取代的咪唑并喹喔啉化合物及其应用的制作方法

1.本发明属于药物化学领域。本发明特别涉及取代的咪唑并[1,5-a]喹喔啉和相关化合物，及其作为激酶抑制剂，包括atm蛋白激酶抑制剂，和抗癌药物的应用。


背景技术：

[0002]
哺乳类细胞每日面临大量造成dna损伤的外部及内部的挑战，这包括dna碱基的突变。这些突变轻者造成细胞功能上的改变包括导致恶性肿瘤的发生，重者直接造成细胞死亡。因此哺乳类细胞进化出了一套精细的dna损伤修复机制(dna damage response,ddr)来应对这些挑战。这个机制通过简短的细胞周期停顿来检测和修复dna损伤以保障基因组的稳定从而细胞的存活。
[0003]
ddr和癌症的发生有着难解难分的关系。科学研究发现ddr修复机制上的缺陷在多层面可导致癌症的发生，比如ddr基因的碱基突变已被发现导致多种癌症的发生，这包括携带brca1或brca2基因碱基突变的妇女患乳腺癌和卵巢癌的风险要比没有突变的人群高得多。而brca1和brca2正是ddr中基于同源重组修复dna双链断裂的重要组成部分。研究也发现在多种恶性肿瘤细胞ddr中调节细胞周期的关键蛋白的缺失或功能丧失，这包括p53，atm，atr，brca1/2等等。
[0004]
近年来随着科学的发展和对细胞ddr机制的理解，针对ddr组成蛋白的突变及功能的丧失开发新型抗癌靶向治疗药物引起人们极大的兴趣。比如parp抑制剂通过抑制dna损伤单链修复机制可针对性地杀死有brca1/2突变的癌细胞。这个作用机制称作“合成致死”。
[0005]
atm激酶是ddr的重要组成蛋白之一，属于pi3k-相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。atm激酶基因是在1995年研究毛细血管扩张性共济失调综合症时克隆的。atm基因位于人染色体11q22-23上，是一个包括66个外显子及9168个碱基的编码序列。atm激酶是一个约350kda分子量的大蛋白质。atm激酶是ddr的重要组成部分之一。atm激酶当dna损伤引起双链断裂时被激活。其功能通过磷酸化下游蛋白而达到细胞周期转变点停顿，通过同源重组对损伤的dna进行修复或进入细胞凋亡机制(weber和ryan,2016)。
[0006]
atm激酶信号传导可粗分为两种机制：典型机制由dna双链断裂激活。当细胞检测到dna双链断裂时，atm激酶被转运到断裂部位并激活。虽然详细的激活机制还不是很清楚，但是激活过程包括了从同源二聚体拆分为有活性的单体(bakkenist等人,2003)，ser1981位点及其他位点的自磷酸化，以及乙酰化。激活后的atm激酶进一步磷酸化下游底物，这包括细胞周期检查点蛋白(比如chk1和chk2)，dna修复蛋白(brca1和rad51)或细胞凋亡通路蛋白(p53)。研究表明，dna双链断裂后所导致被磷酸化的蛋白有700种以上(choi,kipps和kurzrock,2016)。此外，atm还参与不直接和dna损伤相关的功能，比如代谢，应对压力等，这些功能通常被称为非典型机制(cremona等人,2013)。
[0007]
以atm激酶为药物靶标研发抗癌新药主要依赖两方面的考虑。通常基于dna损伤因而对分化快的癌细胞造成毒性的放疗或细胞毒类化疗药物，比如拓扑异构酶抑制剂、dna甲基化药物等由于ddr的存在使其造成的细胞毒性大大降低。因此联合抑制ddr组成蛋白功能
的抑制剂，比如parp抑制剂，atm抑制剂可极大地增强这类药物的药效。gilardini montani ms等人(j exp clin cancer res,2013,32:95)的研究表明降低atm表达可增强乳腺癌细胞对parp抑制剂的敏感性，为联合使用atm抑制剂和parp抑制剂治疗乳腺癌的可能性提供了理论基础。此外，kubota e等人(cell cycle,2014,13(13):2129-2137)则发现胃癌细胞中atm蛋白表达水平对parp抑制剂奥拉帕尼的敏感性有显著的相关性，应用小分子atm抑制剂增强了p53失活的胃癌细胞对奥拉帕尼的敏感性。因此联合使用atm抑制剂和parp抑制剂有可能用于治疗胃癌。另外，对有ddr功能缺陷的癌细胞，通过合成致死机制atm激酶抑制剂可单独使用，针对特定患者人群开发成靶向抗癌药物，具有药效好和毒性低的特点。
[0008]
degorce sl等人(j med chem,2016,59:6281-6292)报道了一系列3-喹啉甲酰胺作为atm激酶抑制剂，而且在动物模型中观察到atm激酶抑制剂与伊立替康(irinotecan)联合用药的良好药效。
[0009]
遗传和药理学证据表明，减少atm激酶活性可以减轻变异亨廷顿蛋白(mhtt，mutant huntington)在亨廷顿氏疾病(hd,huntington’disease)细胞和动物模型中的毒性，提示选择性抑制atm可为治疗hd提供一种新的临床干预手段。leticia ts等人(j med chem,2019,62:2988-3008)报道了一种可通过血脑屏障的atm抑制剂，显示了良好的与小鼠大脑中的atm激酶抑制作用相一致的药效动力学(pd)效应，且其药代动力学/药效动力学(pk/pd)关系显而易见。
[0010]
稠合的杂芳基化合物作为激酶抑制剂已有公开。如wo2012034526公开了稠合的杂芳基化合物作为pi3k激酶抑制剂。wo2015170081公开了咪唑并喹啉酮作为atm激酶抑制剂。wo2018127195和wo2018153365公开了取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂，尤其是atm激酶抑制剂。


技术实现要素：

[0011]
本发明提供结构如式i、式ii、式iiia和iiib所示的新颖的取代的咪唑并[1,5-a]喹喔啉化合物作为激酶抑制剂，特别是atm激酶抑制剂。
[0012]
本发明还提供了包含有效量的式i、式ii、式iiia或iiib化合物的药用组合物，用来治疗癌症。
[0013]
在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂，用来治疗癌症。
[0014]
在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐，用来治疗癌症。
[0015]
本发明也涉及到结构式i、式ii、式iiia和iiib的新颖化合物的制备方法。
具体实施方式
[0016]
本发明发现式i所示的取代的咪唑并[1,5-a]喹喔啉化合物具有激酶抑制活性，可用作激酶抑制剂，特别是atm激酶抑制剂。
[0017]
应理解的是，本文所述的各实施方案的特征可任意组合，形成本文的技术方案；本文对各基团的定义适用于本文所述任一实施方案，例如，本文对烷基的取代基的定义适用于本文所述任一实施方案，除非该实施方案已清楚定义了烷基的取代基。
[0018]
具体来说，本发明提供下式i所示的化合物或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、同位素标记化合物、溶剂化物或可药用盐，或其混合物，或其前药：
[0019][0020]
式中，a1，a2和a3各自独立为n、cr4、cr5和cr6；
[0021]
cy为可被任选取代的芳基、可被任选取代的杂芳基、可被任选取代的杂环基或可被任选取代的环烷基；
[0022]
r1是可被任选取代的烷基、可被任选取代的烷氧基、可被任选取代的氨基、可被任选取代的碳环基、可被任选取代的杂环基、可被任选取代的芳基或可被任选取代的杂芳基；
[0023]
r2是h、可被任选取代的烷基或可被任选取代的碳环基；
[0024]
r4，r5和r6各自独立为氢、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、硝基、氰基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基、叠氮基或羧基；其中，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基和羧基各自可被任选取代。
[0025]
在本发明各实施方案的式i化合物中，优选地，a1为n或cr4，a2为n或cr5，a3为n或cr6。更优选地，a1为cr4，a2为cr5，a3为cr6；优选地，r4、r5和r6各自独立为h、烷基、烷氧基或卤素；进一步优选地，r4和r5为h，r6为h、卤素或烷氧基。
[0026]
本发明各实施方案的式i化合物中，cy优选为任选取代的含有1、2或3个氮原子的5或6元杂芳基，或为任选取代的芳基。所述杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基和嘧啶基；在一些优选的实施方案中，cy是任选取代的吡唑基；在一些优选的实施方案中，cy是任选取代的吡啶基；在一些优选的实施方案中，cy是任选取代的苯基。所述芳基包括但不限于苯基和萘基。cy上的取代基数量可以是1、2、3、4或5个，包括但不限于卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、硝基、氰基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基、叠氮基、羧基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；其中，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基、羧基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自可被任选取代，如任选地被1、2或3个选自烷基、氨基烷基、烷氧基、羟基、卤素、氨基、杂环基和杂芳基的取代基取代。优选地，氨基表示为nr
11r12
，其中，r
11
和r
12
各自独立选自氢或c
1-6
烷基，或r
11
和r
12
与n一起形成可被任选取代的4元至8元杂环基，如杂氮环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，杂环基可被1-3个取代基任选取代，取代基选自卤素、烷基和烷氧基。
[0027]
在优选的实施方案中，cy上的取代基如下述对式ii、iiia和iiib中的任一个实施方案所定义。在一些实施方案中，cy上的取代基为卤素、任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
1-6
烷氧基、任选取代的氨基或任选取代的杂环基；优选地，烷基上的取代基选自卤素、羟基和氨基，优选为卤素；优选地，烷氧基上的取代基选自卤素、羟基、杂芳基(优选5或6元含氮杂芳基，如吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等)和氨基，优选为氨基；优选地，杂环基上的取代基优选选自c
1-4
烷基、卤素、羟基和氨基，优选的杂环基为含一个n和/或一个o的杂环基，包括但不限于四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基。优选地，氨基表示为nr
11r12
，其中，r
11
和r
12
各自独立选自氢或c
1-6
烷基，或r
11
和r
12
与n一起形成可被任选取代的4元至8元杂
环基，如杂氮环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述杂环基可被1-3个选自卤素、烷基和烷氧基的取代基任选取代。在一些优选的实施方案中，当cy为6元环时，优选地，所述任选取代的c
1-6
烷氧基、任选取代的氨基或任选取代的杂环基位于对位。
[0028]
式i化合物中，优选地，r1为任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基。优选的杂环基是含有1个o和/或1个n的杂环基，如四氢吡喃基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基。优选地，杂芳基是含有1到3个氮原子的杂芳基，例如吡啶基。该杂环基和杂芳基的取代基优选为一个或多个(如1-3个)选自羟基、c
1-4
烷基、氨基、卤素、c
1-4
烷氧基和羧基的取代基，更优选选自c
1-4
烷基、卤素和c
1-4
烷氧基。c
1-6
烷基上的取代基为一个或多个(如1-3个)选自氨基、羟基、卤素和c
1-4
烷氧基的取代基。
[0029]
式i化合物中，优选地，r2是可被任选取代的c
1-10
烷基，更优选为c
1-6
烷基，更优选为c
1-4
烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基和异丙基。当r2为可被任选取代的碳环基时，优选是可被任选取代的c
3-8
环烷基；碳环基上的取代基优选为1或2个选自羟基、卤素、氨基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基和羧基的取代基。
[0030]
式i化合物中，优选地，r4、r5和r6各自独立选自h、烷基、烷氧基或卤素。
[0031]
式i化合物优选具有下式ii所示结构：
[0032][0033]
其中，a1，a2和a3各自独立为n、cr4、cr5和cr6；
[0034]
b1，b2，b3和b4各自独立为n、cr7、cr8、cr9和cr
10
；
[0035]
r1是可被任选取代的烷基、可被任选取代的烷氧基、可被任选取代的氨基、可被任选取代的碳环基、可被任选取代的杂环基、可被任选取代的芳基或可被任选取代的杂芳基；
[0036]
r2是可被任选取代的烷基或可被任选取代的碳环基；
[0037]
r3是氢、烷基、烷氧基、氨基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；其中，所述烷基、烷氧基、氨基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自可被任选取代；
[0038]
r4，r5，r6，r7，r8，r9和r
10
各自独立为氢、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、硝基、氰基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基、叠氮基或羧基；其中，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、氨基、酰氨基、酰氧基、羟基、巯基、烷硫基和羧基各自可被任选取代。
[0039]
本发明各实施方案的式ii化合物中，优选地，a1为n或cr4，a2为n或cr5，a3为n或cr6。
[0040]
本发明各实施方案的式ii化合物中，优选地，b1为n或cr7，b2为n或cr8，b3为n或cr9；和b4为n和cr
10
。
[0041]
本发明各实施方案的式ii化合物的a1、a2和a3中，优选地a1、a2和a3分别为cr4、cr5和cr6；在一些实施方案中，a1、a2和a3中有一个为n，其余选自cr4、cr5和cr6中的两个。在一些实施方案中，当a1为n时，a2和a3分别为cr5和cr6；当a2为n时，a1和a3分别为cr4和cr6；当a3为n时，a1和a2分别为cr4和cr5。优选的r4、r5和r6各自独立为氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基或卤代c
1-4
烷基，更优选各自独立为氢、卤素或c
1-4
烷氧基。在优选的实施方案中，r4和r5各自独立为
氢或c
1-4
烷基，更优选为氢；r6为氢、卤素或c
1-4
烷氧基。在一些优选的实施方案中，a1、a2和a3分别为cr4、cr5和cr6，r4、r5和r6均为氢。在一些实施方案中，r4和r5为氢，r6为卤素或c
1-4
烷氧基。
[0042]
本发明各实施方案的式ii化合物的b1、b2、b3和b4中，优选地，b1、b2、b3和b4中有一个为n，如含b1、b2、b3和b4的环为吡啶环；优选地，b2为n，其余分别选自cr7、cr8、cr9和cr
10
中的三个，更优选b1、b3和b4分别为cr7、cr9和cr
10
；优选地，在一些实施例中，r7、r8、r9和r
10
各自独立为氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基和卤代c
1-4
烷基。更优选地，r7、r8、r9和r
10
为氢。在一些实施方案中，b1、b2、b3和b4分别为cr7、cr8、cr9和cr
10
，这表明含b1、b2、b3和b4的环为苯环时可被任选取。优选地，r7、r8、r9和r
10
各自独立为氢、卤素、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基和卤代c
1-4
烷基。更优选地，r7、r8、r9和r
10
至少一个不为氢，优选地，r8不为氢，优选卤素和卤代c
1-4
烷基。在一些实施例中，b1、b2、b3和b4分别为cr7、cr8、cr9和cr
10
，例如，r8不是氢，而是卤素、c
1-4
烷氧基和卤代c
1-4
烷基；r7、r9和r
10
为氢。
[0043]
本发明各实施方案的式ii化合物的r1优选选自任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基。优选的烷基是c
1-3
烷基，如甲基、乙基和异丙基。优选的杂芳基是含有1到3个n的杂芳基，如吡啶基。优选的杂环基是含有1个o和/或1个n的杂环基，如四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基。在优选的实施方案中，该任选取代的杂环基是四氢-2h-呋喃-4-基、1-吗啉基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基。该杂芳基或杂环基上的取代基优选为一个或多个(如1-3个)选自羟基、c
1-4
烷基、氨基、卤素、c
1-4
烷氧基和羧基的取代基，更优选选自c
1-4
烷基、卤素和c
1-4
烷氧基。优选地，当杂芳基或杂环基是6元环时，取代基位于间位和/或对位。c
1-6
烷基上的取代基为一个或多个(如1-3个)选自氨基、羟基、卤素和c
1-4
烷氧基的取代基。
[0044]
在一些优选的实施方案中，r1为无取代的异丙基；在一些优选的实施方案中，r1为无取代的四氢呋喃基；在一些优选的实施方案中，r1为任选被1或2个c
1-4
烷基取代的吗啉基，优选地取代基位于间位；在一些优选的实施方案中，r1为任选被1-3个c
1-4
烷基取代的哌啶基或哌嗪基，优选地，取代基位于对位和/或间位。在一些实施方案中，本发明各实施方案的式ii化合物的r1优选为任选取代的杂芳基。示例性的杂芳基包括但不限于含有1-3个氮原子的杂芳基，如吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基和嘧啶基等；示例性的取代基包括但不限于卤素、c
1-4
烷基和c
1-4
烷氧基等。示例性的r1选自：
[0045][0046]
本发明各实施方案的式ii化合物的r2优选为c
1-10
烷基，更优选为c
1-6
烷基，更优选为c
1-4
烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基和异丙基。当式ii化合物的r2为可被任选取代的碳环基时，优选是可被任选取代的c
3-8
环烷基；碳环基上的取代基优选为1或2个选自羟基、卤素、氨基、c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基和羧基的取代基。
[0047]
本发明各实施方案的式ii化合物的r3，当被取代时，取代基优选为1、2或3个，优选选自c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤素、羟基、氨基和杂芳基。优选的r3为任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
1-6
烷氧基、任选取代的氨基或任选取代的杂环基，更优选为任选取代的c
1-6
烷氧基、任选取代的氨基或任选取代的杂环基。更优选r3为任选取代的c
1-6
烷氧基、-nr
11
’-c
1-6
烷基、-nr
11’r
12’或任选取代的杂环基，其中，r
11’和r
12’各自独立选自氢或c
1-4
烷基，或r
11’和r
12’与n一起形成可被任选取代的4元至8元杂环基，如杂氮环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，杂环基可被1-3个取代基任选取代，取代基选自卤素、烷基和烷氧基。优选地，烷氧基上的取代基选自卤素、羟基、杂芳基(优选5或6元含氮杂芳基，如吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等)和氨基，优选为氨基；优选地，杂环基上的取代基优选选自c
1-4
烷基、卤素、羟基和氨基，优选地杂环基为含一个n和/或一个o的杂环基，包括但不限于四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基。优选地，氨基表示为nr
11r12
，其中，r
11
和r
12
各自独立选自氢或c
1-6
烷基，或r
11
和r
12
与n一起形成可被任选取代的4元至8元杂环基，如杂氮环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，杂环基可被1-3个取代基任选取代，取代基选自卤素、烷基和烷氧基。示例性的r3包括：
[0048][0049][0050]
本发明式ii的特别优选化合物中，r2为c
1-4
烷基，其余基团如前文任一实施方案所述。
[0051]
本发明优选化合物的其中一组表示为式iiia和iiib化合物或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、同位素标记化合物、溶剂化物或可药用盐，或其混合物，或其前药：
[0052][0053]
其中，b1、b3、b4、r1、r2、r3、r7、r8、r9和r
10
如式i或ii所定义；r6是氢、卤素、烷基或烷氧基。
[0054]
在式iiia和iiib化合物的一个或多个实施方案中，所述b1、b3、b4、r1、r2、r3、r7、r8、r9和r
10
分别如前述任一个式i或ii的实施方案所述。
[0055]
在式iiia和iiib化合物的前述一个或多个实施方案中，r2是c
1-3
烷基，优选为甲基。
[0056]
在式iiia化合物的前述一个或多个实施方案中，b1、b3和b4分别是cr7、cr9和cr
10
；r7、r9和r
10
各自独立为氢、卤素、c
1-4
烷基或卤代c
1-4
烷基。优选r7、r9和r
10
都为氢。
[0057]
在式iiib化合物的一个或多个实施方案中，r8为氢、卤素、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷基或卤代c
1-4
烷基；优选地，r8为卤素、c
1-4
烷氧基和卤代c
1-4
烷基。优选地，r7、r9和r
10
各自独立为氢、卤素、c
1-4
烷基或卤代c
1-4
烷基，优选为氢。
[0058]
在式iiia和iiib化合物的前述一个或多个实施方案中，r1为任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基。优选的烷基是c
1-3
烷基，如异丙基。优选的杂芳基是含有1到3个n的杂芳基，如吡啶基。优选的杂环基是含有1个o和/或1个n的杂环基，如四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基。在优选的实施方案中，该任选取代的杂环基是四氢-2h-呋喃-4-基、1-吗啉基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基。该杂芳基和杂环基上的取代基优选为一个或多个(如1-3个)选自羟基、c
1-4
烷基、氨基、卤素、c
1-4
烷氧基和羧基的取代基，更优选为c
1-4
烷基、卤素和c
1-4
烷氧基。优选地，当杂芳基或杂环基是6元环时，取代基位于间位和/或对位。c
1-6
烷基上的取代基为一个或多个(如1-3个)选自氨基、羟基、卤素和c
1-4
烷氧基的取代基。在一些优选的实施方案中，r1为无取代的异丙基；在一些优选的实施方案中，r1为无取代的四氢呋喃基；在一些优选的实施方案中，r1为任选被1或2个c
1-4
烷基取代的吗啉基，优选地取代基位于间位；在一些优选的实施方案中，r1为任选被1-3个c
1-4
烷基取代的哌啶基或哌嗪基，优选地，取代基位于对位和/或间位。示例性的r1选自：
[0059][0060]
在式iiia化合物的前述一个或多个实施方案中，含b1、b3和b4的环为可被取代的吡啶环。应理解，本文中，除r3外，该含b1、b3和b4的环上的取代基还可包括r7、r9和r
10
。优选的r7、r9和r
10
各自独立可选自卤素、c
1-4
烷基和卤代c
1-4
烷基。
[0061]
在式iiia和iiib化合物的前述一个或多个实施方案中，当r3被取代时，取代基优选为1-3个，优选选自c
1-4
烷基、c
1-4
烷氧基、卤素、羟基、氨基和杂芳基。优选的r3为任选取代的c
1-6
烷基、任选取代的c
1-6
烷氧基、任选取代的氨基或任选取代的杂环基。更优选r3为任选取代的c
1-6
烷氧基、-nr
11
’-c
1-6
烷基、-nr
11’r
12’或任选取代的杂环基，其中，r
11’和r
12’各自独立选自氢或c
1-4
烷基，或r
11’和r
12’与n一起形成可被任选取代的4元至8元杂环基，如杂氮环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，杂环基可被1-3个取代基任选取代，取代基选自卤素、烷基和烷氧基。优选地，烷氧基上的取代基选自卤素、羟基、杂芳基(优选5或6元含氮杂芳基，如吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等)和氨基，优选为氨基；优选地，杂环基上的取代基优选选自c
1-4
烷基、卤素、羟基和氨基，优选地杂环基为含一个n和/或一个o的杂环基，包括但不限于四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基。优选地，氨基表示为nr
11r12
，
nr
11r12
取代的c
1-6
烷基、任选被-nr
11r12
取代的c
1-6
烷氧基和任选被-nr
11r12
取代的杂环基，其中，r
11
和r
12
各自独立选自氢或c
1-6
烷基；或者r
11
和r
12
与n一起形成可被任选取代的4元至8元杂环基，如杂氮环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。优选地，r6为氢、卤素和c
1-4
烷氧基。
[0070]
在式iiia的前述一个或多个实施方案中：
[0071]
b1、b3和b4为ch；
[0072]
r1为任选被1-2个c
1-6
烷基取代的杂环基，优选为被1-2个c
1-6
烷基取代的吗啉基；
[0073]
r2为c
1-4
烷基，优选为甲基；
[0074]
r3为任选被-nr
11r12
取代的c
1-6
烷氧基和任选被-nr
11r12
取代的杂环基，其中，r
11
和r
12
各自独立选自氢或c
1-6
烷基；或者r
11
和r
12
与n一起形成被1-2个烷基取代的4元至8元杂环基(如杂氮环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基)；优选地，任选被-nr
11r12
取代的杂环基团是哌啶基或哌嗪基，其环氮原子与化合物的其余部分相连，优选被-nr
11r12
基团取代；
[0075]
r6为氢、卤素或c
1-4
烷氧基，优选为氢；和
[0076]
r7、r9和r
10
为h。
[0077]
在式iiib的前述一个或多个实施方案中：
[0078]
r1为任选被1-2个c
1-6
烷基取代的杂环基，优选为被1-2个c
1-6
烷基取代的吗啉基；
[0079]
r2为c
1-4
烷基，优选甲基；
[0080]
r3为任选被-nr
11r12
取代的c
1-6
烷氧基和任选被-nr
11r12
取代的杂环基，其中，r
11
和r
12
各自独立选自氢和c
1-6
烷基；或者r
11
和r
12
与n一起形成被1-2个烷基取代的4元至8元杂环基(如杂氮环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基)；优选地，任选被-nr
11r12
取代的杂环基团是哌啶基或哌嗪基，其环氮原子与化合物的其余部分相连，优选被-nr
11r12
基团取代；
[0081]
r6为氢、卤素或c
1-4
烷氧基，优选为氢；和
[0082]
r7、r9和r
10
为氢。
[0083]
在式iiib的前述一个或多个实施方案中：
[0084]
r1为c
1-6
烷基、任选被1-3个选自卤素、c
1-4
烷基和c
1-4
烷氧基取代的杂芳基、任选被1-2个c
1-6
烷基取代的杂环基，优选地，r1为c
1-4
烷基、任选被1-2个c
1-6
烷基取代的四氢吡喃基、任选被1-2个c
1-6
烷基取代的哌啶基、任选被1-2个c
1-6
烷基取代的吗啉基、任选被1-2个选自卤素和c
1-4
烷氧基取代的吡啶基和任选被1-3个c
1-6
烷基取代的哌嗪基；
[0085]
r2为c
1-6
烷基，优选为c
1-4
烷基，更优选为甲基；
[0086]
r3为任选被-nr
11r12
、-nr
11
’-c
1-6
烷基、-nr
11’r
12’取代的c
1-6
烷氧基、任选被-nr
11r12
取代的杂环基，其中，r
11’和r
12’各自独立选自氢和c
1-4
烷基，r
11
和r
12
各自独立选自氢或c
1-6
烷基；或者r
11
和r
12
与n一起形成被1-2个烷基取代的4元至8元杂环基(如杂氮环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基)；优选地，任选被-nr
11r12
取代的杂环基团是哌啶基或哌嗪基，其环氮原子与化合物的其余部分相连，优选被-nr
11r12
基团取代；
[0087]
r6为氢、卤素或c
1-4
烷氧基；
[0088]
r7、r9和r
10
为氢；和
[0089]
r8为氢、卤素、被1-4个卤素取代的c
1-4
烷基或c
1-4
烷氧基。
[0090]
在前述一个或多个实施方案中，式i、式ii、式iiia和式iiib优选的化合物实施例包括但不限于：
[0091]
n,n-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)丙烷-1-胺(实施例1)；
[0092]
n,n-二甲基-3-((5-(3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺(实施例2)；
[0093]
n,n-二甲基-3-(4-(3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)丙烷-1-胺(实施例3)；
[0094]
n,n-二甲基-3-(2-氟-4-(3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)丙烷-1-胺(实施例4)；
[0095]
n,n-二甲基-3-(4-(3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙烷-1-胺(实施例5)
[0096]
n,n-二甲基-1-(2-氟-4-(3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例6)；
[0097]
n,n-二甲基-1-(2-氯-4-(3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例7)；
[0098]
n,n-二甲基-1-(4-(3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-胺(实施例8)；
[0099]
1-(4-(3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-胺(实施例9)；
[0100]
n-甲基-1-(4-(3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-胺(实施例10)；
[0101]
n-乙基-1-(4-(3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-胺(实施例11)；
[0102]
3-甲基-8-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉(实施例12)；
[0103]
8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉(实施例13)；
[0104]
n,n-二甲基-3-((5-(3-甲基-1-吗啉基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺(实施例14)；
[0105]
n,n-二甲基-3-((5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺(实施例15)；
[0106]
n,n-二甲基-3-((5-(3-甲基-1-(哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺(实施例16)；
[0107]
n,n-二甲基-3-((5-(3-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺(实施例17)；
[0108]
n,n-二甲基-3-((5-(3-甲基-1-((3s,5r)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺(实施例18)；
[0109]
n,n-二甲基-3-((5-(1-异丙基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)
氧基)丙烷-1-胺(实施例19)；
[0110]
n,n-二甲基-3-(2-氟-4-(1-异丙基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)丙烷-1-胺(实施例20)；
[0111]
n,n-二甲基-3-(4-(1-异丙基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙烷-1-胺(实施例21)；
[0112]
1-异丙基-3-甲基-8-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉(实施例22)；
[0113]
7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉(实施例23)；
[0114]
n,n-二甲基-1-(2-氟-4-(1-异丙基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例24)；
[0115]
n,n-二甲基-1-(2-氯-4-(1-异丙基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺(实施例25)；
[0116]
n,n-二甲基-1-(4-(1-异丙基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-胺(实施例26)；
[0117]
1-(4-(1-异丙基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-胺(实施例27)；
[0118]
n-甲基-1-(4-(1-异丙基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-胺(实施例28)；
[0119]
n-乙基-1-(4-(1-异丙基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-胺(实施例29)；
[0120]
8-(1,3-二甲基-4h-1λ
4-吡唑-4-基)-1-(3-氟-5-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲氧基-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉(实施例30)；
[0121]
(2s,6r)-4-(8-(6-(3-(杂氮环丁烷-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)-2,6-二甲基吗啉(实施例31)；
[0122]
(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(3-甲基-8-(6-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)吗啉(实施例32)；
[0123]
(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(3-甲基-8-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)吗啉(实施例33)；
[0124]
(2s,6r)-4-(8-(6-(2-(1h-咪唑-2-基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)-2,6-二甲基吗啉(实施例34)；
[0125]
(2s,6r)-4-(8-(6-(2-(1h-咪唑并l-4-基)乙氧基)吡啶-3-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)-2,6-二甲基吗啉(实施例35)；
[0126]
2-((5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-n,n-二甲基乙烷-1-胺(实施例36)；
[0127]
3-(4-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-n,n-二甲基丙烷-1-胺(实施例37)；
[0128]
1-(5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)-n,n-二甲基哌啶-4-胺(实施例38)；
[0129]
1-(4-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-2-氟苯基)-n,n-二甲基哌啶-4-胺(实施例39)；
[0130]
1-(2-氯-4-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)苯基)-n,n-二甲基哌啶-4-胺(实施例40)；
[0131]
3-((5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-乙基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-n,n-二甲基丙烷-1-胺(实施例41)；
[0132]
3-((5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-异丙基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-n,n-二甲基丙烷-1-胺(实施例42)；
[0133]
3-((5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-n,n-二甲基丙烷-1-胺(实施例43)；
[0134]
n,n-二甲基-3-((5-(1-((3s,5r)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺(实施例44)；
[0135]
1-(5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)-n,n-二甲基哌啶-4-胺(实施例45)；
[0136]n1-(5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)-n3,n
3-二甲基丙烷-1,3-二胺(实施例46)；
[0137]n1-(5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)-n1,n3,n
3-三甲基丙烷-1,3-二胺(实施例47)；
[0138]
1-(5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺(实施例48)；
[0139]
1-(5-(1-((2s,6r))-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)-n-甲基哌啶-4-胺(实施例49)；
[0140]
1-(5-(1-((2s,6r)-2,6-)二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)-n-乙基哌啶-4-胺(实施例50)；
[0141]
1-(5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)-n-异丙基哌啶-4-胺(实施例51)；
[0142]
(2s,6r)-4-(8-(6-(4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)-2,6-二甲基吗啉(实施例52)；
[0143]
3-((5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙-1-胺(实施例53)；
[0144]
3-((5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-n-1-甲基丙胺(实施例54)；
[0145]
3-((5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-n-1-乙基丙胺(实施例55)；
[0146]
3-((5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-n-乙基-n-甲基丙-1-胺(实施例56)；
[0147]
3-((5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-n,n-二乙基丙-1-胺(实施例57)；
[0148]
(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(3-甲基-8-(6-(3-吗啉基丙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,
5-a]喹喔啉-1-基)吗啉(实施例58)；
[0149]
(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(3-甲基-8-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)吗啉(实施例59)；
[0150]
(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(3-甲基-8-(6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)吗啉(实施例60)；
[0151]
3-(4-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-2-氟苯氧基)-n,n-二甲基丙烷-1-胺(实施例61)；
[0152]
3-(2-氯-4-(1-((2s,6r)-)2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)-n,n-二甲基丙烷-1-胺(实施例62)；
[0153]
1-(5-(1-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)-n,n-二甲基哌啶-4-胺和1-(5-(1-((2s,6s)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-yl)-n,n-二甲基哌啶-4-胺(实施例63)；
[0154]
3-((5-(1-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-n,n-二甲基丙-1-胺和3-((5-(1-((2s,6s)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-n,n-二甲基丙-1-胺(实施例64)；
[0155]
或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、同位素标记化合物、溶剂化物或可药用盐，或其混合物，或其前药。
[0156]
本文所用“氢(h)”包括其同位素d和t。
[0157]
本文所用“烷基”是指烷基本身或是直链或支链基团，碳链长度可达十个碳原子。有用的烷基包括直链或支链c
1-10
烷基，优选c
1-6
烷基，例如c
1-4
烷基。典型的c
1-10
烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。烷基可任选地被一个或多个本文所定义的取代基取代。
[0158]
本文所用“烯基”是指直链或支链的链中至少具有一个双键的基团，其碳链长度通常为2-10个碳原子。典型的烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
[0159]
本文所用“炔基”是指直链或支链的链中至少具有一个三键的基团，其碳链长度通常为2-10个碳原子。典型的炔基包括乙炔基、1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
[0160]
有用的烷氧基包括被上述c
1-10
烷基其中之一取代的氧基，例如c
1-6
烷氧基或c
1-4
烷氧基。烷氧基中的烷基可被任意取代。烷氧基的取代基包括但不限于卤素、吗啉基、氨基(包括烷氨基和二烷氨基)以及羧基(包括其酯基)。
[0161]
有用的烷硫基包括被上述c
1-10
烷基其中之一取代的硫基，烷硫基中的烷基可被任意取代。同时还包括这类烷硫基的亚砜和砜。
[0162]
有用的氨基包括-nr
11r12
，其中r
11
和r
12
各自独立是氢或可被任选取代的c
1-10
烷基(如c
1-6
烷基或c
1-4
烷基)、可被任选取代的环烷基、芳基、可被任选取代的杂芳基或可被任选取代的氨基。或者r
11
和r
12
与该n原子一起形成可被任选取代的4元至8元杂环基例如哌啶，或者r
11
和r
12
与该n原子以及与其它n或o一起形成可被任选取代的4元至8元杂环基，例如杂氮环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基或吗啉基。所述烷基和杂环可被任意取代。
[0163]
有用的卤素或卤素基团包括氟、氯、溴和碘。
[0164]
本文所用“芳基”是指芳基本身或是作为其它基团的一部分，其为含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。
[0165]
有用的芳基包括c
6-14
芳基，优选的是c
6-10
芳基。典型的c
6-14
芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯、亚联苯基和茀基。
[0166]
本文所用“杂芳基”是指含有5-14个环原子，并且有6个，10个或14个π电子在环体系上共用，而且所含环原子是碳原子和从氧、氮、硫中任选的1-3个杂原子的基团。
[0167]
有用的杂芳基包括噻吩基(苯硫基)、苯并[d]异噻唑-3-基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、夹氧蒽基、噻吩恶基(phenoxanthiinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3h-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4h-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮(杂)苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异恶唑基、呋咱基、吩恶嗪基、1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮、7-氨基异香豆素、吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、四氢化五员[c]吡唑-3-基、吡唑[1,5-a]嘧啶基、吡咯并吡啶基如吡咯[2,3-b]吡啶基、苯并异恶唑基如1,2-苯并异恶唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基、噻重氮基和2-氧代苯并咪唑基。当杂芳基在环中含有氮原子时，这样的氮原子可以呈n-氧化物形式，例如吡啶基n-氧化物、吡嗪基n-氧化物和嘧啶基n-氧化物。
[0168]
本文所用“碳环(碳环基)”包括环烷基和部分饱和的碳环基团。有用的环烷基是c
3-8
环烷基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
[0169]
有用的部分饱和的碳环基团包括环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。
[0170]
本文所用“杂环(杂环基)”是指饱和或部分饱和的3-8元单环，或7-10元双环体系，其环原子由碳原子和1-4个选自o、n和s的杂原子组成，其中杂原子氮和硫都可以被任意氧化，氮也可以任意季铵化，并且包括双环体系中上述定义的任意杂环与苯环的融合。如果产生的化合物是稳定的话，那么杂环的碳原子或氮原子可被取代。
[0171]
有用的饱和或部分饱和杂环基团包括四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异色满基、色满基、吡唑烷基、吡唑啉基、tetronoyl和tetramoyl，这些基团可被任意取代。
[0172]
本文中，当被取代时，除非另有说明，通常而言，芳基、杂芳基、碳环基和杂环基可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、c
1-6
酰氨基、c
1-6
酰氧基、c
1-6
烷氧基、芳氧基、烷硫基、c
1-6
烷基、c
6-10
芳基、c
3-8
环烷基、c
2-6
链烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基(c
2-6
)链烯基、c
6-10
芳基(c
2-6
)炔基、饱和和不饱和的杂环基或杂芳基、亚甲基二氧基、卤代c
1-6
烷基、c
6-10
芳基(c
1-6
)烷基、c
1-6
羟烷基、脲基、巯基、叠氮基、羰基、二(c
1-10
烷基)氨基、烷磺酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基和烷基亚磺酰基等。其中取代基本身也可任选地被本文所述的相应取代基取代。
[0173]
本文中，当被取代时，除非另有说明，通常而言，烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基和环烷基可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、c
1-6
酰氨基、c
1-6
酰氧基、c
1-6
烷氧基、芳氧基、烷硫基、c
1-6
烷基、c
6-10
芳基、c
3-8
环烷基、c
2-6
链烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基(c
2-6
)链烯基、c
6-10
芳基(c
2-6
)炔基、饱和和不饱和的杂环基或杂芳基、亚甲基二氧基、c
1-6
卤代烷基、c
6-10
芳基(c
1-6
)烷基、c
1-6
羟烷基、脲
基、巯基、叠氮基、羰基、二(c
1-10
烷基)氨基、烷磺酰基、氨磺酰基、二烷基氨磺酰基和烷基亚磺酰基等。其中取代基本身也可任选地被本文所述的相应取代基取代。
[0174]
在优选的实施方案中，当被取代时，除非另有说明，通常而言，烷基、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、环烷基、羰基、碳环基、芳基、杂芳基和杂环基可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、羧基、氨基、硝基、氰基、c
1-6
酰氨基、c
1-6
酰氧基、c
1-6
烷氧基、芳氧基、烷硫基、c
1-6
烷基、c
6-10
芳基、c
3-8
环烷基、c
2-6
链烯基、c
2-6
炔基、c
6-10
芳基(c
2-6
)链烯基、c
6-10
芳基(c
2-6
)炔基、饱和和不饱和的杂环基或杂芳基。
[0175]
应理解，当作为取代基时，芳基或含芳基的取代基、杂芳基或含杂芳基的取代基、杂环基或含杂环基的取代基的数量通常为1个。
[0176]
本文所用“芳基烷基”包括被任一上述c
6-14
芳基取代的c
1-10
烷基。优选的芳基烷基是苄基、苯乙基或萘甲基。
[0177]
本文所用“芳基烯基”包括被任一上述c
6-14
芳基取代的c
2-10
烯基。
[0178]
本文所用“芳基炔基”包括被任一上述c
6-14
芳基取代的c
2-10
炔基。
[0179]
本文所用“芳氧基”包括被任一上述c
6-14
芳基取代的氧基，其芳基可被任意取代。有用的芳氧基包括苯氧基和4-甲基苯氧基。
[0180]
本文所用“芳基烷氧基”包括被任一上述芳基取代的c
1-10
烷氧基，其芳基可被任意取代。有用的芳基烷氧基包括苄氧基和苯基乙氧基。
[0181]
有用的卤代烷基包括被一个或多个选自氟、氯、溴和碘原子的卤素取代的c
1-10
烷基，优选的是被一个或多个选自氟、氯、溴和碘原子的卤素取代的c
1-6
烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、氯甲基、氯氟甲基和三氯甲基。
[0182]
有用的酰基氨基(酰氨基)是连接在氨基氮上的任何c
1-6
酰基(烷酰基)，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基和已酰氨基，以及芳基取代的c
1-6
酰基氨基，例如苯甲酰氨基。有用的酰基包括c
1-6
酰基，如乙酰基。酰基本身可任选地被取代，例如可任选地被一个或几个(如6个以内)选自芳基和卤素的取代基取代，其中芳基可被任选取代。例如，被取代的酰氨基的例子包括氯乙酰氨基和五氟苯甲酰氨基。
[0183]
有用的酰氧基是连接在氧(-o-)上的任何c
1-6
酰基(烷酰基)，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基和己酰氧基。同样地，酰氧基中的酰基本身可任选地被取代，例如可任选地别一个或几个(如6个以内)选自芳基和卤素的取代基取代。
[0184]
一些本发明化合物可能作为立体异构体，包括旋光异构体存在。本发明包括所有立体异构体和这样的立体异构体的外消旋混合物，以及可以根据本领域技术人员众所周知的方法分离出来的单独的对映体。
[0185]
可药用盐的例子包括无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)氨基甲烷(tris，氨丁三醇)和n-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
[0186]
本发明化合物的前药的实施例包括含有羧酸的化合物的简单酯(例如依据本领域已知方法通过与c
1-4
醇缩合而获得的酯)；含有羟基的化合物的酯(例如依据本领域已知方法通过与c
1-4
羧酸、c
3-6
二酸或其酸酐例如琥珀酸酐和富马酸酐缩合而获得的酯)；含有氨基的化合物的亚胺(例如依据本领域已知方法通过与c
1-4
醛或酮缩合而获得的亚胺)；含有氨基的化合物的氨基甲酸酯，例如leu等人(j med chem.1999,42:3623-3628)和greenwald等
人(j med chem 1999,42:3657-3667)描述的那些酯；含有醇的化合物的醛缩醇或酮缩醇(例如依据本领域已知方法通过与氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚缩合而获得的那些缩醇)。
[0187]
本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法或本发明新方法制得。具体来说，具有式i、式ii、式iiia或式iiib的本发明化合物可如反应方案1中的反应实施例所示制得。7-溴-2-氯喹喔啉、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡和双(三苯基膦)氯化钯(ii)在甲苯中加热反应，可制得1-(7-溴喹喔啉-2-基)-1-乙酮。氰基硼氢化钠、1-(7-溴喹喔啉-2-基)-1-乙酮与乙酸铵在甲醇中在室温下反应，可制得1-(7-溴喹喔啉-2-基)乙烷-1-胺。1-(7-溴喹喔啉-2-基)乙烷-1-胺和四氢吡喃-4-羧酸在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑的存在下在吡啶中室温反应，可制得n-(1-(7-溴喹喔啉-2-基)乙基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺。三氟甲磺酸酐、n-(1-(7-溴喹喔啉-2-基)乙基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺和吡啶在二氯甲烷中在室温下反应，可制得8-溴-3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑[1,5-a]喹喔啉。8-溴-3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑[1,5-a]喹喔啉和n,n-二甲基-3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺在[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物和碳酸铯的催化下在1,4-二氧六环和水的混合溶剂中加热反应，可制得目标化合物n,n-二甲基-3-((5-(3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺。
[0188]
反应方案1
[0189][0190]
其它相关化合物可用类似方法制得。例如，用n,n-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙烷-1-胺替代n,n-二甲基-3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺，可制得目标化合物n,n-二甲基-3-(4-(3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙烷-1-胺。用1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-n,n-二甲基哌啶-4-胺替代n,n-二甲基-3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺，可制得目标化合物n,n-二甲基-1-(2-氟-4-(3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)苯基)哌啶-4-胺。用(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)硼酸替代n,n-二甲基-3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺，可制得目标化合物8-(1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)-3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉。用异丁酰氯替代替代四氢吡喃-4-羧酸，可制得目标化合物1-异丙基-3-甲基-8-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉。用7-溴-2-氯-6-氟喹喔啉替代7-溴-2-氯喹喔啉，可制得目标化合物7-氟-1-异丙基-3-甲基-8-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,
5-a]喹喔啉。
[0191]
本发明化合物可如反应方案2中的反应实施例所示制得。1-(7-溴喹喔啉-2-基)乙烷-1-胺、吗啉-4-甲酰氯和二异丙基乙胺(diea)在dcm中室温下反应，可制得产物n-(1-(7-溴喹喔啉-2-基)乙基)吗啉-4-甲酰胺。n-(1-(7-溴喹喔啉-2-基)乙基)吗啉-4-甲酰胺和pocl3加热反应，可制得产物4-(8-溴-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)吗啉。4-(8-溴-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)吗啉和n,n-二甲基-3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺在[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物和碳酸铯的催化下在1,4-二氧六环和水的混合溶剂中加热反应，可制得目标化合物n,n-二甲基-3-((5-(3-甲基-1-吗啉基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺。
[0192]
反应方案2
[0193][0194]
其它相关化合物可用类似方法制得。例如，用(2r,6s)-2,6-二甲基吗啉-4-甲酰氯替代吗啉-4-甲酰氯，可制得目标化合物n,n-二甲基-3-((5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺。用(3r,5s)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-甲酰氯替代吗啉-4-甲酰氯，可制得目标化合物n,n-二甲基-3-((5-(3-甲基-1-((3s,5r)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺。用2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吡啶替代n,n-二甲基-3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺，可制得目标化合物(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(3-甲基-8-(6-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)吗啉。用1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯基)-n,n-二甲基哌啶-4-胺替代n,n-二甲基-3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺，可制得目标化合物1-(4-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)-2-氟苯基)-n,n-二甲基哌啶-4-胺。
[0195]
本发明化合物可如反应方案3中的反应实施例所示制得。
[0196]
反应方案3
[0197][0198]
其它相关化合物可用类似方法制得。例如，用1-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-胺替换n1,n
1-二甲基-n
3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺，可制得目标化合物1-(5-(1-((2s,6r)-2,6-)二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)哌啶-4-胺。用n-甲基-1-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-胺替换n1,n
1-二甲基-n
3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺，可制得目标化合物1-(5-(1-((2s,6r)-2,6-)二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)-n-甲基哌啶-4-胺。用1-甲基-4-(3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)丙基)哌嗪替换n1,n
1-二甲基-n
3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺，可制得目标化合物(2s,6r)-2,6-二甲基-4-(3-甲基-8-(6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)吗啉。用(2r,6r)-2,6-二甲基吗啉替换(2s,6r)-2,6-二甲基吗啉，可制得目标化合物3-((5-(1-((2r,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-n,n-二甲基丙-1-胺和3-((5-(1-((2s,6s)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)-n,n-二甲基丙-1-胺。
[0199]
本发明的一个重要方面是发现了式i、式ii、式iiia和式iiib的化合物是激酶抑制剂，特别是atm激酶抑制剂。其中的一个重要和意想不到的发现是当r2是任选取代的烷基，特别是任选取代的c
1-4
烷基，尤其是甲基时，式i、式ii、式iiia和式iiib的化合物是高活性atm激酶抑制剂。因此，这些化合物可用于治疗或预防多种因为ddr功能缺陷而引起的临床病症或受益于激酶活性被抑制的疾病，这些疾病也称为ddr介导的疾病或激酶介导的疾病。因此，本发明提供式i、式ii、式iiia和式iiib的化合物在制备治疗或预防因为ddr功能缺陷而引起的临床病症或受益于激酶活性被抑制的疾病的药物中的应用。此外，申请人进一步发现，式i中r2为任选取代的烷基的化合物，特别是任选取代的c
1-4
烷基，特别是甲基，特别是由式ii、式iiia和式iiib定义的化合物，是高活的atm激酶抑制剂。因此，在优选实施例中，本披露特别涉及使用r2为c
1-4
烷基的这些化合物来治疗或预防由ddr功能缺陷引起的各种临床病症，或治疗或预防受益于激酸活性抑制的疾病，用于治疗或预防由ddr功能缺陷引起的临床症状或因抑制激酶活性而受益的疾病的药物的制备，以及含有这些化合物的药物组合物。
[0200]
本发明还包括ddr介导的疾病或激酶介导的疾病的治疗或预防方法，所述方法包括给予对象有效量的式i、式ii、式iiia或式iiib化合物或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、同位素标记化合物、溶剂化物或可药用盐，或其混合物，或其前药，或含有有
效量的式i、式ii、式iiia或式iiib化合物或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、同位素标记化合物、溶剂化物或可药用盐，或其混合物，或其前药的药物组合物。
[0201]
本发明中，因为ddr功能缺陷而引起的临床病症或受益于激酶活性被抑制的疾病，或ddr介导或激酶介导的疾病包括但不限于癌症，包括但不限于肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌、前列腺癌和亨廷顿氏疾病。本发明中，激酶包括atm(共济失调-毛细血管扩张突变基因)激酶；因此，在一些实施方案中，本发明所述的癌症是atm激酶介导的癌症，优选是受益于atm激酶活性被抑制的癌症。
[0202]
在实施本发明治疗方法时，给有一种或多种这些症状的病人施用有效量的药物制剂。所述药物制剂含有有效治疗浓度的式i、式ii、式iiia或式iiib化合物，被配制成用于口服、静脉注射、局部或外用给药的形式，用于治疗癌症和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。
[0203]
在另一个实施方案中提供了一种药用组合物，其中含有激酶抑制剂的式i、式ii、式iiia或式iiib化合物或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、同位素标记化合物、溶剂化物或可药用盐，或其混合物，或其前药与可药用载体。
[0204]
本发明另一个实施方案涉及能有效地治疗癌症的药用组合物，其中包含激酶抑制剂的式i、式ii、式iiia或式iiib化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、同位素标记化合物、溶剂化物或可药用盐，或其混合物，或其前药，与至少一种已知的抗癌药物或抗癌药物的可药用盐联合共用。特别是和其他与dna损伤和修复机理有关的抗癌药物的联合共用，包括parp抑制剂奥拉帕尼、niraparib、rucaparib、talazoparib和senaparib；hdac抑制剂伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他和贝利司他；等等。以及和其他与细胞分裂检测点有关的抗癌药物的联合共用，包括chk1/2抑制剂，cdk4/6抑制剂如帕博西尼，atr抑制剂等等。其他可用于抗癌联合治疗的已知抗癌药物包括但不限于烷化剂例如白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素c、博莱霉素和卡铂；拓扑异构酶i抑制剂例如喜树碱、伊立替康和托泊替康；拓扑异构酶ⅱ抑制剂例如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱和铭托泊普；rna/dna抗代谢物例如5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；dna抗代谢物例如5-氟-2
′‑
去氧尿苷、氟达拉滨，奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲和硫代鸟嘌呤；抗有丝分裂剂例如秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇，伊沙匹隆、卡巴他赛和多西他赛；抗体例如单抗，帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿
仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、t-dm1、ofatumumab、dinutuximab、blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀和美罗华；激酶抑制剂例如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、瑞格非尼、维罗非尼、达拉非尼、阿柏西普、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼、普拉替尼、依鲁替尼、卡博替尼、乐伐替尼、凡德他尼、曲美替尼、卡比替尼、阿昔替尼、替西罗莫司、idelalisib、帕唑帕尼、特癌适和依维莫司。其他可用于抗癌组合治疗的已知抗癌药物包括他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、venetoclax、aldesleukin(重组人白介素-2)和sipueucel-t(前列腺癌治疗疫苗)。
[0205]
在实施本发明的方法时，本发明化合物与至少一种已知的抗癌药物可作为单一的药用组合物一起给药。另外，本发明化合物也可与至少一种已知抗癌药分开给药。在一个实施方案，本发明化合物和至少一种已知的抗癌药差不多同时给药，即所有的药物同时施用或陆续施用，只要化合物在血液中同时达到治疗浓度即可。在另外一个实施方案，本发明的化合物和至少一种已知的抗癌药根据各自的剂量方案给药，只要化合物在血液中达到治疗浓度即可。
[0206]
本发明的另一个实施方案，是一种由所述化合物组成的能有效的抑制肿瘤的，作为激酶抑制剂的生物耦合物。这个能抑制肿瘤的生物耦合物由所述化合物与至少一种已知的有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华，或生长素，如egf或fgf，或细胞激素，如白细胞介素2或4，或任意能与细胞表面结合的分子组成。该抗体与其他分子能把所述化合物递送到其靶点，使之成为有效的抗癌药物。此生物耦合物也可以提高有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华的抗癌效果。
[0207]
本发明的另一实施例涉及一种能有效的抑制肿瘤的药用组合物，包含激酶抑制剂的式i、式ii、式iiia或式iiib化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、同位素标记化合物、溶剂化物或可药用盐，或其混合物，或其前药，与放射疗法联合治疗。在此实施例，本发明化合物与放射治疗可在相同时间或不同时间给药。
[0208]
本发明的另一实施例涉及一种能有效的用于癌症手术后治疗的药用组合物，包含激酶抑制剂的式i、式ii、式iiia或式iiib化合物，或其立体异构体、互变异构体、n-氧化物、水合物、同位素标记化合物、溶剂化物或可药用盐，或其混合物，或其前药。本发明还涉及用手术切除肿瘤，然后用本发明的药用组合物治疗该哺乳动物的癌症的治疗方法。
[0209]
本发明的药用组合物包括所有本发明化合物的含有量能有效地实现其预期目标的药品制剂。虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定药品制剂中每个部分的最佳剂量。一般情况下，所述化合物，或其可用药盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克/公斤。如果也施用一个已知的抗癌药物，其剂量应可有效地实现其预期的目的。这些已知的抗癌药物的最佳剂量是本领域技术人员所熟知的。
[0210]
单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
[0211]
在外用制剂中，本发明化合物的浓度可以是每克载体约0.01到100毫克。
[0212]
本发明化合物可作为未加工药品给药。本发明化合物也可以作为含有可药用载体(包括辅料和助剂)的一个合适的药物制剂的一部分给药。这些可药用载体有利于把化合物加工成可药用的药物制剂。优选的药物制剂，特别是那些口服的和优选的给药方式类型，如片剂，锭剂和胶囊，以及适合于注射或口服的溶液，包含约0.01％到99％，最好从约0.25％到75％的活性化合物以及辅料。
[0213]
本发明的范围也包括本发明化合物的无毒性可药用盐。酸加成盐由混合一个无毒性可药用酸溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述酸例如盐酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，柠檬酸，酒石酸，碳酸，磷酸，草酸等。碱加成盐由混合一个无毒性可药用碱溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢胆碱，碳酸钠，三羟甲基氨基甲烷，n-甲基葡萄糖胺等。
[0214]
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类和兽医动物，虽然本发明不打算如此受限。
[0215]
本发明的药物制剂可通过任何途径给药以达到其预期目的。例如，可以通过肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药。作为替代或并行地，可以通过口服给药。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
[0216]
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
[0217]
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂和/或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。如果需要，可以给锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
[0218]
其他可口服的药物制剂包括明胶制成的压接式胶囊，以及用明胶和甘油或山梨醇等增塑剂制成的密封软胶囊。该压接式胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，与填料例如乳糖；粘结剂例如淀粉；和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，以及稳定剂混合而成。在软胶囊，活性化合物最好是溶解或悬浮在适当的液体例如油脂或液体石蜡中，其中可加入稳定剂。
[0219]
合适于肠外给药的制剂包括活性化合物的水溶液，如水溶性盐的溶液和碱性溶液。此外，可施用适当的活性化合物的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括油脂例如香油，合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇400，或氢化蓖麻油，或环糊
精。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨醇，和/或葡聚糖。也可以含有悬浮稳定剂。
[0220]
按照本发明的一个方面，本发明的化合物采用外用和肠外配方，并用于治疗皮肤癌。
[0221]
本发明的外用制剂可通过优选合适的载体来制成油剂，霜剂，乳液剂，药膏等。合适的载体包括植物或矿物油，白矿油(白软石蜡)，支链脂肪或油脂，动物脂肪和高分子醇(大于c
12
)。优选的载体是活性成分能溶解在其中的那些载体。也可包括乳化剂，稳定剂，保湿剂和抗氧化剂，以及如果需要的话，给予颜色或香味的试剂。此外，这些外用制剂可包含透皮渗透增强剂。这种增强剂的例子可参见美国专利号3,989,816和4,444,762。
[0222]
霜剂优选用矿物油，自乳化蜂蜡和水的混合物配制，与溶解于少量油例如杏仁油的活性成分混合而成。一个典型的霜剂例子包括约40份水，20份蜂蜡，40份矿物油和1份杏仁油。
[0223]
药膏可以这样配制，将含有活性成分的植物油例如杏仁油和温热的软石蜡混合，然后使该混合物冷却。一个典型的药膏例子包括约30％重量的杏仁油和70％重量的白软石蜡。
[0224]
下列实施例是举例说明，而不是限制本发明的方法和制剂。其他对于本领域技术人员来说是显而易见的，和在临床治疗中通常会遇到的对各种条件和参数的适当修改和改进，都在本发明的精神和范围内。
[0225]
实施例
[0226]
一般性说明
[0227]
所用试剂均是商品品质，溶剂均按照标准方法干燥纯化。使用电喷雾的单四级杆质谱仪(平台ⅱ，安捷伦6110)分析质谱样品。使用br
ü
cker ascend 400核磁仪在400mhz记录1h nmr光谱，化学位移记录为以tms作为内标(0.00ppm)从低场始以ppm为单位，耦合常数j值以hz为单位。
[0228]
实施例1
[0229]
n,n-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)丙烷-1-胺
[0230][0231]
a)2-羟基-7-溴喹喔啉的制备：将2-羟基喹喔啉(10g,68.5mmol)溶解于醋酸(500ml)中，在10℃下缓慢滴加液溴(3.62ml,70.6mmol)。滴加完毕后，反应液在室温下搅拌反应3小时后，将反应混合物冷却至0℃，加入水(500ml)后，继续搅拌30分钟，抽滤，滤饼用水(500ml)洗涤，固体干燥后得到目标产物(13.5g,88％收率,黄色固体)。lc-ms(esi):m/z(m+h)
+
/(m+2+h)
+
225.1/227.1。
[0232]
b)2-氯-7-溴喹喔啉的制备：将2-羟基-7-溴喹喔啉(6g,26.7mmol)溶液于三氯氧磷(60ml)中。氮气保护下，反应液在100℃下搅拌反应2小时。冷却至室温，减压除去溶剂得
到粗产物，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取分液。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到目标产物(6.23g,96％收率,浅黄色固体)。lc-ms(esi):m/z(m+h)
+
/(m+2+h)
+
243.0/245.1。
[0233]
c)7-溴-2-甲基喹喔啉的制备：将2-氯-7-溴喹喔啉(4.7g,19.3mmol)溶于无水四氢呋喃(50ml)中，加入三乙酰丙酮铁，然后将反应液降至0℃，用恒压滴液漏斗将甲基氯化镁(7ml,3mol/l的四氢呋喃溶液)慢慢加入反应液中，滴加完后，继续在0℃下搅拌反应5小时。然后将反应液慢慢倒入饱和氯化铵水溶液中淬灭反应，减压除去大部分四氢呋喃后，用乙酸乙酯(40ml
×
2)萃取分液，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。柱层析分离纯化(硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝0-40％为洗脱剂)，得到目标产物(3.27g,76％收率,白色固体)。lc-ms(esi):m/z(m+h)
+
/(m+2+h)
+
223.1/225.1。
[0234]
d)7-溴-2-碘甲基喹喔啉的制备：将7-溴-2-甲基喹喔啉(3.27g,14.66mmol)溶于乙腈中，向其中依次加入五水硫酸铜固体和碘，反应液在氮气保护下70℃搅拌反应3小时，反应液冷却至室温后，减压除去溶剂，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取分液。有机相用饱和亚硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物，经柱层析分离纯化(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝0-30％为洗脱剂)，得到目标产物(2.6g,50％收率,浅黄色固体)。lc-ms(esi):m/z(m+h)
+
/(m+2+h)
+
348.9/350.9。
[0235]
e)7-溴-2-叠氮基甲基喹喔啉制备：将7-溴-2-碘甲基喹喔啉(956mg,2.74mmol)溶于无水n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，向其中加入叠氮钠(196mg,3.01mmol)，反应液在室温下搅拌反应11小时后，向反应液中加入50ml水，用乙酸乙酯(30ml)萃取分液。有机相用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物。经柱层析分离纯化(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝0-30％为洗脱剂)，得到目标产物(820mg，粗产物，黄色固体)。lc-ms(esi):m/z(m+h)
+
/(m+2+h)
+
264.1/266.1。
[0236]
f)(7-溴喹喔啉-2-基)甲胺的制备：将7-溴-2-叠氮基甲基喹喔(651mg,2.47mmol)溶于四氢呋喃(8ml)和水(4ml)的混合溶液中，加入三苯基膦(777mg,2.96mmol)。氮气保护下，反应液在室温下搅拌反应12小时后，用1mol/l的盐酸水溶液将ph调至1-3，用乙酸乙酯(20ml)萃取分液，收集水相，然后用饱和碳酸氢钠溶液将水相ph调到8，用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取分液，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤减压除去得到粗产物，粗产物不经纯化直接用于下一步反应(400mg,粗产物,褐色固体)。lc-ms(esi):m/z(m+h)
+
/(m+2+h)
+
238.1/240.1。
[0237]
g)n-((7-溴喹喔啉-2-基)甲基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺的制备：将(7-溴喹喔啉-2-基)甲胺(400mg,粗品,1.68mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(8ml)中，向其中依次加入n,n-二异丙基乙胺(0.88ml,5.04mmol)和四氢吡喃-4-甲酸(262mg,2.02mmol)。在氮气保护下，反应液在80℃下搅拌反应2小时，反应液冷却至室温后，加入40ml水，用乙酸乙酯(30ml
×
2)萃取分液，有机相用饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤减压除去溶剂得到粗产物，经柱层析分离纯化(硅胶，甲醇：二氯甲烷＝0-20％)，得到目标产物(275mg,46％收率,黄色固体)。lc-ms(esi):m/z(m+h)
+
/(m+2+h)
+
350.1/352.1。
[0238]
h)8-溴-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉的制备：将n-((7-溴喹喔啉-2-基)甲基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺(210mg,0.60mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(1ml)和乙酸乙酯(6ml)的混合溶液中并降至0℃，向其中慢慢滴加三氯氧磷(410mg,3.6mmol)，滴加
完毕后，该反应混合物升至室温下搅拌2小时。然后将反应液慢慢滴加到饱和碳酸氢钠水溶液中，保持ph大于8，用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取分液，有机相用饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤除去溶剂得到粗产物，经柱层析分离纯化(硅胶，甲醇:二氯甲烷＝0-15％)，得到目标产物(68mg,粗品,黄色固体)。lc-ms(esi):m/z(m+h)
+
/(m+2+h)
+
332.1/334.1。
[0239]
i)n,n-二甲基-3-(4-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)苯氧基)丙烷-1-胺的制备：将8-溴-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉(68mg,粗品,0.20mmol)溶于二氧六环和水(1.6ml/0.4ml)的混合溶液，依次向其中加入n,n-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙烷-1-胺(125mg,0.41mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(ii)(15mg,0.02mmol)和碳酸铯(200mg,0.61mmol)，反应混合物在氮气保护下在100℃下搅拌反应1小时。当反应液降至室温后，减压除去溶剂得到粗产物，经柱层析分离纯化(硅胶，甲醇:二氯甲烷＝0-15％)后，再用制备液相色谱(c18柱，0-100％乙腈/水为流动相)进一步分离纯化得到目标化合物(6mg,7％收率,黄色固体)。lc-ms(esi):(m+h)
+
431.30。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.96(s,1h),8.30
–
8.27(m,1h),7.99
–
7.95(m,1h),7.88
–
7.84(m,2h),7.77
–
7.71(m,2h),7.15
–
7.10(m,2h),4.11
–
4.01(m,5h),3.68
–
3.62(m,2h),2.39(t,j＝7.1hz,2h),2.17(s,6h),2.13
–
2.08(m,2h),2.04
–
1.96(m,2h),1.92
–
1.85(m,2h)。
[0240]
实施例2
[0241]
n,n-二甲基-3-((5-(3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺
[0242]
a)1-(7-溴喹喔啉-2-基)-1-乙酮的制备：将7-溴-2-氯喹喔啉(5g,20.53mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(9.27g,25.67mmol,8.66ml)的甲苯溶液真空抽气30分钟。将反应混合物脱气并用氮气充气3次。加入双(三苯基膦)氯化钯(ii)(pd(pph3)2cl2,1.44g,2.05mmol)，在氮气气氛中搅拌反应混合物，并在80℃加热12小时。继续在80℃下额外搅拌12小时。蒸干反应混合物，向其中加入1,4-二氧六环(51ml)混悬，加入2mol/l的盐酸水溶液(51ml)，搅拌所得反应混合物45分钟。用乙酸乙酯(100ml)稀释残留物，合并有机相，用盐水(50ml)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得到的粗产品经硅胶层析(石油醚:乙酸乙酯＝100/1到100/1.5)纯化，获得目标产物(2.3g,4.61％收率，白色固体)。lc-ms(esi):(m+h)
+
/(m+2+h)
+
250.8/252.7。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.40(s,1h),8.51
–
8.50(m,1h),8.15-8.14(m,2h),2.76(s,3h)。
[0243]
b)1-(7-溴喹喔啉-2-基)乙烷-1-胺的制备：在0℃下一次性将氰基硼氢化钠(nabh3cn,402.96mg,6.41mmol)加入到1-(7-溴喹喔啉-2-基)-1-乙酮(2.3g,9.16mmol)与乙酸铵(nh4oac,7.06g,91.60mmol)的甲醇(50ml)溶液中。在25℃下搅拌反应混合物12小时。除去甲醇后，残留物中加入20ml的水，然后加入氢氧化钠水溶液(w％＝5％)，将所得溶液的ph调至13，用二氯甲烷(50ml
×
2)萃取，合并有机相，用盐水(50ml)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到残留物，经硅胶层析(石油醚:乙酸乙酯＝2/1，1/1)纯化，获得目标产物(0.7g,30.31％收率，褐色油状物)。lc-ms(esi):(m-16+h)
+
235.0(16:nh2)。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.18(s,1h),8.27(d,j＝2.4hz,1h),8.02(d,j＝8.8hz,1h),7.95(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),4.28-4.23(m,1h),2.33-2.32(m,2h),1.41(d,j＝6.8hz,3h)。
[0244]
c)n-(1-(7-溴喹喔啉-2-基)乙基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺的制备：向1-(7-溴喹喔啉-2-基)乙烷-1-胺(0.4g,1.59mmol)的吡啶溶液(4ml)中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci,735.32mg,3.84mmol)和1-羟基苯并三唑(hobt,94.24mg,697.41μmol)，然后加入四氢吡喃-4-羧酸(226.91mg,1.74mmol)。在25℃搅拌所得混合物6小时。在另一反应器内，将1-(7-溴喹喔啉-2-基)乙烷-1-胺(0.3g,1.19mmol)，四氢吡喃-4-羧酸(170.18mg,1.31mmol)，edci(551.49mg,2.88mmol)和hobt(70.68mg,523.06μmol)的吡啶溶液(3ml)加到上述溶液中，在25℃搅拌所得混合物6小时。用水(45ml)稀释两种反应混合物，用乙酸乙酯(15ml
×
3)萃取。混合有机层，用盐水(30ml)洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物，粗产物用甲基叔丁基醚(5ml)于25℃捣碎30分钟，获得目标化合物(0.7g,粗产物,灰色固体)。lc-ms(esi):(m+h)
+
/(m+2+h)
+
364.1/366.1。1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.95(s,1h),8.54(d,j＝6.8hz,1h),8.28(d,j＝2hz,1h),8.04(d,j＝8.8hz,1h),7.97(dd,j＝2.1,8.8hz,1h),5.17-5.13(m,1h),3.86-3.84(m,2h),3.31-3.27(m,2h),1.63-1.56(m,3h),1.51(d,j＝6.8hz,3h)。
[0245]
d)8-溴-3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑[1,5-a]喹喔啉的制备：将三氟甲磺酸酐(tf2o,684mg,2.42mmol,0.4ml)加到n-(1-(7-溴喹喔啉-2-基)乙基)四氢-2h-吡喃-4-甲酰胺(0.4g,1.10mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，在25℃下搅拌所得混合物1小时，然后加入吡啶(588mg,7.43mmol,0.6ml)，在25℃下搅拌所得混合物6小时。在0℃加入水(10ml)，用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取，合并有机相，用盐水(15ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到残留物，粗产物经硅胶层析(石油醚/etoh＝20/1)纯化，获得目标产物(0.3g,粗产物,白色固体)。lc-ms(esi):(m+h)
+
/(m+2+h)
+
346.1/348.1。
[0246]
e)n,n-二甲基-3-((5-(3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺的制备：将8-溴-3-甲基-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)咪唑[1,5-a]喹喔啉(0.07g,202.18μmol)，n,n-二甲基-3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺(87.29mg,285.08μmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(pd(dppf)cl2,14.79mg,20.22μmol)和碳酸铯(cs2co3,131.75mg,404.37μmol)的1,4-二氧六环和水溶液真空抽气，用氮气置换3次，然后在90℃和氮气气氛中搅拌该混合物16小时。用二氯甲烷(10ml)与甲醇(1ml)的混合溶剂稀释所得反应混合物，过滤除去不溶物，得到粗产物，用制备高效液相色谱柱(柱：waters xbridge 150*25mm*5um；流动相(水(0.05％氢氧化铵v/v)-acn)；b％:28％-58％,10min)纯化，获得目标化合物(21mg,16.4％收率,98.6％纯度,灰色固体)。
[0247]
参照实施例2的方法可制备获得下述实施例3-13的化合物。
[0248]
[0249][0250]
实施例14
[0251]
n,n-二甲基-3-((5-(3-甲基-1-吗啉基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺
[0252]
a)n-(1-(7-溴喹喔啉-2-基)乙基)吗啉-4-甲酰胺的制备：向1-(7-溴喹喔啉-2-基)乙烷-1-胺(0.3g,2.01mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入吗啉-4-甲酰氯(455.08mg,1.81mmol)和diea(259.22mg,2.01mmol)。该混合物在25℃下搅拌2小时。反应混合物用水(50ml)稀释，用二氯甲烷(100ml
×
2)萃取。合并有机相，用食盐水(50ml
×
2)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物(0.56g,黄色油状物，76.45％收率)。lc-ms(esi):(m+h)
+
365.1。
[0253]
4-(8-溴-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)吗啉的制备：将n-(1-(7-溴喹喔啉-2-基)乙基)吗啉-4-甲酰胺(0.5g,1.37mmol)和pocl3(8.25g,53.80mmol)的混合物加热到75℃并在该温度下搅拌3小时。在0℃下，加入150ml水淬灭反应，然后用饱和碳酸钠水溶液
调节该混合物的ph值至7，用ea(100ml
×
2)萃取。收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标粗产物(0.32g,棕色固体,67.32％收率)。lc-ms(esi):(m+h)
+
347.1。
[0254]
c)n,n-二甲基-3-((5-(3-甲基-1-吗啉基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺的制备：向4-(8-溴-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)吗啉(20.25g,720.03umol),n,n-二甲基-3-((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氧基)丙烷-1-胺(440.95mg,1.44mmol)在二氧六环(15ml)和水(1.5ml)的溶液中加入cs2co3(441.05mg,1.35mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(pd(dppf)cl2,10.54mg,14.40umol)。将该混合物加热至90℃并搅拌2小时。该反应混合物用水(50ml)稀释，用ea(50ml
×
2)萃取。合并有机相，用食盐水(25ml
×
2)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，经制备高效液相色谱柱纯化得到目标化合物(23.29mg,黄色油状物，收率5.53％)。
[0255]
参照实施例2或14的方法可制备获得下述实施例15-45的化合物。
[0256]
[0257]
[0258]
[0259]
[0260][0261]
实施例46
[0262]n1-(5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)-n3,n
3-二甲基丙烷-1,3-二胺
[0263]
a)1-(5-溴-2-硝基苯基)-4-甲基咪唑的制备：向4-溴-2-氟-1-硝基苯(350g,1.59mol)和4-甲基-1h-咪唑(137.15g,1.67mol)的dmf(2800ml)溶液中加入k2co3(439.75g,3.18mol)。反应液在25℃搅拌12小时，然后过滤反应液并用dmf(800ml)洗涤滤饼。滤液倒入水(8l)中搅拌10分钟，然后过滤，用水(1l)洗涤滤饼。所得固体用mtbe(1l)打浆然后过滤，滤饼用mtbe(400ml)洗涤。所得固体经过真空干燥得目标化合物(332g，黄色固体，73.98％收率)。
[0264]
b)4-溴-2-(4-甲基咪唑-1-基)苯胺的制备：向1-(5-溴-2-硝基苯基)-4-甲基咪唑(120g,425.39mmol)的etoh(1200ml)溶液中加入nh4cl(227.55g,4.25mol)的水(600ml)溶液。向混合液加入fe(47.51g,850.78mmol)并在25℃搅拌0.5小时，然后在1.5小时内缓慢加
入fe(71.27g,1.28mol)并在35℃搅拌1小时。过滤反应液并用etoh(800ml)洗涤滤饼，用饱和nahco3溶液调节ph至8，减压浓缩可得粗品。粗品用水(1.5l)打浆，过滤、真空干燥滤饼。滤饼用mtbe(300ml)洗涤得目标化合物(93g,黄色固体,86.72％收率)。
[0265]
c)8-溴-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉的制备：向4-溴-2-(4-甲基咪唑-1-基)苯胺(5g,19.83mmol)的dmso(50ml)溶液中加入acoh(2.38g,39.67mmol,2.27ml)。反应液在130℃搅拌36小时。向反应液加入acoh(2.38g,39.67mmol,2.27ml)并于130℃再搅拌24小时。反应液用ea(80ml)稀释，用饱和食盐水(50ml
×
3)洗涤、无水na2so4干燥，过滤、减压浓缩滤液得粗品。粗品用mtbe(150ml)洗涤得目标化合物(2.19g，黄色固体，41.08％收率)。lc-ms(esi):m/z(m+h)
+
262.0。
[0266]
d)8-溴-1-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉的制备：向8-溴-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉(2.19g,8.15mmol；3.65g,13.93mmol)的dcm(120ml)溶液中加入ncs(4.42g,33.12mmol)。反应液在25℃搅拌12小时。反应液用饱和nahco3溶液(200ml)稀释，dcm(100ml
×
3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(100ml
×
3)洗涤、无水na2so4干燥，过滤、减压浓缩滤液得粗品。粗品用mtbe(30ml)洗涤得目标化合物(5.3g，黄色固体，80.92％收率)。
[0267]
e)(2s,6r)-4-(8-溴-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)-2,6-二甲基吗啉的制备：向8-溴-1-氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉(5.3g,17.87mmol)的dmso(33ml)溶液中加入diea(6.93g,53.61mmol,9.34ml)和(2s,6r)-2,6-二甲基吗啉(6.18g,53.61mmol)。反应液在90℃搅拌12小时。然后向反应液中加入(2s,6r)-2,6-二甲基吗啉(2.06g,17.87mmol,2.20ml)并于90℃再搅拌12小时。反应液用水(100ml)稀释，用dcm(100ml
×
3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(100ml
×
3)洗涤、无水na2so4干燥，过滤、减压浓缩滤液得粗品。粗品用mtbe(35ml)洗涤得目标化合物(5.45g，黄色固体，81.22％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.80(d,j＝2.0hz,1h),8.66(s,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.53(dd,j＝2.0,8.8hz,1h),4.07-4.00(m,2h),3.25(d,j＝2.0hz,1h),2.86-2.78(m,2h),2.56(s,3h),1.29(d,j＝6.4hz,6h)。
[0268]
f)n
1-(5-(1-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-8-基)吡啶-2-基)-n3,n
3-二甲基丙烷-1,3-二胺的制备：将(2s,6r)-4-(8-溴-3-甲基咪唑并[1,5-a]喹喔啉-1-基)-2,6-二甲基吗啉(100mg,266.48μmol)、n1,n
1-二甲基-n
3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)丙烷-1,3-二胺(113.87mg,373.07μmol)、cs2co3(173.65mg,532.96μmol)和pd(dppf)cl2(9.75mg,13.32μmol)溶于二氧六环(15ml)和水(0.7ml)。反应体系用氮气置换3次，然后反应液在氮气氛围中90℃搅拌2小时。反应液用无水na2so4干燥，过滤、减压除去溶剂。所得剩余物通过制备薄层板纯化(dcm:meoh＝9:1)得粗品。粗品在mecn中25℃打浆30分钟得到目标产物(24.87g,黄色固体,18.96％收率)。
[0269]
参照实施例2，14或46的方法可制备获得下述实施例47-64的化合物。
[0270]
[0271]
[0272]
[0273]
[0274][0275]
实施例65
[0276]
应用体外atm激酶检测法测定实施例2化合物与其相似物对atm的体外抑制作用
[0277]
atm酶活性的检测是采用cisbio的htrf试剂，在384孔板(greiner，#784075)中进行。加入2.5μl经缓冲液稀释的梯度浓度化合物工作液到384孔板中，再依次加入2.5μl的120nm的p53底物(eurofins，#14-952)和2.5μl的2ng/μl的atm酶(eurofins,14-933)，最后加入2.5μl的含有240μm atp、20mm mg(aco)2和20mm mncl2的混合物溶液，1000rpm转速离心1分钟，在室温避光反应30分钟。之后加入5μl的edta终止液(250mm)终止反应。在每孔中最后加入5μl的检测混合物(anti-phospho-p53(ser15)-k(cisbio,#61p08kae,0.084ng/μl)和anti-gst-d2(cisbio,#61gstdla,5.00ng/μl))后，于室温培育过夜，在envision 2104仪器上检测665nm和615nm的荧光值。实验各试剂的终浓度为12.5mm hepes(ph8.0),0.5％甘
油,0.005％brij-35,0.625mm dtt,0.0125％bsa,15nm p53,0.25ng/μl atm,30μm atp,2.5mm mg(aco)2,2.5mm mncl2,62.5mm edta,0.021ng/μl anti-phospho-p53,1.25ng/μl anti-gst-d2。
[0278]
计算相对荧光比值：ratio
665nm
/
615nm-ratio
背景
，并计算抑制率％＝(1
–
(待测化合物孔的相对荧光比值
–
阳性对照孔的相对荧光比值)/(阴性对照孔的相对荧光比值
–
阳性对照孔的相对荧光比值))
×
100，使用软件graphpad prism6.0分析数据，以曲线方程：y＝bottom+(top-bottom)/(1+10^((logic
50-x)*hillslope))进行拟合，计算ic
50
值。表1汇总了部分化合物的atm激酶活性的抑制效应(抑制率％)；表2汇总了部分化合物的atm激活性ic
50
值。
[0279]
表1
[0280][0281][0282]
注:本文的实施例1是wo 2018/127195 a1的实施例37化合物。
[0283]
表2
[0284]
实施例15313233383940ic
50
(nm)0.310.620.100.200.200.200.20实施例41434648495058
ic
50
(nm)0.150.410.180.460.800.410.19实施例59azd0156
ꢀꢀꢀꢀꢀ
ic
50
(nm)0.190.30
ꢀꢀꢀꢀꢀ
[0285]
因此，经atm激酶检测法测定，实施例2化合物与其相似物对atm激酶有好的抑制效应。
[0286]
实施例66
[0287]
应用mtt检测法测定实施例2化合物与其相似物联合cpt-11对人结肠癌细胞sw620增长的抑制作用
[0288]
将新复苏的人结肠癌细胞sw620细胞培养传代至生长状态良好，当融合度达90％左右时，用于实验。用胰酶消化sw620细胞，800rpm转速离心5min，弃上清，用新鲜培基(rpmi 1640培养基+10％fbs)重悬，并计数，以合适的细胞孔密度接种至96孔细胞培养板中，置于37℃5％co2培养箱培养过夜。待测化合物和参考化合物azd0156母液用dmso按1:3和1:10比例分别进行连续系列稀释至8个浓度：第一个浓度为1μm或0.333μm，最后一个浓度为dmso阴性对照(0μm，dmso终浓度为1
‰
)。每个浓度取5μl加入到120μl培基(25倍稀释)，振荡混匀。取培养过夜的细胞，除去培养基，每孔加入195μl含205nm cpt-11的新鲜培养基，再分别加入5μl稀释好的含相应浓度受试物的培基，随后将培养板置于37℃5％co2培养箱培养5d。除去原液，每孔加100μl含mtt(0.5mg/ml)的新鲜无血清dmem培基后，继续培养。4h后除去原液，每孔加入100μl dmso，避光震荡10min，置于多功能读数仪读取552/690nm波长的吸光值。用软件graph pad prism 6.0分析数据，化合物对细胞增殖的抑制活性以细胞存活率对化合物浓度对数为坐标绘图。细胞存活率％＝(od
化合物-od
背景
)/(od
dmso-od
背景
)
×
100。ic
50
值以s形剂量反应曲线方程拟合，曲线方程为：y＝100/(1+10^(logc-logic
50
))，其中c是化合物浓度。
[0289]
表3汇总了部分化合物联合cpt-11对人结肠癌细胞sw620增长的抑制作用数据(ic
50
)。
[0290]
表3
[0291]
实施例12345678ic
50
(nm)123.119.240.241.119.512.625.924.1实施例910111213141516ic
50
(nm)24.016.730.015.7》100039.79.38.2实施例1718192021222425ic
50
(nm)27.46.517.635.929.616.320.866.6实施例2631323335363738ic
50
(nm)51.010.19.218.3564.372.617.68.7实施例3940414243454647ic
50
(nm)7.38.154.3852.217.920.9346.917.9实施例4849505258596061ic
50
(nm)12.17.16.35.523.312.0》100021.7实施例6263-a63-b64-a64-bazd0156abic
50
(nm)43.032.343.021.920.49.8328.356.97
实施例cde
ꢀꢀꢀꢀꢀ
ic
50
(nm)170.3127.7152.0
ꢀꢀꢀꢀꢀ
[0292]
注:本文的实施例1是wo 2018/127195 a1的实施例37化合物；实施例a、b、c、d和e分别是wo 2018/127195 a1的实施例4、26、44、45和47化合物。
[0293]
因此，经mtt检测法测定，实施例2化合物与其相似物对sw620细胞增长有很好的抑制作用。
[0294]
实施例67
[0295]
应用mtt检测法测定实施例2化合物与其相似物对人乳腺癌细胞mda-mb-468增长的抑制作用
[0296]
将新复苏的人乳腺癌细胞mda-mb-468细胞培养传代至生长状态良好，当融合度达90％左右时，用于实验。用胰酶消化mda-mb-468细胞，800rpm转速离心5min，弃上清，用新鲜培基(rpmi 1640培养基+10％fbs)重悬，并计数，以合适的细胞孔密度接种至96孔细胞培养板，置于37℃5％co2培养箱培养过夜。待测化合物或参考化合物azd0156母液用dmso按1:3和1:10比例分别进行连续系列稀释至8个浓度：第一个浓度为1μm或0.333μm，最后一个浓度为dmso阴性对照(0μm，dmso终浓度为1
‰
)。每个浓度取5μl加入到120μl培基(25倍稀释)，振荡混匀。取培养过夜的细胞，除去培养基，每孔加入195μl新鲜培养基(rpmi 1640+5％fbs)，再分别加入5μl稀释好的含相应浓度受试物的培基，随后将培养板置于37℃5％co2培养箱培养7d(其中第4天换药一次继续培养)。除去原液，每孔加100μl含mtt(0.5mg/ml)的新鲜无血清dmem培基后，继续培养。4h后除去原液，每孔加入100μl dmso，避光震荡10min，置于多功能读数仪读取552/690nm波长的吸光值。用软件graph pad prism 6.0分析数据，化合物对细胞增殖的抑制活性以细胞存活率对化合物浓度对数为坐标绘图。细胞存活率％＝(od
化合物-od
背景
)/(od
dmso-od
背景
)
×
100。ic
50
值以s形剂量反应曲线方程拟合，曲线方程为：y＝100/(1+10^(logc-logic
50
))，其中c是化合物浓度。
[0297]
表4汇总了部分化合物对人乳腺癌细胞mda-mb-468增长的抑制作用数据(ic
50
)。
[0298]
表4
[0299]
实施例12345678ic
50
(nm)103.418.829.138.8521.9111.5722.5824.78实施例910111213141516ic
50
(nm)23.116.4431.114.37781.625.997.9810.62实施例1718192021222425ic
50
(nm)20.936.4011.4121.2716.419.9111.0373.29实施例2631323335363738ic
50
(nm)48.589.27.618.54419.058.824.866.9实施例3940414243454647ic
50
(nm)7.46.542.6532.916.718.840.2126.3实施例4849505258596061ic
50
(nm)7.64.58.16.117.89.2832.220.8实施例6263-a63-b64-a64-bazd0156acic
50
(nm)34.031.125.516.613.89.87950.4183.3
实施例de
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
ic
50
(nm)106.2145.2
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
[0300]
注:本文的实施例1是wo 2018/127195 a1的实施例37化合物；实施例a、c和d分别是wo 2018/127195 a1的实施例4、44、45和47化合物。
[0301]
因此，经mtt检测法测定，实施例2化合物与其相似物对mda-mb-468细胞增长有很好的抑制作用。
[0302]
虽然已经充分地描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可在不影响本发明范围或其任何实施方案的情况下，在广泛且等同的条件、制剂和其它参数范围内进行相同实施。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。