识别标签”，可用于评价细菌递送媒介物的多价混合物内细菌递送媒介物的存在和/或量。如本文公开的，示踪物可嵌入核酸有效载荷的非编码区、编码区和/或5’或3’非翻译区内。
[0149]
示踪物可为任何核酸序列，其检测与特定细菌递送媒介物的存在相关。因此，在本发明的混合物中，每个细菌递送媒介物群体包含不同且独特的示踪物。示踪序列的检测可使用本领域技术人员众所周知的多种不同检测方法来实现。在一个具体实施方案中，示踪序列可充当一种或多种引物的结合位点，所述引物经设计以与扩增程序比如pcr反应结合使用。示踪物可被设计为包括恒定区，引物可与所述恒定区结合以扩增细菌递送媒介物混合物内的示踪物。优选地，恒定区在多价混合物的所有示踪物中为相同的。这种恒定区结合引物可用于扩增细菌递送媒介物混合物内的总的所有示踪物。示踪物可设计为包括可变区，引物可与所述可变区结合以扩增细菌递送媒介物混合物内的示踪物。可变区结合引物可用于鉴定混合物内的特定细菌递送媒介物。一方面，可变区位于条形码内。
[0150]
可进行一轮或多轮扩增以鉴定和/或定量混合物内的细菌递送媒介物。在具体实施方案中，不同类型引物的混合物可用于每个扩增反应中。例如，可使用仅与恒定区结合的引物、仅与可变区结合的引物和/或与恒定区和可变区重叠的引物。或者，对于扩增反应，可使用与恒定区结合的引物和与可变区结合的引物。根据所使用的引物，扩增反应可导致在细菌递送媒介物的混合物内发现的示踪物混合物的全部扩增。或者，可选择引物以扩增混合物内的特定细菌递送媒介物。
[0151]
在一个具体实施方案中，与示踪物恒定区结合的引物可用于第一轮扩增，然后是随后的使用例如与示踪物内可变区结合的引物的第二轮扩增反应，以进一步评价媒介物混合物内特定递送媒介物的存在。
[0152]
如以下详细描述的，在用于细菌递送媒介物鉴定的示踪序列的设计中要考虑一种或多种特征。这种特征包括例如引物结合位点长度、解链温度和g/c含量百分比，其中每一
种均可影响例如扩增反应的有效性。仍然进一步地，示踪物应设计为使得最小干扰细菌递送媒介物包装细胞系或靶细菌细胞的生长特性。示踪物应最小影响包装细胞系内递送媒介物的产生。应避免包含不期望的限制性酶切位点。最后，在示踪物中应避免与包装细胞dna、靶宿主dna或有效载荷dna同源的区域，因为这种同源区域可充当用于不期望的同源重组的位点。
[0153]
在一个具体方面，提供一种细菌递送媒介物(例如噬菌粒颗粒)的多价混合物，其含有相同的核苷酸核酸有效载荷，除了包含独特的“示踪”核酸序列外，所述“示踪”核酸序列以以下方式设计，所述方式使得包装于相同衣壳中的所有核酸有效载荷具有相同的缔合的示踪物，和包装于不同衣壳中的核酸有效载荷具有不同的缔合的示踪物。这种示踪物的使用使得能够通过扩增循环和任选地测序检测递送媒介物的多价混合物中每种细菌递送媒介物的存在和/或相对丰度。这种扩增方法包括例如使用对“示踪”序列具有特异性的引物的pcr、qpcr、ddpcr、lcr、fish或ngs。
[0154]
在不同方面，示踪核酸序列嵌入编码或非编码dna序列内，包括(但不限于)报告基因(例如抗生素抗性、荧光蛋白)、标签或条形码。
[0155]
dna条形编码于1982年首次在概念上提出并于2003年首次实际实施，它表明存在跨越所有物种的单一dna基因座，其可用于唯一地识别每个物种，并且通过比较和比对，绘制比其他方法更忠实的自然分类法(taylor和harris, 2012, mol ecolresour. 2012 may;12(3):377-88. an emergent science on the brink of irrelevance: a review of the past 8 years of dna barcoding)。尽管没有发现适用于所有生命域的单一“魔法子弹”条形码，但发现在某些进化枝内非常良好地起作用的dna条形码，比如动物中的线粒体细胞色素c氧化酶亚基1 (co1)或细菌中的16s rrna，已被广泛用于根据经验生成生物分类法或“生命之树”并描述生态系统(kress等人, 2015, trends ecol evol, jan; 30(1):25-35; taylor和harris, 2012, mol ecolresour. 2012年5月;12(3):377-88)。
[0156]
2005年高通量dna测序技术的出现以及此后成本的下降导已致超越了物种识别的dna条形编码的普遍化：dna条形编码现用于以下各个方面：1) 基因组和染色质作图，2) 转录组学/rna-seq，3) 核糖体概况分析以分析蛋白翻译活性，4) 蛋白质工程(经噬菌体展示、mrna/核糖体展示和酵母双杂交筛选)，5) dna编码的蛋白文库，6) 细胞表面dna标记，7) 抗体-dna缀合物，8) dna编码的小分子和环肽文库，以及甚至9) 纳米颗粒-dna缀合物(liszczak和muir, 2019, angew chem int ed engl, 3月22日;58(13):4144-4162)。
[0157]
在一个特定的非限制性实施方案中，示踪物可被设计用于条形编码方法中。“条形码”代表核酸序列，其存在与其缔合的细菌递送媒介物的存在相关。在这种情况下，“条形码”嵌入示踪物内，每侧测接序列(恒定区图3)，所述序列可用于扩增条形码序列(可变区图3)以识别和/或定量条形码，这反过来表明细菌递送媒介物的多价混合物内特定细菌递送媒介物的存在和数量。使用这种条形编码方法为使用多种独特示踪物(其存在与细菌递送媒介物混合物内特定细菌递送媒介物的存在相关)提供一种简单方便的方法。
[0158]
在一个具体实施方案中，示踪物嵌入核酸有效载荷中的dna非编码区内。如本文使用的“dna的非编码区”为包含不编码蛋白的序列的区域。这种示踪物以以下方式被引入到核酸有效载荷中，所述方式使得具有相同示踪物的核酸有效载荷被包装到相同的细菌递送媒介物中。使用这种示踪核酸序列(包括含有条形码的那些)，可使用对邻近条形码的序列
以及条形码内的序列具有特异性的引物通过pcr、qpcr、ddpcr、lcr、fish或ngs确认多价细菌递送混合物中每种不同细菌递送媒介物的存在和相对丰度两者。
[0159]
在设计用于核酸有效载荷的非编码区的示踪物时，可考虑一种或多种因素来设计高效和有效的示踪物。一方面，示踪物应最小影响用于产生细菌递送媒介物的包装细胞系的生长或所述细菌递送媒介物的产生。进一步地，示踪物应最小影响所靶向的细菌细胞的生长。
[0160]
示踪物可以以下方式设计，所述方式使得能够检测和定量理论上任何数量的所述媒介物混合物内的细菌递送媒介物。这种检测最初可使用共同位点完成，所述共同位点即恒定区，例如侧接可变区的恒定区(例如图2中的c1和c2)，并用作引物结合和随后扩增的靶标(参见图2)。因此，使用这种共同位点允许同时共扩增许多不同的示踪核酸序列。在一个实施方案中，示踪序列还可使得能够通过使用每个构建体的共同引物位点和/或可变引物位点来检测每种特定示踪序列并因此检测其相关的细菌递送媒介物的存在：v1、v2、...、vx、(参见图2)。
[0161]
在优选的实施方案中，示踪物可设计为与多种不同的检测方法结合使用。这种检测方法包括使用多个扩增循环来检测和/或定量示踪物，从而导致鉴定和/或定量细菌递送媒介物的多价混合物内的两种或更多种细菌递送媒介物。这种检测方法包括例如pcr、qpcr (基于染料/基于探针)、ddpcr (基于染料/基于探针)、lcr、fish和/或ngs。
[0162]
另外，待用于所公开的方法和组合物的示踪物可设计为具有有限的二级结构和最佳解链温度，以使得能够在使用pcr方法比如qpcr/ddpcr/lcr/fish/ngs 检测方法时使引物/探针与示踪核酸序列结合。
[0163]
当考虑将示踪物置于核酸有效载荷内时，应选择位置以最大限度地减少对核酸有效载荷的其他功能元件的转录或翻译干扰。理想情况下，示踪物应缺少不期望的限制性位点，并且示踪物应设计为与核酸有效载荷的其他区域、包装细胞dna或靶细菌宿主细胞dna具有有限的序列同源性(》20nt)。这种同源性可作为不期望的同源重组事件的基底。
[0164]
在一个具体的非限制性实施方案中，dna条形编码系统可用于鉴定细菌递送媒介物(参见图2)。选择的最小干扰其功能的dna核酸有效载荷中的位置为elf5插入位点，其为标准化质粒构建体的接头区域的位点。在这样的实施方案中，生成了具有某些结构特征的n个(n=数量)随机核酸示踪物。在优选的方面，条形码区和恒定区的长度一般地大小可各自在25-50个核苷酸之间的范围内。条形码区以及恒定区应足够长以及足够独特，以允许特异性引物结合以使得能够进行pcr扩增(这是qpcr、ddpcr和ngs方法中每一种的必要步骤)，而无需生成不必要的副扩增子。在一个非限制性实例中，所选择的结构特征包括长度为30个核苷酸的示踪物，其中生成的条形码数量= n，其中n为1或更大，并且其中gc含量限于约60%-70%之间。恒定区和条形码的长度通常由待使用的期望的引物的解链温度(tm)决定，并取决于待使用的检测方法。应检查每个生成的示踪核酸序列以检测不期望的限制性位点。另外，可确定二级结构、解链温度和序列同源性，使得分别最大限度地减小二级结构，确保有足够高的解链温度以使靶向引物退火至示踪序列，同时最大限度地减小同源重组的可能性。用于测试特定示踪物的期望的结构特征的方法为本领域技术人员众所周知的。一旦选择了序列，可包括条形码的示踪核酸被重组或化学合成并克隆到其在核酸有效载荷的非编码区内的相应位置。
[0165]
表1 生成的实例条形码列表.条形码编号序列(f)seqidno:b1accaaacgacactcttccggcgaatcgcgc2b2agcaccccttcgcccccgtcctcgtgtgtt3b3agccggaggtaggacaggtgtccgcacagg4b4cgcgatgagatggattcccgaccttccgga5b5cgctcgctgctcataatctgcgggtggcac6b6cggcacgctgtattgtccaagcgccaagca7b7ctgcggacggcggctcgcggttagcccaat8b8gatgacagcggcacacggacacaagcgtca22b9gtcccgtggatggctcgaagcctaaccgag23b10taacacggagagccatcctcagcccgtcag24b11tcctactccaccggcagccttagcgtttgg25b12tgcgcgttcttagcgtgtgagcggcctcga26在一个特定实施方案中，示踪核酸序列包含选自如表1中定义的b1-b12条形码的条形码。
[0166]
在另一方面，在考虑到密码子的使用的情况下，示踪核酸序列可嵌入核酸有效载荷的编码区内。在64个密码子中，3个编码终止密码子和61个编码20种标准氨基酸。在20种氨基酸中，只有两种(met、trp)由一种独特密码子编码，九种(asn、asp、cys、gln、glu、his、lys、phe、tyr)由两种独特密码子编码，一种(ile)由三种独特密码子编码(类似地，三种独特终止密码子)，五种(ala、gly、pro、thr、val)由四种独特密码子编码，和三种(arg、leu、ser)由六种独特密码子编码。18种标准氨基酸(除终止密码子之外)的这种简并性使得能够将密码子变化引入到dna序列中，使得在编码序列中引入的差异仍然编码具有相同氨基酸序列的蛋白。
[0167]
在一个具体实施方案中，将具有改变的密码子使用的编码序列以以下方法引入到核酸有效载荷中，所述方式使得包装于相同衣壳中的所有核酸有效载荷具有相同示踪物，并因此包装于不同衣壳中的核酸有效载荷具有不同示踪物。在这种情况下，多价混合物中每种细菌递送媒介物的存在和相对丰度两者均可通过pcr、qpcr或ddpcr 使用对示踪核酸序列具有特异性的引物来确认。
[0168]
为了设计嵌入蛋白编码区内的示踪物，可考虑一种或多种结构特征。这种特征可包括设计示踪物时考虑插入到核酸有效载荷的非编码区中的那些特征。待插入到编码区中的示踪序列应设计为将密码子变化引入到蛋白编码区中，使得编码区中引入的差异编码具有相同氨基酸序列的蛋白。示踪物应最小影响蛋白表达的效率或蛋白的功能。
[0169]
一方面，示踪物应最小影响用于产生细菌递送媒介物的包装细菌细胞的生长以及所靶向的细菌细胞的生长。进一步地，示踪物应最小影响包装细菌细胞内细菌递送媒介物的产生。
[0170]
用于插入到编码区中的示踪物可以以下方式设计，所述方式使得能够检测和定量理论上任何数量的所述媒介物的混合物内的细菌递送媒介物。这种检测最初可使用共同位点完成，所述共同位点即恒定区，例如图3的c1和c2，其用作引物结合和随后扩增的靶标(参
见图3)。因此，使用这种共同位点允许共扩增许多不同的示踪核酸序列。在一个实施方案中，核酸示踪序列还可使得能够通过使用每构建体一个共同位点和一个可变位点来检测每个特定示踪核酸序列并因此检测其相关细菌递送媒介物的存在：v1、v2、...、vx、(参见图3)。这种可变位点可用于初始单轮扩增循环，或者可用于在使用共同位点进行扩增后的第二轮扩增循环中。
[0171]
可检查每个生成的用于插入到编码区中的示踪物以检测不期望的限制性位点。另外，可评价二级结构、解链温度和序列同源性以分别最大限度地减小二级结构，确保有足够高的解链温度以使靶向引物退火至示踪序列，同时最大限度地减小同源重组的可能性。一旦选择了示踪序列，可包括条形码的示踪核酸可被重组或化学合成并克隆到其在dna核酸有效载荷的非编码区内的相应位置。
[0172]
在一个具体的非限制性实施方案中，如下开发了示踪系统。选择待插入到tem-1 β-内酰胺酶(bla)蛋白的编码dna序列(cds)内的示踪序列，这一蛋白通常用于在细胞内表达时赋予氨苄青霉素抗性。对于示踪物的设计，在bla cds中从核苷酸118-147选择长度为(x) 10个密码子的编码区。示踪序列包括gca-cga-gtg-ggt-tac-atc-gaa-ctg-gat-ctc(seq id no:18)；其编码40-49位的10个氨基酸arvgyieldl (seq id no: 19)。在选定的编码区(x)内，编码(x)氨基酸(或终止密码子)、甲硫氨酸(m、met)和色氨酸(w、trp)氨基酸的密码子保持不变，因为这些氨基酸具有一个且仅有一个独特密码子。在bla实例中，所选择的10个氨基酸区段内没有一个氨基酸为m或w，这意味着所有氨基酸均具有多个可编码每个相应的氨基酸的密码子。在区域x内的其余密码子/氨基酸中，为每个氨基酸进行登记，使得对编码所述氨基酸的全部密码子进行编号并列出(举个例来说ala40: 1) gct, 2) gcc、3) gca、4) gcg，参见图3)。然后确定区域x内每个氨基酸位置处的每个密码子可能性之间的所有组合，并在所有可能密码子组合的详尽总体列表内列为唯一字符串。例如，对于tem-1 β-内酰胺酶中的10个氨基酸区域aa40-49，以对应于氨基酸40-49位的数字形式以及代表每个特定可能密码子的特定数字表示的一种可能性会为{1,1,1,1,1,1,1,1,1,1}，另一种会为{2,1,1,1,1,1,1,1,1,1}，另一种为{3,1,1, 1,1,1,1,1,1,1}等，其代表每个氨基酸位置的每个可能密码子，以穷尽可能的独特组合。以上三个实例表示将对应于三种三十个核苷酸序列，其中仅第一个密码子(gct/gcc/gca，1/2/3，对应于aa40位，ala)不同，而随后的27个核苷酸将是使用图4中的排序的每个其余氨基酸处的第一种可能性(因此，cgt/gtt/ggt/tat/att/gaa/ctt/gat/ctt(seq id no: 20)，以代表其余的rvgyieldl (seq id no: 21))。然后获取所有可能密码子组合的详尽总体列表(或者有时仅子集以减少计算时间)，并计算各自之间的汉明距离(hamming distance)。在tem-1 β-内酰胺酶实例中，10个氨基酸各自有多个可能的密码子(a=4, r=6, v=4, g=4, y=2, i=3, e=2, l=6, d=2, l=6)，并且鉴于这些，可生成的密码子总数为乘积4*6*4*4*2*3*2*6*2*6或331,776。
[0173]
一旦设计后，检查30 bp条形码上游50 bp和下游50 bp以及条形码中不期望的限制性位点的存在。仅选择使用缺少这种限制性位点的那些示踪物。另外，检查任何二级结构、解链温度和序列同源性的存在，以分别最大限度地减小二级结构，确保条形码靶向引物具有足够高的解链温度，和最大限度地减小同源重组的可能性。
[0174]
选择独特密码子组合的数量以对应于细菌递送媒介物混合物的独特成员的数量，使得各自之间的最大汉明距离(mohammadi-kambs m.等人, 2017, acs omega. 2017年4月
30日; 2(4): 1302-1308)被选择/优选(以便既使得能够唯一标识每个成员，也试图最大限度地减小独特成员与每个成员的独特探针/引物中/之间的交叉反应性/检测的可能性)。然后重组或化学合成所选择的dna条形码并将其克隆到其在dna核酸有效载荷的cds内的相应位置。
[0175]
在仍然另一方面，示踪核酸序列可嵌入5’或3’非翻译区(utr) dna序列中。5’和3
’ꢀ
utr为蛋白编码序列每侧的区域(分别为5’和3’末端)，其转录成mrna但不翻译成蛋白。在原核细胞中，5
’ꢀ
utr通常比3
’ꢀ
utr短得多(3-10个核苷酸长)，并且比3
’ꢀ
utr对蛋白表达的影响更大。用于嵌入5’或3’非翻译区的示踪物的设计特征与用于待嵌入核酸有效载荷非编码区中的示踪物的那些相似。
[0176]
提供用于检测和定量多价细菌递送媒介物混合物中的细菌递送媒介物的方法，其中混合物内的每种细菌递送媒介物包含具有独特示踪物的核酸有效载荷，所述方法包括通过使用与示踪序列内的序列结合的引物进行扩增循环，检测和定量混合物内的全部或每种细菌递送媒介物的步骤。如上所述，根据靶向示踪物恒定区和/或可变区的引物的使用，可检测和/或定量所有细菌递送媒介物或仅其一部分。因此，该方法使得能够检测和/或定量包含在多价混合物中的每种细菌递送媒介物群体和/或包含在所述混合物中的所有细菌递送媒介物。这种包含嵌入其核酸有效载荷内的示踪序列的细菌递送媒介物的混合物使得能够通过检测和定量多价细菌递送媒介物混合物内的每种细菌递送媒介物来表征最终药物产品。这种方法还允许在安全性和有效性临床研究(脱落、生物分布)期间给予生物体、人类和/或动物模型后细菌递送媒介物的识别和追踪。例如，如果发现特定示踪序列的存在与不需要的安全性和/或生物分布特征结果相关，则可从细菌递送媒介物混合物中去除其相关细菌递送媒介物，从而使得最终药物产品更加安全。
[0177]
还提供用于测试细菌递送媒介物对单个细菌菌株的集合或细菌菌株的混合物的活性的快速高通量筛选方法。这种筛选方法提供用于鉴定合乎期望的细菌递送媒介物的有效方式，所述细菌递送媒介物能够以有效方式将其核酸有效载荷转移到特定靶细菌细胞中。
[0178]
另外，还提供用于在时间维度上表征给予不同媒介物后连续细菌递送的能力和程度的方法(经用递送媒介物1初始转导，然后允许经过一定的时间量，然后用递送媒介物2进行后续转导)。
[0179]
提供用于在给予至两个或更多个原核生物群的复杂微生物群落(比如(但不限于)人类微生物群样品)时表征来自混合物的特异性细菌递送媒介物的脱种靶向的进一步的另外方法。
[0180]
另外，提供用于在给予生物体细菌递送媒介物的多价混合物后检测和追踪细菌递送媒介物的方法，其中每种细菌递送媒介物包含具有独特示踪物的核酸有效载荷，所述方法包括通过使用与示踪物内的序列结合的引物进行扩增循环和任选地测序，检测和定量混合物内的每种细菌递送媒介物的步骤。这种扩增方法包括例如pcr、qpcr、ddpcr或ngs。
实施例
[0181]
实施例1将质粒pak272b (seq id no:1)修饰为包括7种不同条形码(seq id no: 2至8；在
图5中称为b1、b2、b3、b4、b5、b6和b7)中的单一条形码，产生多达7种可区分的质粒变体，称为pb1、pb2、pb3、pb4、pb5、pb6和pb7。基于260 nm处的吸光度，估算每种质粒变体的dna浓度，并将其用于创建等摩尔混合物，旨在每微升混合物具有1250个拷贝的每种质粒变体。然后通过液滴数字pcr (ddpcr)实验确认混合物中每种变体的绝对拷贝数。为实现这一点，设计20微升的ddpcr反应，其中含有100 nm与pak272b质粒骨架的共同区域结合的引物(seq id no: 9；在图5中称为c1)、100 nm特异性地与单一选定的条形码结合的另一种引物(seq id no:10至16；在图5中称为v1、v2、v3、v4、v5、v6和v7)、8微升带条形码的质粒混合物(即每微升最终ddpcr反应约500个拷贝的每种变体)以及含有聚合酶、dntp和dna染料(qx200 ddpcr evagreen supermix)的市售ddpcr主混合物。为每种对单个条形码具有特异性的引物对设置一个反应，总共7个反应，加上其中质粒混合物用水替换的7个阴性对照。ddpcr工作流程如制造商建议的进行。如图6所示，每种带条形码的质粒变体的数量在预期的数量级内良好地进行测量(每微升227个拷贝，预计每微升约500个拷贝，即0.3 log
10
差异)；这种小的差异可能是由于用于估算初始dna浓度的吸光度方法所致。尽管如此，如最初预期的，发现所有7种质粒变体的拷贝数均相似。
[0182]
实施例2四种不同带条形码的质粒pak272b版本用于鉴定4种λ噬菌体衍生的支架变体之间进入靶细菌的体内递送率的差异。带条形码的质粒各自被包装到一种λ噬菌体衍生的支架变体中，并且通过混合每种每微升2 x 107个颗粒获得所有4种所得包装的噬菌粒的混合物。将100微升这种混合物给予9只定殖有目标菌株mg-gfp的小鼠，并通过在含有氯霉素的选择性培养基(质粒pak272b带有氯霉素抗性基因)上对每只动物铺板4 μl的10倍连续稀释的重悬粪便(纯至10
ꢀ‑5)从小鼠粪便中回收成功转导的细菌。然后使4
ꢀµ
l纯粪便样品小块内含有的全部转导的细菌群体在存在氯霉素的情况下进行体外生长，并将所有存在的质粒通过常规质粒微量制备技术进行纯化。260 nm处的吸光度用于估算总dna浓度，并将合理数量的dna进行ddpcr；假设所有纯化和检测到的dna对应于带条形码的质粒，计算该数量旨在每个反应不超过80,000个拷贝。用对每种条形码具有特异性的引物对建立一个反应，每个初始小鼠样品产生总共4个反应。图7显示每只实验小鼠(m10到m18)从转导的细菌中回收的每种带条形码的质粒的绝对数量。所有9只动物的条形码b4的明显丰度表明，与该特定质粒变体一起包装的λ噬菌体衍生的支架变体在体内递送到靶细菌中方面最为有效。还检测到其他质粒变体，但拷贝数较低，表明相应的λ噬菌体衍生的支架在体内以较低效率递送。