粘附性光保护化合物及其用途的制作方法

1.本发明涉及具有粘附性的光保护化合物。本发明还涉及一种包含所述化合物的组合物，更具体来说，涉及一种化妆品或防晒组合物。本发明还涉及此类化合物在化妆品和治疗应用中的用途。本发明还涉及此类化合物用于降低药物和化妆品的光降解和/或光不稳定性的用途。本发明另外涉及一种材料，所述材料包括载体和粘附于所述载体的此类化合物。


背景技术：

2.几乎5％的太阳电磁能是以紫外光的形式发出。这种紫外光可以分为三组：uv-a(400-315nm)、uv-b(315-280nm)和uv-c(280-100nm)。紫外光，更具体来说是uv-b光，可能对身体有短期或长期破坏性影响。暴露于紫外光可能导致严重的皮肤损伤，诸如加速皮肤老化或皮肤癌。因此，开发在整个紫外辐射光谱中提供有效保护的新型防晒剂已成为首要关注和主要问题。现如今市面上有很多防晒剂。尽管有不可否认的功效，但已经证明这些防晒剂的活性剂能穿透皮肤进入表皮细胞中，在尿液或母乳中也可以检测到。已经开发了用于防晒组合物的非粘附性小纳米颗粒，目前可购自市面。然而，已经证明了此类材料也是皮肤穿透性的。还设计了生物粘附性颗粒以粘附到皮肤和包封活性剂，使得颗粒和活性剂都不会穿透皮肤。然而，此类生物粘附性颗粒是通过复杂而又昂贵的制造工艺制备的。
3.因此，仍然需要生产有效并且容易生产的粘附性光保护化合物。


技术实现要素：

4.在本文中，诸位发明人已经开发了多种光保护化合物，所述光保护化合物包含光保护部分和一个或多个官能团，两者通过接头彼此连接。所述一个或多个官能团使光保护化合物具有粘附性，更具体来说是生物粘附性。所述光保护化合物可以通过其一个或多个官能团与任何载体如生物、有机和/或无机载体相互作用，这使它在光保护领域特别有效。具体来说，根据本发明的化合物可以用于化妆品或治疗应用，如治疗或预防皮肤和粘膜疾病或疾患，或降低药物活性成分或化妆品的光降解和/或光不稳定性。
5.本发明因此涉及一种由以下式(i)表示的化合物：
6.a[b-(c)v]wꢀꢀꢀꢀ
(i)，
[0007]
其中：
[0008]
a是光保护部分，
[0009]
b是接头，
[0010]
c是官能团，
[0011]
v为1至2000的整数，
[0012]
w为1至6的整数。
[0013]
在一个具体实施方案中，所述光保护部分a衍生自uv过滤剂和/或spf增强剂。优选地，所述光保护部分a衍生自双乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙基氨基羟基苯甲酰基苯
甲酸己酯、苯基二苯并咪唑四磺酸二钠、美拉地酯(meradimate)、对苯二亚甲基二樟脑磺酸、亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基苯酚、羟苯酮、磺异苯酮、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、辛基三嗪酮、二甲基氨基苯甲酸戊酯o、胡莫柳酯(homosalate)、甲氧基肉桂酸异戊酯、奥克立林(octocrylene)、peg-25paba、苯基苯并咪唑磺酸、水杨酸三乙醇胺、西诺沙酯(cinoxate)、二苯甲酮-9、二羟苯酮、阿伏苯宗(avobenzone)、恩扎樟烯(enzacamene)、萘二甲酸二乙基己酯、亚丁香基丙二酸二乙基己酯、四甲基羟基哌啶醇、苯并三唑基丁基苯酚磺酸钠、苯并三唑十二烷基对甲酚磺酸盐、聚酯-8、丙烯酸酯共聚物、水杨酸丁基辛酯、双(氰基乙酸丁酯)蒽二亚基、二甲基己酰胺或2-乙基己基-2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸酯(ethylhexyl methoxycrylene)。更优选地，所述光保护部分a衍生自双乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙基氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯、对苯二亚甲基二樟脑磺酸、磺异苯酮、水杨酸辛酯、奥克立林、苯基苯并咪唑磺酸、阿伏苯宗、聚酯-8、苯基二苯并咪唑四磺酸二钠、美拉地酯、羟苯酮-3、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮、辛酸酯、辛基三嗪酮、二甲基氨基苯甲酸戊酯o、西诺沙酯、二苯甲酮-9或二羟苯酮。甚至更优选地，所述光保护部分a衍生自双乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙基氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯、对苯二亚甲基二樟脑磺酸或奥克立林。
[0014]
在一个具体实施方案中，所述接头b为线性聚合物、支化聚合物、超支化聚合物、树枝型聚合物或其残基。在一个更具体实施方案中，所述接头b另外包含至少一个-s(o)
2-基团。
[0015]
在另一个具体实施方案中，所述接头b由以下式(ii)表示：
[0016]-[y-(ch2)
q-(o-ch
2-ch2)
p-z-(ch2)s]k‑ꢀ
(ii)，
[0017]
其中：
[0018]
y选自-o-、-nh-和-c(o)-；
[0019]
q为0至35的整数，优选为0至12的整数，更优选为0至6的整数；
[0020]
条件是当y为-o-时，q不为0；
[0021]
p为0至250的整数，优选为0至50的整数，更优选为0至12的整数；并且
[0022]
p+q不为0；或
[0023]
y-(ch2)q可以形成选自吡咯烷基和哌啶基的杂环；并且
[0024]
p为0；
[0025]
z选自单键、-nh-、-o-、-nh-c(o)-、-s-和-s(o)
2-；
[0026]
s为0至6的整数；
[0027]
k为1至4的整数，优选为1至2的整数。
[0028]
在一个优选实施方案中，z选自-nh-、-o-、-nh-c(o)-、-s-及-s(o)
2-。在一个更优选实施方案中，z为-s(o)
2-。
[0029]
在一个具体实施方案中，官能团c选自醛、缩醛、硫代缩醛、硫醇、马来酰亚胺、迈克尔受体、乙烯基砜、二硫烷基吡啶、磺酰基氮丙啶、环氧化物、卤代乙酰基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、n-羟基琥珀酰亚胺酯、n-羟基磺基琥珀酰亚胺酯、羟基、氨基、铵、胍鎓、亚氨基碳酸酯、羧酸、羧酸酯、酸酐、磺酸、叶酸、生物素、链霉抗生物素、抗生物素、抗体和单链抗体或其片段、以及其衍生物。优选地，官能团c选自硫醇、缩醛、马来酰亚胺、乙烯基砜、二硫烷基吡啶、胍鎓、叶酸、生物素及其衍生物，更优选c为马来酰亚胺或其衍生物。
[0030]
在一个具体实施方案中，部分b-(c)v由以下诸式之一表示：
[0031]
[0032]
[0033]
[0034]
[0035][0036]
其中，在各式中，
[0037]
n独立地为0至250的整数，优选为0至50的整数，更优选为0至12的整数，
[0038]
t独立地为0至30的整数，优选为0至12的整数。
[0039]
在一个具体实施方案中，根据本发明的化合物选自：
[0040]-2,2'-[6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双[5-[(3-丙基-1h-吡咯-2,5-二酮)氧]苯酚]；
[0041]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]-苯甲酸6-马来酰亚胺基-1-己醇酯；
[0042]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]苯甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙醇酯；
[0043]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]苯甲酸n-[5-(-2,5-二氢-1h-吡咯-2,5-二酮)戊基]酰胺；
[0044]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]苯甲酸n-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁烷]酰胺；
[0045]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]苯甲酸生物素-peg2-酰胺；
[0046]-n-[4-(-2,5-二氢-1h-吡咯-2,5-二酮)丁基]水杨酰胺；
[0047]-2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸6-马来酰亚胺基-1-己醇酯；
[0048]-2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸叶酸-peg-1k酯；
[0049]-2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸1,3-双(乙烯基磺酰基)-1-丙醇酯；
[0050]-2-苯基-1h-苯并咪唑-5-(生物素-peg8-n-乙基)磺酰胺；
[0051]-2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-(生物素-peg8-n-乙基)磺酰胺；
[0052]-[n-(2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰基)-哌啶-4-基磺酰基]乙酸；
[0053]-n-[(2-羟苯甲酰基)-哌啶-4-基磺酰基]乙酸；
[0054]-(3-(2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-5(叔丁基)-4-羟基苯基)丙酸n-[(4-哌啶-4-基磺酰基)乙酸]酰胺；
[0055]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]-苯甲酸2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙氧基]乙酯；
[0056]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟基-苯甲酰基]苯甲酸2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙酯；
[0057]-2-氰基-n-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基]-3,3-二苯基-丙-2-烯酰胺；
[0058]-2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基磺酰基]乙酯；
[0059]-3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[2-[[(3z)-3-[[4-[(z)-[4-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基氨基磺酰基甲基]-7,7-二甲基-3-氧代-降冰片烷-2-亚基]甲基]苯基]亚甲基]-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲基磺酰基氨基]乙基]丙烯酰胺；
[0060]-3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]丙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羟基-苯氧基]丙基]丙烯酰胺；以及
[0061]-3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羟基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]丙酰胺。
[0062]
本发明还涉及一种组合物，所述组合物包含至少一种如本文所定义的式(i)化合物和至少一种赋形剂。在一个具体实施方案中，所述组合物是防晒组合物或化妆品组合物。在另一个具体实施方案中，所述组合物是药物组合物或兽用组合物。
[0063]
本发明的另一个目标是如本文所定义的组合物的化妆品用途，用于对抗和/或减少皮肤老化迹象，如皱纹和/或细纹形成、皮肤下垂、丧失紧致度、肤色的光泽和/或均匀度损失，和/或用于强化皮肤屏障。
[0064]
本发明的另一个目标为一种化妆方法，所述化妆方法用于对抗和/或减少皮肤老化迹象，如皱纹和/或细纹形成、皮肤下垂、丧失皮肤紧致度、肤色的光泽和/或均匀度损失，和/或用于强化皮肤屏障，所述方法包括向皮肤局部应用如本文所定义的组合物。
[0065]
本发明的另一个目标为一种试剂盒，所述试剂盒包括：
[0066]-如本文所定义的组合物，
[0067]-洗涤组合物，优选粉末、洗发剂、肥皂、洗剂、溶液、固体、擦洗剂、刮片、摩斯、泡沫、合成洗涤剂、凝胶、沐浴凝胶、喷雾剂、雾剂、蜡、条状物、酶组合物、清洁剂组合物或者织造物或非织造物，以及
[0068]-任选的说明指南。
[0069]
本发明还涉及一种如本文所定义的组合物，所述组合物用于治疗和/或预防皮肤、粘膜、眼角膜或皮肤附属器疾病或疾患。优选地，所述皮肤、粘膜、眼角膜或皮肤附属器疾病或疾患选自脂肪代谢障碍、瘢痕疙瘩、痤疮、牛皮癣、特应性皮炎、光化性角化病、红斑痤疮、黄褐斑、黑色素瘤、麦克尔细胞(merker cell)癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、疤痕治疗、伤口愈合、脱发、白癜风、荨麻疹(urticaria/hives)、唇疱疹、脓疱病、湿疹、皮疹皮炎、鱼鳞癣、疣、水泡、瘙痒、坏疽、瘀伤、脓疱、细菌性皮肤感染如麻风病、痈、蜂窝组织炎、脓疱疮、真菌感染如运动员足(擦疹)和孢子丝菌病、真菌性指甲感染、病毒感染如疱疹、晒伤、虱子、疥疮、压疮消毒和压疮愈合。
[0070]
在一个具体实施方案中，如本文所定义的组合物或如本文所定义使用的组合物是局部组合物。在一个更具体实施方案中，如本文所定义的组合物或如本文所定义使用的组合物呈混悬剂、乳膏、喷雾剂、气雾剂、膏剂、棒状物、凝胶、软膏、洗剂、溶液、固体、乳剂、微乳剂、油、冻干物、乳液、粉末、糊剂、蜡、摩斯、贴片、膜剂、胶束、脂质体或泡沫的形式。
[0071]
本发明还涉及至少一种如本文所定义的式(i)化合物用于降低药物活性成分或化妆品的光降解和/或光不稳定性的用途。在此具体应用中，所述至少一种化合物呈胶束或脂质体的形式。
[0072]
本发明的另一个目标是一种材料，所述材料包括载体和至少一种如本文所定义的式(i)化合物，所述化合物粘附于所述载体。优选地，所述载体是天然或合成聚合物载体、天然或合成纤维载体、石头、金属、塑料、橡胶或玻璃载体。
具体实施方式
[0073]
光保护化合物
[0074]
本发明涉及一种化合物，所述化合物包含光保护部分，所述光保护部分用至少一个官能团官能化，所述官能团通过至少一个接头与所述光保护部分连接。所述接头可以是线性的、支化的、超支化的或树枝状的，并且可以是聚合的或不是聚合的。所述官能团能够使本发明的化合物为粘附性的，优选为生物粘附性的。
[0075]
本发明的化合物通常由以下式(i)表示：
[0076]
a[b-(c)v]wꢀꢀꢀꢀ
(i)，
[0077]
其中：
[0078]
a是光保护部分，
[0079]
b是接头，
[0080]
c是官能团，
[0081]
v为1至2000的整数，
[0082]
w为1至6的整数。
[0083]
根据本发明的式(i)化合物因此包含与至少一个接头b(w)连接的光保护部分a，所述接头具有至少一个官能团c(v)。
[0084]
如本文所用，w表示与光保护部分a连接的基团[b-(c)v]的数目。根据本发明，w为1至6的整数。换言之，光保护部分a与1至6个接头b连接。举例来说，当w为3时，光保护部分a与3个接头b连接。
[0085]
在一个具体实施方案中，w为1至4的整数，优选为1至3的整数，更优选w为1或2。
[0086]
如本文所用，v表示与各个接头b连接的官能团c的数目。根据本发明，v为1至2000的整数。换言之，各个接头b独立地与1至2000个官能团c连接。举例来说，当v为2时，接头b包含2个官能团c。在一个具体实施方案中，v为100至1000的整数，优选为150至500的整数，更优选为150至250的整数。在另一个具体实施方案中，v为1或2，优选为1。
[0087]
光保护部分a和接头b可以彼此共价和/或非共价，例如离子连接(或“结合”)。优选地，光保护部分a和接头b彼此共价连接。
[0088]
接头b和官能团c可以彼此共价和/或非共价连接(或“结合”)，例如离子连接。优选地，接头b和官能团c彼此共价连接。
[0089]
光保护部分a
[0090]
根据本发明，式(i)化合物包含光保护部分a。如本文所用，“光保护部分”是指被夺去一个或多个原子或原子团的光保护剂，其中所述光保护部分的光保护活性与衍生所述光保护部分的光保护剂的光保护活性基本相似。光保护剂通常是可以阻挡或吸收全部或部分光的有机物质，特别是可以对欲保护的对象或材料造成损害的光，如紫外(“uv”)光。光保护剂通常是uv过滤剂和/或spf增强剂。
[0091]
在一个具体实施方案中，所述光保护部分a衍生自uv过滤剂和/或spf增强剂。
[0092]
具体来说，uv过滤剂可以是uva过滤剂(如uva i或uva ii过滤剂)、uv b过滤剂或其组合。
[0093]
uva i过滤剂的实例包括但不限于双乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙基氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯(dhhb)、苯基二苯并咪唑四磺酸二钠、美拉地酯或依莰舒
(ecamsule)。
[0094]
uva ii/uvb过滤剂的实例包括但不限于羟苯酮、磺异苯酮、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、辛基三嗪酮、二甲基氨基苯甲酸戊酯o、胡莫柳酯、甲氧基肉桂酸异戊酯、奥克立林、peg-25paba、苯基苯并咪唑磺酸、水杨酸三乙醇胺、西诺沙酯、二苯甲酮-9、二羟苯酮或阿伏苯宗。
[0095]
uva/uvb过滤剂的实例包括但不限于恩扎樟烯或亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基苯酚。
[0096]
具体来说，spf增强剂可以是t-t猝灭剂、激发态猝灭剂或其组合。
[0097]
t-t猝灭剂的实例包括但不限于萘二甲酸二乙基己酯或亚丁香基丙二酸二乙基己酯。
[0098]
激发态猝灭剂的实例包括但不限于四甲基羟基哌啶醇、苯并三唑基丁基苯酚磺酸钠、苯并三唑十二烷基对甲酚磺酸盐、聚酯-8、丙烯酸酯共聚物、水杨酸丁基辛酯、双(氰基乙酸丁酯)蒽二亚基、二甲基己酰胺或2-乙基己基-2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸酯(ethylhexyl methoxycrylene)。
[0099]
在一个具体实施方案中，光保护部分a衍生自双乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙基氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯(a plus)、苯基二苯并咪唑四磺酸二钠、美拉地酯、对苯二亚甲基二樟脑磺酸(又称依莰舒)、亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基苯酚、羟苯酮、磺异苯酮、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、辛基三嗪酮、二甲基氨基苯甲酸戊酯o、胡莫柳酯、甲氧基肉桂酸异戊酯、奥克立林、peg-25paba、苯基苯并咪唑磺酸、水杨酸三乙醇胺、西诺沙酯、二苯甲酮-9、二羟苯酮、阿伏苯宗、恩扎樟烯、萘二甲酸二乙基己酯、亚丁香基丙二酸二乙基己酯、四甲基羟基哌啶醇、苯并三唑基丁基苯酚磺酸钠、苯并三唑十二烷基对甲酚磺酸盐、聚酯-8、丙烯酸酯共聚物、水杨酸丁基辛酯、双(氰基乙酸丁酯)蒽二亚基、二甲基己酰胺或2-乙基己基-2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸酯(ethylhexyl methoxycrylene)。
[0100]
在一个优选实施方案中，光保护部分a衍生自双乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙基氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯、对苯二亚甲基二樟脑磺酸、磺异苯酮、水杨酸辛酯、奥克立林、苯基苯并咪唑磺酸、阿伏苯宗、聚酯-8、苯基二苯并咪唑四磺酸二钠、美拉地酯、羟苯酮-3、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮、辛酸酯、辛基三嗪酮、二甲基氨基苯甲酸戊酯o、西诺沙酯、二苯甲酮-9或二羟苯酮。
[0101]
在一个更优选实施方案中，光保护部分衍生自双乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪、二乙基氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯、对苯二亚甲基二樟脑磺酸或奥克立林。
[0102]
在一个更优选实施方案中，光保护部分a衍生自对苯二亚甲基二樟脑磺酸或二乙基氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯。
[0103]
在一个具体实施方案中，光保护部分a衍生自三芳基三嗪。三芳基三嗪的实例包括但不限于us 8,106,108所述的三芳基三嗪化合物。在另一个具体实施方案中，光保护部分a衍生自羟基苯基苯并三唑。羟基苯基苯并三唑的实例包括但不限于亚甲基双-苯并三唑基四甲基丁基苯酚、苯丙酸、3-(2h-苯并三唑-2-基)-5-(1,1-二甲基乙基)-4-羟基-及其c
7-c9支链或直链烷基酯。
[0104]
官能团c
[0105]
根据本发明，c表示官能团。如本文所用，“官能团”是能够与任何材料、任何组织、细胞、细胞内或细胞外材料的任何载体反应或结合，从而使式(i)化合物具有粘附性或生物粘附性的基团。
[0106]
在一个具体实施方案中，官能团c选自醛、缩醛、硫代缩醛、硫醇、马来酰亚胺、迈克尔受体、乙烯基砜、二硫烷基吡啶、磺酰基氮丙啶、环氧化物、卤代乙酰基、异氰酸酯、异硫氰酸酯、n-羟基琥珀酰亚胺酯、n-羟基磺基琥珀酰亚胺酯、羟基、氨基、铵、胍鎓、亚氨基碳酸酯、羧酸、羧酸酯、酸酐、磺酸、叶酸、生物素、链霉抗生物素、抗生物素、抗体和单链抗体或其片段。在一个更具体实施方案中，c另外包括如上详述的此类官能团的任何衍生物。
[0107]
举例来说，术语“马来酰亚胺”(mal)是指马来酰亚胺基团及其任何衍生物。具体来说，马来酰亚胺(mal)包括以下式(mal 1)和(mal 2)的两个基团：
[0108][0109]
如本技术公开的式中所用，式中的符号
“‑‑‑‑‑”
表示所述式的部分与分子其余部分连接的键。举例来说，以上(mal 1)或(mal 2)中表示的所述符号表示该部分与接头b连接的键。
[0110]
在一个优选实施方案中，官能团c选自硫醇、缩醛、马来酰亚胺、乙烯基砜、二硫烷基吡啶、胍鎓、叶酸、生物素、及其衍生物。
[0111]
在一个优选实施方案中，c是马来酰亚胺(又称为“mal”)或上文公开的马来酰亚胺的衍生物。更优选地，c是mal 1或mal 2。
[0112]
在另一个具体实施方案中，c表示天然官能团。
[0113]
如本文所用，聚合物的“天然官能团”是固有地存在于聚合物的结构中，因此没有转化为另一个官能团的官能团。举例来说，羟基是纤维素的天然官能团，而羧酸(或羧酸酯)是聚甲基丙烯酸的天然官能团。
[0114]
在另一个具体实施方案中，c表示改性官能团。
[0115]
如本文所用，聚合物的“改性官能团”是由如本文定义的天然官能团转化成另一个官能团而产生的官能团，例如由纤维素的羟基的氧化而产生的醛基或与纤维素的羟基连接的生物素。
[0116]
接头b
[0117]
根据本发明，式(i)化合物包含至少一个接头b(w)。
[0118]“接头”是指具有至少一个碳的任何有机链，它连接光保护部分与至少一个官能团。接头b可以是线性的、支化的、超支化的或树枝状的。b可以是聚合的或不是聚合的。
[0119]
在一个具体实施方案中，接头b是生物可降解的。
[0120]
术语“生物可降解接头(或化合物)”是指接头(或化合物)在物理、化学和/或生物学条件下会降解或侵蚀成能够被受试者代谢、消除或排泄的较小单位或化学物质。降解时
间和速度是组成和/或形态的函数。降解时间可以从数小时至数周。
[0121]
在一个具体实施方案中，接头b为线性聚合物、支化聚合物、超支化聚合物、树枝型聚合物(或“树枝状聚合物”)、或其残基。
[0122]
如本文所用，术语“线性聚合物”是指不具有任何分支的聚合物。
[0123]
术语“支化聚合物”是指具有被一级分支和任选的二级分支取代的线性链的聚合物。术语“超支化聚合物”是指具有随机排列的一级分支和二级分支的聚合物。术语“树枝型聚合物”(又称为“树枝状聚合物”或“树枝化聚合物”)是指具有对称组织化树状结构的重复支化聚合物，其中分支来源于共同的分支点。术语“聚合物残基”是指被夺去一个或多个其官能团(如-nh2、-cooh、-oh)或其原子(如h或-oh)的聚合物。
[0124]
所述线性、支化、超支化或树枝状聚合物的聚合物可以是均聚物或共聚物。所述线性、支化、超支化或树枝状聚合物的聚合物可以是天然的、半合成的(semi-synthetic、hemi-synthetic)或合成的。
[0125]
术语“均聚物”泛指由相同的单体构成的聚合物。
[0126]
术语“共聚物”泛指由两个以上不同的单体构成的聚合物。共聚物可以是任何形式，如无规、嵌段或接枝。共聚物可以具有任何端基。
[0127]
半合成或合成聚合物的实例包括但不限于聚(醇酸)如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚(乳酸-乙醇酸共聚物)、聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚(丙交酯-乙交酯共聚物)、聚酸酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚甘油，聚链烯如聚乙烯和聚丙烯，聚二醇如聚(乙二醇)，聚氧化烯如聚(氧化乙烯)，聚对苯二甲酸烷二醇酯如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)，聚乙烯醇，聚乙烯醚，聚乙烯酯，聚卤乙烯如聚(氯乙烯)，聚乙烯吡咯烷酮，聚硅氧烷，聚(乙烯醇)，聚(乙酸乙烯酯)，聚苯乙烯，聚氨酯、及其共聚物，衍生化纤维素如烷基纤维素、羟烷基纤维素、纤维素醚、纤维素酯、硝基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羧乙基纤维素、三乙酸纤维素和硫酸纤维素钠盐(本文统称为“合成纤维素”)，丙烯酸、甲基丙烯酸的聚合物或其共聚物或衍生物(包括酯)、丙烯酸酯和甲基丙烯酸铵的共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)和聚(丙烯酸十八酯)(本文统称为“聚丙烯酸”)，聚(丁酸)、聚(戊酸)和聚(丙交酯-己内酯共聚物)、其共聚物和掺混物。
[0128]
天然聚合物的实例包括但不限于蛋白质，如白蛋白、胶原蛋白、明胶和醇溶谷蛋白(例如玉米醇溶蛋白)，以及多糖，如藻酸盐、葡聚糖、壳聚糖、纤维素衍生物和聚羟基链烷酸酯(例如聚羟基丁酸酯)和微生物类毒素。
[0129]
在一个具体实施方案中，接头b另外包含至少一个-s(o)
2-基团。-s(o)
2-基团可以在接头b的任何位置。举例来说，-s(o)
2-基团可以在接头b的一端或两端和/或可以间杂在接头b的任何位置。-s(o)
2-基团有利地改进了本发明化合物的光保护性能。具体来说，可以获得本发明化合物的更高折射率和/或更高透明度。
[0130]
根据本发明，接头b与至少一个官能团c(v)连接。在一个实施方案中，接头b包含至少一个聚合物残基。在此类实施方案中，官能团c与接头b的至少一个聚合物残基连接。在此
类实施方案中，c表示接头(b)的至少一个聚合物残基的一个或多个官能团。
[0131]
为了说明部分[b-(c)v]的各个实施方案，下面提供了基于纤维素作为聚合物接头b的部分[b-(c)v]的不同表示。
[0132]-[b-(c)v]可以是纤维素。在此实施方案中，b表示纤维素残基，c表示羟基(即纤维素的天然基团)，v是羟基的数目；
[0133]-[b-(c)v]还可以是醛改性的纤维素。在此实施方案中，b表示纤维素残基，c表示醛基(即纤维素的改性基团)，v是醛基的数目；
[0134]-[b-(c)v]还可以是生物素改性的纤维素。在此实施方案中，b表示纤维素残基，c表示生物素基团(即纤维素的改性基团)，v是生物素基团的数目。
[0135]
在另一个具体实施方案中，所述接头b由以下式(ii)表示：
[0136]-[y-(ch2)
q-(o-ch
2-ch2)
p-z-(ch2)s]k‑ꢀ
(ii)，
[0137]
其中：
[0138]
y选自-o-、-nh-和-c(o)-；
[0139]
q为0至35的整数，优选为0至12的整数，更优选为0至6的整数；
[0140]
条件是当y为-o-时，q不为0；
[0141]
p为0至250的整数，优选为0至50的整数，更优选为0至12的整数；并且
[0142]
p+q不为0；或
[0143]
y-(ch2)q可以形成选自吡咯烷基和哌啶基的杂环；并且
[0144]
p为0；
[0145]
z选自单键、-nh-、-o-、-nh-c(o)-、-s-和-s(o)
2-；
[0146]
s为0至6的整数；
[0147]
k为1至4的整数，优选为1至2的整数。
[0148]
在另一个具体实施方案中，所述接头b由以下式(ii)表示：
[0149]-[y-(ch2)
q-(o-ch
2-ch2)
p-z-(ch2)s]k‑ꢀ
(ii)，
[0150]
其中：
[0151]
y选自-o-、-nh-和-c(o)-，优选为-o-；
[0152]
q为1至35的整数，优选为1至12的整数，更优选为1至6的整数；
[0153]
p为0至250的整数，优选为0至50的整数，更优选为0至12的整数；
[0154]
或
[0155]
y-(ch2)q可以形成选自吡咯烷基和哌啶基的杂环；并且
[0156]
p为0；
[0157]
z选自单键、-nh-、-o-、-nh-c(o)-、-s-和-s(o)
2-；
[0158]
s为0至6的整数；
[0159]
k为1至4的整数，优选为1至2的整数。
[0160]
在一个具体实施方案中，所述接头b具有式(ii)，其中：
[0161]
y选自-o-、-nh-和-c(o)-，优选为-o-和-nh-；
[0162]
q为0至12的整数，优选为0至6的整数；
[0163]
条件是当y为-o-时，q不为0；
[0164]
p为0至50的整数，优选为0至20的整数，更优选为0至12的整数；并且
[0165]
p+q不为0。
[0166]
在一个更具体实施方案中，p为0。
[0167]
在另一个更具体实施方案中，p为1至50的整数，更优选为1至12的整数。
[0168]
在另一个具体实施方案中，接头b具有式(ii)，其中：
[0169]
y-(ch2)q形成选自吡咯烷基和哌啶基的杂环，并且p为0。
[0170]
在一个具体实施方案中，z选自单键、-nh-、-nh-c(o)-和-s(o)
2-。在一个优选实施方案中，z是单键。在另一个优选实施方案中，z选自-nh-、-o-、-nh-c(o)-、-s-和-s(o)
2-，更优选z为-s(o)
2-。
[0171]
在一个具体实施方案中，s为0至2的整数，优选s为0。在另一个具体实施方案中，s为1至6的整数。
[0172]
在一个具体实施方案中，k为1。
[0173]
在一个具体实施方案中，所述接头b具有式(ii)，其中：
[0174]
y选自-o-、-nh-和-c(o)-，优选为-o-和-nh-；
[0175]
q为0至35的整数，优选为0至12的整数，更优选为0至6的整数；
[0176]
条件是当y为-o-时，q不为0；
[0177]
p为0至50的整数，优选为0至12的整数，更优选p为0；并且
[0178]
p+q不为0；或
[0179]
y-(ch2)q可以形成选自吡咯烷基和哌啶基的杂环；并且
[0180]
p为0；
[0181]
z选自单键、-nh-、-o-和-s(o)
2-；
[0182]
s为0或1，优选为0；
[0183]
k为1。
[0184]
在一个更具体实施方案中，接头b具有式(ii)，其中：
[0185]
y选自-o-和-nh-；
[0186]
q为1至12的整数，优选为1至6的整数；
[0187]
p为0；
[0188]
z为单键；
[0189]
s为0；
[0190]
k为1。
[0191]
在此类实施方案中，官能团c优选为二硫烷基吡啶、马来酰亚胺、乙烯基砜、缩醛或其衍生物，更优选为马来酰亚胺或其衍生物。
[0192]
在另一个更具体实施方案中，接头b具有式(ii)，其中：
[0193]
y-(ch2)q形成选自吡咯烷基和哌啶基的杂环；
[0194]
p为0；
[0195]
z为-s(o)
2-；
[0196]
s为1至6的整数，优选为1至3的整数；
[0197]
k为1。
[0198]
在此类实施方案中，官能团c优选为羧酸。
[0199]
在一个具体实施方案中，所述接头b具有式(ii)，其中：
[0200]
y选自-o-和-nh-；
[0201]
q为1至12的整数，更优选为1至6的整数；
[0202]
p为1至50的整数，优选为1至12的整数；
[0203]
z选自单键、-nh-、-o-和-s(o)
2-；
[0204]
s为0；
[0205]
k为1。
[0206]
在此类实施方案中，官能团c优选为生物素或叶酸。
[0207]
在另一个具体实施方案中，接头b具有式(ii)，其中：
[0208]
y选自-o-、-nh-和-c(o)-；
[0209]
q为1至35的整数，优选为2至12的整数，更优选为2至4的整数；
[0210]
p为0至250的整数，优选为0至50的整数，更优选为0至12的整数；
[0211]
或
[0212]
z选自-nh-、-o-、-nh-c(o)-、-s-和-s(o)
2-；
[0213]
s为1至6的整数；
[0214]
k为1或2。
[0215]
在一个优选实施方案中，接头b具有式(ii)，其中：
[0216]
y选自-o-和-nh-；
[0217]
q为1至6的整数，优选q为2至4的整数；
[0218]
p为0至12的整数，优选为0至6的整数；
[0219]
z选自-nh-c(o)-和-s(o)
2-，优选为-nh-c(o)-；
[0220]
s为1至6的整数，优选s为2；
[0221]
k为1。
[0222]
在此类实施方案中，官能团c优选为如上文公开的马来酰亚胺(又称为“mal”)或马来酰亚胺衍生物。
[0223]
在另一个具体实施方案中，接头b具有式(ii)并且还包含-s(o)
2-基团。在此类实施方案中，所述-s(o)
2-基团可以在式(ii)的基团的任何位置。根据此具体实施方案，接头b可以由以下式(ii')表示：
[0224]-[y-(ch2)
q'-s(o)
2-(ch2)
q”‑
(o-ch
2-ch2)
p-z-(ch2)s]k‑ꢀꢀꢀꢀ
(ii')，其中：
[0225]
y选自-o-、-nh-和-c(o)-，优选为-o-；
[0226]
q'和q”各自为0至35的整数，优选为1至12的整数，更优选为1至6的整数；
[0227]
q'和q”包括在0与35之间；
[0228]
条件是当y为-o-时，q'+q”不为0；
[0229]
p为0至250的整数，优选为0至50的整数，更优选为0至12的整数；并且
[0230]
p+q不为0；或
[0231]
z选自单键、-nh-、-o-、-nh-c(o)-、-s-和-s(o)
2-，优选为-nh-c(o)-；
[0232]
s为0至6的整数，优选为1至4的整数；
[0233]
k为1至4的整数，优选为1至2的整数，更优选为1。
[0234]
式(ii')的接头b的实例包括但不限于：
[0235][0236]
在一个优选实施方案中，接头b由以下诸式之一表示：
[0237][0238]
在一个优选实施方案中，部分[b-(c)v]如下：
[0239]-v为1，
[0240]-b选自以下诸式：
[0241]
[0242][0243]-c是如上所示的式(mal 1)的官能团。
[0244]
在另一个优选实施方案中，部分[b-(c)v]如下：
[0245]-v为1，
[0246]-b由以下诸式表示：
[0247][0248]-c是如上所示的式(mal 2)的官能团。
[0249]
根据本发明的式(i)化合物可以由以下式(iii)表示：
[0250]
a-{[y-(ch2)
q-(o-ch
2-ch2)
p-z-(ch2)s]
k-(c)v}wꢀꢀꢀꢀ
(iii)，
[0251]
其中a、c、v、w、y、z、q、p、s和k如以上所定义，包括所有优选实施方案和具体实施方案。
[0252]
在接头b具有式(ii)的一个具体实施方案中，v为1至15的整数，优选为1至6的整数，更优选v为1或2，甚至更优选v为1。根据此更优选实施方案，即当v为1时，官能团c优选位于式(ii)的接头b的末端。
[0253]
在v大于1的一个实施方案中，一个官能团c优选位于式(ii)的接头b的末端，另外的官能团c可以位于接头b的任何位置。通常，所述另外的官能团c中的每一个可以各自置换式(ii)的接头b的氢原子。
[0254]
在一个具体实施方案中，部分[b-(c)v]由以下诸式之一表示：
[0255]
[0256]
[0257]
[0258][0259]
其中，在各式中，
[0260]
n独立地为0至250的整数，优选为0至50的整数，更优选为0至12的整数，
[0261]
t独立地为0至30的整数，优选为0至12的整数。
[0262]
优选地，部分b-(c)v由以下诸式之一表示：
[0263]
[0264]
[0265][0266]
其中，在各式中，
[0267]
n独立地为0至250的整数，优选为0至50的整数，更优选为0至12的整数，
[0268]
t独立地为0至30的整数，优选为0至12的整数。
[0269]
更优选地，部分b-(c)v由以下诸式之一表示：
[0270]
[0271][0272]
在一个具体实施方案中，根据本发明的化合物选自：
[0273]-2,2'-[6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双[5-[(3-丙基-1h-吡咯-2,5-二酮)氧]苯酚]；
[0274]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]-苯甲酸6-马来酰亚胺基-1-己醇酯；
[0275]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]苯甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙醇酯；
[0276]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]苯甲酸n-[5-(-2,5-二氢-1h-吡咯-2,5-二酮)戊基]酰胺；
[0277]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]苯甲酸n-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁烷]酰胺；
[0278]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]苯甲酸生物素-peg2-酰胺；
[0279]-n-[4-(-2,5-二氢-1h-吡咯-2,5-二酮)丁基]水杨酰胺；
[0280]-2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸6-马来酰亚胺基-1-己醇酯；
[0281]-2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸叶酸-peg-1k酯；
[0282]-2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸1,3-双(乙烯基磺酰基)-1-丙醇酯；
[0283]-2-苯基-1h-苯并咪唑-5-(生物素-peg8-n-乙基)磺酰胺；
[0284]-2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-(生物素-peg8-n-乙基)磺酰胺；
[0285]-[n-(2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰基)-哌啶-4-基磺酰基]乙酸；
[0286]-n-[(2-羟苯甲酰基)-哌啶-4-基磺酰基]乙酸；
[0287]-(3-(2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-5(叔丁基)-4-羟基苯基)丙酸n-[(4-哌啶-4-基磺酰基)乙酸]酰胺；
[0288]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]-苯甲酸2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙氧基]乙酯；
[0289]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟基-苯甲酰基]苯甲酸2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙酯；
[0290]-2-氰基-n-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基]-3,3-二苯基-丙-2-烯酰胺；
[0291]-2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基磺酰基]乙酯；
[0292]-3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[2-[[(3z)-3-[[4-[(z)-[4-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基氨基磺酰基甲基]-7,7-二甲基-3-氧代-降冰片烷-2-亚基]甲基]苯基]亚甲基]-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲基磺酰基氨基]乙基]丙烯酰胺；
[0293]-3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]丙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羟基-苯氧基]丙基]丙酰胺；以及
[0294]-3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羟基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]丙酰胺。
[0295]
优选地，根据本发明的化合物选自：
[0296]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]-苯甲酸2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙氧基]乙酯；
[0297]-2-[4-(二乙基氨基)-2-羟基-苯甲酰基]苯甲酸2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙酯；
[0298]-2-氰基-n-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基]-3,3-二苯基-丙-2-烯酰胺；
[0299]-2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基磺酰基]乙酯；
[0300]-3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[2-[[(3z)-3-[[4-[(z)-[4-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基氨基磺酰基甲基]-7,7-二甲基-3-氧代-降冰片烷-2-亚基]甲基]苯基]亚甲基]-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲基磺酰基氨基]乙基]丙烯酰胺；
[0301]-3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]丙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羟基-苯氧基]丙基]丙酰胺；以及
[0302]-3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羟基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]丙酰胺。
[0303]
式(i)化合物的性质
[0304]
根据本发明，式(i)化合物为粘附性的。更优选地，式(i)化合物可为生物粘附性的。
[0305]
表述“粘附性化合物”表示能够通过一个或多个官能团(例如本文定义的官能团c)粘附到任何载体的化合物，所述载体是生物的、有机的和/或无机的。更具体来说，所述化合物通过其能够与所述载体的反应性基团或实体反应的一个或多个官能团(例如本文定义的官能团c)粘附。
[0306]“生物粘附性化合物”是指如以上定义的粘附性化合物，其中所述载体为生物的。生物载体的实例包括但不限于组织(例如皮肤)、细胞(例如软骨细胞、成骨细胞、成纤维细胞、血细胞、浆细胞)、细胞内或细胞外物质(例如蛋白质、糖蛋白、胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖、蛋白聚糖)。
[0307]
可以在所述载体上，更具体来说在所述生物载体上发现的反应性基团包括但不限于胺、铵、胍鎓、硫醇、羧酸和羧酸根。
[0308]
所述官能团c可以有利地选择性地与在所述载体上发现的特定反应性基团反应。
[0309]
举例来说：
[0310]-马来酰亚胺、硫醇、迈克尔受体、磺酰氮丙啶、乙烯基砜、异氰酸酯或硫氰酸酯通常可以对硫醇基团具有选择性；
[0311]-羧酸、醛、缩醛、酯、nhs酯、磺基-nhs酯或酸酐通常可以对胺基具有选择性；
[0312]-羧酸酯通常可以对铵具有选择性；
[0313]-胺通常可以对羧酸具有选择性；
[0314]-铵和胍鎓通常可以对羧酸酯具有选择性。
[0315]
式(i)化合物的官能团c与反应性基团反应产生了一个键，如酰胺、二硫键、硫醚、硫代氨基甲酸酯、亚胺或离子对-nh
3+
，-ooc-。式(i)化合物的官能团与载体的反应性基团之间产生的结合可以为共价的或离子的。所述结合有利地为可逆的。所述结合可以通过使用选自化学和物理剂(例如蛋白质、肽(例如谷胱甘肽)、氨基酸、酶(例如组织蛋白酶b)、硫醇(例如2-巯基乙醇、n-乙酰基半胱氨酸)、二硫醇(例如二硫苏糖醇)、ph调节剂、酸、碱、溶剂和/或织造物或非织造物的裂解材料来裂解。技术人员能够根据结合和/或组合物的性质来选择适当的裂解材料。
[0316]
在一个具体实施方案中，式(i)化合物为生物相容性的。
[0317]
术语“生物相容性化合物”是指连同其任何代谢物或降解产物对接受者通常无毒且不会对接受者造成任何显著不利影响的化合物。一般而言，生物相容性材料(或化合物)为在施用于患者时不会引起显著炎性或免疫反应的化合物。
[0318]
在另一个具体实施方案中，式(i)化合物为生物可降解的。
[0319]
组合物
[0320]
本发明的另一个目标为一种包含至少一种如本文定义的式(i)化合物和至少一种赋形剂的组合物。
[0321]
在一个具体实施方案中，所述组合物包含相对于组合物的总重量为0.01重量％至99重量％，优选0.01重量％至90重量％，更优选1重量％至70重量％，甚至更优选5重量％至50重量％的式(i)化合物。
[0322]
具体来说，根据本发明的组合物可以呈混悬剂、乳膏、喷雾剂、气雾剂、膏、棒状物、
凝胶、软膏、洗剂、溶液、固体、乳剂、微乳剂、油、冻干物、乳液、粉末、糊剂、蜡、摩斯、贴片、膜、胶束、脂质体或泡沫的形式。所述组合物可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
[0323]
本发明的组合物可以包含溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、一种或多种多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)，油类如植物油(例如花生油、玉米油、芝麻油等)及其组合。
[0324]
赋形剂的实例包括但不限于表面活性剂、分散剂、乳化剂、ph调节剂、ph缓冲剂、粘度调节剂、防腐剂、聚合剂、颜料、着色剂、稳定剂、助流剂、稀释剂、粘合剂、水溶性聚合物、润滑剂、崩解剂、膨胀剂、填充剂、稳定剂、抗氧化剂、乳化剂、润肤剂、渗透促进剂、推进剂、气体、脱色剂、成膜剂、胶凝剂、保湿剂、着色剂、香料成分、去角质剂、增溶剂、溶剂、粘合剂、增积剂、保湿剂、清洁剂、弹性体、收敛剂、掩蔽剂、抗静电剂、保护剂、变性剂、吸收剂、抗结块剂、消光剂、结构化剂、氧化剂、还原剂、富脂剂、活性增强剂及其组合。
[0325]
可以包含在组合物中的其他剂的实例包括但不限于脱屑剂、增白剂、紧致作用剂、舒缓剂、抗刺激剂、皮脂调节剂、伤口愈合剂、消炎剂、抗痤疮剂、抗糖化剂、减肥剂、自晒黑剂(self-tanning agent)、抗老化剂、抗皱剂、
[0326]
可用于组合物中的表面活性剂可以是阴离子的、阳离子的、两性的或非离子的。阴离子表面活性剂的实例包括但不限于含羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的表面活性剂，如钠、钾、铵的长链烷基磺酸盐和烷基芳基磺酸盐，如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，如十二烷基苯磺酸钠；二烷基磺基琥珀酸钠，如双-(2-乙基硫氧基)-磺基琥珀酸钠(sodium bis-(2-ethylthioxyl)-sulfosuccinate)；硫酸化蓖麻油、丙二醇、卵磷脂、癸酸/辛酸甘油三酯、peg-12油酸酯(hs3)和烷基硫酸盐，如月桂基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于季铵化合物，如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯和椰子胺。非离子表面活性剂的实例包括单硬脂酸乙二醇酯、肉豆蔻酸丙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚4-油酸甘油酯、脱水山梨糖醇酰化物、蔗糖酰化物、peg-150月桂酸酯、peg-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、peg-1000十六烷基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁醚、401、硬脂酰单异丙醇酰胺、聚氧乙烯氢化牛油酰胺，还有乳化蜡、单油酸甘油酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、环糊精、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚维酮、棕榈酸鲸蜡酯。两性表面活性剂的实例包括n-十二烷基-β-丙氨酸钠、n-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰两性乙酸盐、月桂基甜菜碱和月桂基磺基甜菜碱。
[0327]
防腐剂的实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、丙酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶鎓、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、紫苏酸和硫柳汞。
[0328]
水溶性聚合物的实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、羧甲基纤维素和聚乙二醇。
[0329]
合适的稳定剂包括但不限于丁基化羟基甲苯(bht)、抗坏血酸及其盐和酯、维生素e、生育酚及其盐、亚硫酸盐如焦亚硫酸钠、半胱氨酸及其衍生物、柠檬酸、没食子酸丙酯和丁基化羟基茴香醚(bha)。
[0330]
可用于组合物中之ph缓冲剂的一个实例为三乙醇胺。
[0331]
润肤剂的实例包括但不限于杏仁油、蓖麻油、角豆提取物、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、胆固醇、棉籽油、环甲硅酮、乙二醇棕榈硬脂酸酯、甘油、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、卵磷脂、轻质矿物油、中链甘油三酯、矿物油和羊毛脂醇、凡士林、凡士林和羊毛脂醇、大豆油、淀粉、硬脂醇、葵花油、木糖醇及其组合。
[0332]
乳化剂的实例包括但不限于阿拉伯胶、阴离子乳化蜡、硬脂酸钙、卡波姆、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、胆固醇、二乙醇胺、乙二醇棕榈硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羊毛脂、含水、羊毛脂醇、卵磷脂、中链甘油三酯、甲基纤维素、矿物油和羊毛脂醇、磷酸二氢钠、单乙醇胺、非离子乳化蜡、油酸、泊洛沙姆、泊洛沙姆类、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、海藻酸丙二醇酯、自乳化单硬脂酸甘油酯、脱水柠檬酸钠、十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇酯、硬脂酸、葵花油、黄蓍胶、三乙醇胺、黄原胶、peg-100硬脂酸酯/硬脂酸甘油酯(arlacel)、癸基葡糖苷(plantaren)、月桂基葡糖苷鲸蜡硬脂醇葡糖苷、鲸蜡硬脂醇(emulgade)及其组合。
[0333]
渗透增强剂的实例包括但不限于脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇醚、氨基酸、磷脂、卵磷脂、胆酸盐、酶、胺和酰胺、络合剂(脂质体、环糊精、改性纤维素和二酰亚胺)、大环化合物如大环内酯、酮和酸酐以及环状脲、表面活性剂、n-甲基吡咯烷酮及其衍生物、dmso和相关化合物、离子化合物、氮酮和相关化合物，以及溶剂，如醇、酮、酰胺、多元醇(例如二醇类)。
[0334]
推进剂的实例包括但不限于二氯氟甲烷、二氟乙烷、异丁烷、正丁烷、丙烷、二氯氟甲烷、氮气、二氧化碳。
[0335]
脱屑剂的实例包括但不限于β-醇酸、α-醇酸、脲、肉桂酸、洋槐花提取物、蛋白酶如胰蛋白酶。
[0336]
脱色剂的实例包括但不限于维生素c及其衍生物、阿魏酸、间苯二酚、α和β熊果苷。
[0337]
抗糖化剂的实例包括但不限于红茶提取物和越橘提取物。
[0338]
减肥剂的实例包括但不限于咖啡因、茶提取物、常春藤提取物和可可碱。
[0339]
舒缓剂和抗刺激剂的实例包括但不限于咖啡因、维生素e、c、b5、b3、甘草次酸、其盐或衍生物。
[0340]
皮脂调节剂的实例包括但不限于锌盐，如葡萄糖酸锌或吡酮酸锌(zinc pidolate)、维生素b6、氯化硒和过氧化苯甲酰。
[0341]
伤口愈合剂的实例包括但不限于精氨酸、羟基脯氨酸、壳聚糖和衍生物、蜂胶提取物、叶酸和壳聚糖。
[0342]
自晒黑剂的实例包括但不限于赤藓酮糖。
[0343]
抗老化剂的实例包括但不限于胎盘提取物、β葡聚糖、褐藻糖胶、透明质酸钠和胶原蛋白。
[0344]
抗静电剂的实例包括但不限于甲磺酰基甲烷。
[0345]
增积剂的实例包括但不限于聚丙烯a。
[0346]
成膜剂的实例包括但不限于1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯共聚物，以及聚季铵盐-6。
[0347]
应用
[0348]
本发明的组合物可以口服、局部、肠胃外、皮下、表皮、真皮内、透真皮、肌内、经肠、鼻内、呼吸道内、血管内、眼用制剂、阴道内、尿道内或通过经鼻吸入来施用。在一个具体实施方案中，本发明的组合物经皮下、表皮、真皮内、经皮或局部施用，优选局部施用。本发明的组合物可以通过微针或贴片施用。
[0349]
具体来说，所述组合物可应用于粘膜、角质、表皮、真皮、上皮、内皮、皮肤、皮肤附属器、结缔组织或骨组织，优选皮肤、皮肤附属器或粘膜。
[0350]
在一个实施方案中，本发明的组合物选自防晒组合物、化妆品组合物、皮肤病学组合物和治疗组合物。在一个优选实施方案中，所述组合物是防晒组合物或化妆品组合物。
[0351]
局部组合物
[0352]
在一个具体实施方案中，本发明的组合物是局部组合物。所述局部组合物包含至少一种如本文定义的式(i)化合物和至少一种局部可接受的赋形剂。
[0353]
如本文所用，“局部可接受的赋形剂”表示适合局部应用的赋形剂。此类赋形剂可以由熟练技术人员例如在上述赋形剂中审慎地选择。
[0354]
所述局部组合物可以是皮肤病学组合物、治疗组合物和/或化妆品组合物。
[0355]
具体来说，所述局部组合物可以呈混悬剂、乳膏、喷雾剂、气雾剂、膏剂、棒状物、凝胶、软膏、洗剂、溶液、固体、乳剂、微乳剂、油、冻干物、乳液、粉末、糊剂、蜡、摩斯、贴片、膜、胶束、脂质体或泡沫的形式。所述组合物可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
[0356]
优选地，所述局部组合物选自乳膏、喷雾剂、凝胶、软膏、洗剂、乳剂、泡沫、混悬剂和乳液。
[0357]
所述局部组合物可以应用于粘膜、角质、表皮、真皮、上皮、内皮、皮肤或皮肤附属器(例如毛发和指甲)，优选粘膜、皮肤或皮肤附属器。
[0358]
化妆品组合物
[0359]
在另一个具体实施方案中，本发明的组合物是化妆品组合物。
[0360]
所述化妆品组合物包含至少一种根据本发明的式(i)化合物和至少一种化妆品可接受的赋形剂。
[0361]
如本文所用，“化妆品可接受的赋形剂”表示适合化妆品应用的赋形剂。此类赋形剂可以由熟练技术人员例如在上述赋形剂中审慎地选择。
[0362]
所述化妆品组合物可以口服、局部、肠胃外、皮下、表皮、真皮内、透真皮、肌内、经肠、鼻内、呼吸道内或通过经鼻吸入来施用。在一个优选实施方案中，所述化妆品组合物是局部施用。
[0363]
优选地，所述化妆品组合物是局部组合物或皮肤病学组合物，更优选局部组合物。
[0364]
具体来说，所述化妆品组合物可以应用于粘膜、角质、表皮、真皮、上皮、内皮、皮肤或皮肤附属器(例如毛发和指甲)，优选粘膜、皮肤或皮肤附属器。
[0365]
具体来说，所述化妆品组合物可以呈混悬剂、乳膏、喷雾剂、气雾剂、膏剂、棒状物、凝胶、软膏、洗剂、溶液、固体、乳剂、微乳剂、油、冻干物、乳液、粉末、糊剂、蜡、摩斯、贴片、膜、胶束、脂质体或泡沫的形式。所述组合物可以根据本领域技术人员已知的方法制备。
[0366]
本发明的组合物可能特别适用于对抗和/或减少皮肤老化迹象，如皱纹和/或细纹形成、皮肤下垂、丧失紧致度、肤色的光泽和/或均匀度损失，和/或用于强化皮肤屏障。
[0367]
皮肤老化迹象可能与年龄相关性内在因素有关，但也可能与外在因素有关，特别
是uv光暴露。
[0368]
本发明的一个目标涉及本发明组合物的化妆品用途，用于对抗和/或减少皮肤老化迹象，如皱纹和/或细纹形成、皮肤下垂、丧失紧致度、肤色的光泽和/或均匀度损失，和/或用于强化皮肤屏障。
[0369]
本发明的另一个目标为一种化妆方法，所述化妆方法用于对抗和/或减少皮肤老化迹象，如皱纹和/或细纹形成、皮肤下垂、丧失皮肤紧致度、肤色的光泽和/或均匀度损失，和/或用于强化皮肤屏障，所述化妆方法包括向皮肤或其附属器局部应用本发明的组合物。
[0370]
防晒剂
[0371]
在另一个具体实施方案中，本发明的组合物是防晒组合物。
[0372]
所述防晒组合物有利地局部应用(即，局部组合物)。具体来说，所述防晒组合物可以呈混悬剂、乳膏、喷雾剂、气雾剂、膏剂、棒状物、凝胶、软膏、洗剂、溶液、固体、乳剂、微乳剂、油、冻干物、乳液、粉末、糊剂、蜡、摩斯、贴片、膜、胶束、脂质体或泡沫的形式。在一个具体实施方案中，所述防晒组合物是配方防晒型膏剂。
[0373]
治疗组合物
[0374]
在一个具体实施方案中，本发明的组合物是治疗组合物，更具体来说，所述组合物是药物组合物或兽用组合物。
[0375]
所述治疗组合物包含至少一种根据本发明的式(i)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0376]
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指根据如美国食品和药物管理局等机构的指南，在合理的医学判断范围内、适合与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的收益/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指药物或治疗组合物中有助于制造、保存和/或体内递送组合物的所有组分。药学上可接受的赋形剂包括但不限于稀释剂、防腐剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、膨胀剂、填充剂、稳定剂及其组合。
[0377]
所述治疗组合物可以口服、局部、肠胃外、皮下、表皮、真皮内、透真皮、肌内、经肠、鼻内、呼吸道内或通过经鼻吸入来施用。在一个优选实施方案中，所述治疗组合物是局部施用。
[0378]
在一个具体实施方案中，所述治疗组合物应用于选自皮肤、皮肤附属器、粘膜、角质、表皮、真皮、上皮、内皮、结缔组织、骨组织及其组合的组织，优选皮肤、皮肤附属器、粘膜、角质、表皮、真皮、上皮和内皮，更优选皮肤、皮肤附属器和粘膜。在另一个实施方案中，所述治疗组合物应用于循环介质，如血液或血浆。
[0379]
在一个具体实施方案中，所述治疗组合物是皮肤病学组合物。
[0380]
本发明的另一个目标是根据本发明的式(i)化合物或本发明的组合物(具体来说是治疗组合物)，用于治疗和/或预防皮肤、粘膜、眼角膜或皮肤附属器疾病或疾患。
[0381]
优选地，所述皮肤、粘膜、眼角膜或皮肤附属器疾病或疾患选自脂肪代谢障碍、瘢痕疙瘩、痤疮、牛皮癣、特应性皮炎、光化性角化病、红斑痤疮、黄褐斑、黑色素瘤、麦克尔细胞癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、疤痕治疗、伤口愈合、脱发、白癜风、荨麻疹、唇疱疹、脓疱病、湿疹、皮疹皮炎、鱼鳞癣、疣、水泡、瘙痒、坏疽、瘀伤、脓疱、细菌性皮肤感染如麻风病、痈、蜂窝组织炎、脓疱疮、真菌感染如运动员足(擦疹)和孢子丝菌病、真菌性指甲感染、病毒
感染如疱疹、晒伤、虱子、疥疮、压疮消毒和压疮愈合、阴道炎、膀胱癌、子宫内膜异位、葡萄膜炎、角膜病、角膜炎、角膜疱疹、圆锥形角膜、角膜营养不良、咽炎、皮肤及粘膜过敏。更优选地，所述皮肤、粘膜、眼角膜或皮肤附属器疾病或疾患选自脂肪代谢障碍、瘢痕疙瘩、痤疮、牛皮癣、特应性皮炎、光化性角化病、红斑痤疮、黄褐斑、黑色素瘤、麦克尔细胞癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、疤痕治疗、伤口愈合、脱发、白癜风、荨麻疹、唇疱疹、脓疱病、湿疹、皮疹皮炎、鱼鳞癣、疣、水泡、瘙痒、坏疽、瘀伤、脓疱、细菌性皮肤感染如麻风病、痈、蜂窝组织炎、脓疱疮、真菌感染如运动员足(擦疹)和孢子丝菌病、真菌性指甲感染、病毒感染如疱疹、晒伤、虱子、疥疮、压疮消毒和压疮愈合。
[0382]
如本文所用，术语“预防(prevent、preventing或prevention)”是指受试者发生疾患、疾病、病症或其症状的倾向或风险的任何降低，无论多么轻微的降低。出于预防的目的，所述受试者是任何受试者，优选为有风险或倾向于发生疾患、疾病、病症的受试者。术语“预防”包括完全预防临床明显疾患、疾病、病症的发作或在有风险的个体中预防临床前明显疾患、疾病、病症的发作。这包括对有发生疾患、疾病、病症风险的受试者进行预防性治疗。
[0383]
如本文所用，术语“治疗(treat、treatment或treating)”疾病、病症或疾患涵盖减轻其至少一种症状、降低其严重度、或者延迟或抑制其进展。治疗不必意味着完全治愈疾病、病症或疾患。本文的有用组合物仅需要降低疾病、病症或疾患的严重度、降低与其相关的症状的严重度、改善患者或受试者的生活质量，或者延迟或抑制疾病、病症或疾患的发作。
[0384]
本发明的另一个目标是一种向有需要的受试者的组织递送至少一种式(i)化合物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明的组合物。本发明还提供了一种向受试者的组织递送至少一种式(i)化合物的方法，所述方法包括：向有需要的受试者局部施用治疗有效量的任何本发明所述的组合物，所述组合物可用于治疗所述组织的疾病、病症或疾患。
[0385]
具体来说，所述组织选自皮肤、皮肤附属器、角质、表皮、真皮、上皮、内皮、结缔组织、骨组织及其组合。优选地，所述组织是皮肤、皮肤附属器或粘膜。
[0386]
如本文所用，“有效量”或“治疗有效量”是指如本文所公开的有效减轻、延迟发作或预防疾病或病症的一种或多种症状的本发明药物或组合物的量。
[0387]
本发明的另一个目标是一种治疗或预防皮肤、粘膜、眼角膜或皮肤附属器疾病或疾患的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本发明的组合物(具体来说是治疗组合物)，所述组合物包含至少一种如本文所定义的式(i)化合物。
[0388]
本发明的另一个目标是一种在受试者中治疗或预防皮肤、粘膜、眼角膜或皮肤附属器疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括：向有需要的受试者局部施用治疗有效量的任何本发明所述的组合物，所述组合物可用于治疗皮肤、粘膜或眼角膜疾病、病症或疾患。在一个具体实施方案中，所述皮肤、粘膜或眼角膜疾病、病症或疾患选自脂肪代谢障碍、瘢痕疙瘩、痤疮、牛皮癣、特应性皮炎、光化性角化病、红斑痤疮、黄褐斑、黑色素瘤、麦克尔细胞癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、疤痕治疗、伤口愈合、脱发、白癜风、荨麻疹、唇疱疹、脓疱病、湿疹、皮疹皮炎、鱼鳞癣、疣、水泡、瘙痒、坏疽、瘀伤、脓疱、细菌性皮肤感染如麻风病、痈、蜂窝组织炎、脓疱疮、真菌感染如运动员足(擦疹)和孢子丝菌病、真菌性指甲感染、病毒感染如疱疹、晒伤、虱子、疥疮、压疮消毒和压疮愈合、葡萄膜炎、角膜病、角膜炎、角膜疱疹、圆锥形角膜、角膜营养不良、咽炎、皮肤及粘膜过敏。
[0389]
为了清楚起见，本文所述的任何方法或组合物或工艺的任何要素或特征都可以与本文所述的任何其他方法或组合物或工艺的任何其他要素或特征组合。
[0390]
本发明的另一个目标是一种本发明的式(i)化合物用于制造供治疗和/或预防皮肤、粘膜、眼角膜、皮肤附属器疾病或疾患用的组合物的用途。
[0391]
本发明的另一个目标是一种本发明的式(i)化合物或本发明的组合物(具体来说是治疗组合物)，用于治疗和/或预防选自以下的疾病或疾患：脂肪代谢障碍、瘢痕疙瘩、痤疮、牛皮癣、特应性皮炎、光化性角化病、红斑痤疮、黄褐斑、黑色素瘤、麦克尔细胞癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、疤痕治疗、伤口愈合、脱发、白癜风、荨麻疹、唇疱疹、脓疱病、湿疹、皮疹皮炎、鱼鳞癣、疣、水泡、瘙痒、坏疽、瘀伤、脓疱、细菌性皮肤感染如麻风病、痈、蜂窝组织炎、脓疱疮、真菌感染如运动员足(擦疹)和孢子丝菌病、真菌性指甲感染、病毒感染如疱疹、晒伤、虱子、疥疮、压疮消毒和压疮愈合、阴道炎、癌症如膀胱癌、子宫内膜异位、葡萄膜炎、角膜病、角膜炎、角膜疱疹、圆锥形角膜、角膜营养不良、咽炎、皮肤及粘膜过敏。
[0392]
试剂盒
[0393]
本发明还涉及一种试剂盒，所述试剂盒包括：
[0394]-根据本发明的组合物，
[0395]-洗涤组合物，以及
[0396]-任选的说明指南。
[0397]
在一个优选实施方案中，所述试剂盒中根据本发明的组合物是局部组合物。在一个更优选实施方案中，所述试剂盒中根据本发明的组合物是化妆品或防晒组合物，优选防晒组合物。
[0398]“洗涤组合物”是指这样的组合物，其能够去除先前施用于受试者的组织如皮肤、皮肤附属器或粘膜的根据本发明的组合物的一部分或全部。更具体来说，所述洗涤组合物能够去除粘附性化合物。
[0399]
所述洗涤组合物可以包含至少一种“洗除剂(washing agent)”和任选的一种或多种赋形剂。“洗除剂”是指能够破坏粘附到组织的粘附性化合物与所述组织之间的结合的化学或生物剂。洗除剂可以是蛋白质、肽(例如谷胱甘肽)、氨基酸、酶(例如组织蛋白酶b)、硫醇(例如2-巯基乙醇、n-乙酰基半胱氨酸)、二硫醇(例如二硫苏糖醇)、ph调节剂、酸、碱、溶剂、盐水溶液(例如氯化钠溶液)或其组合。所述洗除剂可以由熟练技术人员根据粘附到组织的粘附性化合物与所述组织之间的结合的性质而审慎地选择。
[0400]
在一个具体实施方案中，所述洗涤组合物是粉末、洗发剂、肥皂、洗剂、溶液、固体、擦洗剂、刮片、摩斯、泡沫、合成洗涤剂、凝胶、沐浴凝胶、喷雾剂、雾剂、蜡、条状物、酶组合物、清洁剂组合物或者织造物或非织造物。
[0401]
其他应用——光保护和光不稳定性
[0402]
本发明的另一个目标是至少一种如本文所定义的化合物用于降低药物活性成分或化妆品的光降解和/或光不稳定性的用途。
[0403]
术语“光降解”是指由光，特别是uv光诱致的部分或全部降解。
[0404]
术语“光不稳定性”是指由光，特别是uv光诱致的不稳定性。
[0405]“药物活性成分”包括但不限于物理学、生理学或药理学活性物质。药物活性成分是可用于治疗(例如治疗剂、疫苗抗原或抗原性物质)、预防(例如预防剂、疫苗)、诊断(例如
诊断剂)、治愈或减轻疾病或不适的物质。活性剂还可以是影响身体结构或功能的物质或者在置于预定的生理环境中之后具有生物活性或更具活性的前药。
[0406]“化妆品”是用于化妆品用途、方法和工艺的物质，如防晒剂、染料、香料、除臭剂、微生物调节剂、皮肤调节剂和皮肤脂质调节剂。
[0407]
在一个具体实施方案中，用于降低药物活性成分或化妆品的光降解和/或光不稳定性的至少一种化合物呈胶束或脂质体的形式。具体来说，所述药物活性成分或化妆品可以呈胶束或脂质体的形式封装在至少一种本发明化合物内。
[0408]
本发明的另一个目标是一种材料，所述材料包括载体和至少一种如本文所定义的化合物，所述化合物粘附到所述载体。
[0409]
所述载体可以由任何有机和/或无机物质制成。在一个具体实施方案中，所述载体是天然或合成聚合物载体、天然或合成纤维载体、石头、金属、塑料、橡胶或玻璃载体。
[0410]
还将在以下实施例中更详细地描述本发明，所述实施例并不希望限制如所附权利要求书所定义的本发明的范围。
[0411]
实施例
[0412]
实施例1.式(i)化合物的制备
[0413]
1号化合物.2,2'-[6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二基]双[5-[(3-丙基-1h-吡咯-2,5-二酮)氧]苯酚]
[0414][0415]
向2,4-双[2,4-二羟基苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪(200mg，0.49mmol)和碳酸铯(163mg，0.5mmol)在乙腈(10ml)中的悬浮液加入1-(3-溴丙基)-1h-吡咯-2,5-二酮(128mg，0.58mmol)。使反应混合物回流过夜，过滤并浓缩至干。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将粗残余物与dipe一起湿磨，得到呈白色固体状的所需产物(250mg)。
[0416]1h nmr(400mhz,cdcl3),δ(ppm):2.02(4h,t),3.80(4h,t,j＝2.7hz),3.89(3h,s),4.36(4h,t,j＝7.0hz),6.58(2h,dd,j＝1.6hz),7.03(2h,dd,j＝8.2,1.6hz),7.15(2h,ddd,j＝8.8,1.4,0.4hz),7.45(4h,d,j＝10.2hz),7.83-7.88(4h)。
[0417]
2号化合物.2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]-苯甲酸6-马来酰亚胺基-1-己醇酯
[0418][0419]
在室温下将156mg(0.5mmol)的2-(4-二乙基氨基-2-羟苯甲酰基)苯甲酸、78mg(0.5mmol)的edci、100mg(0.5mmol)的6-马来酰亚胺基-1-己醇和10mg的dmap在30ml二氯甲烷中的溶液搅拌2小时。将反应混合物用水、1n hcl、nahco3水溶液洗涤，再用水洗涤，经na2so4干燥，在真空下蒸发溶剂。将粗产物滤过短硅胶柱(溶剂etoac)，得到75mg呈淡黄色固体状的所需产物。
[0420]1hnmr(cdcl3),δ(ppm):1.10(6h,t,j＝7.0hz),1.29-1.44(4h),1.64(2h,tt,j＝7.6,7.1hz),1.73(2h,tt,j＝7.4,7.1hz),3.39(4h,q,j＝7.0hz),3.77(2h,t,j＝7.6hz),4.19(2h,t,j＝7.1hz),6.39(1h,dd),7.18(1h,dd,j＝7.9,1.3hz),7.45(2h,d,j＝10.2hz),7.63(1h,ddd,j＝7.8,7.7,1.3hz),7.58-7.71(3h),7.82(1h,dd,j＝7.9,0.4hz)。
[0421]
3号化合物.2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]苯甲酸2-(2-吡啶基二硫烷基)乙醇酯
[0422][0423]
使用与2号化合物相同的方案，将6-马来酰亚胺基-1-己醇替换为2-(2-吡啶基二硫烷基)乙醇来制备3号化合物。得到54mg呈浅黄色固体状的所需产物。
[0424]1hnmr(cdcl3)d(ppm):1.10(6h,t,j＝7.0hz),3.39(4h,q,j＝7.0hz),3.50(2h,t,j＝5.5hz),4.45(2h,t,j＝5.5hz),6.39(1h,dd,j＝1.3,0.4hz),7.16-7.25(2h,dl),7.36(1h,ddd,j＝7.8,1.7,0.5hz),7.58-7.71(4h),7.79-7.88(2h),8.43(1h,ddd,j＝5.4,1.9,0.5hz)。
[0425]
4号化合物.2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]苯甲酸n-[5-(-2,5-二氢-1h-吡咯-2,5-二酮)戊基]酰胺
[0426][0427]
使用与2号化合物相同的方案，将6-马来酰亚胺基-1-己醇替换为1-(5-氨基戊基)-2,5-二氢-1h-吡咯-2,5-二酮来制备4号化合物。得到210mg呈白色固体状的所需产物。
[0428]1hnmr(cdcl3)d(ppm):1.10(6h,t,j＝7.0hz),1.44(2h,tt,j＝7.4,7.1hz),1.61-1.77(4h),3.39(4h,q,j＝7.0hz),3.77(2h,t,j＝7.5hz),4.20(2h,t,j＝7.1hz),6.39(1h,dd,j＝1.3,0.4hz),7.18(1h,dd,j＝7.9,1.3hz),7.45(2h,d,j＝10.2hz),7.58-7.71(4h),7.82(1h,dd,j＝7.9,0.4hz)。
[0429]
5号化合物.2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]苯甲酸n-[4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁烷]酰胺
[0430][0431]
使用与2号化合物相同的方案，将6-马来酰亚胺基-1-己醇替换为4-(1,3-二氧戊环-2-基)丁-1-胺来制备5号化合物。得到165mg呈米色固体状的所需产物。
[0432]1hnmr(cdcl3)d(ppm):1.10(6h,t,j＝7.0hz),1.47-1.62(6h,dt,j＝7.4,7.3hz),3.18(2h,t,j＝7.1hz),3.39(4h,q,j＝7.0hz),3.77-3.92(4h,3.84(ddd,j＝10.4,9.2,5.7hz),4.92(1h,t,j＝5.8hz),6.39(1h,dd,j＝1.3,0.4hz),7.18(1h,dd,j＝7.9,1.3hz),7.55-7.67(4h),7.82(1h,dl,j＝7.9hz)。
[0433]
6号化合物.2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]苯甲酸生物素-peg2-酰胺
[0434][0435]
使用与2号化合物相同的方案，将6-马来酰亚胺基-1-己醇替换为生物素-peg2-胺来制备6号化合物。得到257mg呈白色固体状的所需产物。
[0436]1hnmr(dmso d6)d(ppm):1.05-1.24(8h),1.41-1.62(3h),1.54(1h,tt,j＝7.7,7.4hz),2.13-2.21(2h,t,j＝7.4hz),3.05-3.19(2h,dd),3.37-3.42(4h,q),3.43-3.51(6h),3.53-3.60(2h,t,j＝6.1hz),3.62-3.67(4h,t,j＝4.2hz),3.74(1h,dt,j＝5.8,4.5hz),3.94-4.06(2h,dl,j＝8.1,5.8hz),6.39(1h,dd,j＝1.3hz),7.18(1h,dd,j＝7.9,1.3hz),7.55-7.67(4h,dl,j＝7.8),7.82(1h,dl,j＝7.9hz)。
[0437]
7号化合物.n-[4-(-2,5-二氢-1h-吡咯-2,5-二酮)丁基]水杨酰胺
[0438][0439]
将水杨酰氯(156mg，1mmol)溶解在thf(10ml)中，将1-(4-氨基丁基)-2,5-二氢-1h-吡咯-2,5-二酮(168mg，1mmol)加入所得溶液。将溶液搅拌10分钟，然后将三乙胺(279μ
l，2mmol)缓慢加入混合物。将反应搅拌3小时。对反应混合物的tlc分析表明起始物质完全消失。然后用40ml 10％盐酸溶液猝灭反应。用二氯甲烷(2
×
30ml)萃取溶液。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2
×
20ml)洗涤，干燥并在真空下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，从9:1二氯甲烷/meoh至meoh的台阶梯度)纯化所得残余物，得到236mg产物。
[0440]1hnmr(cdcl3)d(ppm):1.58(2h,tt,j＝7.9,7.2hz),1.70(2h,tt,j＝7.9,7.6hz),3.16(2h,t,j＝7.2hz),3.77(2h,t,j＝7.6hz),7.02(1h,dd,j＝8.3,1.3hz),7.28(1h,ddd,j＝8.1,7.4,1.3hz),7.40-7.49(4h)。
[0441]
8号化合物.2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸6-马来酰亚胺基-1-己醇酯
[0442][0443]
在室温下将125mg(0.5mmol)的2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸、78mg(0.5mmol)的edci、100mg(0.5mmol)的6-马来酰亚胺基-1-己醇和10mg的dmap在30ml二氯甲烷中的溶液搅拌6小时。将反应混合物用水、稀hcl、nahco3水溶液洗涤，再用水洗涤，经na2so4干燥，在真空下蒸发溶剂。将粗产物滤过短硅胶柱(溶剂etoac)，得到175mg呈淡黄色固体状的所需产物。
[0444]1hnmr(cdcl3)d(ppm):1.29-1.44(4h,tt,j＝7.1,7.0hz),1.64(2h,tt,j＝7.6,7.1hz),1.73(2h,tt,j＝7.4,7.1hz),3.77(2h,t,j＝7.6hz),4.17(2h,t,j＝7.1hz),7.45(2h,d,j＝10.2hz),7.51-7.60(4h),7.70-7.79(6h)。
[0445]
9号化合物.2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸叶酸-peg-1k酯
[0446][0447]
使用与8号化合物相同的方案，将6-马来酰亚胺基-1-己醇替换为叶酸-peg-oh 1kda(纳米软聚合物)并使用dmf作为溶剂来制备9号化合物。在反应结束时，蒸发dmf，残余物沉淀在甲醇/丙酮混合物中，用丙酮洗涤数次并在真空下干燥。
[0448]
10号化合物.2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸1,3-双(乙烯基磺酰基)-1-丙醇酯
[0449][0450]
使用与8号化合物相同的方案，将6-马来酰亚胺基-1-己醇置换为1,3-双(乙烯基磺酰基)-1-丙醇来制备10号化合物。得到71mg呈白色固体状的所需产物。
[0451]1hnmr(cdcl3)d(ppm):2.17-2.29(2h,dt,j＝7.5,7.0hz),3.61-3.69(2h,t,j＝
7.0hz),6.11(1h,t,j＝7.5hz),6.92-7.01(2h,dd,j＝10.7,1.8hz),7.14-7.37(3h,dd,j＝16.9,1.8hz),7.51-7.80(11h)。
[0452]
11号化合物.2-苯基-1h-苯并咪唑-5-(生物素-peg8-n-乙基)磺酰胺
[0453][0454]
向o-(2-氨基乙基)-o'-[2-(生物素基氨基)乙基]八乙二醇(285mg，0.41mmol)和三乙胺(279μl，2mmol)在thf(15ml)中的溶液加入2-苯基-1h-苯并咪唑-5-磺酰氯盐酸盐(164mg，0.5mmol)。将反应搅拌4小时，然后用40ml 10％盐酸溶液猝灭。用二氯甲烷(2
×
30ml)萃取溶液。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2
×
20ml)洗涤，干燥并在真空下蒸发。通过快速柱色谱法(硅胶，从9:1二氯甲烷/meoh至meoh的台阶梯度)纯化所得残余物，得到326mg产物。
[0455]
hrms(m+h)
+
＝939
[0456]
12号化合物.2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-(生物素-peg8-n-乙基)磺酰胺
[0457][0458]
使用与11号化合物相同的方案，将2-苯基-1h-苯并咪唑-5-磺酰氯盐酸盐替换为2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酰氯来制备12号化合物。得到76mg呈米色固体状的所需产物。
[0459]
mrms(m+h)
+
＝973
[0460]
13号化合物.[n-(2-氰基-3,3-二苯基丙烯酰基)-哌啶-4-基磺酰基]乙酸
[0461][0462]
在室温下将125mg(0.5mmol)的2-氰基-3,3-二苯基丙烯酸、78mg(0.5mmol)的edci、110mg(0.5mmol)的(哌啶-4-基磺酰基)乙酸甲酯和10mg的dmap在30ml二氯甲烷中的溶液搅拌过夜。将反应混合物用水、稀hcl、nahco3水溶液洗涤，再用水洗涤，经na2so4干燥，在真空下蒸发溶剂。将粗产物滤过短硅胶柱(溶剂dcm/meoh)，得到203mg呈灰白色固体状的所需酯。稍后将此物质悬浮在5ml thf中并加入1ml 1n naoh。在室温下将反应混合物搅拌2小时，用0.5nhcl酸化，过滤沉淀物，得到180mg所需产物。
[0463]1hnmr(dmso d6)d(ppm):2.14(2h,dl),2.60(2h,dl),3.23-3.40(4h,3.31),3.50(1h,tt,j＝10.3,2.7hz),4.36(2h,s),7.50-7.59(4h),7.68-7.76(6h)。
[0464]
14号化合物.n-[(2-羟苯甲酰基)-哌啶-4-基磺酰基]乙酸
[0465][0466]
在室温下将70mg(0.5mmol)的2-羟基苯甲酸、78mg(0.5mmol)的edci、110mg(0.5mmol)的(哌啶-4-基磺酰基)乙酸甲酯和3mg dmap在10ml二氯甲烷中的溶液搅拌过夜。将反应混合物用水、稀hcl、nahco3水溶液洗涤，再用水洗涤，经na2so4干燥，在真空下蒸发溶剂。将粗产物滤过短硅胶柱(溶剂dcm/meoh)，得到147mg呈灰白色固体状的所需酯。稍后将此物质悬浮在5ml thf中并加入1ml1n naoh。在室温下将反应混合物搅拌2小时，用0.5n hcl酸化，过滤沉淀物，得到89mg所需产物。
[0467]1hnmr(dmso d6)d(ppm):2.15(2h,dl),2.59(2h,dl),3.27-3.42(4h),3.49(1h,tt,j＝10.3,2.7hz),4.36(2h,s),7.02(1h,dd,j＝8.3,1.3hz),7.29(1h,ddd,j＝8.1,7.4,1.3hz),7.45(1h,ddd,j＝8.3,7.4,1.4hz),7.74(1h,dd,j＝8.1,1.4hz)。
[0468]
15号化合物.(3-(2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-5(叔丁基)-4-羟基苯基)丙酸n-[(4-哌啶-4-基磺酰基)乙酸]酰胺
[0469][0470]
在室温下将170mg(0.5mmol)的3-(3-(2h-苯并[d][1,2,3]三唑-2-基)-5(叔丁基)-4-羟基苯基)丙酸、78mg(0.5mmol)的edci、110mg(0.5mmol)的(哌啶-4-基磺酰基)乙酸甲酯和5mg的dmap在15ml二氯甲烷中的溶液搅拌过夜。将反应混合物用水、稀hcl、nahco3水溶液洗涤，再用水洗涤，经na2so4干燥，在真空下蒸发溶剂。将粗产物滤过短硅胶柱(溶剂dcm/meoh)，得到98mg呈灰白色固体状的所需酯。稍后将此物质悬浮在5ml thf中并加入1ml 1n naoh。在室温下将反应混合物搅拌2小时，用0.5n hcl酸化，过滤沉淀物，得到75mg所需产物。
[0471]1hnmr(dmso d6)d(ppm):1.26(9h,s),2.16(2h,dl),2.54-2.65(4h),2.95(2h,t,j＝7.0hz),3.27-3.42(4h),3.49(1h,tt,j＝10.3,2.7hz),4.36(2h,s),6.96(1h,d,j＝1.6hz),7.64(1h,d,j＝1.6hz),7.72(2h,ddd,j＝8.0,7.3,1.9hz),8.25(2h,ddd,j＝8.0,1.9,0.5hz)。
[0472]
16号化合物.2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]-苯甲酸2-[2-[3-(2,5-二氧代
吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙氧基]乙酯
[0473][0474]
a)3-(二乙基氨基)苯并[c][1]苯并氧杂-6,11-二酮
[0475]
在配备有磁力搅拌的50ml梨形烧瓶中，向2-[4-(二乙基氨基)-2-羟基-苯甲酰基]苯甲酸(4.90g；15.64mmol)在20ml乙酸乙酯中的悬浮液加入dcc(3.48g；16.89mmol)在10ml乙酸乙酯中的溶液。在室温下将混合物搅拌18小时。然后加入30ml石油醚。搅拌0.5小时之后，过滤固体，用acoet/石油醚洗涤，得到3.97g呈黄色固体状的3-(二乙基氨基)苯并[c][1]苯并氧杂-6,11-二酮(产率＝86％)。
[0476]
lcms-esi:[m+h]
+
＝296
[0477]
b)2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]丙酰胺
[0478]
在配备有磁力搅拌的100ml圆底烧瓶中，将2-(2-氨基乙氧基)乙醇(1.185g；11.27mmol)加入dcm(100ml)中。在+5℃下，缓慢加入3-(马来酰亚胺基)丙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯(3.00g；11.27mmol)。在室温(“rt”)下将反应搅拌4小时。在减压下蒸发dcm，得到4.25g呈无色油状的2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]丙酰胺(产率＝定量)。产物不经纯化直接用于下一步。
[0479]
lcms-esi:[m+h]
+
＝257
[0480]
c)2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]-苯甲酸2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙氧基]乙酯
[0481]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，将3-(二乙基氨基)苯并[c][1]苯并氧杂-6,11-二酮(3.10g；10.50mmol)和2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]丙酰胺(3.90g；10.50mmol)加入50ml二甘醇二甲醚中。加入dbu(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)(0.16g；1.05mmol)，在室温下将反应搅拌4天。在减压下蒸发二甘醇二甲醚，直接在40g sio2柱上纯化粗油，用95/5至50/50的环己烷-丙酮梯度洗脱，得到1.40g呈黄色油状的2-[4-(二乙基氨基)-2-羟苯甲酰基]-苯甲酸2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙氧基]乙酯(产率＝24％)。
[0482]
lcms-esi:[m+h]
+
＝552
[0483]1h nmr 400mhz,dmsod6,δ(ppm):1.10(6h,t,j＝7.0hz),2.31(2h,t,j＝7hz),3.10(2h,t),3.29-3.31(2h,m),3.37(4h,q,j＝7.0hz),3.41(2h,sl),3.58(2h,t,j＝7hz),4.21(2h,t,j＝7.4hz),6.10(1h,sl),6.20(1h,dd,j＝8hz),6.82(1h,d,j＝8hz),7.0(2h,s),7.45(1h,d,j＝8hz),7.66(2h,td),8.0(2h,d,j＝8hz),12.54(1h,sl)。
[0484]
在357nm测量二乙基氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯在乙醇/dmso 9/1中的uv吸光度，并且在357nm测量16号化合物的uv吸光度。
[0485]
17号化合物.2-[4-(二乙基氨基)-2-羟基-苯甲酰基]苯甲酸2-[3-(2,5-二氧代吡
咯-1-基)丙酰基氨基]乙酯
[0486][0487]
a)3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-(2-羟基乙基)丙酰胺
[0488]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，将2-氨基乙醇(0.838g，13.72mmol)加入dcm(100ml)中。在+5℃下，缓慢加入3-(马来酰亚胺基)丙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯(3.32g；12.47mmol)。在室温下将反应搅拌2小时。在减压下蒸发dcm，得到4.15g呈白色固体状的3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-(2-羟基乙基)丙酰胺。产物不经纯化直接用于下一步。
[0489]
lcms-esi:[m+h]
+
＝213
[0490]
b)2-[4-(二乙基氨基)-2-羟基-苯甲酰基]苯甲酸2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙酯
[0491]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，将3-(二乙基氨基)苯并[c][1]苯并氧杂-6,11-二酮(3.68g；12.47mmol)和3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-(2-羟基乙基)丙酰胺(4.08g；12.47mmol)加入50ml二甘醇二甲醚中。加入dbu(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)(0.16g；1.05mmol)，在室温下将反应搅拌4天。在减压下蒸发二甘醇二甲醚，直接在40gsio2柱上纯化粗油，梯度环己烷-丙酮从95/5到50/50，得到1.40g呈黄色固体状的2-[4-(二乙基氨基)-2-羟基-苯甲酰基]苯甲酸2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙酯(产率＝22％)。
[0492]
lcms-esi:[m+h]
+
＝508
[0493]1h nmr 400mhz,dmsod6,δ(ppm):1.10(6h,t,j＝7.0hz),2.32(2h,t,j＝6.4hz),3.24(2h,dl),3.37(4h,q,j＝7.0hz),3.59(2h,t,j＝6.4hz),4.06(2h,t,j＝7.4hz),6.09(1h,s),6.18(1h,dd,j＝8hz),6.80(1h,d,j＝8hz),6.97(2h,s),7.43(1h,d,j＝8hz),7.69(2h,td),8.04(2h,d,j＝8hz),12.51(1h,sl)。
[0494]
在357nm测量二乙基氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯在乙醇/dmso 9/1中的uv吸光度，并且在357nm测量17号化合物的uv吸光度。
[0495]
18号化合物.2-氰基-n-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基]-3,3-二苯基-丙-2-烯酰胺
[0496][0497]
a)2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸
[0498]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，将奥克立林(10.48g，28.99mmol)溶解在thf(75ml)中。然后在5℃加入1n氢氧化钠溶液(31.89ml，31.89mmol)。在室温下将反应混合
物搅拌18小时，然后用1n hcl(31.89ml，31.89mmol)酸化。在减压下蒸发thf，将粗产物与水(400ml)和庚烷(150ml)的混合物一起搅拌并过滤。再用水和庚烷洗涤固体，得到6.26g呈白色固体状的2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸(产率＝87％)。
[0499]
lcms-esi:[m+h]
+
＝250
[0500]
b)n-[2-[(2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酰基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0501]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，将2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸(2g，8.02mmol)加入dcm(50ml)和dmf(催化量)。在5℃下，缓慢加入草酰氯(1.36ml，16.05mmol)。在室温下将反应搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂和过量的草酰氯，得到呈黄色固体状的酰氯。
[0502]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，将n-boc-乙二胺(2.7g，16.85mmol)加入dcm(50ml)中。然后缓慢加入前面的酰氯在dcm(20ml)中的溶液。在室温下将反应搅拌1小时。将反应混合物用水(3
×
50ml)洗涤，经mgso4干燥并浓缩至干，得到3.19g呈灰白色固体状的n-[2-[(2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酰基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(产率＝定量)。
[0503]
lcms-esi:[m+h]
+
＝292
[0504]
c)n-(2-氨基乙基)-2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酰胺
[0505]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，将n-[2-[(2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酰基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.14g，8.02mmol)加入dcm(50ml)中。在5℃下，缓慢加入tfa(40.5ml，529mmol)。在室温下将反应搅拌1小时(直至气体逸出结束)。在真空下浓缩反应混合物，加入25ml dcm，将所得溶液用0.5n naoh(8ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩至干，得到2.4g呈无色油状的n-(2-氨基乙基)-2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酰胺(产率＝91％)。
[0506]
lcms-esi:[m+h]
+
＝292
[0507]
d)2-氰基-n-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基]-3,3-二苯基-丙-2-烯酰胺
[0508]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，将n-(2-氨基乙基)-2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酰胺(2.33g，8.01mmol)加入60ml dcm中。缓慢加入3-(马来酰亚胺基)丙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯(2.774g，10.42mmol)。在室温下将反应搅拌18小时，将溶液用水(50ml)洗涤并用na2so4干燥。在硅胶垫上过滤粗产物，依次用dcm、acoet和丙酮洗脱。在真空下浓缩丙酮层，得到灰白色固体，使其从乙腈/iproh：1/4的混合物中结晶，得到660mg所需化合物。浓缩滤液之后，从乙腈/iproh：1/4中第二次结晶，得到322mg第二批。将两批合并，在20ml二异丙醚中搅拌1小时，过滤并干燥，得到945mg呈白色固体状的2-氰基-n-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基]-3,3-二苯基-丙-2-烯酰胺(产率＝26％)。
[0509]
lcms-esi:[m+h]+＝443
[0510]1h nmr 400mhz,dmsod6,δ(ppm):2.27(2h,tl),2.79(2h,dl),2.97(2h,dl),3.58(2h,tl),7.01(2h,s),7.16-7.5(10h,m),7.84(1h,sl,nh),8.54(1h,sl,nh)。
[0511]
在305nm测量奥克立林在乙醇/dmso 9/1中的uv吸光度，并且在293nm测量18号化合物的uv吸光度。
[0512]
19号化合物.2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙
酰基氨基]乙基磺酰基]乙酯
[0513][0514]
a)n-[2-(2-羟基乙基硫烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0515]
在配备有磁力搅拌的250ml梨形烧瓶中，向boc2o(2.12g，9.69mmol)在20ml dcm中的溶液加入2-((2-氨基乙基)-硫代)乙醇(1.17g，9.69mmol)在10ml dcm中的溶液。在室温下将混合物搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂，得到2.21g呈无色油状的n-[2-(2-羟基乙基硫烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(产率＝定量)。
[0516]
lcms-esi:[m+h]
+
＝122(-boc)
[0517]
b)2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]乙酯
[0518]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，将2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸(2g，8.02mmol)加入dcm(100ml)和dmf(催化量)中。在+5℃下，缓慢加入草酰氯(1.36ml，16.05mmol)。在室温下将反应搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂和过量的草酰氯，得到呈黄色固体状的酰氯。
[0519]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，将n-[2-(2-羟基乙基硫烷基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.13g,9.63mmol)加入dcm(50ml)、吡啶(973μl)和催化量的dmap中。然后缓慢加入前面的酰氯在dcm(20ml)中的溶液。在室温下将反应搅拌1小时。将溶液用水(3
×
50ml)洗涤，经mgso4干燥并在减压下浓缩，得到3.49g呈无色油状的2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]乙酯(产率＝96％)。
[0520]
lcms-esi:[m+h]
+
＝353(-boc)
[0521]
c)2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基磺酰基]乙酯
[0522]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，将2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基硫烷基]乙酯(3.49g，7.71mmol)加入100ml dcm中。加入m-cpba(3.992g，23.13mmol)，在室温下将反应搅拌1小时。将dcm溶液用nahco3洗涤，经na2so4干燥并且在减压下浓缩，得到3.9g呈无色油状的2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基磺酰基]乙酯(产率＝定量)。
[0523]
lcms-esi:[m+h]+＝385(-boc)
[0524]
d)2,2,2-三氟乙酸2-[2-(2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酰基)氧乙基磺酰基]乙基铵
[0525]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，将2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基磺酰基]乙酯(3.55g，9.07mmol)加入dcm(100ml)中。在+5℃下，缓慢加入tfa(6.94ml，90.69mmol)。在室温下将反应搅拌1小时(直至气体逸出结束)。在真空下浓缩反应混合物。加入2
×
25ml甲苯并浓缩至干，得到4.5g呈浅黄色油状的2,2,2-三氟乙酸2-[2-(2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酰基)氧乙基磺酰基]乙基铵(产率＝99％)。
[0526]
lcms-esi:[m+h]
+
＝385
[0527]
e)2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基磺酰基]乙酯
[0528]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，将2,2,2-三氟乙酸2-[2-(2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酰基)氧乙基磺酰基]乙基铵(4.5g，9.03mmol)加入50ml dcm中。缓慢加入3-(马来酰亚胺基)丙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯(2.884g，10.83mmol)，然后加入dipea(15.72ml，9.03mmol)。在室温下将反应搅拌2小时。将溶液用水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并在减压下浓缩，得到无色油状物(5.8g)。将粗油在80gsio2柱上纯化，固体上样，用从dcm 100％至acoet 100％的梯度洗脱，得到2g呈白色固体状的2-氰基-3,3-二苯基-丙-2-烯酸2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基磺酰基]乙酯(产率＝41％)。
[0529]
lcms-esi:[m+h]
+
＝536
[0530]1h nmr 400mhz,dmsod6,δ(ppm):2.32(2h,t),3.21(2h,t),3.39(4h,m),3.59(2h,t),4.42(2h,t),6.99(2h,s),7.20(2h,d),7.38-7.52(8h,m),8.23(1h,sl,nh)。
[0531]
在305nm测量奥克立林在乙醇/dmso 9/1中的uv吸光度，并且在308nm测量19号化合物的uv吸光度。
[0532]
20号化合物.3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[2-[[(3z)-3-[[4-[(z)-[4-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基氨基磺酰基甲基]-7,7-二甲基-3-氧代-降冰片烷-2-亚基]甲基]苯基]亚甲基]-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲基磺酰基氨基]乙基]丙酰胺
[0533][0534]
a)n-[2-[[(3z)-3-[[4-[(z)-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基磺酰基甲基]-7,7-二甲基-3-氧代-降冰片烷-2-亚基]甲基]苯基]亚甲基]-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲基磺酰基氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成
[0535]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，将制冷剂加入含n-boc-乙二胺(2.24g，14.01mmol)和tea(2.7ml，20.01mmol)的thf(60ml)。在+5℃下冷却溶液，然后缓慢加入依莰舒磺酰氯(4g，6.67mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，然后用水(150ml)稀释。过滤沉淀物，用水洗涤，得到5.47g呈浅黄色固体状的n-[2-[[(3z)-3-[[4-[(z)-[4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基磺酰基甲基]-7,7-二甲基-3-氧代-降冰片烷-2-亚基]甲基]苯基]亚甲基]-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲基磺酰基氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(产率＝97％)。
[0536]
lcms-esi:[m+h]
+
＝747(-boc)
[0537]
b)n-(2-氨基乙基)-1-[(3z)-3-[[4-[(z)-[4-(2-氨基乙基氨基磺酰基甲基)-7,7-二甲基-3-氧代-降冰片烷-2-亚基]甲基]苯基]亚甲基]-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲磺酰胺双三氟乙酸盐
[0538]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中，加入含前述氨基甲酸叔丁酯(5.46g，6.45mmol)的dcm(20ml)。加入tfa(19.7ml，257.82mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，在减压下浓缩，得到9.5g浅黄色固体。将固体用etoh(30ml)和水(10ml)稀释，在减压下浓缩，得到5.67g呈黄色固体状的所需化合物(产率＝100％)。
[0539]
lcms-esi:[m+h]
+
＝647
[0540]
c)3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[2-[[(3z)-3-[[4-[(z)-[4-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基氨基磺酰基甲基]-7,7-二甲基-3-氧代-降冰片烷-2-亚基]甲基]苯基]亚甲基]-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲基磺酰基氨基]乙基]丙酰胺
[0541]
在配备有磁力搅拌的250ml圆底烧瓶中加入含前述tfa盐(3.5g，4mmol)和3-(马来酰亚胺基)丙酸n-羟基琥珀酰亚胺酯(2.13g，8mmol)的thf(50ml)。然后加入dipea(2.09ml，12mmol)，在室温下将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入水(150ml)中，用dcm萃取。使有机层经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到黄色固体(4.2g)。通过快速色谱法在40g sio2柱上纯化固体，用梯度dcm 100％至dcm/meoh 9/1洗脱，得到1.26g呈白色固体状的3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[2-[[(3z)-3-[[4-[(z)-[4-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙基氨基磺酰基甲基]-7,7-二甲基-3-氧代-降冰片烷-2-亚基]甲基]苯基]亚甲基]-7,7-二甲基-2-氧代-降冰片烷-1-基]甲基磺酰基氨基]乙基]丙酰胺(产率＝33％)。
[0542]
lcms-esi:[m+h]
+
＝949.8
[0543]1h nmr 400mhz,dmsod6,δ(ppm):0.76(s,6h),1.08(s,6h),1.59(dd,4h),2.24(sl,2h),2.34(t,4h),3.03-3.13(m,12h),3.41(d,2h),3.61(t,4h),7.01(s,4h),7.14(sl,2h),7.19(s,2h),7.64(s,4h),8.07(s,2h)。
[0544]
在341nm测量依莰舒在乙醇/h2o/dmso 5/3/2中的uv吸光度，并且在344nm测量20号化合物的uv吸光度。
[0545]
21号化合物.3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]丙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羟基-苯氧基]丙基]丙酰胺
[0546][0547]
a)n-[3-[3-羟基-4-[4-[2-羟基-4-[3-叔丁氧基羰基氨基)丙氧基]苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯氧基]丙基]叔丁氧基氨基甲酸酯
[0548]
在配备有磁力搅拌的50ml圆底烧瓶中，将根据es 2 730 924制备的4-[4-(2,4-二羟基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯-1,3-二醇(300mg，0.74mmol)和碳酸
钾(206mg，1.49mmol)加入n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中。加入3-(boc-氨基)丙基溴(370mg，1.56mmol)。在50℃下将反应混合物搅拌6小时。加入另外的3-(boc-氨基)丙基溴(176mg，0.74mmol)，在80℃下将反应混合物搅拌9小时。冷却之后，在搅拌下加入水(20ml)；过滤所得固体，用水洗涤并在减压下干燥，得到454mg灰白色固体。将固体溶解在3ml热dmf中，加入3ml acn。冷却并搅拌30分钟之后，过滤固体，用acn洗涤，得到340mg呈灰白色固体状的所需化合物(产率＝64％)。
[0549]
b)5-(3-氨基丙氧基)-2-[4-[4-(3-氨基丙氧基)-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯酚双盐酸盐
[0550]
在配备有磁力搅拌的15ml反应器中，将n-[3-[3-羟基-4-[4-[2-羟基-4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基]苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯氧基]丙基]氨基甲酸酯(273mg，0.38mmol)加入二恶烷(5ml)中。加入6n hcl(317μl，1.90mmol)，在50℃下将反应混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物，得到200mg呈灰白色固体状的5-(3-氨基丙氧基)-2-[4-[4-(3-氨基丙氧基)-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯酚(产率定量)。
[0551]
lcms-esi:[m+h]
+
＝518
[0552]
c)3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]丙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羟基-苯氧基]丙基]丙酰胺
[0553]
在配备有磁力搅拌的15ml反应器中，将5-(3-氨基丙氧基)-2-[4-[4-(3-氨基丙氧基)-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯酚(197mg，0.38mmol)和二异丙基乙胺(133μl，0.76mmol)加入二恶烷(3ml)中。加入3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酸(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(233mg，0.88mmol)。在室温下将反应物搅拌3小时。将混合物倒入水(20ml)中，过滤固体，用水洗涤，得到200mg灰白色固体。使固体在acoh(1ml)中结晶，过滤，依次用acoh和acn洗涤，得到100mg呈棕色固体状的3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[3-[4-[4-[4-[3-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]丙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羟基-苯氧基]丙基]丙酰胺(产率＝32％)。
[0554]
lcms-esi:[m+h]
+
＝820.3
[0555]1h nmr(400mhz,dmsod6,δ(ppm):1.91(4h,sl),2.34(4h,sl),3.18(4h,sl),3.62(4h,sl),3.90(3h,s),4.04(4h,sl),6.52(2h,d),6.65(2h,sl),7.01(4h,s),7.21(2h,sl),8.08(2h,d),8.34(4h,sl),13.19(2h,sl)
[0556]
在342nm测量双乙基己氧基苯酚甲氧基苯三嗪在乙醇/苯甲醇/dmso/苯氧基乙醇63/18/10/9中的uv吸光度，并且在342nm测量21号化合物的uv吸光度。
[0557]
22号化合物.3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羟基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]丙酰胺
[0558][0559]
a)n-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-乙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羟基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0560]
在配备有磁力搅拌的50ml圆底烧瓶中，将4-[4-(2,4-二羟基苯基)-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯-1,3-二醇(590mg，1,46mmol)和k2co3(404mg，2.93mmol)加入n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中。加入(2-(2-(2-(2-溴乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(998mg，2.93mmol)。在50℃下将反应混合物搅拌18小时。加入水(20ml)；用acoet萃取有机层，用水、盐水洗涤，经mgso4干燥。过滤混合物，在减压下浓缩溶剂。通过sio2柱色谱法纯化粗油，用dcm 100％至dcm/meoh(93/7)洗脱，得到1.58g呈黄色油状的所需产物(产率＝定量)。
[0561]
b)5-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯酚双盐酸盐
[0562]
在配备有磁力搅拌的100ml圆形烧瓶中，将n-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-乙氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羟基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.40g，1.46mmol)加入二恶烷(5ml)中。加入6n hcl(1.22ml，7.31mmol)，在60℃下将反应混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物。将所得固体溶解在meoh中，与na2so4、膨润土和炭一起湿磨。搅拌30分钟之后，将溶液滤过硅藻土垫并在减压下浓缩，得到0.80g呈黄色固体状的5-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-[4-[4-[2-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯酚双盐酸盐(产率＝72％)。
[0563]
lcms-esi:[m+h]
+
:754
[0564]
c)3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3-羟基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]丙酰胺
[0565]
在配备有磁力搅拌的15ml反应器中，将前述化合物(0.80g，1.06mmol)和dipea(0.37ml，2.12mmol)加入二恶烷(6ml)中。加入3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酸(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(0.65g，2.43mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时。将溶液倒入水(100ml)中，用acoet萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过sio2柱色谱法纯化粗油，用庚烷100％至丙酮100％的梯度洗脱，得到0.28g呈黄色油状的3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)-n-[2-[2-[2-[2-[4-[4-[4-[2-[2-[2-[2-[3-(2,5-二氧代吡咯-1-基)丙酰基氨基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]-2-羟基-苯基]-6-(4-甲氧基苯基)-1,
3,5-三嗪-2-基]-3-羟基-苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]丙酰胺(产率＝25％)
[0566]
lcms-esi:[m+h]
+
:1056.4
[0567]
实施例2.式(i)化合物的生物粘附测试
[0568]
在溶液中进行了化合物生物粘附，针对蛋白质结合以及针对半胱氨酸的巯基反应性化学基团的特异性结合。将化合物与等摩尔半胱氨酸溶液(就包括两个马来酰亚胺的化合物而言，2摩尔当量半胱氨酸溶液)或过量半胱氨酸溶液(五倍或十倍的化合物摩尔浓度)混合，在乙醇-1x pbs ph 6.8溶液中孵育1至2分钟。
[0569]
通过lc-msd(配备有uptisphere strategy c18或sunfire c18柱的agilent 1260infinity ii)鉴定化合物和与半胱氨酸结合的化合物，并使用agilent infinity ii prime uhplc uv检测器系统通过hplc进行测定。在agilent poroshell 120ec-c18柱(3x 100mm，2.7μm)上使用水和乙腈梯度相实现分离。
[0570]
用等摩尔半胱氨酸溶液(对于包括两个马来酰亚胺的化合物而言，2摩尔当量半胱氨酸溶液)获得的16号至20号化合物的生物粘附结果示于以下表1中。
[0571]
表1.在等摩尔半胱氨酸:化合物溶液中通过hplc测定的游离化合物和半胱氨酸结合化合物的百在比。
[0572][0573]
表1的结果表明，在等摩尔半胱氨酸溶液(对于20号化合物而言，2摩尔当量半胱氨酸溶液)存在下，71％至85％的本发明化合物与半胱氨酸结合。这些结果证明用本发明的化合物获得了有效的生物粘附。
[0574]
在溶液中用过量半胱氨酸获得的16号、18号和20号化合物的生物粘附结果示于以下表2中。
[0575]
表2.通过hplc测定的在过量半胱氨酸下游离化合物和半胱氨酸结合化合物的百分比。
[0576]
[0577]
表2的结果表明，在存在过量半胱氨酸的情况下，92％至100％的本发明化合物与半胱氨酸结合。这些结果也证明用本发明的化合物获得了有效的生物粘附。