用于医疗装置的不透射线聚合物的制作方法

用于医疗装置的不透射线聚合物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年9月12日提交的美国临时专利申请号62/899,270的优先权和权益，其通过引用整体在此并入。
3.发明背景
4.形状记忆材料由它们在显著机械变形之后恢复预定形状的能力来限定(k.otsuka和c.m.wayman，“shape memory materials”new york：cambridge university press，1998)。形状记忆效应通常由温度变化引发，并已在金属、陶瓷和聚合物中观察到。从宏观的角度来看，聚合物的形状记忆效应不同于陶瓷和金属，因为在聚合物中实现了较低的应力和较大的可恢复的应变。
5.形状记忆聚合物(smp)材料的基本热机械响应由四个临界温度定义。玻璃化转变温度tg通常由模量-温度空间中的转变表示，可以用作对于一些smp系统进行温度归一化的参考点。smp通过控制化学性质或结构提供了在几百度的温度范围内改变tg的能力。预变形温度td是聚合物变形成其临时形状的温度。根据所需的应力和应变水平，初始变形td可以高于或低于tg而发生(y.liu，k.gall，m.l.dunn，and p.mccluskey，“thermomechanical recovery couplings of shape memory polymers in flexure.”smart materials&structures，第12卷，947至954页，2003)。储存温度ts表示不发生形状恢复的温度并且等于或低于td。储存温度ts低于玻璃化转变温度tg。在恢复温度tr下，形状记忆效应被激活，这导致材料基本上恢复其原始形状。tr高于ts并且通常在tg附近。恢复可以通过将材料加热到固定的tr然后保持，或者通过持续加热至tr并超过tr来等温地完成。从宏观的角度来看，聚合物将表现出有用的形状记忆效应，前提是聚合物具有明显且显著的玻璃化转变(b.sillion，“shape memory polymers，”act.chimique.，第3卷，182至188页，2002)、处于橡胶态的模量-温度平台(c.d.liu，s.b.chun，p.t.mather，l.zheng，e.h.haley，and e.b.coughlin，“chemically cross-linked polycyclooctene：synthesis，characterization，and shape memory behavior.”macromolecules.第35卷，第27期，9868至9874页，2002)、以及变形期间最大可达到的应变ε
max
与恢复之后的永久塑性应变ε
p
之间的巨大差异(f.li，r.c.larock，“new soybean oil-styrene-divinylbenzene thermosetting copolymers.v.shape memory effect.”j.app.pol.sci.，第84卷，1533至1543页，2002)。将ε
max-ε
p
的差定义为可恢复应变ε
recover
，而将恢复率定义为ε
recover
/ε
max
。
6.负责聚合物中形状记忆的微观机制取决于化学性质和结构二者(t.takahashi，n.hayashi and s.hayashi，“structure and properties of shape memory polyurethane block copolymers.”j.app.pol.sci.，第60卷，1061至1069页，1996；j.r.lin and l.w.chen，“study on shape-memory behavior of polyether-based polyurethanes.ii.influence of the hard-segment content.”j.app.pol.sci.第69卷，1563至1574页，1998；j.r.lin and l.w.chen，“study on shape-memory behavior of polyether-based polyurethanes.i.influence of soft-segment molecular weight.”j.app.pol.sci.，第69卷，1575至1586页，1998；f.li，w.zhu，x.zhang，c.zhao and m.xu，“shape memory effect of ethylene-vinyl acetate copolymers.”j.app.poly.sci.，第71卷，1063至1070页，1999；h.g.jeon，p.t.mather，and t.s.haddad，“shape memory and nanostructure in poly(norbornyl-poss)copolymers.”polym.int.，第49卷，453至457页，2000；h.m.jeong，s.y.lee and b.k.kim，“shape memory polyurethane containing amorphous reversible phase.”j.mat.sci.，第35卷，1579至1583页，2000；a.lendlein，a.m.schmidt and r.langer，“ab-polymer networks based on oligo(epsilon-caprolactone)segments showing shape-memory properties.”proc.nat.acad.sci.，第98卷，第3期，842至847页，2001；g.zhu，g.liang，q.xu，and q.yu，“shape-memory effects of radiation cross-linked poly(epsilon-caprolactone).”j.app.poly.sci.，第90卷，1589至1595页，2003)。聚合物的形状恢复的一个驱动力是在热机械循环期间产生并随后稳定的低构象熵状态。(c.d.liu，s.b.chun，p.t.mather，l.zheng，e.h.haley，and e.b.coughlin，“chemically cross-linked polycyclooctene：synthesis，characterization，and shape memory behavior.”macromolecules.第35卷，第27期，9868至9874页，2002)。如果聚合物在低于tg的温度下或在其中一些硬聚合物区域低于tg的温度下变形为其临时形状，则内部能量恢复力也将有助于形状恢复。在任何情况下，为了实现形状记忆特性，聚合物必须具有一定程度的化学交联以形成“可记忆”网络，或者必须包含有限部分的硬区域用作物理交联。
7.以被称为设计的方式加工smp，由此聚合物变形并设置成临时形状。(a.lendlein，s.kelch，“shape memory polymer，”advanced chemie，international edition，41，1973至2208页，2002。)当暴露于适当的刺激时，smp从临时形状基本上恢复回到其永久形状。根据初始单体系统，刺激可以是例如温度、磁场、水或光。
8.对于医疗装置中使用的smp，其中温度是所选择的刺激，外部热源可以由医师用于提供形状恢复的任意控制，或者身体的核心温度可以用于在从可以为室温的环境温度进入或放置在体内时刺激形状恢复。(small w等，“biomedical applications of thermally activated shape memory polymers”journal of materials chemistry，第20卷，3356至3366页，2010.)
9.对于可植入医疗装置，装置的预期寿命可以通过它在体内必须保持其机械特性和功能的持续时间来限定。对于生物可降解的装置，这种预期寿命是有意缩短的，提供了对于材料和装置随着时间而降解并被人体代谢过程吸收的机制。对于生物不可降解的装置，被称为生物耐用装置或具有生物耐用性的装置，它们不旨在降解并且它们必须保持其材料特性和功能持续更长的时间段，可能持续患者的一生。
10.对于在体内使用的医疗装置，无论是永久性植入物或用于诊断或治疗性目的的仪器，使用典型的临床成像方式例如x射线、荧光透视、ct扫描和mri使装置可视化的能力通常是临床使用的要求。旨在通过x射线和荧光透视成像的装置通常包含金属或金属副产物以导致射线不透性。射线不透性是指电磁特别是x射线相对不能穿过致密材料，其被描述为“不透射线的”，在射线照相图像中呈现不透明/白色。更不透射线的材料在图像上显得更亮、更白。(novelline，robert.squire
′
s fundamentals of radiology.harvard university press，第5版，1997)。考虑到x射线或荧光透视图像中内容的复杂性，临床医师对关于图像中的材料的亮度或信号强度的图像品质很敏感。影响射线不透性亮度或材料的
信号强度的两个主要因素是密度和原子序数。需要射线不透性的基于聚合物的医疗装置通常使用聚合物共混物，该共混物包含少量重量百分比的重原子、不透射线的填料例如二氧化钛(tio2)或硫酸钡(baso4)。该装置对荧光透视可视化的能力取决于混合至材料中的填料的量或密度，其通常限制为少量，因为填料可能不利地影响基础聚合物的材料特性。另一方面，医疗装置成像公司已经开发出标准化的液体造影剂，其由医师间歇性地使用以在x射线或荧光透视期间在填充有该造影剂时突出血管结构等。该介质通常包含重原子流体，例如碘，以导致射线不透性。
11.mosner等人报道了并入碘的单体，他们报道了3种不同的三碘化的芳族单体，它们可以被均聚的程度不同或需要共聚以被并入(moszner等“synthesis and polymerization of hydrophobic iodine-containing methacrylates”die angewandte makromolekulare chemie 224(1995)115-123)。在荷兰的koole等人也研究了碘化单体，如1994至1996公开的，范围为单碘化至三碘化的芳族单体(koole等，“studies on a new radiopaque polymeric biomaterial，”biomaterials 1994 nov；15(14)：1122-8.koole等，“a versatile three-iodine molecular building block leading to new radiopaque polymeric biomaterials，”j biomed mater res，1996 nov；32(3)：459-66)。这包括在大鼠中的单碘化芳族甲基丙烯酸酯共聚物体系的2年植入研究的生物相容性结果。(koole等，“stability of radiopaque iodine-containing biomaterials，”biomaterials 2002 feb；23(3)：881-6)koole在最初于1994年8月作为欧洲专利申请提交的美国专利6,040,408中也讨论了它们，该专利将其权利要求限制为包含不超过两个共价键合的碘基团的芳族单体。(美国专利6,040,408，“radiopaque polymers and methods for preparation thereof，”koole，2000年3月21日)。此外，brandom等人的美国专利申请公开20060024266要求保护形状记忆聚合物中的聚碘化芳族单体，强调可结晶聚合物侧基的用途(美国专利申请公开20060024266，“side-chain crystallizable polymers for medical applications，brandom等，2005年7月5日)。
12.包括在本说明书的背景部分中的信息，包括本文引用的任何参考文献及其任何描述或讨论，仅出于技术参考的目的而被包括，并且不被认为是被本发明的范围所限定的主题。


技术实现要素：

13.提供了具有交联网络的聚合物。交联网络包含：
14.a)衍生自式i的单体的一个或更多个第一重复单元：
[0015][0016]
b)衍生自式iia、式iib、式iiia、和/或式iiib的单体的一个或更多个第二重复单
元：
[0017]
以及
[0018]
c)衍生自式iva和/或式ivb的单体的一个或更多个第三重复单元：
[0019][0020]
其中各情况的m独立地为8至16的整数；各情况的n独立地为2至22的整数；各情况的p1独立地为2至22的整数；各情况的p2独立地为1至50的整数；ar是碘化的5元或6元芳基或杂芳基；r是氢或具有式以及各情况的s1、s2和s3独立地为氢或甲基。
[0021]
还提供了制备本文所述的聚合物的方法。所述方法包括：
[0022]
i)形成单体混合物，所述单体混合物包含：
[0023]
a)一种或更多种式i的单体：
[0024][0025]
b)一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体：
[0026]
以及
[0027]
c)一种或更多种式iva和/或式ivb的单体：
[0028]
[0029]
其中各情况的m独立地为8至16的整数；各情况的n独立地为2至22的整数；各情况的p1独立地为2至22的整数；各情况的p2独立地为1至50的整数；ar是碘化的5元或6元芳基或杂芳基；r是氢或具有式以及各情况的s1、s2和s3独立地是氢或甲基；和
[0030]
ii)提供自由基引发剂以使单体混合物聚合。
[0031]
还提供了交联聚合物网络。交联聚合物网络由单体混合物形成，所述单体混合物包含：
[0032]
a)一种或更多种式i的单体：
[0033][0034]
b)一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体：
[0035]
以及
[0036]
c)一种或更多种式iva和/或式ivb的单体：
[0037][0038]
其中各情况的m独立地为8至16的整数；各情况的n独立地为2至22的整数；各情况的p1独立地为2至22的整数；各情况的p2独立地为1至50的整数；ar是碘化的5元或6元芳基或杂芳基；r是氢或具有式以及各情况的s1、s2和s3独立地是氢或甲基，其中所述单体混合物包含约60重量％至约95重量％的所述一种或更多种式i的单体，约1重量％至约40重量％的所述一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体，以及约1重量％至约25重量％的所述一种或更多种式iva和/或式ivb的单体。
[0039]
进一步提供了用于医疗应用的不透射线聚合物装置。所述装置包含本文所述的聚合物。在某些实施方案中，所述装置是非金属的。
[0040]
还提供了包含具有交联网络的聚合物的组合物。
附图说明
[0041]
图1：具有tr、tg、to和tanδ峰值的实例的smp配制物的dma曲线。
[0042]
图2a至2b：栓塞线圈从非常薄的单腔导管中离开以形成比线圈直径大得多的闭塞块。
[0043]
图3：实施例4的聚合物的iso-37℃tanδ相对于c2-dma单体的重量分数的图。
[0044]
图4：实施例4的聚合物的玻璃化转变温度(tg)相对于c2-dma单体的重量分数的图。
[0045]
图5：实施例4的聚合物的iso-37℃模量相对于c2-dma单体的重量分数的图。
具体实施方式
[0046]
在一个方面中，提供了具有交联网络的聚合物。通常地，交联聚合物网络包含衍生自单官能不透射线单体的第一重复单元、衍生自短交联单体的第二重复单元、和衍生自长交联单体的第三重复单元。在某些方面中，第一重复单元、第二重复单元或第三重复单元均未被氟化。交联网络的特征可以在于所述第一重复单元与所述第二重复单元之间的共价键合，使得第二重复单元形成交联网络的交联。交联可以通过第三重复单元进一步增强。替代
地或另外地，交联网络的特征可以在于所述第一重复单元与所述第三重复单元之间的共价键合，使得第三重复单元形成交联网络的交联。交联可以通过第二重复单元进一步增强。在一些实施方案中，第二重复单元和/或第三重复单元赋予增强的生物耐久性和/或不透射线特性。例如，第二重复单元和/或第三重复单元可以使交联网络具有弹性体或增强塑料的特性。
[0047]
不希望受任何特定理论的束缚，认为包含第二重复单元和第三重复单元的组合的聚合物可以产生比包含第二重复单元但不包含第三重复单元或者包含第三重复单元但不包含第二重复单元的聚合物更好的机械特性和更好的形状恢复。例如，包含第二重复单元但不包含第三重复单元的聚合物可能具有良好的机械耐久性但具有差的形状恢复。或者，包含第三重复单元但不包含第二重复单元的聚合物可能具有良好的形状恢复但可能太脆。
[0048]
通常，本文所述的聚合物和聚合物组合物包含不透射线的功能。在一个实施方案中，本发明的聚合物和聚合物组合物包括共价结合的重原子，例如碘。在该实施方案中，聚合物内的碘或其他不透射线官能度的分布足够均匀，从而对成像应用有效。
[0049]
使用具有不同化学结构及其量的单体可以用于抑制聚合物中结晶区域的形成。在一个实施方案中，选择单体用于液态和固态的相相容性。单体的相相容性可以促进在自由基聚合期间单体单元的无规结合和所得聚合物的均匀性。
[0050]
如本文所用，交联网络是多个聚合物单元，其中大部分(例如，≥80％)以及任选地所有的聚合物单元例如通过共价交联互连以形成单一聚合物。在一个实施方案中，本发明提供了交联网络形式的不透射线聚合物，其中网络结构的至少一些交联由共价键形成。射线不透性是指电磁特别是x射线相对不能通过致密材料。影响材料的不透射线性的两个主要因素是密度和不透射线元素的原子序数。在一个实施方案中，本发明利用在交联网络(即聚合物基质)内并入(捕获)的碘分子来引发不透射线的功能。在一个实施方案中，不透射线聚合物是碘化聚合物。如本文所提到的，碘化聚合物通过在将单体配制成聚合物之前将碘分子并入(捕获)在所选的单体上来产生。在不同的实施方案中，不透射线聚合物中的碘浓度为至少200mg/ml或至少300mg/ml。
[0051]
在一个实施方案中，本发明的碘化的交联聚合物通过使包含碘化单官能单体、短交联单体、长交联单体和引发剂的单体混合物的聚合形成。单体混合物还可以包含一种或更多种另外的碘化单官能单体、一种或更多种另外的短交联单体、和/或者一种或更多种长交联单体。如本文所用，“单官能”是指仅包含一个可聚合基团的单体，而“短交联单体”是指式ii或式iii的包含多于一个可聚合基团的单体，“长交联单体”是指式iv的包含多于一个可聚合基团的单体。聚合时，单体混合物中的单体为网络提供构成单元，其中每个构成单元是一个原子或原子团(具有侧原子或基团，如果有的话)，包含大分子、低聚物分子、嵌段或链的必要结构的一部分。由于构成单元通常在网络中出现多次，因此它们也可以称为重复单元。衍生自给定类型单体的重复单元不必在网络中彼此相邻定位或在网络中以给定顺序定位。
[0052]
在一些实施方案中，聚合物包含交联网络，所述交联网络包含：
[0053]
a)衍生自式i的单体的一个或更多个第一重复单元：
[0054][0055]
b)衍生自式iia、式iib、式iiia、和/或式iiib的单体的一个或更多个第二重复单元：
[0056]
以及
[0057]
c)衍生自式iva和/或式ivb的单体的一个或更多个第三重复单元：
[0058][0059]
其中各情况的m独立地为8至16的整数；各情况的n独立地为2至22的整数；各情况的p1独立地为2至22的整数；各情况的p2独立地为1至50的整数；ar是碘化的5元或6元芳基或杂芳基；r是氢或具有式以及各情况的s1、s2和s3独立地为氢或甲基。
[0060]
在一些实施方案中，一个或更多个第二重复单元衍生自式iia和/或式iib(例如，式iia或式iib)的单体。在某些实施方案中，第二重复单元衍生自式iia的单体。在另一些实施方案中，第二重复单元衍生自式iib的单体。
[0061]
在一些实施方案中，一个或更多个第二重复单元衍生自式iiia和/或式iiib(例如，式iiia或式iiib)的单体。在某些实施方案中，第二重复单元衍生自式iiia的单体。在另一些实施方案中，第二重复单元衍生自式iiib的单体。
[0062]
在一些实施方案中，一个或更多个第二重复单元衍生自式iia和/或式iiia(例如，式iia和式iiia)的单体。
[0063]
在一些实施方案中，一个或更多个第三重复单元衍生自式iva和/或式ivb(例如，式iva或式ivb)的单体。在某些实施方案中，第二重复单元衍生自式iva的单体。在另一些实施方案中，第二重复单元衍生自式ivb的单体。
[0064]
每个m独立地为8至16的整数(即，8、9、10、11、12、13、14、15或16)。因此，衍生自式i的单体的一个或更多个第一重复单元可以具有长度为8至16个-ch
2-单元的亚烷基链。在一些实施方案中，每个m独立地为8、9、10、11或12。在一些优选实施方案中，每个m为10。
[0065]
每个n独立地为2至22的整数(即，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22)。因此，衍生自式iia或式iib的单体的一个或更多个第二重复单元可以具有长度为2至22个(例如2至16、2至10、6至22、10至22、或10至14)-ch
2-单元的亚烷基链。在一些实施方案中，每个n独立地为10、11、12、13或14。在一些优选实施方案中，每个n为12。
[0066]
每个p1独立地为2至22的整数(即2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22)。因此，衍生自式iva或式ivb的单体的一个或更多个第三重复单元可以具有长度为2至22个(例如2至16、2至10、2至6、2至4、6至22、10至22、或10至14)-ch
2-单元的亚烷基链。在一些实施方案中，每个p1独立地为2、3、4、5或6。在一些优选实施方案中，每个n
为4或6。
[0067]
每个p2独立地为1至50(例如，1至40、1至30、1至20、1至10、1至8、1至6、1至4、2至50、2至40、2至30、2至20、2至10、2至8、2至6、2至4、4至50、4至40、4至30、4至20、或4至10)的整数。在一些实施方案中，每个p2是1至6的整数(即，1、2、3、4、5或6)。
[0068]
各情况的s1、s2和s3独立地是氢或甲基。在一些实施方案中，各情况的s1、s2和s3是氢。在一些实施方案中，各情况的s1、s2和s3是甲基。
[0069]
在一些实施方案中，式iia或式iib的单体是：
[0070][0071]
在一些实施方案中，式iiia或式iiib的单体是：
[0072][0073]
在一些实施方案中，式iva或式ivb的单体是：
[0074]
[0075]
[0076]
[0077][0078]
在一些实施方案中，式ivb的单体是聚乙二醇二甲基丙烯酸酯或聚乙二醇二丙烯酸酯。聚乙二醇二甲基丙烯酸酯或聚乙二醇二丙烯酸酯可以具有任何合适的重均分子量。例如，聚乙二醇二甲基丙烯酸酯或聚乙二醇二丙烯酸酯可以具有200g/mol至2,000g/mol，例如200g/mol至1,500g/mol、200g/mol至1,000g/mol、500g/mol至2,000g/mol、500g/mol至1,500g/mol、或者500g/mol至1,000g/mol的重均分子量。在一些实施方案中，式ivb的单体是聚乙二醇二丙烯酸酯(重均分子量为约575g/mol)或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯(重均分子量为约1,000g/mol)。
[0079]
ar是碘化的5元或6元芳基或杂芳基。在一些实施方案中，碘化的5元或6元芳基或杂芳基包含至少两个碘原子。在某些实施方案中，碘化的5元或6元芳基或杂芳基包含至少三个碘原子。因此，碘化的5元或6元芳基或杂芳基可以包含每5元或6元芳基或杂芳基平均1至5、1至4、2至4、3至4、或3至5个碘原子。在某些实施方案中，碘化的5元或6元芳基或杂芳基包含每5元或6元芳基或杂芳基平均2至4或3至4个碘原子。在一些优选的实施方案中，碘化的5元或6元芳基或杂芳基包含每5元或6元芳基或杂芳基平均约3个碘原子。
[0080]
5元或6元芳基或杂芳基可以是任何合适的芳族取代基。如本文所用，“5元或6元芳基”是指在芳族核或芳族环周围包含5或6个原子的经取代或未经取代的单环芳族底物(例如，苯基)。如本文所用，“5元或6元杂芳基”取代或未取代的单环芳族底物，其在分子的核(即芳族核或芳族环周围的任何原子)中包含至少1个杂原子(例如o、s、n、和或p)。通常地，碘化的5元或6元芳基或杂芳基是碘化6元芳基。例如，碘化的5元或6元芳基或杂芳基可以选自：
[0081][0082]
在一些优选的实施方案中，碘化的6元芳基具有下式：
[0083]
r各自独立地为氢或具有式因此，衍生自式iiia和/或式iiib单体的一个或更多个第三重复单元可以具有五个或六个丙烯酸酯基团。在一些实施方案中，r是氢。在另一些实施方案中，r具有式其中各情况的s2独立地是氢或甲基。
[0084]
如本文所用，术语“基团”可以指化合物的官能团。本发明化合物的基团是指作为化合物一部分的原子或原子的集合。本发明的基团可以通过一个或更多个共价键与化合物的其他原子连接。基团也可以关于其价态表征。本发明包括以单价、二价、三价等价态为特征的基团。
[0085]
如在整个本说明书中使用的，表述“对应于指定物质的基团”明确地包括衍生自包括单价基团、二价基团或三价基团的基团的部分。
[0086]
如本领域常规和公知的，化学式中所包含的氢原子并不总是清楚示出，例如，与聚合物主链、交联基团、芳族基团等的碳原子键合的氢原子。本文提供的结构，例如在描述化学式的上下文中，旨在向本领域的普通技术人员传达本发明的方法和组合物的化合物的化学组成，并且如本领域技术人员将理解的，提供的结构不指示这些化合物的原子的特定位置和原子之间的键角。
[0087]
如本文所用，术语“亚烷基(alkylene)”和“亚烷基(alkylene group)”同义地使用，是指衍生自如本文定义的烷基的二价基团。本发明包括具有一个或更多个亚烷基的化合物。
[0088]
如本文所用，当提及单体单元时，“衍生”意指所述单体单元具有与制备它的单体
基本上相同的结构，其中末端烯烃在聚合过程期间已经转化。
[0089]
具有交联网络的聚合物可以包含任何合适量的一个或更多个第一重复单元、一个或更多个第二重复单元、和一个或更多个第三重复单元。例如，聚合物可以包含约25重量％至约99重量％的一个或更多个第一重复单元、约0.1重量％至约74.9重量％的一个或更多个第二重复单元、和约0.1重量％至约74.9重量％的一个或更多个第三重复单元。在一些实施方案中，聚合物包含约60重量％至约95重量％的一个或更多个第一重复单元、约1重量％至约40重量％的一个或更多个第二重复单元、和约1重量％至约25重量％的一个或更多个第三重复单元。在某些实施方案中，聚合物包含约75重量％至约90重量％(例如，约80重量％至约90重量％)的一个或更多个第一重复单元(例如，约80重量％至约90重量％)、约5重量％至约15重量％(例如，约5重量％至约10重量％)的一个或更多个第二重复单元，以及约1重量％至约10重量％(例如，约1重量％至约8重量％或约1重量％至约6重量％)的一个或更多个第三重复单元。
[0090]
在一些实施方案中，交联网络还包含衍生自式v和/或式vi的单体的一个或更多个第四重复单元：
[0091][0092]
其中各情况的p3独立地为2至36的整数；各情况的p4独立地为2至22的整数；各情况的p5独立地为1至50的整数；每个r1是甲基或羟基；以及各情况的s4独立地是氢或甲基。
[0093]
每个p3独立地为2至36的整数(即，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36)。因此，衍生自式v和/或式vi的单体的一个或更多个第四重复单元可以具有长度为2至36(例如2至36、2至24、2至18、2至12、6至36、6至24、6至12、10至32、10至24、或10至16)个-ch
2-单元的亚烷基链。在一些实施方案中，每个p3独立地为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。在一些优选实施方案中，每个n为9、10、11、12、13、14或15。
[0094]
每个p4独立地为2至22的整数(即2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22)。因此，衍生自式v和/或式vi的单体的一个或更多个第四重复单元可以具有长度为2至22(例如2至16、2至10、2至6、2至4、6至22、10至22、或10至14)个-ch
2-单元的亚烷基链。在一些实施方案中，每个p4独立地为2、3、4、5或6。在一些优选的实施方案中，每个n为2、4或6。
[0095]
每个p5独立地为1至50的整数(例如，1至40、1至30、1至20、1至10、1至8、1至6、1至
4、2至50、2至40、2至30、2至20、2至10、2至8、2至6、2至4、4至50、4至40、4至30、4至20、或4至10)。在一些实施方案中，每个p5是1至6的整数(即，1、2、3、4、5或6)。
[0096]
各情况的s4独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，各情况的s4是氢。在一些实施方案中，各情况的s4是甲基。
[0097]
本文描述或示出的重复单元的数量不受具体限制，而是功能上可行的任何数目，即为可以合成的并且在所需聚合物组合物、聚合物、方法和装置中具有所需用途的。
[0098]
通常，具有交联网络的聚合物是不透射线聚合物。在一些实施方案中，不透射线聚合物是形状记忆聚合物(smp)。在一些方面中，本文公开的聚合物和聚合物组合物可以用于医疗装置。在一些方面中，本文公开的聚合物和聚合物组合物可以是本文定义的且本领域已知的形状记忆聚合物，但不以其中它们被外部触发的方式使用。例如，本文公开的聚合物和聚合物组合物可以是“空间触发的”，如该短语常规使用的那样。例如，在空间触发的材料中，材料在移除空间约束后恢复至其原始形状，例如当盘形状的样品在展开导管内从其临时细长配置出现并恢复其盘形状时的情况。应该清楚的是，本文所述的某些聚合物和聚合物组合物可以在技术上具有形状记忆特性，但是这些特性可以或可以不用于本发明的装置和方法中。如本文所用，本文公开的聚合物和聚合物组合物旨在包括如适用的形状记忆方面和非形状记忆方面。如果使用形状记忆聚合物描述特定实施方案，则应认识到未具体限定为具有形状记忆特性的其他聚合物和聚合物组合物可以是可互换的并用于该实施方案中。
[0099]
在一些实施方案中，本发明的聚合物、聚合物组合物或装置不包含任何金属材料或金属组分或金属元素，但仍表现出对于使用常规成像系统进行临床观察的合适的射线不透性。临床医师在尝试使用ct扫描(计算机断层扫描)或mri(磁共振成像)进行成像时，通常被来自金属和基于金属的植入装置的模糊伪影(artifact)挑战。伪影的显著性通常基于金属含量的量，并且可能过多以致于抑制对装置进行临床上成像的能力。这种情况可能需要替代方法来临床地评价患者或装置(例如血管造影等)，这可能不仅成本更高，而且对患者的侵入性和风险更大。因此，非金属的不透射线聚合物显示出相对于其它用于不透射线装置的方式的显著优势和区别。
[0100]
在一些实施方案中，本发明的聚合物是足够无定形的，以至于一些常规分析方法不指示存在残余量的结晶度。换言之，在一些实施方案中，聚合物是基本上无定形的和/或选择结构以阻碍结晶性。结晶度的程度可以通过任何合适的方法测量，例如通过使用差示扫描量热法(dsc)。在某些实施方案中，本文所述的聚合物的结晶不足以导致并入所述聚合物的装置在期望用途中不起作用。这样的形态不同于brandom等人的美国专利7939611的公开内容，其公开了在其熔融液体栓塞剂中的侧链可结晶单元以促进半结晶性。一般来说，如果形状记忆聚合物是半结晶的，形状变化可能被阻碍和减慢，并且装置性能可能在临床上变得不理想。在此描述的形状记忆聚合物和非形状记忆聚合物的结晶度可以被用于形成聚合物的组分的选择影响，如本文进一步描述的。
[0101]
本发明聚合物的玻璃化转变温度和橡胶态模量可以独立地调节，如本文进一步描述的。
[0102]
具有交联网络的聚合物可以具有任何合适的玻璃化转变温度。在一些实施方案中，聚合物的玻璃化转变温度为0℃至75℃，尽管也旨在包括产生可用的最终产品的任何其
他聚合物玻璃化转变温度。在一些实施方案中，可以抑制玻璃化转变温度低于体温。当将由这样的设计形成的聚合物在导管或其他递送装置中递送时，材料可能已经在递送装置中转变为其橡胶态。这可以允许实现在递送后(例如在容器中)来自装置的更快速的响应(弹性响应)。聚合物可以是具有15℃至75℃的玻璃化转变温度(tg)和在37℃下0.1mpa至500mpa的橡胶态模量的形状记忆聚合物。聚合物可以使得tg处于或低于体温。通常，聚合物表现出与温度相关的tanδ(损耗模量/储能模量比)曲线和玻璃化转变温度(tg)；聚合物的最大形状变化速率发生在与处于或高于橡胶态平台区tanδ值的温度一致的环境工作温度(to)下。在某些实施方案中，具有交联网络的聚合物的玻璃化转变温度为0℃至50℃，例如15℃至50℃、15℃至35℃、25℃至50℃、25℃至45℃、25℃至40℃、25℃至35℃、25℃至30℃、30℃至50℃、30℃至45℃、30℃至40℃、30℃至35℃、40℃至50℃，或40℃至45℃。在一些优选的实施方案中，聚合物具有15℃至35℃或25℃至35℃的玻璃化转变温度。
[0103]
在一些实施方案中，聚合物或聚合物组合物具有足够的抗水吸收性，其可用于制造用于暴露于体液的生理环境的医疗装置或装置组件。在一个实施方案中，医疗装置或装置组件在装置的可用寿命期间在其机械特性方面几乎没有表现出变化或者几乎没有表现出其机械完整性的劣化。在一个实施方案中，在此描述的装置和组合物可用于永久(或长期)植入或在生物系统中使用。在一个实施方案中，使用本发明的聚合物或聚合物组合物形成的装置或装置组件在24小时时期内表现出小于0.5重量％的水吸收。在一个实施方案中，使用本发明的聚合物或聚合物组合物形成的装置或装置组件在24小时时期内表现出小于0.1重量％的水吸收。
[0104]
在一些实施方案中，聚合物或聚合物组合物还包含金属标志物带。在该方面的一个实施方案中，金属标志物带包含铂-铱或金。
[0105]
在一些实施方案中，如本文所述的聚合物或聚合物组合物是基本上无定形的。在某些实施方案中，如本文所述的聚合物或聚合物组合物是形状记忆聚合物或形状记忆聚合物组合物。
[0106]
如本文所用，结晶材料表现出长程有序。聚合物的结晶性由它们的结晶度的程度或样品中结晶材料的重量分数或体积分数来表征，范围从零(对于完全非结晶聚合物)至一(对于理论上的完全结晶聚合物)。
[0107]
如果聚合物是半结晶的，形状变化可能被阻碍并减慢，以及并入聚合物的装置的性能可能变得在临床上不可接受。在一些实施方案中，本发明的聚合物组合物被认为是基本上无定形的。如本文所用，基本上无定形定义为通过差示扫描量热法(dsc)检测为不存在结晶特征，或通过机械拉伸测试结果例如固定温度下的应力-应变曲线中的不一致和缺乏再现性来定义。在某些实施方案中，缺乏再现性可以通过在95％置信区间下小于95％的再现性来指示。基本上无定形的聚合物可以并入相对少量的结晶度。作为典型的无定形聚合物，本发明的基本上无定形聚合物组合物在玻璃化转变温度范围内显示出从玻璃态到橡胶态的转变。结晶度可以通过使增强这种情况的特定单体的浓度降低，和/或通过引入不同的结构以确保聚合物的分子结构在聚合期间不进行导致结晶度的取向来降低或消除。
[0108]
在一个实施方案中，选择用于形成不透射线聚合物的单体(包括交联单体)以确保相容性(例如聚合之后的均匀性)。在一个实施方案中，不透射线聚合物在聚合单元的固相相容性方面和在整个聚合过程中单元的充分随机并入中足够均匀，以获得期望的性能特
性。相不相容性可能导致聚合物形态中的空隙。聚合物基质中的空隙损害机械性能，并可能导致水和其他流体的吸收，这取代了产生的空隙体积，即使在不相容的相是疏水的或甚至是“拒水的”时。随着聚合从低转化向高转化进行，共聚单体尤其是二(甲基)丙烯酸酯或其他聚(甲基)丙烯酸酯交联剂的过度地非随机并入可能导致不均匀的交联密度，使得区域具有较高(脆)和较低(橡胶态)的交联密度。
[0109]
在一个实施方案中，不透射线聚合物足够均匀使得在固定温度下的简单极限拉伸试验中可以获得可重复的结果(95％置信区间下的95％可再现数据)。在一个实施方案中，可以通过选择单体溶液的组分以减少液态或固态的相分离来改善聚合物的均匀性。此外，可以选择单体组分和聚合技术以促进在固化期间通过自由基聚合的单体和交联剂基团的随机并入。在一个实施方案中，相同类型的可聚合基团存在于每个单体中。例如，对于具有丙烯酸酯可聚合基团和脂族烃接头的单体(和交联单体)，预期通过典型的脂族接头连接对丙烯酸酯基团施加的诱导作用是相似的。
[0110]
在另一方面中，提供了制备具有本文所述的交联网络的聚合物的方法。该方法包括：
[0111]
i)形成单体混合物，所述单体混合物包含：
[0112]
a)一种或更多种式i的单体：
[0113][0114]
b)一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体：
[0115]
以及
[0116]
c)一种或更多种式iva和/或式ivb的单体：
[0117][0118]
其中各情况的m独立地为8至16的整数；各情况的n独立地为2至22的整数；各情况的p1独立地为2至22的整数；各情况的p2独立地为1至50的整数；ar是碘化的5元或6元芳基或杂芳基；r是氢或具有式以及各情况的s1、s2和s3独立地是氢或甲基；和
[0119]
ii)提供自由基引发剂以使单体混合物聚合。m、n、p1、p2、ar、r、s1、s2和s3中的每一者如本文所述。在一些实施方案中，单体混合物是基本上均匀的。
[0120]
通常地，单体混合物中一种或更多种式i的单体(即，不透射线单体)的量为至少约25重量％。如本文所用，混合物中不透射线单体的重量％可以是100*(不透射线单体的重量/全部单体的总和的重量)。在一些实施方案中，一种或更多种式i的单体(即，不透射线单体)的量为单体混合物的约25重量％至约99重量％。例如，不透射线单体的量为单体混合物的约25重量％至约98重量％、约25重量％至约95重量％、约25重量％至约90重量％、约25重量％至约85重量％、约25重量％至约80重量％、约25重量％至约75重量％、约25重量％至约98重量％、约50重量％至约95重量％、约50重量％至约90重量％、约50重量％至约85重量％、约50重量％至约80重量％、约50重量％至约75重量％、约60重量％至约98重量％、约60重量％至约95重量％、约60重量％至约90重量％、约60重量％至约85重量％、约60重量％至约80重量％、约60重量％至约75重量％、约70重量％至约98重量％、约70重量％至约95重量％、约70重量％至约90重量％、约70重量％至约85重量％、约70重量％至约80重量％、约70重量％至约75重量％、约80重量％至约99重量％、约80重量％至约95重量％、约80重量％至约90重量％、约85重量％至约99重量％、约85重量％至约95重量％、约86重量％至约95重量％、约87重量％至约95重量％、约88重量％至约95重量％、约89重量％至约95重量％、或约90重量％至约95重量％。在某些实施方案中，不透射线单体的量为单体混合物的约60重量％至约95重量％。在一些优选的实施方案中，不透射线单体的量为单体混合物的约75重量％至约90重量％(例如，约80重量％至约90重量％)。
[0121]
通常，单体混合物中一种或更多种式iia、式iib、式iiia、和/或式iiib的单体(即，短交联单体)的量小于约75重量％。如本文所用，混合物中短交联单体的重量％可以是100*(短交联单体的重量/单体总和的重量)。在一些实施方案中，一种或更多种式iia、式iib、式
iiia和/或式iiib的单体(即短交联单体)的量为单体混合物的约0.1重量％至约74.9重量％。例如，短交联单体的量为单体混合物的约0.1重量％至约50重量％、0.1重量％至约40重量％、约0.1重量％至约25重量％、约0.1重量％至约15重量％、约0.1重量％至约10重量％、约0.1重量％至约9重量％、约0.1重量％至约8重量％、约0.1重量％至约7重量％、约0.1重量％至约6重量％、约0.1重量％至约5重量％、约0.5重量％至约50重量％、约0.5重量％至约40重量％、约0.5重量％至约25重量％、约0.5重量％至约15重量％、约0.5重量％至约10重量％、约0.5重量％至约9重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.5重量％至约7重量％、约0.5重量％至约6重量％、约0.5重量％至约5重量％、约1重量％至约50重量％、约1重量％至约40重量％、约1重量％至约25重量％、约1重量％至约15重量％、约1重量％至约10重量％、约1重量％至约9重量％、约1重量％至约8重量％、约1重量％至约7重量％、约1重量％至约6重量％、约1重量％至约5重量％、约5重量％至约50重量％、约5重量％至约40重量％、约5重量％至约25重量％、约5重量％至约15重量％、或约5重量％至约10重量％。在某些实施方案中，短交联单体的量为单体混合物的约1重量％至约40重量％。在一些优选的实施方案中，短交联单体的量为单体混合物的约5重量％至约15重量％(例如，约5重量％至约10重量％)。
[0122]
通常，单体混合物中一种或更多种式iva和/或式ivb的单体的一种或更多种单体(即长交联单体)的量小于约75重量％。如本文所用，混合物中长交联单体的重量％可以是100*(长交联单体的重量/单体总和的重量)。在一些实施方案中，一种或更多种式iva和/或式ivb的单体(即长交联单体)的量为单体混合物的约0.1重量％至约74.9重量％。例如，长交联单体的量为单体混合物的约0.1重量％至约50重量％、约0.1重量％至约25重量％、约0.1重量％至约15重量％、约0.1重量％至约10重量％、约0.1重量％至约9重量％、约0.1重量％至约8重量％、约0.1重量％至约7重量％、约0.1重量％至约6重量％、约0.1重量％至约5重量％、约0.5重量％至约50重量％、约0.5重量％至约25重量％、约0.5重量％至约15重量％、约0.5重量％至约10重量％、约0.5重量％至约9重量％、约0.5重量％至约8重量％、约0.5重量％至约7重量％、约0.5重量％至约6重量％、约0.5重量％至约5重量％、约1重量％至约50重量％、约1重量％至约25重量％、约1重量％至约15重量％、约1重量％至约10重量％、约1重量％至约9重量％、约1重量％至约8重量％、约1重量％至约7重量％、约1重量％至约6重量％、约1重量％至约5重量％、约5重量％至约50重量％、约5重量％至约25重量％、约5重量％至约15重量％、或约5重量％至约10重量％。在某些实施方案中，长交联单体的量为单体混合物的约1重量％至约25重量％。在一些优选实施方案中，长交联单体的量为单体混合物的约1重量％至约10重量％(例如，约1重量％至约8重量％或约1重量％至约6重量％)。
[0123]
在一些实施方案中，单体混合物进一步包含式v和/或式vi的一种或更多种另外的单体：
[0124][0125]
其中各情况的p3独立地为2至36的整数；各情况的p4独立地为2至22的整数；各情况的p5独立地为1至50的整数；每个r1是甲基或羟基；各情况的s4独立地为氢或甲基。另外的单体可以以任何合适的量存在于单体混合物中。例如，另外的单体可以以这样的量存在：约0重量％至约10重量％、约2.5重量％至约90重量％、约5重量％至约80重量％、约10重量％至约80重量％、约20重量％至约90重量％、约2.5％至约10重量％、约5重量％至约50重量％、约5％至约25重量％、约25重量％至约50重量％、约50重量％至约80重量％、约10重量％至约50重量％、约20重量％至约50重量％、或约10重量％至约70重量％和其中所有较低的、中间的和较高的值和范围。
[0126]
自由基引发剂可以以任何合适的量存在，使得实现所需的聚合水平。例如，自由基引发剂可以以基于单体总和的重量的约0.1重量％至约10重量％的量存在。在某些实施方案中，自由基引发剂以约0.1重量％至约5重量％(例如，约0.5重量％或约1重量％)的量存在。
[0127]
宽范围的自由基引发体系可以用于聚合。在不同的实施方案中，引发剂可以是光引发剂、热引发剂或氧化还原(还原氧化)引发剂。光引发体系是特别有用的，前体是选择不需要被配制物的基础单体成分过度吸收的光波长的光引发剂。irgacure819(ciba(basf)，双(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-苯基膦氧化物)是被发现对固化体系特别有用的光引发剂的一个实例。
[0128]
当单体溶液暴露于具有能够引发聚合的足够的功率和波长的光时，发生光聚合。可用于引发聚合的光的波长和功率取决于所使用的引发剂。本发明中使用的光包括能够引发聚合的任何波长和功率。优选的光波长包括紫外线。在不同的实施方案中，光源主要提供具有200nm至500nm或200nm至400nm的波长的光。在一个实施方案中，施加1mw/cm2至100mw/cm2的200nm至500nm的光持续10秒至60分钟的时间。可以使用任何合适的源，包括激光源。可以将源过滤至期望的波长带。源可以是宽带或窄带，或组合。在所述过程期间，光源可以提供连续的或脉冲的光。
[0129]
在制备难以均匀照射的特别大或形状不规则的物体的情况下，热引发体系也是有用的，其具有低温引发剂或高温引发剂，常见的一些实例为苯甲酰基过氧化物和偶氮二异丁腈(aibn)。在形状不规则的物体的情况下通过任何类型的氧化还原反应产生自由基的自由基引发体系也是有用的，所述自由基引发体系例如涉及亚铁盐与叔丁基氢过氧化物或其
他金属-有机物(有机物如三乙胺+氢过氧化物)的fenton体系，或光-有机物氧化还原体系，后者的一个实例是伊红-y+三乙醇胺可见光引发体系。在某些实施方案中，自由基引发剂是p(可从arkema；alsip，il商购获得)。
[0130]
许多假活性自由基聚合体系(其中一些相比于常规自由基聚合能够生产具有更窄的分子量分布的聚合物)也在本领域中被描述并且可用于生产交联剂段，其用于smp，或者用于smp固化。例如，在常规体系中聚合成低转化的苯乙烯单体在假活性体系中可能被驱动成高转化。这些假活性体系通常涉及可逆链增长终止和/或链转移步骤的可变组合。本领域已知的“活性”自由基聚合包括但不限于nmp、raft和atrp。
[0131]
另外地；产生能够引发本发明不透射线和非不透射线单体和交联剂(包括smp)的聚合的自由基的任何其他类型的非常规自由基聚合过程(无论是否为假活性的)都落入潜在的引发聚合的方法的范围内。这些和其他自由基引发体系是本领域技术人员可以想到且已知的。
[0132]
在一些实施方案中，有用的引发体系的一些实例包括无活性的、假活性的或活性的阴离子聚合、阳离子聚合、自由基聚合以及齐格勒-纳塔(ziegler-natta)和烯烃复分解。这些体系的使用在本领域中是已知的。在一个实施方案中，如果预聚合段至少是双官能的并且具有羟基或本领域已知的可用于连接可聚合基团(包括一个实施方案中的丙烯酸酯/盐基团)的其他基团，则这些体系是有用的。
[0133]
在一个实施方案中，将单体混合物的一些或所有组分在高于环境温度的温度下组合。在不同的实施方案中，引发剂可以与单体组分同时添加或刚好在成型之前或成型时添加。在使用热引发剂的另一个实施方案中，单体混合物成分可以分为两部分；其中高储存温度成分在a部分中，而较低储存温度成分在b部分中。可以将热引发剂在低于引发剂的聚合温度的储存温度下添加到b部分中的较低储存温度成分中。在一个实施方案中，在高于环境温度下形成单体混合物(或单体混合物的一部分)可以有助于维持单体混合物组分的溶解度，从而能够形成均相混合物。
[0134]
在一个实施方案中，在自由基聚合期间将单体混合物保持在高于环境温度的温度。在一个实施方案中，在聚合步骤期间将单体混合物保持在65℃至150℃或65℃至100℃的温度。在一个实施方案中，在真空环境中进行预固化步骤。在单独的实施方案中，利用自由基机制、阴离子机制、阳离子机制、狄尔斯-阿尔德(diels-alder)机制、硫醇-烯机制、缩聚机制、或本领域已知的其他机制进行固化步骤。在成型期间，可以在聚合期间施加压力以确保模具填充。
[0135]
在一个实施方案中，在聚合步骤之后(例如在光聚合之后)采用另外的固化或热处理步骤。在一个实施方案中，将固化部件从模具中取出，然后通过暴露于升高的温度进行另外的固化操作。在一个实施方案中，在该另外的步骤期间，固化温度为50℃至150℃，固化时间为5秒至60分钟。在不同的实施方案中，官能团转化的量为至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％或更高。在一个实施方案中，可提取物的量小于或等于5％。在一个实施方案中，可提取物的量小于或等于3％。在一个实施方案中，可提取物的量小于或等于2％。在一个实施方案中，可提取物的量小于或等于1％或者小于或等于0.5％。在一个实施方案中，可提取物的量通过异丙醇萃取来确定。
[0136]
在另一方面中，提供了交联聚合物网络。交联聚合物网络由单体混合物形成，所述
单体混合物包含：
[0137]
a)一种或更多种式i的单体：
[0138][0139]
b)一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体：
[0140][0141]
以及
[0142]
c)一种或更多种式iva和/或式ivb的单体：
[0143][0144]
其中各情况的m独立地为8至16的整数；各情况的n独立地为2至22的整数；各情况的p1独立地为2至22的整数；各情况的p2独立地为1至50的整数；ar是碘化的5元或6元芳基
或杂芳基；r是氢或具有式以及各情况的s1、s2和s3独立地是氢或甲基，其中单体混合物包含约60重量％至约95重量％的一种或更多种式i的单体，约1重量％至约40重量％的一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体，和约1重量％至约25重量％的一种或更多种式iva和/或式ivb的单体。m、n、p1、p2、ar、r、s1、s2和s3中的每一者如本文所述。
[0145]
交联聚合物网络的另外的特征将从本文提供的描述中变得明显。
[0146]
在另一方面中，本发明提供不透射线的医疗装置。本发明的不透射线医疗装置的原始模制形状可以变形为通常具有减小的轮廓的临时形状以帮助插入血管、腔或其他孔或腔体(cavity)中。在插入之后，装置可以自扩展以呈现展开的配置。在一个实施方案中，医疗装置可以由于温度的变化或其他刺激而呈现其展开的配置。在一个实施方案中，这些smp装置能够在生理温度下表现出形状记忆行为并且可以用于外科手术和基于导管的操作中。在一个实施方案中，医疗装置的展开的配置可以具有一个或更多个有用的目的，包括腔闭塞、腔打开或支架植入术、装置锚定或保持、修补或密封表面、结构修复或局部药物递送。如果在化合物或组合物中发现smp特性，则装置可以利用化合物或组合物的smp特性，或者可以不利用该特性。在一些实施方案中，装置的水吸收倾向性在24小时时期内小于1.0重量％。
[0147]
该装置可以用于留置的永久植入物的目的以提供以下的功能：打开或维持敞开的解剖腔；对于任何生理流体或气体流或者对于施用的治疗性流体或气体流，作为阀部分地关闭解剖腔，或完全腔闭塞地关闭解剖腔；支撑解剖结构以帮助器官、血管、消化、排泄或气道的功能的治疗性恢复；支撑解剖结构以帮助矫形、颌面、脊柱、关节或其他骨骼或功能的治疗性恢复；或者通过覆盖在组织切开或切除之后的区域、补片(patch)以支持止血，例如用于肝或其他器官的止血。在一个实施方案中，所述装置可用于诊断或治疗性仪器或装置以提供以下的功能：a)用于进入解剖位置的目的的导管；递送另外的装置和/或治疗剂；或控制另外的装置和/或治疗剂的进入或递送；或b)提供有限时间的治疗益处的临时留置装置，例如被放置在血管中，使其留置一段时间，例如以捕获血凝块，以及随后在治疗期完成时被移除的腔静脉过滤器。
[0148]
在一些实施方案中，该装置是非金属的。在另一些实施方案中，该装置包含金属。例如，该装置可以包含如常规用于可视化的呈标记带形式的金属。在一方面，该装置包括本领域已知的铂-铱或金标记带。如本领域已知的，“标记带”可以用于实现特定的产品要求，例如装置边缘的划界或例如两个装置的对齐以用于正确使用。对于本文所述的装置，标记带的使用是任选的。
[0149]
在许多应用中，生物耐久性可以定义为确保身体已克服对装置功能的需求(例如依靠瘢痕组织形成来闭合腔的输卵管闭塞装置在一旦腔完全闭合时就不再需要该装置产生瘢痕组织)所需的时间段内的耐久性。例如，如果该时间段为90天，则装置的生物耐久寿命可以是该值加上设计中使用的合适的安全系数。因此，生物耐久性是装置及其材料在其放置在体内的位置处承受环境挑战的能力，例如如果在血流中，它必须承受血液环境。在一个实施方案中，不透射线聚合物在医疗装置的期望寿命内是不可生物降解的。在另一个实施方案中，不透射线聚合物在三年内是不可生物降解的。在一个实施方案中，非可生物降解
聚合物不包含除了存在于天然存在的氨基酸中的芳香族基团之外的芳香族基团。在一个实施方案中，非可生物降解聚合物不包含在生理ph和生理温度下容易水解的酯。
[0150]
对于身体内的几乎所有位置，几种主要的降解机制之一可以由水或水分的吸收引起。无论环境是否包含间质液、血液、唾液、尿、胆汁、颅内液等，这些环境均是基于水的。如果装置或其材料吸水，则材料性能和装置尺寸可能因溶胀而变化，或者装置功能可能受到影响，例如错误的电路径的自生，或者材料性能可能降低从而导致装置弱化或解体。因此，对于植入的装置的生物耐久性，主要考虑因素是装置及其所有材料的不吸水的能力。
[0151]
在一个实施方案中，水吸收或吸水可以改变装置的特性或不利地影响装置在其预期寿命内的性能。在一个实施方案中，由本发明的聚合物制造的医疗装置将表现出最小的水吸收。水吸收可以在与装置寿命等同的测试期间内测量，或者可以在更短的筛选期间内测量。在一个实施方案中，24小时内的水吸收程度＜1重量％。在标准测试中，对于在24小时内表现出大于1重量％的水吸收的装置，通常连续暴露导致材料变化，例如脆性和最终的机械损伤。
[0152]
实现足够的射线不透性以提供临床上可接受的成像所需的最低碘浓度水平可以凭经验确定。在一个实施方案中，由使用不同重量百分比的碘化单体的聚合物配制的相同尺寸装置的评估可以在模拟的临床使用条件下进行比较。使用医生的主观评论并将他们的意见与来自图像分析程序(例如image j)的结果相关联以量化信号水平，临床成像品质与碘浓度相关。结果是确定最低碘浓度以确保可接受的图像品质。通常，碘浓度值为至少约200mg/ml。在某些实施方案中，最小碘浓度值为约500mg/ml。在一些实施方案中，碘浓度值为约350mg/ml至约1,000mg/ml(例如，约400mg/ml至约1,000mg/ml、约450mg/ml至约1,000mg/ml、约500mg/ml至约1,000mg/ml、约550mg/ml至约1,000mg/ml、约600mg/ml至约1,000mg/ml、约350mg/ml至约900mg/ml、约400mg/ml至约900mg/ml、约450mg/ml至约900mg/ml、约500mg/ml至约900mg/ml、约550mg/ml至约900mg/ml、约600mg/ml至约900mg/ml、或约500mg/ml至约800mg/ml)。
[0153]
在另一个实施方案中，可以将从不透射线聚合物装置获得的信号与类似尺寸的铂装置的信号进行比较。在其中通过x射线在6英寸水模体(water phantom)下获得信号水平的一个实施方案中，来自不透射线聚合物装置的信号可以高至铂装置的信号的30％，例如，由于铂装置为具有中心中空区域的双绕组装置(理论autozeff计算器结果为铂金属栓塞线圈装置的中心中空区域的估计的影响)。
[0154]
任何可以通过施加诸如温度的刺激从临时形状恢复原始形状的聚合物均被认为是形状记忆聚合物(smp)。原始形状通过加工设定，临时形状通过热机械变形设定。smp具有在加热时恢复大的变形的能力。形状记忆功能可以用于开发可以以较小侵入性形式引入体内的医疗装置，其中预先展开的或临时的形状有意地更小或更薄，从而导致与另外在没有形状改变功能的情况下所需的相比更小的轮廓和更小的开口(更小的导管或切口)以将装置引入患者内。然后，当受到温度(通常为体温但也可以高于体温)的刺激时，该装置经历形状恢复以恢复到其永λ的更大的形式。
[0155]
如果聚合物的原始形状通过将其加热到高于形状恢复温度或变形温度(td)而恢复(即使聚合物的原始模塑形状在比td更低的温度下被机械地破坏)，或者如果记忆形状可通过施加另一种刺激来恢复，则该聚合物是smp。任何可以通过施加诸如温度的刺激从临时
形状恢复原始形状的聚合物均可以被认为是smp。
[0156]
从生物医学装置的角度来看，在装置设计中存在被认为有利的特性。它们在刺激(如温度)驱动的响应、明确界定的响应温度、模量和伸长率方面进行量化。在一个实施方案中，用于形成装置的形状记忆聚合物的热机械特性对于以下中的一者或更多者进行优化：橡胶态模量(e
rub
)、玻璃化转变温度(tg)和恢复速度(s)。
[0157]
对于不同的应用，橡胶态模量的优选范围可以是不同的。生物组织的模量范围可以从20gpa(骨骼)到1kpa(眼睛)变化。在一个实施方案中，橡胶态模量在37℃下为0.1mpa至15mpa。在一个实施方案中，在37℃下，对于柔性状态，橡胶态模量为0.1mpa至50mpa，对于刚性状态，橡胶态模量为0.1mpa至500mpa。可以使用任何产生功能性产品的橡胶态模量值。通过聚合物配方调整，可以将smp的模量，例如刚度，确定为非常软，为约0.1mpa。在一个实施方案中，对于用作诸如栓塞线圈之类的装置，这种软材料增强了线圈组件(coil pack)的压实，缩短了所得组件以便更容易放置并最终提高了闭塞速度。通过其他配方，smp的模量可以达到更高的值，例如15mpa，以增强刚度。在另一个实施方案中，较硬的smp可用于形成管状支架，其中局部刚度用于在展开时产生针对血管壁的向外的径向力，这是对于保持所需的。
[0158]
在一个实施方案中，考虑到使用环境，基于期望的玻璃化转变温度(如果至少一段是无定形的)来选择聚合物。在一种方法中，聚合物转变温度进行调整以允许在体温，tr～tg为约37℃下恢复(a.lendlein andr.langer，“biodegradable.elastic shape-memory polymers for potential biomedical applications.”science，第296卷，1673至1676页，2002)。这种方式的明显优势是利用身体的热能自然地激活材料。对于一些应用，这种方式的缺点是材料的机械特性(例如刚度)强烈地依赖于tg，并且在装置设计过程中可能难以改变。特别地，当聚合物tg接近体温时，由于聚合物的顺应性性质，难以设计非常坚硬的装置。另一个可能的缺点是tg为约37℃的形状记忆聚合物的所需储存温度ts将通常低于室温，需要在展开之前进行“冷”储存。在不同的实施方案中，由tanδ的峰确定的本发明的smp的玻璃化转变温度为10℃至75℃、20℃至50℃、25℃至50℃、或30℃至45℃。在某些实施方案中，由tanδ的峰确定的本发明的smp的玻璃化转变温度为0℃至50℃。在一些优选的实施方案中，由tanδ的峰确定的本发明的smp的玻璃化转变温度为25℃至35℃。在不同的实施方案中，玻璃化转变温度可以低于体温(例如25℃至35℃)、接近体温(32℃至42℃)或高于体温(40℃至50℃)。可以使用产生功能性产品的任何tg值。
[0159]
至少部分地非结晶的聚合物的储能模量在玻璃化转变区域中降低。dma结果突出显示了当材料从其储存温度(ts)加热至其响应温度(tr)及更高时发生的变化。图1示出了由smp配制物的动态机械分析(dma)曲线获得的储能模量(e
′
)和tanδ(材料的损耗模量(e
″
)与储能模量(e
′
)的比率)的曲线。该曲线示出了恢复温度(tr)、玻璃化转变温度(tg)、工作温度(to)和tanδ峰。数种方法可以用于确定玻璃化转变温度；这些包括tanδ曲线的峰值或起点以及储能模量下降的起点。tanδ峰的宽度表示玻璃化转变区域的宽度。在一个实施方案中，玻璃化转变温度在指定范围内，并且tanδ峰的半峰全宽为10℃至30℃或10℃至20℃。由dma确定的玻璃化转变温度是频率依赖性的，并且通常随着频率的增加而增加。在一个实施方案中，测量频率为1hz。玻璃化转变温度还可以取决于加热速率和施加的应力或应变。其他测量玻璃化转变温度的方法包括热机械分析(tma)和差示扫描量热法(dsc)；tma和dsc
是加热速率依赖性的。
[0160]
通常，对于包含形状恢复的每个医疗装置应用，临床医生预期相对快速和可重复的形状恢复。在一个实施方案中，本发明的形状记忆聚合物装置产生这样形状恢复：其足够快以被检测到，在合理的(手术中)时间内完成，并且从一个装置到另一个装置是可重复的。在一个实施方案中，形状恢复时间可以在使用中或从筛选步骤测量。可以测量从释放到100％恢复或从释放到预定量的恢复的形状恢复时间。
[0161]
形状变化的速率与在dma曲线上的在工作温度与tr之间的储能模量变化的速率相关。对于smp，形状变化的速率可以主要受to(工作温度(外部加热温度或如果自驱动的话身体核心温度))与聚合物的tg(源自配制物)之间的温差影响。to通常设置为高于tr。通常，这些温度之间的较大差异将产生更快的变化速率，其高至材料和装置的固有速率限制，或材料和装置的变化速率的渐近线。该限制可以通过监测在不同温度下的形状变化响应时间并绘制这种关系来确定。通常，响应时间的量减少，直到其达到渐近线。对应的to反映了该材料最快的形状变化速率的最低、最佳温度。将温度提高高于该点不导致形状变化恢复时间的进一步减少，例如不进一步增加形状变化速率。在一个实施方案中，当to设置为在tanδ曲线为其最大值的约60％处的温度时，该固有限制或渐近线开始(参见图1，当to设置为高于材料的tg时)。在一个实施方案中，聚合物的最大形状变化速率发生在与高于tg的温度一致的环境工作温度(to)下，在该温度下材料的tanδ值等于其峰值的60％。可以设计该装置，使得该最佳温度为该装置的可用工作温度(例如，为体温或另外的预选温度)。
[0162]
在一个实施方案中，该装置在看不到形状变化速率进一步增加的最低温度下工作。在另一个实施方案中，该装置在该最佳温度的+/-5℃内的温度下工作。
[0163]
在不同的实施方案中，在本发明的生物医学装置中使用的smp的恢复率大于75％、80％、90％、95％，为80％至100％、90％至100％、或95％至100％。在不同的实施方案中，不透射线smp的最大可实现应变为10％至800％、10％至200％、10％至500％、10％至100％、20％至800％、20％至500％、20％至800％，如在高于玻璃化转变温度的温度下测量的。在不同的实施方案中，不透射线的smp的最大可实现应变或失效应变为至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、或至少70％，为40％至100％、40％至60％、50％至100％、60％至100％，如低于玻璃化转变温度测量的。在不同的实施方案中，smp的最大可实现应变或失效应变为至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、或至少70％，为40％至100％、40％至60％、50％至100％、60％至100％，如在环境温度(20℃至25℃)下测量的。
[0164]
通常，装置(无论在技术上是否是形状记忆的)改变构造或配置(例如延伸)的能力通过以下成为可能：制造具有第一构造或配置(初始配置)的装置，然后将所述装置配置为第二构造或配置(临时或存储配置)，其中该配置在触发事件发生时是至少部分可逆的。在触发事件之后，装置呈现第三配置。在一个实施方案中，第三配置(展开配置)基本上类似于第一配置。然而，对于植入的医疗装置，装置可能会受到限制，无法呈现其初始形状(第一配置)。在一个实施方案中，该装置能够在生理条件下自扩展至期望尺寸。
[0165]
本发明可以提供多种用于医疗应用的不透射线聚合物装置，这些装置并入了本发明的聚合物组成。本发明的装置可以是非金属的。在不同的实施方案中，这些装置可以用于留置的永久植入物的目的以提供以下的功能：打开或维持敞开的解剖腔；对于任何生理流体或气体流或者对于施用的治疗性流体或气体流，作为阀部分地关闭解剖腔，或完全腔闭
塞地关闭解剖腔；支撑解剖结构以帮助器官、血管、消化、排泄或气道的功能的治疗性恢复；支撑解剖结构以帮助矫形、颌面、脊柱、关节或其他骨骼或功能的治疗性恢复；或者通过覆盖在组织切开或切除之后体内的区域、补片以支持止血，例如用于肝或其他器官的止血。在另一些实施方案中，这些装置可以用于诊断或治疗性仪器或装置的目的以提供以下的功能：用于进入解剖位置的目的的导管；递送另外的装置和/或治疗剂；或控制另外的装置和/或治疗剂的进入或递送；提供有限时间的治疗益处的临时留置装置，例如被放置在血管中，使其留置一段时间，例如以捕获血凝块，以及随后在治疗期完成时被移除的腔静脉过滤器。
[0166]
在其中修复颅内动脉瘤的神经血管病例的一个实施方案中，当前的护理状态可以使用非常细的基于金属(铂)的栓塞线圈递送到动脉瘤袋中以填充该空间并实现弱化的血管壁与母血管(parent vessel)的分离从而降低破裂和卒中的风险。然而，由于这些装置的金属性质，通常出现两个缺陷：1.随着动脉瘤继续生长，这些患者中的约25％必须返回再治疗，以及2.为了诊断再治疗的需求，考虑到金属线圈材料与mri或ct扫描成像方式不兼容，这些患者中的许多必须在荧光透视法下对动脉瘤区域进行侵入性血管造影(造影剂注射)，以使得能够使情况可视化。用于动脉瘤修复的非金属的不透射线smp栓塞装置在成像能力方面不受这种限制。虽然本文的描述包含许多特征，但这些不应被解释为限制本发明的范围，而仅是提供本发明的目前优选实施方案的一些说明。例如，因此本发明的范围应由所附权利要求书及其等同方案来确定，而不是由给出的实施例来确定。
[0167]
本发明通过以下实施方案进一步说明。
[0168]
(1)具有交联网络的聚合物，所述交联网络包含：
[0169]
a)衍生自式i的单体的一个或更多个第一重复单元：
[0170][0171]
b)衍生自式iia、式iib、式iiia、和/或式iiib的单体的一个或更多个第二重复单元：
[0172]
[0173][0174]
以及
[0175]
c)衍生自式iva和/或式ivb的单体的一个或更多个第三重复单元：
[0176][0177]
其中各情况的m独立地为8至16的整数；各情况的n独立地为2至22的整数；各情况的p1独立地为2至22的整数；各情况的p2独立地为1至50的整数；ar是碘化的5元或6元芳基或杂芳基；r是氢或具有式以及各情况的s1、s2和s3独立地为氢或甲基。
[0178]
(2)实施方案(1)所述的聚合物，其中所述聚合物包含约60重量％至约95重量％的所述一个或更多个第一重复单元、约1重量％至约40重量％的所述一个或更多个第二重复单元，以及约1重量％至约25重量％的所述一个或更多个第三重复单元。
[0179]
(3)实施方案(1)所述的聚合物，其中所述聚合物包含约75重量％至约90重量％(例如约80重量％至约90重量％)的所述一个或更多个第一重复单元、约5重量％至约15重量％(例如约5重量％至约10重量％)的所述一个或更多个第二重复单元，以及约1重量％至约10重量％(例如约1重量％至约8重量％或者约1重量％至约6重量％)的所述一个或更多个第三重复单元。
[0180]
(4)实施方案(1)至(3)中任一项所述的聚合物，其中所述碘化的5元或6元芳基或杂芳基包含至少两个碘原子。
[0181]
(5)实施方案(1)至(4)中任一项所述的聚合物，其中所述碘化的5元或6元芳基或杂芳基包含至少三个碘原子。
[0182]
(6)实施方案(1)至(5)中任一项所述的聚合物，其中所述碘化的5元或6元芳基或杂芳基是碘化的c6芳基。
[0183]
(7)实施方案(6)所述的聚合物，其中所述碘化的c6芳基具有下式：
[0184][0185]
(8)实施方案(1)至(7)中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物的玻璃化转变温度为0℃至50℃。
[0186]
(9)实施方案(1)至(8)中任一项所述的聚合物，其中所述聚合物的玻璃化转变温度为15℃至35℃。
[0187]
(10)实施方案(1)至(9)中任一项所述的聚合物，其中m为8、9、10、11或12。
[0188]
(11)实施方案(10)所述的聚合物，其中m为10。
[0189]
(12)实施方案(1)至(11)中任一项所述的聚合物，其中所述一个或更多个第二重复单元衍生自所述式iia或式iib的单体。
[0190]
(13)实施方案(1)至(11)中任一项所述的聚合物，其中所述一个或更多个第二重复单元衍生自所述式iiia或式iiib的单体。
[0191]
(14)实施方案(1)至(11)中任一项所述的聚合物，其中所述一个或更多个第二重复单元衍生自所述式iia和式iiia的单体。
[0192]
(15)实施方案(1)至(14)中任一项所述的聚合物，其中所述一个或更多个第三重复单元衍生自所述式iva的单体。
[0193]
(16)实施方案(1)至(14)中任一项所述的聚合物，其中所述一个或更多个第三重复单元衍生自所述式ivb的单体。
[0194]
(17)实施方案(13)至(16)中任一项所述的聚合物，其中r具有式
[0195]
(18)实施方案(13)至(16)中任一项所述的聚合物，其中r是氢。
[0196]
(19)制备具有交联网络的聚合物的方法，所述方法包括：
[0197]
i)形成单体混合物，其包含：
[0198]
a)一种或更多种式i的单体：
[0199][0200]
b)一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体：
[0201][0202]
以及
[0203]
c)一种或更多种式iva和/或式ivb的单体：
[0204][0205]
其中各情况的m独立地为8至16的整数；各情况的n独立地为2至22的整数；各情况的p1独立地为2至22的整数；各情况的p2独立地为1至50的整数；ar是碘化的5元或6元芳基或杂芳基；r是氢或具有式以及各情况的s1、s2和s3独立地是氢或甲基；以及
[0206]
ii)提供自由基引发剂以使所述单体混合物聚合。
[0207]
(20)实施方案(19)所述的方法，其中所述单体混合物包含约60重量％至约95重量％的所述一种或更多种式i的单体，约1重量％至约40重量％的所述一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体，以及约1重量％至约25重量％的所述一种或更多种式iva和/或式ivb的单体。
[0208]
(21)实施方案(19)所述的方法，其中所述单体混合物包含约75重量％至约90重量％(例如约80重量％至约90重量％)的所述一种或更多种式i的单体，约5重量％至约15重量％(例如约5重量％至约10重量％)的所述一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体，以及约1重量％至约10重量％(例如，约1重量％至约8重量％或约1重量％至约
6重量％)的所述一种或更多种式iva和/或式ivb的单体。
[0209]
(22)实施方案(19)至(21)中任一项所述的方法，其中所述碘化的5元或6元芳基或杂芳基包含至少两个碘原子。
[0210]
(23)实施方案(19)至(22)中任一项所述的方法，其中所述碘化的5元或6元芳基或杂芳基包含至少三个碘原子。
[0211]
(24)实施方案(19)至(23)中任一项所述的方法，其中所述碘化的5元或6元芳基或杂芳基是碘化的c6芳基。
[0212]
(25)实施方案(24)所述的方法，其中所述碘化的c6芳基具有下式：
[0213][0214]
(26)实施方案(19)至(25)中任一项所述的方法，其中所述聚合物的玻璃化转变温度为0℃至50℃。
[0215]
(27)实施方案(19)至(26)中任一项所述的方法，其中所述聚合物的玻璃化转变温度为15℃至35℃。
[0216]
(28)实施方案(19)至(27)中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在步骤ii)之后的固化步骤，其中固化温度为50℃至150℃并且固化时间为5秒至5小时。
[0217]
(29)实施方案(19)至(28)中任一项所述的方法，其中所述引发剂是光引发剂。
[0218]
(30)实施方案(19)至(28)中任一项所述的方法，其中所述引发剂是热引发剂。
[0219]
(31)实施方案(19)至(30)中任一项所述的方法，其中m是8、9、10、11或12。
[0220]
(32)实施方案(31)所述的方法，其中m是10。
[0221]
(33)实施方案(19)至(32)中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体是式iia或式iib的单体。
[0222]
(34)实施方案(19)至(32)中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体是式iiia或式iiib的单体。
[0223]
(35)实施方案(19)至(32)中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体是式iia和式iiia的单体。
[0224]
(36)实施方案(19)至(35)中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种式iva和/或式ivb的单体是式iva的单体。
[0225]
(37)实施方案(19)至(35)中任一项所述的方法，其中所述一种或更多种式iva和/或式ivb的单体是式ivb的单体。
[0226]
(38)实施方案(34)至(37)中任一项所述的方法，其中r具有式
[0227]
(39)实施方案(34)至(37)中任一项所述的方法，其中r是氢。
[0228]
(40)不透射线聚合物装置，其用于医疗应用，所述装置包含实施方案(1)至(18)中任一项所述的聚合物。
[0229]
(41)实施方案(40)所述的不透射线聚合物装置，其中所述装置是非金属的。
[0230]
(42)实施方案(40)或实施方案(41)所述的装置，其中所述不透射线聚合物中的碘浓度为至少500mg/ml。
[0231]
(43)实施方案(40)至(42)中任一项所述的装置，其用于涉及暴露于水性体液的医疗应用，其中所述装置的水吸收倾向在24小时时期内小于1.0重量％。
[0232]
(44)实施方案(40)至(43)中任一项所述的装置，其中所述聚合物是在37℃下具有10mpa至200mpa的展开模量的形状记忆聚合物。
[0233]
(45)实施方案(40)至(44)中任一项所述的装置，其中所述聚合物表现出与温度相关的tanδ(损耗模量/储能模量比)曲线和玻璃化转变温度(tg)；所述聚合物的最大形状变化速率发生在与处于或高于橡胶态平台区tanδ值的温度一致的环境工作温度(to)下。
[0234]
(46)实施方案(40)至(45)中任一项所述的装置，其用于留置的永久植入物的目的以提供以下的功能：
[0235]
a.打开或维持敞开的解剖腔；
[0236]
b.对于任何生理流体或气体流或者对于施用的治疗性流体或气体流，作为阀部分地关闭解剖腔，或完全腔闭塞地关闭解剖腔；
[0237]
c.支撑解剖结构以帮助器官、血管、消化、排泄或气道的功能的治疗性恢复；
[0238]
d.支撑解剖结构以帮助矫形、颌面、脊柱、关节或其他骨骼或功能的治疗性恢复；或者
[0239]
e.通过覆盖在组织切开或切除之后的区域、补片以支持止血，例如用于肝或其他器官的止血。
[0240]
(47)实施方案(40)至(46)中任一项所述的装置，其用于诊断或治疗性仪器或装置的目的以提供以下的功能：a.用于进入解剖位置的目的的导管；递送另外的装置和/或治疗剂；或控制另外的装置和/或治疗剂的进入或递送；或b.提供有限时间的治疗益处的临时留置装置，例如被放置在血管中，使其留置一段时间，例如以捕获血凝块，以及随后在治疗期完成时被移除的腔静脉过滤器。
[0241]
(48)由单体混合物形成的交联聚合物网络，所述单体混合物包含：
[0242]
a)一种或更多种式i的单体：
[0243][0244]
b)一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体：
[0245][0246]
以及
[0247]
c)一种或更多种式iva和/或式ivb的单体：
[0248][0249]
其中各情况的m独立地为8至16的整数；各情况的n独立地为2至22的整数；各情况的p1独立地为2至22的整数；各情况的p2独立地为1至50的整数；ar是碘化的5元或6元芳基或杂芳基；r是氢或具有式以及各情况的s1、s2和s3独立地是氢或甲基，其中所述单体混合物包含约60重量％至约95重量％的所述一种或更多种式i的单体，约1重量％至约40重量％的所述一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体，以及约1重量％至约25重量％的一种或更多种所述式iva和/或式ivb单体。
[0250]
(49)实施方案(44)所述的交联聚合物网络，其中所述单体混合物包含约75重量％至约90重量％(例如约80重量％至约90重量％)的所述一种或更多种式i的单体，约5重量％至约15重量％(例如约5重量％至约10重量％)的所述一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体，以及约1重量％至约10重量％(例如约1重量％至约8重量％或约1重
量％至约6重量％)的所述一种或更多种式iva和/或式ivb的单体。
[0251]
(50)实施方案(48)或实施方案(49)所述的交联聚合物网络，其中所述碘化的5元或6元芳基或杂芳基包含至少两个碘原子。
[0252]
(51)实施方案(48)至(50)中任一项所述的交联聚合物网络，其中所述碘化的5元或6元芳基或杂芳基包含至少三个碘原子。
[0253]
(52)实施方案(48)至(51)中任一项所述的交联聚合物网络，其中所述碘化的5元或6元芳基或杂芳基是碘化的c6芳基。
[0254]
(53)实施方案(52)所述的交联聚合物网络，其中所述碘化的c6芳基具有下式：
[0255][0256]
(54)实施方案(48)至(53)中任一项所述的交联聚合物网络，其中所述聚合物的玻璃化转变温度为0℃至50℃。
[0257]
(55)实施方案(48)至(54)中任一项所述的交联聚合物网络，其中所述聚合物的玻璃化转变温度为15℃至35℃。
[0258]
(56)实施方案(48)至(55)中任一项所述的交联聚合物网络，其中所述单体混合物还包含光引发剂。
[0259]
(57)实施方案(48)至(56)中任一项所述的交联聚合物网络，其中m是8、9、10、11或12。
[0260]
(58)实施方案(57)所述的交联聚合物网络，其中m是10。
[0261]
(59)实施方案(48)至(58)中任一项所述的交联聚合物网络，其中所述一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体是式iia或式iib的单体。
[0262]
(60)实施方案(48)至(58)中任一项所述的交联聚合物网络，其中所述一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体是式iiia或式iiib的单体。
[0263]
(61)实施方案(48)至(58)中任一项所述的交联聚合物网络，其中所述一种或更多种式iia、式iib、式iiia和/或式iiib的单体是式iia和式iiia的单体。
[0264]
(62)实施方案(48)至(61)中任一项所述的交联聚合物网络，其中所述一种或更多种式iva和/或式ivb的单体是式iva的单体。
[0265]
(63)实施方案(48)至(61)中任一项所述的交联聚合物网络，其中所述一种或更多种式iva和/或式ivb的单体是式ivb的单体。
[0266]
(64)实施方案(60)至(63)中任一项所述的交联聚合物网络，其中r具有式
[0267]
(65)实施方案(60)至(63)中任一项所述的交联聚合物网络，其中r是氢。
[0268]
(66)包含实施方案(1)至(18)中任一项所述的聚合物的组合物。
[0269]
以下实施例进一步说明了本发明，但当然不应解释为以任何方式限制其范围。
[0270]
实施例1
[0271]
该实施例描述了示例性不透射线聚合物装置。本发明的形状记忆聚合物装置和其他非形状记忆聚合物装置可以包含利用了在约身体核心温度范围内的合适玻璃化转变温度的材料配方。为了达到不同的性能要求，聚合物的tg可以被有意地抑制低于体温，使得在从任何物理收缩中释放之后立即发生形状变化。
[0272]
在一个实施方案中，tg为32℃的smp已被用于使栓塞线圈在从小腔导管排出之后的形状变化速率加速。一种形式的栓塞装置形成直径为10mm的大卷曲物，但由直径仅0.032”的smp线构成。线可以形成为预展开的卷曲形状，其被拉直以允许将这些装置传送到小直径导管(＜5fr)中。当部署到血流中时，这些装置恢复其卷曲形状以有效地阻塞9mm血管，其超过尺寸1mm，确保来自材料模量和偏转的足够径向力以提供有效的锚定，使得栓塞装置在血管中的血流的影响下不迁移。图2a至2b示出了栓塞线圈从非常薄的单腔导管离开以形成比线圈直径大得多的闭塞块的图像。图2a示出了在初始进入之后的线圈。图2b示出了在展开之后的线圈。
[0273]
同样，聚合物的tg可以设定为高于体温，其中使用外部加热装置为医生提供任意的形状变化功能。在另一个实施方案中，tg为50℃的smp已用于在解剖腔内放置并准确地定位管状支架。保持其低轮廓、预展开的临时形状有利于医生在展开之前移动并准确定位装置的能力。当保持在期望位置时，将装置通过用温热的盐水冲刷进行冲洗而加热至其tr，这导致发生形状恢复至支架的永久形状。
[0274]
然而，另一个实施方案是使用具有42℃(略高于身体核心温度)的升高的tg的smp，其用作用于保持展开的装置的扣(clasp)。在其永久形状中，扣是打开的，在其临时形状中，扣是关闭的。扣将例如腔静脉过滤器(过滤器本身可以由不同的smp制成)的装置连接到输送导线，该输送导线包含连接到与扣相邻的加热元件的电导体。在smp扣在其临时形状(低于tg)中闭合的情况下，该装置前进至血流中。在到达其期望位置之后，通过传过导体的外部低电压并通过加热元件加热扣。当温度达到tr之后，扣打开到其恢复的永久形状，释放腔静脉过滤器。
[0275]
在又一个实施方案中，在单向导管的区段(section)内使用具有42℃(略高于身体核心温度)的升高的tg的smp。导管区段形成永久弯曲形状，以允许导管尖端的特定方向。由于直导管更容易操纵至位置，因此临时形状是直的，但不一定是硬的。在进入身体之后，低于tg，直导管容易地被操纵到目标位置，其中它通过外部加热的内部输送的线或通过使温热的盐溶液冲洗通过导管而被加热。在材料温度达到tr之后，导管区段卷曲，从而回到其恢复的永久形状，在使用期间为导管尖端提供特定方向。同时，曲率不会太硬以至于妨碍在使用之后简单地取出导管。
[0276]
实施例2
[0277]
该实施例提供了式i的单体，10-(丙烯酰基氧基)癸基2，3，5-三碘苯甲酸酯(被称为c10-tia)的示例性合成。
[0278]
向装有机械搅拌器、添加漏斗、氮气入口、和热电偶的5l 4颈烧瓶装入10-溴-1-癸醇(300g；1.26摩尔)和thf(1.4l；19.4摩尔)。将混合物在氮气下搅拌。将烧瓶在冰浴中冷却至约5℃的内部温度。然后通过添加漏斗将三乙胺(220ml；1.58摩尔)缓慢加入至搅拌的溶液中。然后将丙烯酰氯(128ml；1.58摩尔)在thf(200ml；2.8摩尔)中的溶液装入添加漏斗。在2小时内将丙烯酰氯/thf溶液滴加到烧瓶中。然后将得到的白色浆液温热至室温(约20
℃)并搅拌2小时，此时tlc分析表明反应完成。然后将反应混合物用水稀释并用甲基叔丁基醚萃取。合并的有机物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物吸附在硅胶上并通过真空色谱法纯化。通过gc-fid分析包含丙烯酸10-溴-癸基酯的柱级分，并且将所有不包含1，10-二溴癸烷的级分合并并浓缩。然后向装有机械搅拌器、冷凝器、氮气入口和热电偶的5l 4颈烧瓶中中等地装入丙烯酸10-溴-癸基酯，然后是dmf(1.2l；14.2摩尔)。然后添加2，3，5-三碘苯甲酸(311.9g；0.62摩尔)和k2co3(143.7g；1.04摩尔)，并在氮气下将反应混合物加热至85℃持续2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，用水稀释，并萃取三次至mtbe中。将合并的有机物用水、盐水洗涤，用na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗产物吸附在硅胶上并通过真空色谱法纯化。将合并的级分浓缩成固体，然后在63℃下在高真空下通过将氮气鼓泡通过熔融的c10-tia而彻底干燥。然后将熔融的c10-tia倒入玻璃盘中并使其凝固，然后在玻璃研钵和研杵中压碎成一致的固体。
[0279]
实施例3
[0280]
该实施例提供了式iia的单体，十二烷-1，12-二基二甲基丙烯酸酯(被称为c12-dma)的示例性合成。
[0281]
将十二烷二醇(26.85g)和甲苯(300ml)添加至三颈烧瓶。将烧瓶在加热下在氮气氛下搅拌以开始共沸蒸馏，直到收集约100ml馏出物并将其冷却至60℃。向三颈烧瓶中装入三乙胺(14.6ml)，然后装入甲基丙烯酰氯(8.1ml)。将该体系搅拌60分钟。将该体系用150ml 1n hcl、150ml 1n碳酸氢钠和150ml蒸馏水萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。在用氮气保护的同时，添加0.3g的在丙酮中的1％对苯二酚，然后用旋转蒸发器除去所有溶剂，然后搅拌黏性溶液。
[0282]
实施例4
[0283]
该实施例提供了具有本文所述的交联网络的聚合物的示例性合成。
[0284]
向20ml闪烁瓶中装入c10-tia和不同量的乙烷-1，2-二基双(2-甲基丙烯酸酯)(c2-dma)和8，17，26-三氧代-7，9，16，18，25，27-hexaoxatritriacontane-1，33-二基二丙烯酸酯，使得单体的总重量为10g。将瓶覆盖并置于125℃烘箱中15分钟以使组合物熔化，然后将瓶内容物在涡旋器上混合并允许冷却5分钟。然后将luperox 引发剂(50μl)添加到熔融混合物中，并将混合物涡旋以完全溶解组合物。在50℃下将熔融组合物用氩气喷扫15分钟，然后注射到合适的模具中并在125℃下固化2至3小时。测试了具有不同分数的c2-dma和8，17，26-三氧代-7，9，16，18，25，27-hexaoxatritriacontane-1，33-二基二丙烯酸酯的所得聚合物的iso-37℃tanδ、tg温度和iso-37℃模量，结果在图3至5中所述。
[0285]
如从图4和图5明显的是，tg温度和iso-37℃模量随着c2-dma重量百分比的增加而增加。
[0286]
实施例5
[0287]
该实施例提供了本文所述的聚合物组成的示例性列表。使用实施方案4中所述的通用操作，由如表1中所述的聚合物组成a至i制备聚合物a至i。
[0288]
表1.聚合物组成a至i
[0289]
[0290]
[0291][0292]
下面示出的表2提供了聚合物a至i的tg(℃)、iso-37℃模量(mpa)和iso-37℃tanδ。模量值有助于必须穿过导管长度而不弯曲的装置的展开，将tg保持为体内温度或低于体内温度以使刚度最小化并在植入时保持柔性，使得使展开后的形状恢复成为可能。在表2所示的聚合物中，这些机械特性特征可以在装置厚度为0.016”或更小时在充分不透射线的配置中实现。例如，这些机械特性特征可以在装置厚度小至0.010”或更小时在充分不透射线的配置中实现。
[0293]
表2.聚合物a至i特性
[0294]
聚合物tg(℃)iso-37℃模量(mpa)iso-37℃tanδa19380.284b361440.371c331290.470d26160.485e27180.500f31600.587g23110.284h1980.380
i311010.484
[0295]
此外，将聚合物e和i转变成具有0.016英寸的线圈尺寸直径的线圈，并使用0.034英寸管直径分析它们的机械耐久性。聚合物线材反复弯曲至180
°
直到线材断裂。达到此极限所需的平均折叠次数对于聚合物e为39.5次，对于聚合物i为33次，表明了良好的机械耐久性。
[0296]
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利均通过引用并入本文至这样的程度：如同每个参考文献被单独且明确地指出通过引用并入并且在本文中整体示出。
[0297]
在描述本发明的上下文中(特别是在所附权利要求书的上下文中)使用没有数量词修饰的名词以及“至少一个/种”以及类似提及被解释为涵盖一个/种和/或更多个/种，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。使用术语“至少一个/种”前面是一个或更多个项目的列表(例如，“a和b中的至少一个”)应解释为意指选自所列项目的一个项目(a或b)或所列项目中两个或更多个的任意组合(a和b)，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾。除非另有说明，否则术语“包括”、“具有”、“包含”和“含有”将被解释为开放式术语(即，意指“包括但不限于”)。除非本文另有说明，否则本文中对数值范围的记载仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值并入本说明书中，如同其在本文单独记载一样。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以以任何合适的顺序执行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明并且不对本发明的范围构成限制，除非另有声明。说明书中的任何语言都不应被解释为指示任何未要求保护的要素对本发明的实践是必不可少的。
[0298]
当要求保护化合物或组合物时，应理解包括在本文中公开的参考文献中公开的化合物或组合物的本领域已知的化合物或组合物不旨在被包括在内。当在本文中使用马库什(markush)基团或其他分组时，该组的所有单独成员以及该组的所有组合和可能的子组合均旨在单独地包括在本公开内容中。
[0299]
在本文所述的部分和基团中，应当理解，即使没有具体列出，也包括实现其在描述或结构中的目的所需的基团的价形式。例如，如本文所用，如所列出或描述的在技术上为“闭壳(closed shell)”基团的基团可以用作结构中的取代基。对于每个闭壳部分或基团，应理解包括对应于非封闭结构部分的基团，用于本文公开的结构或式中。
[0300]
除非另有说明，否则所描述或例示的组分的每种配方或组合都可以用于实践本发明。化合物的具体名称旨在是示例性的，因为已知本领域普通技术人员可以将相同的化合物不同地命名。例如，在化学式或化学名称中，当本文中描述化合物使得未指定化合物的特定异构体或对映异构体时，该描述旨在包括单独或以任何组合描述的化合物的每种异构体和对映异构体。本领域的普通技术人员将理解，可以在本发明的实践中使用方法、装置元件、起始材料和合成方法，以及除了具体例示的那些之外的，而无需借助于过度实验。任何这样的方法、装置元件、起始材料和合成方法的所有本领域已知的功能等同物均旨在包括在本发明中。每当在说明书中给出范围时，例如温度范围、时间范围、组合物范围或机械特性范围，所有中间范围和子范围，以及包含在给定范围内的所有单个值都旨在被包括在公开内容中。
[0301]
所使用的术语和表达被用作描述性的而不是限制性的术语，并且在使用这样的术
语和表达时无意排除所示和描述的特征或其部分的任何等同物，但是应当认识到，在要求保护的本发明的范围内的各种修改是可能的。因此，应当理解，尽管本发明已经通过优选实施方案和任选特征具体公开，但是本领域技术人员可以对本文公开的概念进行修改和变化，并且这样的修改和变化被认为是在所附权利要求限定的本发明的范围内。
[0302]
本文描述了本发明的优选实施方案，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。那些优选实施方案的变化方案对于本领域普通技术人员在阅读上述描述后见变得明显。发明人预期技术人员适当地采用这样的变化方案，并且发明人旨在以不同于本文具体描述的那样来实践本发明。因此，本发明包括在适用法律允许的情况下对所附权利要求书中记载的主题的所有修改方案和等同方案。此外，除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本发明包括在其所有可能变化中的上述要素的任何组合。