用于治疗由CFTR活性缺乏介导的疾患的5元杂芳基氨基磺酰胺的制作方法

用于治疗由cftr活性缺乏介导的疾患的5元杂芳基氨基磺酰胺
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求2019年11月12日提交的美国临时专利申请第62/934,293号的优先权和权益，所述美国临时专利申请通过引用以它的整体并入本文。


背景技术：

3.囊性纤维化(cf)，作为一种常染色体隐性病症，由camp活化的质膜氯离子通道囊性纤维化跨膜传导调节因子(cftr)的功能缺陷引起，其可导致对肺、胰腺和其他器官的损害。已鉴定和测序编码cftr的基因(参见gregory,r.j.等人(1990)nature 347:382-386；rich,d.p.等人(1990)nature 347:358-362；riordan,j.r.等人(1989)science245:1066-1073)。cftr，作为atp结合盒(abc)超家族的成员，由两个六次穿膜结构域(msd1和msd2)、两个核苷酸结合结构域(nbd1和nbd2)、调节区(r)和四个胞质环(cl1-4)组成。通常，cftr蛋白主要位于上皮细胞的顶膜中，在顶膜中，它起着将包括氯离子、碳酸氢根和硫氰酸根的阴离子传导至细胞中以及传导出细胞的作用。cftr可对包括上皮钠通道enac的其他电解质通道具有调节作用。
4.在囊性纤维化患者中，cftr的不存在或功能异常导致外分泌腺功能异常和多系统疾病，所述多系统疾病的特征在于胰腺机能不全和吸收不良，以及肺中粘液纤毛清除异常、粘液淤积、慢性肺感染和炎症、肺功能降低和最终呼吸衰竭。
5.尽管已鉴定cftr基因中超过1,900种突变，但对每种cftr突变可如何影响通道功能的详细了解仅有一个子组是已知的。(derichs,european respiratory review,22:127,58-65(2013))。最频繁的cftr突变是第一核苷酸结合结构域(nbd1)中在残基508处的苯丙氨酸的框内缺失(δf508)。超过80％的囊性纤维化患者在至少一个等位基因中在残基508处具有缺失。这个关键苯丙氨酸的丧失致使cftr nbd1结构域在生理温度下在构象方面不稳定，并且损害nbd1与cftr的第二跨膜结构域(icl4)之间的结构域间界面的完整性。δf508突变导致产生错误折叠的cftr蛋白，其并非运输至质膜，而是保持在内质网中，并且由泛素-蛋白酶体系统靶向以达成降解。
6.质膜处功能性cftr通道的丧失会破坏离子稳态和气道表面水化，从而导致肺功能降低。降低的纤毛周围液体体积和增加的粘液粘度阻碍粘液纤毛清除，从而导致慢性感染和炎症。在肺中，cftr功能的丧失导致在改变的阴离子传导的下游的众多生理效应，所述众多生理效应导致额外器官诸如胰腺、肠和胆囊的功能异常。
7.部分地由对cftr错误折叠和功能异常的机理方面的研究所引导，已鉴定可增加cftr通道功能的小分子cftr调节剂。尽管鉴定了调节cftr的化合物，但不存在针对这个致命疾病的治愈方法，因此需要鉴定新化合物和新治疗方法，以及用于治疗患者的囊性纤维化和其他cftr介导的疾患和疾病或减轻囊性纤维化和其他cftr介导的疾患和疾病的严重性的新方法。


技术实现要素：

8.在某些方面，本技术涉及一种式(i)化合物：
[0009][0010]
或其药学上可接受的盐，
[0011]
其中：
[0012]
r1是氢或c
1-6
烷基；
[0013]
x是c
1-6
烷基、5-6元芳基、4-10元杂环烷基或5-6元杂芳基，其各自被0-3次出现的r2取代；
[0014]
cy1是c
3-9
环烷基、5-6元芳基、4-10元杂环烷基或5-6元杂芳基，其各自被0-3次出现的r3取代；
[0015]
cy2是c
3-9
环烷基、5-6元芳基、4-10元杂环烷基或5-6元杂芳基，其各自被1-3次出现的r4取代；
[0016]
每个r2独立地是羟基、卤基、-nh2、硝基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、4-10元杂环烷基、5-6元杂芳基、c
3-9
环烷基、c
3-9
环烷氧基、-c(o)nh2、-n(ra)(r5)、-n(ra)c(o)-r5、-n(ra)so
2-r5、-so
2-r5、-c(o)n(ra)(r5)、-s(o)-r5、-n(ra)s(o)(nh)-r5或-p(o)(r5)2，其中每个c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
3-9
环烷基或4-10元杂环烷基进一步被0-3次出现的r5取代；
[0017]
每个r3独立地是卤基、c
1-8
烷基、c
1-8
烯基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
卤代烷氧基、c
3-9
环烷基、c
1-4
烷基-c
3-9
环烷基、c
1-4
烷氧基-c
3-9
环烷基、c
3-9
环烷氧基、c
3-9
环烯基、5-6元芳基、芳烷基、芳烷氧基、5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基、-c(o)-r7、-c(o)n(ra)(r7)或-n(ra)(r8)，其中每个c
3-9
环烷基、c
3-9
环烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
1-8
烷氧基、4-10元杂环烷基、5-6元芳基、5-6元杂芳基、环烯基、c
1-4
烷基-c
3-9
环烷基或c
1-4
烷氧基-c
3-9
环烷基进一步被0-3次出现的r7取代；
[0018]
每个r4独立地是卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
3-6
环烷基、n(ra)2或4-10元杂环烷基，其中每个4-10元杂环烷基可进一步被0-3个rb取代；
[0019]
每个r5独立地是c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-9
环烷基、羟基、-so
2-r6、-co2h、-nh2、-co
2-c
1-4
烷基或4-10元杂环烷基，其中每个c
1-6
烷基、c
3-9
环烷基或4-10元杂环烷基进一步被0-3次出现的r6取代；
[0020]
每个r6独立地是羟基、-nh2、卤基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-co2h或-co
2-(c
1-4
烷基)；
[0021]
每个r7独立地是卤基、c
1-5
烷基、c
1-5
烷氧基、c
1-5
卤代烷基、c
1-5
卤代烷氧基、c
1-5
卤代烯基、c
3-7
环烷基、羟基、5-6元芳基、芳烷基、芳烷氧基、-c(o)-o-c
1-4
烷基、-c(o)n(ra)(c
1-4
烷基)、5-6元杂芳基或4-10元杂环烷基，其中每个c
3-7
环烷基、5-6元芳基或4-10元杂环烷基进一步被0-3次出现的r8取代；
[0022]
每个r8独立地是卤基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷氧基、c(o)-c
1-4
烷基或c(o)n(ra)(c
1-4
烷基)；
[0023]
每个ra独立地是h或c
1-6
烷基；并且
[0024]
每个rb是c
1-4
烷基；
[0025]
其中
[0026]
a)如果cy1是苯基，并且具有3次出现的r3，那么每个r3不是甲氧基；
[0027]
b)当x和cy2各自是苯基时，那么r2和r4不各自是甲基；
[0028]
c)r3和r4不同时是叔丁基或同时是甲氧基；
[0029]
d)当cy1和cy2是单取代的苯基时，那么x不是噻吩基；并且
[0030]
e)当cy1和cy2是单取代的苯基时，那么r2不是oh，r3不是cl，并且r4不是ome。
[0031]
本文公开了治疗cftr活性缺乏，由此治疗由cftr活性缺乏介导的疾病或疾患的方法。此类疾病和疾患包括但不限于囊性纤维化、先天性双侧输精管缺如(cbavd)、急性胰腺炎、复发性胰腺炎或慢性胰腺炎、播散性支气管扩张、哮喘、变应性肺曲霉病、先天性肺炎、肠吸收不良、乳糜泻、鼻息肉病、非结核性分枝杆菌感染、胰性脂肪泻、肠闭锁、慢性阻塞性肺病(copd)、慢性鼻窦炎、干眼病、蛋白c缺乏症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病、1型乳糜微粒血症、轻度肺病、脂质加工缺陷、1型遗传性血管性水肿、凝血-纤维蛋白溶解、遗传性血色素沉着病、cftr相关的代谢综合征、慢性支气管炎、便秘、胰腺机能不全、遗传性肺气肿和舍格伦氏综合征(sjogren'ssyndrome)。在一些实施方案中，疾病是囊性纤维化。
[0032]
在某些实施方案中，本发明提供了一种适合在受试者中使用以治疗或预防与cftr活性缺乏相关的疾病和疾患的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本文所述的任何化合物(例如本发明的化合物，诸如式(i)化合物)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防如本文所述的疾患或疾病。
[0033]
本文提供了式(i)化合物与cftr活性剂的组合疗法，所述组合疗法可增强治疗益处，超出单独初级疗法的能力。
具体实施方式
[0034]
在某些方面，本技术涉及一种式(i)化合物：
[0035][0036]
或其药学上可接受的盐，
[0037]
其中：
[0038]
r1是氢或c
1-6
烷基；
[0039]
x是c
1-6
烷基、5-6元芳基、4-10元杂环烷基或5-6元杂芳基，其各自被0-3次出现的r2取代；
[0040]
cy1是c
3-9
环烷基、5-6元芳基、4-10元杂环烷基或5-6元杂芳基，其各自被0-3次出
现的r3取代；
[0041]
cy2是c
3-9
环烷基、5-6元芳基、4-10元杂环烷基或5-6元杂芳基，其各自被1-3次出现的r4取代；
[0042]
每个r2独立地是羟基、卤基、-nh2、硝基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、4-10元杂环烷基、5-6元杂芳基、c
3-9
环烷基、c
3-9
环烷氧基、-c(o)nh2、-n(ra)(r5)、-n(ra)c(o)-r5、-n(ra)so
2-r5、-so
2-r5、-c(o)n(ra)(r5)、-s(o)-r5、-n(ra)s(o)(nh)-r5或-p(o)(r5)2，其中每个c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
3-9
环烷基或4-10元杂环烷基进一步被0-3次出现的r5取代；
[0043]
每个r3独立地是卤基、c
1-8
烷基、c
1-8
烯基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
卤代烷基、c
1-8
卤代烷氧基、c
3-9
环烷基、c
1-4
烷基-c
3-9
环烷基、c
1-4
烷氧基-c
3-9
环烷基、c
3-9
环烷氧基、c
3-9
环烯基、5-6元芳基、芳烷基、芳烷氧基、5-6元杂芳基、4-10元杂环烷基、-c(o)-r7、-c(o)n(ra)(r7)或-n(ra)(r8)，其中每个c
3-9
环烷基、c
3-9
环烷氧基、c
1-8
卤代烷氧基、c
1-8
烷氧基、4-10元杂环烷基、5-6元芳基、5-6元杂芳基、环烯基、c
1-4
烷基-c
3-9
环烷基或c
1-4
烷氧基-c
3-9
环烷基进一步被0-3次出现的r7取代；
[0044]
每个r4独立地是卤基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
3-6
环烷基、n(ra)2或4-10元杂环烷基，其中每个4-10元杂环烷基可进一步被0-3个rb取代；
[0045]
每个r5独立地是c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-9
环烷基、羟基、-so
2-r6、-co2h、-nh2、-co
2-c
1-4
烷基或4-10元杂环烷基，其中每个c
1-6
烷基、c
3-9
环烷基或4-10元杂环烷基进一步被0-3次出现的r6取代；
[0046]
每个r6独立地是羟基、-nh2、卤基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基、-co2h或-co
2-(c
1-4
烷基)；
[0047]
每个r7独立地是卤基、c
1-5
烷基、c
1-5
烷氧基、c
1-5
卤代烷基、c
1-5
卤代烷氧基、c
1-5
卤代烯基、c
3-7
环烷基、羟基、5-6元芳基、芳烷基、芳烷氧基、-c(o)-o-c
1-4
烷基、-c(o)n(ra)(c
1-4
烷基)、5-6元杂芳基或4-10元杂环烷基，其中每个c
3-7
环烷基、5-6元芳基或4-10元杂环烷基进一步被0-3次出现的r8取代；
[0048]
每个r8独立地是卤基、c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷氧基、c(o)-c
1-4
烷基或c(o)n(ra)(c
1-4
烷基)；
[0049]
每个ra独立地是h或c
1-6
烷基；并且
[0050]
每个rb是c
1-4
烷基；
[0051]
其中
[0052]
a)如果cy1是苯基，并且具有3次出现的r3，那么每个r3不是甲氧基；
[0053]
b)当x和cy2各自是苯基时，那么r2和r4不各自是甲基；
[0054]
c)r3和r4不同时是叔丁基或同时是甲氧基；
[0055]
d)当cy1和cy2是单取代的苯基时，那么x不是噻吩基；并且
[0056]
e)当cy1和cy2是单取代的苯基时，那么r2不是oh，r3不是cl，并且r4不是ome。
[0057]
本文公开了式(i)化合物：
是羟基。在一些实施方案中，r5是-so
2-r6。在一些实施方案中，r6是c
1-4
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，r2是-s(o)-r5。在一些实施方案中，r5是c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，r2是-p(o)(r5)2。在一些实施方案中，两个r5均是c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，r2是
–
n(ra)so
2-r5。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是c
1-6
卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方案中，ra是c
1-6
烷基(例如甲基)，并且r5是c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，ra是c
1-6
烷基(例如甲基)，并且r5是c
1-6
卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方案中，r2是-so2r5。在一些实施方案中，r5是-nh2。
[0076]
在一些实施方案中，x是被1次出现的r2取代的苯基。在一些实施方案中，其中r2是被0-3次出现的r5取代的杂芳基(例如1-吡唑基或5-吡唑基)。在一些实施方案中，r2是被0次出现的r5取代的杂芳基(例如1-吡唑基或5-吡唑基)。在一些实施方案中，r2是-n(ra)(r5)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，ra是c
1-6
烷基(例如甲基)，并且r5是c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是c
1-6
卤代烷基(例如三氟甲基或1,1,1-三氟异丙基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0-3次出现的r6取代的杂环烷基(例如3-四氢呋喃基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0次出现的r6取代的杂环烷基(例如3-四氢呋喃基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是进一步被0-3次出现的r6取代的c
3-9
环烷基(例如环丁基或环戊基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是进一步被0次出现的r6取代的c
3-9
环烷基(例如环丁基或环戊基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是进一步被1次出现的r6取代的c
3-9
环烷基(例如环丁基或环戊基)。在一些实施方案中，r6是-co2h。在一些实施方案中，r6是-c(o)
2-c
1-4
烷基(例如-co2me或-co2et)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是进一步被2次出现的r6取代的c
3-9
环烷基(例如环丁基或环戊基)。在一些实施方案中，1次出现的r6是羟基，并且另一次出现是c
1-4
烷基(例如甲基)。
[0077]
在一些实施方案中，x是被1次出现的r2取代的苯基。在一些实施方案中，r2是-n(ra)c(o)-r5。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0-3次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被1次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，r6是-nh2。在一些实施方案中，r6是羟基。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是c
1-6
卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0-3次出现的r6取代的c
3-9
环烷基(例如环丙基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0次出现的r6取代的c
3-9
环烷基(例如环丙基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被1次出现的r6取代的c
3-9
环烷基(例如环丙基)。在一些实施方案中，r6是卤基(例如氟基)。在一些实施方案中，r6是c
1-4
卤代烷基(例如三氟甲基)。
[0078]
在一些实施方案中，r2是被0-3次出现的r5取代的杂环烷基(例如n-吡咯烷基)。在一些实施方案中，r2是被0次出现的r5取代的杂环烷基(例如n-吡咯烷基)。在一些实施方案中，r2是被1次出现的r5取代的杂环烷基(例如n-吡咯烷基)。在一些实施方案中，r5是被0-3次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，r5是被0次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，r2是-c(o)-n(ra)(r5)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0-3次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基或乙基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基或乙基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是
被1次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基或乙基)。在一些实施方案中，r6是羟基。在一些实施方案中，r2是-n(ra)s(o)(nh)-r5。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0-3次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。
[0079]
在一些实施方案中，其中x是在一些实施方案中，其中x是
[0080]
在一些实施方案中，x是被2次出现的r2取代的苯基。在一些实施方案中，每个r2是卤基(例如氟基或氯基)。在一些实施方案中，每个r2是氟基。在一些实施方案中，每个r2是氯基。在一些实施方案中，一个r2是-nh2，并且一个r2是卤基(例如氟基)。在一些实施方案中，一个r2是c
1-6
烷基(例如甲基)，并且另一r2是c
1-6
卤代烷基(例如二氟甲基)。在一些实施方案中，一个r2是卤基(例如氟基)，并且另一r2是-n(ra)(r5)(例如-nhme)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是进一步被0-3次出现的r6取代的c
3-9
环烷基(例如环戊基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是进一步被1次出现的r6取代的c
3-9
环烷基(例如环戊基)。在一些实施方案中，r6是c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是进一步被0-3次出现的r6取代的杂环烷基(例如3-吡咯烷基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是进一步被1次出现的r6取代的杂环烷基(例如3-吡咯烷基)。在一些实施方案中，r6是c
1-4
烷基(例如甲基)。
[0081]
在一些实施方案中，x是在一些实施方案中，x是在一些实施方案中，x是
[0082]
在一些实施方案中，x是被3次出现的r2取代的苯基。在一些实施方案中，两个r2是卤基(例如氟基)，并且剩余r2是-nh2。在一些实施方案中，x是
[0083]
在一些实施方案中，x是被0-3次出现的r2取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，x选自被0-3次出现的r2取代的吡啶基、吡唑基、异噁唑基、吡唑基、吲哚基、噻唑基、噻吩
基或呋喃基。
[0084]
在一些实施方案中，x是被0-3次出现的r2取代的2-吡啶基。在一些实施方案中，x是被0次出现的r2取代的2-吡啶基。
[0085]
在一些实施方案中，x是被1次出现的r2取代的2-吡啶基。在一些实施方案中，其中r2是-nh2。在一些实施方案中，r2是卤基(例如氟基或氯基)。在一些实施方案中，r2是被0-3次出现的r5取代的c
1-6
烷氧基(例如甲氧基或异丙氧基)。在一些实施方案中，r2是被0次出现的r5取代的c
1-6
烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)。在一些实施方案中，r2是被1次出现的r5取代的c
1-6
烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)。在一些实施方案中，r5是被0-3次出现的r6取代的c
3-9
环烷基(例如环丙基或环丁基)。在一些实施方案中，r5是被1次出现的r6取代的c
3-9
环烷基(例如环丙基或环丁基)。在一些实施方案中，r6是c
1-4
卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方案中，r5是被2次出现的r6取代的c
3-9
环烷基(例如环丙基或环丁基)。在一些实施方案中，两个r6均是卤基(例如氟基)。
[0086]
在一些实施方案中，r2是-n(ra)so
2-r5。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0-3次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，r2是-n(ra)c(o)-r5。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0-3次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基或异丙基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基或异丙基)。
[0087]
在一些实施方案中，r2是-n(ra)(r5)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0-3次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基或新戊基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基或新戊基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被1次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基或新戊基)。在一些实施方案中，r6是-co2h。在一些实施方案中，r6是-co
2-c
1-4
烷基(例如-co2me或-co2et)。在一些实施方案中，ra是c
1-6
烷基(例如甲基或乙基)，并且r5是被0-3次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基或异丙基)。在一些实施方案中，ra是c
1-6
烷基(例如甲基或乙基)，并且r5是被0次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基或异丙基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0-3次出现的r6取代的c
3-9
环烷基(例如环丙基或环戊基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0次出现的r6取代的c
3-9
环烷基(例如环丙基或环戊基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被1次出现的r6取代的c
3-9
环烷基(例如环丙基、环己基或环戊基)。在一些实施方案中，r6是-co2h。在一些实施方案中，r6是-co
2-c
1-4
烷基(例如-co2me或-co2et)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0-3次出现的r6取代的c
1-6
卤代烷基(例如1,1,1-三氟异丙基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0次出现的r6取代的c
1-6
卤代烷基(例如1,1,1-三氟异丙基)。在一些实施方案中，ra是c
1-6
烷基(例如甲基)，并且r5是被0-3次出现的r6取代的c
1-6
卤代烷基(例如2,2,2-三氟乙基)。在一些实施方案中，ra是c
1-6
烷基(例如甲基)，并且r5是被0次出现的r6取代的c
1-6
卤代烷基(例如2,2,2-三氟乙基)。在一些实施方案中，r2是被0次出现的r5取代的c
3-9
环烷氧基(例如环丙氧基)。在一些实施方案中，r2是c
1-6
卤代烷氧基(例如三氟甲基、2,2-二氟乙基、1,1,1-三氟异丙基、1,1,1-三氟叔丁基或1,3-二氟异丙基)。在一些实施方案中，r2是被0-3次出现的r5取代的c
3-9
环烷基(例如环戊基或环己基)。在一些实施方案中，r2是被1次出现的r5取代的c
3-9
环烷基(例如环戊基或环己基)。在一些实施方案中，r5是-co2h。在一些实施方案中，r5是-co
2-r6。在一些实施方案中，r6是c
1-4
烷基(例如甲基)。
[0088]
在一些实施方案中，r2是被0-3次出现的r5取代的杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基)。在一些实施方案中，r2是被0次出现的r5取代的杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基)。在一些实施方案中，r2是被2次出现的r5取代的杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基)。在一些实施方案中，两次出现的r5均是卤基(例如氟基)。在一些实施方案中，两次出现的r5均是被0-3次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，两次出现的r5均是被0次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，一次出现的r5是-co2h，并且另一次出现的r5是进一步被0-3次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，一次出现的r5是-co2h，并且另一次出现的r5是进一步被0次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，一次出现的r5是-co
2-c
1-4
烷基(例如-co2me)，并且另一次出现的r5是进一步被0-3次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，一次出现的r5是-co
2-c
1-4
烷基(例如-co2me)，并且另一次出现的r5是进一步被0次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。
[0089]
在一些实施方案中，x是在一些实施方案中，x是
[0090][0091]
在一些实施方案中，x是被2次出现的r2取代的2-吡啶基。在一些实施方案中，一个r2是-nh2，并且另一r2是卤基(例如氟基)。在一些实施方案中，一个r2是羟基，并且另一r2是卤基(例如氟基)。
[0092]
在一些实施方案中，x是
[0093]
在一些实施方案中，x是被0-3次出现的r2取代的3-吡唑基。在一些实施方案中，x是被0次出现的r2取代的3-吡唑基。在一些实施方案中，x是被1次出现的r2取代的3-吡唑基。在一些实施方案中，r2是c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，x是
[0094]
在一些实施方案中，x是被0-3次出现的r2取代的4-异噁唑基。在一些实施方案中，x是被0次出现的r2取代的4-异噁唑基。
[0095]
在一些实施方案中，x是被2次出现的r2取代的4-异噁唑基。在一些实施方案中，每
个r2独立地是c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，x是
[0096]
在一些实施方案中，x是被0-3次出现的r2取代的3-吡啶基。在一些实施方案中，x是被0次出现的r2取代的3-吡啶基。
[0097]
在一些实施方案中，x是被1次出现的r2取代的3-吡啶基。在一些实施方案中，r2是-nh2。在一些实施方案中，r2是c
1-6
烷氧基(例如甲氧基)。在一些实施方案中，r2是-n(ra)so
2-r5。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0-3次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，r2是被0-3次出现的r5取代的杂环烷基(例如n-氧杂环丁烷基)。在一些实施方案中，r2是被0次出现的r5取代的杂环烷基(例如n-氧杂环丁烷基)。在一些实施方案中，r2是被0次出现的r5取代的n-氧杂环丁烷基。
[0098]
在一些实施方案中，x是或
[0099]
在一些实施方案中，x是被0-3次出现的r2取代的5-噻唑基。在一些实施方案中，x是被0次出现的r2取代的5-噻唑基。在一些实施方案中，x是被1次出现的r2取代的5-噻唑基。在一些实施方案中，r2是-nh2。在一些实施方案中，r2是卤基(例如氯基)。在一些实施方案中，r2是-n(ra)(r5)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0次出现的r6取代的c
1-6
烷基。在一些实施方案中，r2是-nhet。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被1次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基或乙基)。在一些实施方案中，r6是羟基。在一些实施方案中，r2是
[0100]
在一些实施方案中，x是
[0101]
在一些实施方案中，x是被0-3次出现的r2取代的4-吡唑基。在一些实施方案中，x是被0次出现的r2取代的4-吡唑基。在一些实施方案中，x是被1次出现的r2取代的4-吡唑基。在一些实施方案中，r2是c
1-6
卤代烷基(例如二氟甲基)。在一些实施方案中，r2是被0-3次出现的r5取代的杂环烷基(例如3-四氢呋喃基)。在一些实施方案中，r2是被0次出现的r5取代的杂环烷基(例如3-四氢呋喃基)。
[0102]
在一些实施方案中，x是
[0103]
在一些实施方案中，x是被2次出现的r2取代的4-吡唑基。在一些实施方案中，每个r2独立地是c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，一个r2是c
1-6
烷基(例如甲基)，并且另一r2是c
1-6
卤代烷基(例如1,1,1-三氟异丙基)。
[0104]
在一些实施方案中，x是
[0105]
在一些实施方案中，x是被0-3次出现的r2取代的6-吲哚基。在一些实施方案中，x是被0次出现的r2取代的6-吲哚基。
[0106]
在一些实施方案中，x是被0-3次出现的r2取代的4-吡啶基。在一些实施方案中，x是被0次出现的r2取代的4-吡啶基。
[0107]
在一些实施方案中，x是被1次出现的r2取代的4-吡啶基。在一些实施方案中，r2是-nh2。在一些实施方案中，r2是-n(ra)(r5)。在一些实施方案中，ra是c
1-6
烷基(例如甲基)，并且r5是被0-3次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，ra是c
1-6
烷基(例如甲基)，并且r5是被0次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，r2是-n(ra)c(o)-r5。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0-3次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，ra是h，并且r5是被0次出现的r6取代的c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，r2是被0-3次出现的r5取代的杂环烷基(例如n-吡咯烷基)。在一些实施方案中，r2是被0次出现的r5取代的杂环烷基(例如n-吡咯烷基)。
[0108]
在一些实施方案中，x是或
[0109]
在一些实施方案中，x是被2次出现的r2取代的4-吡啶基。在一些实施方案中，一个r2是-nh2，并且另一r2是羟基。
[0110]
在一些实施方案中，x是被0-3次出现的r2取代的4-噻唑基。在一些实施方案中，x是被0次出现的r2取代的4-噻唑基。
[0111]
在一些实施方案中，x是被1次出现的r2取代的4-噻唑基。在一些实施方案中，r2是-nh2。在一些实施方案中，x是
[0112]
在一些实施方案中，x是被0-3次出现的r2取代的3-噻唑基。
[0113]
在一些实施方案中，x是被0-3次出现的r2取代的3-噻吩基。在一些实施方案中，x是被0次出现的r2取代的3-噻吩基。
[0114]
在一些实施方案中，x是被1次出现的r2取代的3-噻吩基。在一些实施方案中，r2是硝基。在一些实施方案中，r2是-nh2。在一些实施方案中，x是
[0115]
在一些实施方案中，cy2是是
[0116]
在一些实施方案中，cy2是被1-3次出现的r4取代的芳基。在一些实施方案中，cy2是被1-3次出现的r4取代的苯基。在一些实施方案中，cy2是被1次出现的r4取代的苯基。在一些实施方案中，r4是c
1-6
烷基(例如甲基或异丙基)、c
1-6
卤代烷基(例如三氟甲基、二氟甲基、2-氟异丙基或氟甲基)、c
1-6
烷氧基(例如甲氧基、异丙氧基或3,3-二甲基丁氧基)、c
1-6
卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)或c
3-6
环烷基(例如环丙基)。在一些实施方案中，cy2是是
[0117]
在一些实施方案中，cy2是被2次出现的r4取代的苯基。在一些实施方案中，两个r4均是c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，两个r4均是卤基(例如氟基或氯基)。在一些实施方案中，两个r4均是c
1-6
卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)。在一些实施方案中，一个r4是c
1-6
烷基(例如甲基)，并且一个r4是c
1-6
烷氧基(例如异丙氧基)。在一些实施方案中，一个r4是c
1-6
烷氧基(例如异丙氧基)，并且一个r4是卤基(例如氟基或氯基)。在一些实施方案中，一个r4是c
1-6
卤代烷氧基(例如三氟甲氧基、1,1,1-三氟异丙氧基或二氟甲氧基)，并且一个r4是卤基(例如氟基或氯基)。在一些实施方案中，一个r4是c
1-6
烷基(例如甲基)，并且一个r4是卤基(例如氟基或氯基)。在一些实施方案中，一个r4是c
1-6
烷氧基(例如异丙氧基)，并且一个r4是c
1-6
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，一个r4是c
1-6
卤代烷基(例如三氟甲基、二氟甲基或1,1,1-三氟丙烷-2-基)，并且一个r4是卤基(例如氟基或氯基)。在一些实施方案中，一个r4是c
1-6
烷氧基(例如异丙氧基或3,3-二甲基丁氧基)，并且一个r4是c
1-6
卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方案中，一个r4是c
1-6
烷基(例如甲基)，并且一个r4是c
1-6
卤代烷基(例如三氟甲基或二氟甲基)。在一些实施方案中，一个r4是-n(ra)2(例如-n(ch3)2)，并且一个r4是卤基(例如氟基)。在一些实施方案中，cy2是
[0118]
在一些实施方案中，cy2是被3次出现的r4取代的苯基。在一些实施方案中，两个r4是c
1-6
烷基(例如甲基)，并且一个r4是c
1-6
卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方案中，cy2是
[0119]
在一些实施方案中，cy2是被1-3次出现的r4取代的5-6元杂芳基。在一些实施方案中，cy2是被1-3次出现的r4取代的3-吡啶基。在一些实施方案中，cy2是被1次出现的r4取代的3-吡啶基。在一些实施方案中，r4是被0-3次出现的rb取代的4-10元杂环烷基。在一些实施方案中，r4是被0-3次出现的rb取代的n-吡咯烷基。在一些实施方案中，r4是被3次出现的rb(例如甲基)取代的n-吡咯烷基。在一些实施方案中，cy2是
[0120]
在一些实施方案中，cy2是被1-3次出现的r4取代的3-吡唑基。在一些实施方案中，cy2是被1次出现的r4取代的3-吡唑基。在一些实施方案中，r4是c
1-6
烷基(例如异丙基)。在一些实施方案中，cy2是被2次出现的r4取代的3-吡唑基。在一些实施方案中，一个r4是c
1-6
烷基(例如异丙基)，并且一个r4是c
1-6
卤代烷基(例如三氟烷基)。在一些实施方案中，cy2是
[0121]
在一些实施方案中，cy1是被0-3次出现的r3取代的芳基。在一些实施方案中，cy1是
被0-3次出现的r3取代的苯基。在一些实施方案中，cy1是被0次出现的r3取代的苯基。在一些实施方案中，cy1是被1次出现的r3取代的苯基。在一些实施方案中，r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
烷基(例如邻-异丙基)。在一些实施方案中，r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
卤代烷基(例如间-三氟甲基、间-1,1-二氟-3,3-二甲基丁基或间-1,1-二氟-4,4-二甲基戊基)。在一些实施方案中，r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
烷氧基(例如间-甲氧基、间-3,3-二甲基丁氧基、对-3,3-二甲基丁氧基、间-新戊基氧基、间-2-乙基丁氧基、间-(4,4-二甲基戊烷-2-基)氧基或间-(3,3-二甲基戊基)氧基)。在一些实施方案中，cy1是是
[0122]
在一些实施方案中，r3是被1次出现的r7取代的c
1-8
烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。在一些实施方案中，r3是被1次出现的r7取代的甲氧基。在一些实施方案中，r7是进一步被0次出现的r8取代的5-6元杂芳基(例如5-噻唑基)。在一些实施方案中，r7是被1次出现的r8取代的4-10元杂环烷基(例如2-氮杂环丁烷基)。在一些实施方案中，r8是c
1-4
烷基(例如异丙基)、c(o)(c
1-4
烷基)(例如c(o)-叔丁基)或c(o)n(ra)(c
1-4
烷基)(例如c(o)-nh-叔丁基)。在一些实施方案中，r3是被1次出现的r7取代的乙氧基。在一些实施方案中，r7是被0次出现的r8取代的杂环烷基(例如n-吗啉基)。在一些实施方案中，cy1是是
[0123]
在一些实施方案中，r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
卤代烷氧基(例如间-三氟甲氧基、间-2,2,2-三氟乙氧基、间-3,3,3-三氟丙氧基、间-3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基、间-4,4,4-三氟-3-甲基丁氧基、间-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基、间-2-氟-3,3-二甲基丁氧基、间-1,1-二氟-3,3-二甲基丁氧基或间-2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)。在一些实施方案中，r3是进一步被0-3次出现的r7取代的c
3-9
环烷基(例如环戊基)。在一些实施方案中，cy1是
[0124]
在一些实施方案中，r3是被1次出现的r7取代的间-环戊基或对-环戊基。在一些实施方案中，r7是c
1-4
卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)。在一些实施方案中，r7是c
1-4
卤代烷基(例如1,1-二氟乙基或2-2-二氟丙基)。在一些实施方案中，r3是被2次出现的r7取代的间-环戊基。在一些实施方案中，两个r7均是c
1-4
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，cy1是是
[0125]
在一些实施方案中，r3是进一步被0-3次出现的r7取代的c
3-9
环烷氧基(例如环戊氧基)。在一些实施方案中，r3是被1次出现的r7取代的间-环戊氧基。在一些实施方案中，r7是c
1-4
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，r3是被2次出现的r7取代的间-环戊氧基。在一些实施方案中，两个r7均是c
1-4
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，cy1是
[0126]
在一些实施方案中，r3是被0-3次出现的r7取代的c
1-4
烷基-c
3-9
环烷基(例如环戊基甲基)。在一些实施方案中，r3是被3次出现的r7取代的环戊基甲基。在一些实施方案中，两个r7是卤基(例如氟基)，并且另一r7是羟基。在一些实施方案中，r3是被0-3次出现的r7取代的c
1-4
烷氧基-c
3-9
环烷基(例如环己基甲氧基、环丙基甲氧基或2-环丙基乙氧基)。在一些实施
方案中，r3是被1次出现的r7取代的环丙基甲氧基。在一些实施方案中，r7是c
1-4
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，r7是c
1-4
卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方案中，r3是被1次出现的r7取代的2-环丙基乙氧基。在一些实施方案中，r7是c
1-4
卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方案中，r3是被2次出现的r7取代的环己基甲氧基。在一些实施方案中，两个r7均是卤基(例如氟基)。在一些实施方案中，cy1是是或
[0127]
在一些实施方案中，r3是被0-3次出现的r7取代的杂芳基(例如3-异噁唑基)。在一些实施方案中，r3是被0次出现的r7取代的杂芳基(例如3-异噁唑基)。在一些实施方案中，r3是被1次出现的r7取代的杂芳基(例如3-异噁唑基)。在一些实施方案中，r7是c
1-4
卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方案中，r3是-c(o)-r7。在一些实施方案中，r7是被0-3次出现的r8取代的杂环烷基(例如n-吡咯烷基)。在一些实施方案中，r7是被0次出现的r8取代的杂环烷基(例如n-吡咯烷基)。在一些实施方案中，r7是被1次出现的r8取代的杂环烷基(例如n-吡咯烷基)。在一些实施方案中，r8是c
1-4
卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)。在一些实施方案中，r7是被2次出现的r8取代的杂环烷基(例如n-吡咯烷基)。在一些实施方案中，每个r8是卤基(例如氟基)。在一些实施方案中，cy1是或
[0128]
在一些实施方案中，cy1是被2次出现的r3取代的苯基。在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基或氯基)，并且另一r3是进一步被0次出现的r7取代的c
1-8
烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、新戊基氧基、(3-甲基丁烷基-2-基)氧基、2,3,3-三甲基丁氧基或(4,4-二甲基戊烷-2-基)氧基)。在一些实施方案中，cy1是
[0129]
在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基或氯基)，并且另一r3是被1次出现的r7取代的c
1-8
烷氧基(例如异戊基氧基、2,3,3,-三甲基丁氧基或2,3-二甲基丁氧基)。在一些实施方案中，r7是羟基。在一些实施方案中，cy1是或
[0130]
在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基或氯基)，并且另一r8是被2次出现的r7取代的c
1-8
烷氧基(例如丙氧基或2,3-二甲基丁氧基)。在一些实施方案中，两个r7均是羟基。在一些实施方案中，一个r7是羟基，并且另一r7是-c(o)-o-c
1-4
烷基(例如-co2me)。在一些实施方案中，cy1是
[0131]
在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基或氯基)，并且另一r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
烷基(例如甲基、乙基、异丁基或新戊基)。在一些实施方案中，cy1是
[0132]
在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基或氯基)，并且另一r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
卤代烷氧基(例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基或3,3,3-三氟-2-甲基丙氧基)。在一些实施方案中，cy1是
或
[0133]
在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基或氯基)，并且另一r3是被1次出现的r7取代的c
1-8
卤代烷氧基(例如3,3,3-三氟丙氧基、(1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基或4,4,4-三氟-3-甲基丁氧基)。在一些实施方案中，r7是羟基。在一些实施方案中，r7是c
1-4
烷氧基(例如甲氧基)。在一些实施方案中，r7是芳烷氧基(例如苯甲氧基)。在一些实施方案中，cy1是是
[0134]
在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基或氯基)，并且另一r3是被1次出现的r7取代的c
3-9
烷氧基(例如环戊氧基或环己基氧基)。在一些实施方案中，r7是c
1-4
卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)。在一些实施方案中，r7是c
1-4
烷基(例如叔丁基)。在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基或氯基)，并且另一r3是被2次出现的r7取代的c
3-9
烷氧基(例如环戊氧基或环己基氧基)。在一些实施方案中，两个r7均是c
1-4
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，一个r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
卤代烷基(例如二氟甲基)，并且另一r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
烷氧基(例如3,3-二甲基丁氧基)。在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基或氯基)，并且另一r3是被2次出现的r7取代的c
3-9
环烷基(例如环己基)。在一些实施方案中，两个r7均是c
1-4
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，cy1是
[0135]
在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基)，并且另一r3是被1次出现的r7取代的芳基(例如苯基)。在一些实施方案中，r7是c
1-4
烷基(例如异丙基)。在一些实施方案中，r7是c
1-4
卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方案中，cy1是或
[0136]
在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基)，并且另一r3是-c(o)r7。在一些实施方案中，r7是被0次出现的r8取代的杂环烷基(例如吗啉基)。在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基)，并且另一r3是-c(o)n(ra)(r7)。在一些实施方案中，ra是h，并且r7是c
1-5
烷基(例如叔丁基或新戊基)。在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基)，并且另一r3是芳烷氧基(例如苯甲基氧基)。在一些实施方案中，cy1是或
[0137]
在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基)，并且另一r3是被2次出现的r7取代的c
3-9
环烷基。在一些实施方案中，两个r7均是c
1-5
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基)，并且另一r3是被1次出现的r7取代的c
1-4
烷氧基-c
3-9
环烷基。在一些实施方案中，r7是c
1-5
卤代烷基(例如三氟甲基)。在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基)，并且另一r3是被2次出现的r7取代的c
1-4
烷氧基-c
3-9
环烷基(甲氧基环丁基或甲氧基环己基)。在一些实施方案中，两个r7均是卤基(例如氟基)。在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氯基)，并且另一r3是被2次出现的r7取代的c
3-9
环烯基(例如环己烯基)。在一些实施方案中，两个r7均是c
1-5
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基)，并且
另一r3是c
1-8
烯基(例如2-甲基丙-1-烯-1-基)。在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氟基)，并且另一r3是被1次出现的r7取代的杂环烷基(例如吡咯烷基)。在一些实施方案中，r7是c
1-5
烷基(例如叔丁基)。
[0138]
在一些实施方案中，cy1是是
[0139]
在一些实施方案中，cy1是被3次出现的r3取代的苯基。在一些实施方案中，两个r3是卤基(例如氟基)，并且另一r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
烷氧基(例如新戊基氧基或3,3-二甲基丁氧基)。在一些实施方案中，两个r3是卤基(例如氟基)，并且另一r3是被2次出现的r7取代的c
3-9
环烷氧基(例如环戊氧基)。在一些实施方案中，两个r7均是c
1-5
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，cy1是
[0140]
在一些实施方案中，cy1是被0-3次出现的r3取代的杂环烷基。在一些实施方案中，cy1是被0次出现的r3取代的杂环烷基。在一些实施方案中，cy1是被1次出现的r3取代的杂环烷基。在一些实施方案中，cy1是被1次出现的r3取代的杂环烷基(例如n-氮杂环丁烷基、n-吡咯烷基、n-吗啉基、n-哌啶基、n-哌啶-2-酮基、n-吡咯烷-2-酮基、3-四氢吡喃基、3-(3,6-二氢-2h-吡喃基)、2n-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基或2n-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷基)。在一些实施方案中，r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
烷基(例如新戊基、4,4-二甲基戊基、3-甲基丁基或3,3-二甲基丁基)。在一些实施方案中，r3是被1次出现的r7取代的c
1-8
烷基(例如3,3-二甲基丁基)。在一些实施方案中，r7是羟基。在一些实施方案中，r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
烷氧基(例如3,3-二甲基丁氧基、新戊基氧基或叔丁氧基)。在一些实施方案中，r3是c
1-8
卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)。在一些实施方案中，r3是-c(o)-r7。在一些实施方案中，r7是c
1-5
烷氧基(例如叔丁氧基)。
[0141]
在一些实施方案中，cy1是
[0142]
在一些实施方案中，cy1是被2次出现的r3取代的杂环烷基(例如n-哌啶基、9-(氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基)或2-(3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-烯基))。在一些实施方案中，一个r3是c
1-8
烷基(例如甲基)，并且另一r3是c
1-8
烷氧基(例如叔丁氧基)。在一些实施方案中，两个r3均是c
1-8
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，cy1是是
[0143]
在一些实施方案中，cy1是被3次出现的r3取代的杂环烷基(例如9-(氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷基))。在一些实施方案中，三个r3是c
1-8
烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，cy1是
[0144]
在一些实施方案中，cy1是被0-3次出现的r3取代的杂芳基。在一些实施方案中，cy1是被0次出现的r3取代的杂芳基。在一些实施方案中，cy1是被1次出现的r3取代的杂芳基。在一些实施方案中，cy1是被1次出现的r3取代的杂芳基(例如4-噻唑基、2-吡啶基、4-吡啶基、1-吡唑基、3-吡唑基、2-噻吩基、4-吡唑基或2-(1,3,4-噻二唑基))。在一些实施方案中，r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
烷基(例如3,3-二甲基丁基)。在一些实施方案中，r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
烷氧基(例如3,3-二甲基丁氧基、新戊基氧基或4,4-二甲基戊基氧基)。在一些实施方案中，r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
卤代烷氧基(例如2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基和2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)。在一些实施方案中，r3是被1次出现的r7取代的c
1-8
卤代烷基(例如4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁基或5,5,5-三氟-4,4-二甲基戊烷-2-基)。在一些实施方案中，r7是羟基。在一些实施方案中，r3是被1次出现的r7取
是被0次出现的r7取代的c
1-8
烷氧基(例如3,3-二甲基丁氧基)。在一些实施方案中，一个r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
卤代烷基(例如三氟甲基)，并且另一r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
烷氧基(例如3,3-二甲基丁氧基)。在一些实施方案中，cy1是被2次出现的r3取代的2-噻吩基。在一些实施方案中，一个r3是卤基(例如氯基)，并且另一r3是被0次出现的r7取代的c
1-8
烷氧基(例如3,3-二甲基丁氧基)。在一些实施方案中，cy1是
[0146]
在一些实施方案中，cy1是被0-3次出现的r3取代的c
3-9
环烷基。在一些实施方案中，cy1是被0次出现的r3取代的c
3-9
环烷基(例如环己基)。在一些实施方案中，cy1是被1次出现的r3取代的c
3-9
环烷基(例如环己基或环戊基)。在一些实施方案中，r3是c
1-8
烷氧基(例如3,3-二甲基丁氧基)。在一些实施方案中，cy1是
[0147]
在一些实施方案中，式(i)化合物选自下表1中表示的以下化合物：
[0148]
表1
[0149]
[0150]
[0151]
[0152]
[0153]
[0154]
[0155]
[0156]
[0157]
[0158]
[0159]
[0160]
[0161]
[0162]
[0163]
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172]
[0173]
[0174]
[0175]
[0176]
[0177]
[0178]
[0179]
[0180]
[0181]
[0182]
[0183]
[0184]
[0185]
[0186]
[0187]
[0188]
[0189]
[0190]
[0191]
[0192]
[0193]
[0194]
[0195]
[0196]
[0197]
[0198]
[0199]
[0200]
[0201]
[0202]
[0203]
[0204]
[0205]
[0206]
[0207]
[0208]
[0209]
[0210]
[0211]
[0212]
[0213]
[0214]
[0215]
[0216]
[0217]
[0218]
[0219]
[0220]
[0221]
[0222]
[0223]
[0224]
[0225]
[0226]
[0227]
[0228]
[0229]
[0230]
[0231]
[0232]
[0233]
[0234]
[0235]
[0236]
[0237]
[0238]
[0239]
[0240]
[0241]
[0242]
[0243]
[0244]
[0245]
[0246]
[0247]
[0248]
[0249]
[0250]
[0251]
[0252]
[0253]
[0254]
[0255]
[0256]
[0257]
[0258]
[0259]
[0260]
[0261]
[0262]
[0263]
[0264]
[0265]
[0266]
[0267]
[0268]
[0269]
[0270]
[0271]
[0272]
[0273]
[0274]
[0275]
[0276]
[0277]
[0278]
[0279]
[0280]
[0281]
[0282]
[0283]
[0284]
[0285]
[0286]
[0287]
[0288]
[0289]
[0290]
[0291]
[0292]
[0293]
[0294]
[0295]
[0296]
[0297]
[0298]
[0299]
[0300]
[0301]
[0302]
[0303]
[0304]
[0305]
[0306]
[0307]
[0308]
[0309]
[0310]
[0311]
[0312]
[0313]
[0314]
[0315]
[0316]
[0317]
[0318]
[0319]
[0320]
[0321]
[0322][0323]
在一些实施方案中，式(i)化合物选自下表2中表示的以下化合物：
[0324]
表2
[0325]
[0326]
[0327]
[0328]
[0329]
[0330]
[0331]
[0332]
[0333]
[0334]
[0335]
[0336]
[0337]
[0338]
[0339]
[0340]
[0341][0342]
定义
[0343]
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有由本公开的领域中的技术人员通常理解的含义。以下参考文献对技术人员提供本公开中使用的许多术语的一般性定义：singleton等人,dictionary of microbiology and molecular biology(第2版1994)；the cambridge dictionary of science and technology(walker编,1988)；the glossary of genetics,第5版,r.rieger等人(编),springer verlag(1991)；以及hale和
marham,the harper collins dictionary of biology(1991)。除非另外指定，否则如本文所用，以下术语具有以下归于它们的含义。
[0344]
在本公开中，“包含(comprises/comprising)”、“含有”和“具有”等可具有美国专利法中归于它们的含义，并且可意指“包括(includes/including)”等；“基本上由
……
组成(consisting essentially of/consists essentially)”同样具有美国专利法中所归于的含义，并且所述术语是开放式的，从而允许存在比所叙述内容多的内容，只要所叙述内容的基本或新型特征不因存在比所叙述内容多的内容而改变即可，但排除先前技术实施方案。
[0345]
除非明确陈述或根据上下文显而易知，否则如本文所用，术语“或”应理解为是包括性的。除非明确陈述或根据上下文显而易知，否则如本文所用，术语“一个(种)(a/an)”和“这个(种)(the)”应理解为是单数性的或复数性的。
[0346]
术语“酰基”是本领域公知的，并且是指由通式烃基c(o)-，优选是烷基c(o)-表示的基团。
[0347]
术语“酰基氨基”是本领域公知的，并且是指被酰基取代的氨基，并且可例如由式烃基c(o)nh-表示。
[0348]
术语“酰基氧基”是本领域公知的，并且是指由通式烃基c(o)o-，优选是烷基c(o)o-表示的基团。
[0349]
术语“烷氧基”是指具有与其连接的氧的烷基，优选是低级烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
[0350]
术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，并且可由通式烷基-o-烷基表示。
[0351]
如本文所用的术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团，并且意图包括“未被取代的烯基”与“被取代的烯基”两者，其中后者是指具有替换烯基的一个或多个碳上的氢的取代基的烯基部分。此类取代基可存在于包括或不包括在一个或多个双键中的一个或多个碳上。此外，此类取代基包括如下讨论的对于烷基考虑的所有那些取代基，除非当稳定性禁止时。举例来说，考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代烯基。
[0352]“烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳族烃。除非另外定义，否则通常，直链或支链烷基具有1至约20个碳原子，优选是1至约10个碳原子，更优选是1-6个碳原子。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。c
1-c6直链或支链烷基也被称为“低级烷基”。
[0353]
此外，如在整个说明书、实施例和权利要求中所用的术语“烷基”(或“低级烷基”)意图包括“未被取代的烷基”与“被取代的烷基”两者，其中后者是指具有替换在烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。如果不另外指定，那么此类取代基可包括例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、氢硫基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将了解，如果适当，那么在烃链上取代的部分自身可被取代。举例来说，被取代的烷基的取代基可包括被取代和未被取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、磷酰基(包括膦酸酯和次膦酸酯)、磺酰基(包括硫酸酯、磺酰胺基、氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基，以及醚、烷基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯和酯)、-cf3、-cn等。以下描述示例性的被取代的烷基。环烷基可进一步被烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、氨
基烷基、羰基取代的烷基、-cf3、-cn等取代。
[0354]
术语“c
x-y”在与化学部分诸如酰基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基联合使用时意图包括在链中含有x至y个碳的基团。举例来说，术语“c
x-y
烷基”是指在链中含有x至y个碳的被取代的或未被取代的饱和烃基团，包括直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基诸如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。当基团在末端位置中时，c0烷基指示氢，如果在内部，那么指示键。术语“c
2-y
烯基”和“c
2-y
炔基”是指在长度和可能的取代方面类似于上述烷基，但分别含有至少一个双键或三键的被取代的或未被取代的不饱和脂族基团。
[0355]
如本文所用的术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
[0356]
如本文所用的术语“烷基硫基”是指被烷基取代的硫醇基团，并且可由通式烷基s-表示。
[0357]
如本文所用的术语“卤代烷基”是指其中至少一个氢已被卤素诸如氟基、氯基、溴基或碘基替换的烷基。示例性卤代烷基包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。
[0358]
如本文所用的术语“炔基”是指含有至少一个三键的脂族基团，并且意图包括“未被取代的炔基”与“被取代的炔基”两者，其中后者是指具有替换炔基的一个或多个碳上的氢的取代基的炔基部分。此类取代基可存在于包括或不包括在一个或多个三键中的一个或多个碳上。此外，此类取代基包括如上讨论的对于烷基考虑的所有那些取代基，除非当稳定性禁止时。举例来说，考虑用一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代炔基。
[0359]
如本文所用的术语“酰胺”是指基团
[0360][0361]
其中每个r
10
独立地表示氢或烃基，或两个r
10
连同它们所连接的n原子一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
[0362]
术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，并且是指未被取代的胺与被取代的胺两者以及它们的盐，例如可由下式表示的部分：
[0363][0364]
其中每个r
10
独立地表示氢或烃基，或两个r
10
连同它们所连接的n原子一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环。如本文所用的术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
[0365]
如本文所用的术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
[0366]
如本文所用的术语“芳基”包括被取代的或未被取代的单环芳族基团，其中环的每个原子是碳。优选地，环是5至6元环，更优选是6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环所共有，其中至少一个环是芳族，例如其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
[0367]
术语“氨基甲酸酯”是本领域公知的，并且是指基团
[0368][0369]
其中r9和r
10
独立地表示氢或烃基诸如烷基，或r9和r
10
连同一个或多个间插原子一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
[0370]
如本文所用的术语“碳环”和“碳环状”是指饱和或不饱和环，其中环的每个原子是碳。术语碳环包括芳族碳环与非芳族碳环两者。非芳族碳环包括其中所有碳原子都是饱和的环烷烃环与含有至少一个双键的环烯烃环两者。
[0371]
术语“碳环”包括3-10元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。碳环包括其中在两个环之间共有一个、两个或三个或更多个原子的双环分子。术语“稠合碳环”是指其中环中的每一者与另一环共有两个相邻原子的双环碳环。稠合碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳族环。在一示例性实施方案中，芳族环例如苯基可稠合于饱和或不饱和环例如环己烷、环戊烷或环己烯。当化合价容许时，饱和、不饱和和芳族双环的任何组合都包括在碳环的定义中。示例性“碳环”包括环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性稠合碳环包括十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1h-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可在能够携带氢原子的任何一个或多个位置处被取代。
[0372]“环烷基”是完全饱和的环烃。“环烷基”包括单环和双环。除非另外定义，否则通常，单环环烷基具有3至约10个碳原子，更通常是3至9个碳原子。双环环烷基的第二环可选自饱和、不饱和和芳族环。环烷基包括其中在两个环之间共有一个、两个或三个或更多个原子的双环分子。术语“稠合环烷基”是指其中环中的每一者与另一环共有两个相邻原子的双环环烷基。稠合双环环烷基的第二环可选自饱和、不饱和和芳族环。
[0373]“环烯基”是含有一个或多个双键的环烃。环烯基环可具有3至10个碳原子。因此，环烯基可为单环或多环。除共价键取代之外，此类多环环烯基的单个环还可具有不同连接性，例如稠合、桥接、螺接等。示例性环烯基包括环丙烯基、环丁烯基、环戊基、环己烯基、环庚烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基和1,5-环辛二烯基。
[0374]
示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基、双环[3.2.1]辛烷基、八氢-并环戊二烯基、螺[4.5]癸烷基、环丙基和金刚烷基。
[0375]
如本文所用的术语“碳环基烷基”是指被碳环基团取代的烷基。
[0376]
术语“碳酸酯”是本领域公知的，并且是指基团-oco
2-r
10
，其中r
10
表示烃基。
[0377]
如本文所用的术语“羧基”是指由式-co2h表示的基团。
[0378]
如本文所用的术语“酯”是指基团-c(o)or
10
，其中r
10
表示烃基。
[0379]
如本文所用的术语“醚”是指通过氧连接于另一烃基的烃基。因此，烃基的醚取代基可为烃基-o-。醚可为对称的或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-o-杂环和芳基-o-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，其可由通式烷基-o-烷基表示。
[0380]
如本文所用的术语“卤基”和“卤素”意指卤素，并且包括氯基、氟基、溴基和碘基。
[0381]
如本文所用的术语“杂芳烷基(hetaralkyl/heteroaralkyl)”是指被杂芳基取代的烷基。
[0382]
如本文所用的术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其
中没有两个杂原子是相邻的。
[0383]
术语“杂芳基(heteroaryl/hetaryl)”包括其环结构包括至少一个杂原子，优选是一至四个杂原子，更优选是一或两个杂原子的被取代的或未被取代的芳族单环结构，优选是3至10元环，更优选是5至9元环，诸如5-6元环。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环所共有，其中至少一个环是杂芳族，例如其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
[0384]
除共价键取代之外，此类多环杂芳基的单个环还可具有不同连接性，例如稠合等。示例性杂芳基包括呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1,3,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6,7-二氢-5h-[1]吡啶基、苯并[b]噻吩基、5,6,7,8-四氢-喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲哚嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基等。一般来说，杂芳基通常通过碳原子连接于主结构。
[0385]
如本文所用的术语“杂原子”意指除碳或氢以外的任何元素的原子。优选杂原子是氮、氧和硫。
[0386]
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环状”是指其环结构包括至少一个杂原子，优选是一至四个杂原子，更优选是一或两个杂原子的被取代的或未被取代的非芳族环结构，优选是3至10元环，更优选是3至7元环。术语“杂环基”和“杂环状”还包括具有两个或更多个环的多环系统，其中两个或更多个碳为两个邻接环所共有，其中至少一个环是杂环，例如其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
[0387]
除共价键取代之外，此类多环杂环烷基的单个环还可具有不同连接性，例如稠合、桥接、螺接等。示例性杂环烷基包括吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、亚甲基二氧基、色烯基、丙二酰脲基、异噁唑烷基、1,3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂环庚三烯基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色满基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑烷基、1,4-二氧杂环己烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、八氢-2h-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2-氮杂螺[4.4]壬烷基、7-氧杂-1-氮杂-螺[4.4]壬烷基、7-氮杂双环[2.2.2]庚烷基、八氢-1h-吲哚基等。一般来说，杂环烷基通常通过碳原子或氮原子连接于主结构。
[0388]
如本文所用的术语“杂环基烷基”是指被杂环基团取代的烷基。
[0389]
如本文所用的术语“烃基”是指通过不具有＝o或＝s取代基的碳原子键合，并且通常具有至少一个碳-氢键以及主要是碳的骨架，但可任选地包括杂原子的基团。因此，出于
本技术的目的，如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基的基团被视为烃基，但诸如乙酰基(其在连接碳上具有＝o)和乙氧基(其通过氧而非碳连接)的取代基不被视为烃基。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基以及它们的组合。
[0390]
如本文所用的术语“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基。
[0391]
术语“低级”在与化学部分诸如酰基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基联合使用时意图包括其中在取代基中存在十个或更少非氢原子，优选是六个或更少非氢原子的基团。“低级烷基”例如是指含有十个或更少碳原子，优选是六个或更少碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文定义的酰基、酰基氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰基氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论它们单独出现还是与其他取代基组合出现，诸如在羟基烷基和芳烷基叙述中(在所述情况下，例如当计数烷基取代基中的碳原子时，不计数芳基内的原子)。
[0392]
术语“多环基”、“多环”和“多环状”是指两个或更多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子为两个邻接环所共有，例如环是“稠环”。多环的环中的每一者可被取代或未被取代。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有3至10个原子，优选是5至7个原子。
[0393]
术语“甲硅烷基”是指具有与其连接的三个烃基部分的硅部分。
[0394]
术语“被取代”是指部分具有替换骨架的一个或多个碳上的氢的取代基。应了解“取代”或“被
……
取代”包括隐含条件，即此取代符合被取代的原子和取代基的容许化合价，并且取代产生稳定化合物，例如不自发经受诸如通过重排、环化、消除等达成的转化的稳定化合物。如本文所用，考虑术语“被取代”包括有机化合物的所有可容许取代基。在一广泛方面，可容许取代基包括有机化合物的无环和环状、分支和未分支、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。适当有机化合物的可容许取代基可为一个或多个，并且相同或不同。出于本发明的目的，杂原子诸如氮可具有氢取代基以及/或者本文所述的有机化合物的符合杂原子的化合价的任何可容许取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、氢硫基、烷基硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将了解，如果适当，那么取代基自身可被取代。除非具体陈述为“未被取代”，否则在本文中提及化学部分应理解为包括被取代的变体。举例来说，提及“芳基”基团或部分隐含地包括被取代的变体与未被取代的变体两者。
[0395]
术语“硫酸基”是本领域公知的，并且是指基团-oso3h或其药学上可接受的盐。
[0396]
术语“磺酰胺”是本领域公知的，并且是指由以下通式表示的基团：
[0397][0398]
其中r9和r
10
独立地表示氢或烃基诸如烷基，或r9和r
10
连同一个或多个间插原子一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
[0399]
术语“亚砜”是本领域公知的，并且是指基团-s(o)-r
10
，其中r
10
表示烃基。
[0400]
术语“磺酸基”是本领域公知的，并且是指基团so3h或其药学上可接受的盐。
[0401]
术语“砜”是本领域公知的，并且是指基团-s(o)
2-r
10
，其中r
10
表示烃基。
[0402]
如本文所用的术语“硫烷基”是指被硫醇基团取代的烷基。
[0403]
如本文所用的术语“硫代酸酯”是指基团-c(o)sr
10
或-sc(o)r
10
，其中r
10
表示烃基。
[0404]
如本文所用的术语“硫醚”等同于醚，其中氧被硫替换。
[0405]
术语“脲”是本领域公知的，并且可由以下通式表示：
[0406][0407]
其中r9和r
10
独立地表示氢或烃基诸如烷基，或任一出现的r9连同r
10
和一个或多个间插原子一起形成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
[0408]
术语“保护基”是指当连接于分子中的反应性官能团时，掩蔽、降低或阻止所述官能团的反应性的原子基团。通常，保护基可在合成的过程期间根据需要选择性移除。保护基的实例可见于greene和wuts,protective groups in organic chemistry,第3版,1999,john wiley&sons,ny以及harrison等人,compendium of synthetic organic methods,第1-8卷,1971-1996,john wiley&sons,ny中。代表性氮保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲基、苯甲基氧基羰基(“cbz”)、叔丁氧基羰基(“boc”)、三甲基甲硅烷基(“tms”)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(“tes”)、三苯甲基和被取代的三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“fmoc”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“nvoc”)等。代表性羟基保护基包括但不限于其中羟基被酰化(酯化)或烷基化的那些，诸如苯甲基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如tms或tips基团)、二醇醚诸如乙二醇和丙二醇衍生物以及烯丙基醚。
[0409]
本发明还包括各种异构体及其混合物。本发明的某些化合物可以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在它们的空间排列方面不同的化合物。对映异构体是成对的立体异构体，其镜像不可重叠，最通常是因为它们含有充当手性中心的不对称取代的碳原子。“对映异构体”意指互为镜像，并且不可重叠的一对分子中的一者。非对映异构体是立体异构体，其不作为镜像而相关，最通常是因为它们含有两个或更多个不对称取代的碳原子。“r”和“s”表示围绕一个或多个手性碳原子的取代基的构型。当手性中心未确定为r或s时，存在纯对映异构体或两种构型的混合物。
[0410]“外消旋物”或“外消旋混合物”意指等摩尔量的两种对映异构体的化合物，其中此类混合物不展现光学活性；即它们不使偏振光平面旋转。在某些实施方案中，本发明的化合物可为外消旋的。
[0411]
在某些实施方案中，本发明的化合物可富含一种对映异构体。举例来说，本发明的化合物可具有大于约30％ee、约40％ee、约50％ee、约60％ee、约70％ee、约80％ee、约90％ee、或甚至约95％或更大ee。在某些实施方案中，本发明的化合物可具有超过一个立体中心。在某些此类实施方案中，本发明的化合物可富含一种或多种非对映异构体。举例来说，本发明的化合物可具有大于约30％de、约40％de、约50％de、约60％de、约70％de、约80％de、约90％de、或甚至约95％或更大de。
[0412]
在某些实施方案中，治疗性制剂可被富集以主要提供化合物(例如式(i)化合物)的一种对映异构体。对映异构富集混合物可包含例如至少约60mol％的一种对映异构体，或
更优选是至少约75、约90、约95或甚至约99mol％。在某些实施方案中，富含一种对映异构体的化合物基本上不含另一对映异构体，其中基本上不含意指例如在组合物或化合物混合物中，相较于另一对映异构体的量，所讨论的物质占小于约10％、或小于约5％、或小于约4％、或小于约3％、或小于约2％、或小于约1％。举例来说，如果组合物或化合物混合物含有约98克的第一对映异构体和约2克的第二对映异构体，那么它将被说成含有约98mol％的所述第一对映异构体和仅约2％的所述第二对映异构体。
[0413]
在某些实施方案中，治疗性制剂可被富集以主要提供化合物(例如式(i)化合物)的一种非对映异构体。非对映异构富集混合物可包含例如至少约60mol％的一种非对映异构体，或更优选是至少约75、约90、约95或甚至约99mol％。
[0414]
本发明的化合物可通过异构体特异性合成或从异构混合物拆分来制备成单个异构体。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成异构对的每个异构体的游离碱的盐(随后进行分级结晶和所述游离碱的再生)；使用光学活性胺形成异构对的每个异构体的酸形式的盐(随后进行分级结晶和游离酸的再生)；使用光学纯的酸、胺或醇形成异构对的异构体中的每一者的酯或酰胺(随后进行色谱分离和手性助剂的移除)；或使用各种熟知的色谱方法拆分起始物料或最终产物的异构混合物。
[0415]
当公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，相对于其他立体异构体，按重量计，命名或描绘的立体异构体是至少约60％、约70％、约80％、约90％、约99％或约99.9％纯的。当单一对映异构体通过结构命名或描绘时，按重量计，描绘或命名的对映异构体是至少约60％、约70％、约80％、约90％、约99％或约99.9％光学纯的。按重量计的光学纯度百分比是存在的对映异构体的重量除以存在的对映异构体和它的光学异构体的重量的组合重量的比率。
[0416]
在贯穿本技术给出的化合物的图示中，加粗的锥形线()指示在不对称碳所属于的环的平面以上的取代基，而点线()指示在不对称碳所属于的环的平面以下的取代基。
[0417]
如本文所用，本发明的化合物可呈可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或它们的混合物中的一者的形式，例如呈基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或它们的混合物形式。
[0418]
公开的化合物的经同位素标记形式具有所述化合物的被原子质量或质量数不同于通常以较大天然丰度存在的原子的一个或多个原子替换的一个或多个原子。可容易商购获得并且可通过熟知方法掺入公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。本文提供的经同位素标记化合物可通常通过执行本文公开的程序，用经同位素标记反应物替换非经同位素标记反应物制备。
[0419]
此种重同位素特别是氘的浓度可通过同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。如果本发明的化合物中的氢原子被氘替换，那么此化合物具有每个指定氘原子的是至少3500(在每个指定氘原子处52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
[0420]
如本文提供的经同位素标记化合物可以许多有益方式使用。具有掺入的14c的化合物适于药物和/或底物组织分布测定。，氚(3h)和碳-14(14c)由于制备简单和可检测性卓越而是优选同位素。重同位素例如氘(2h)由于代谢稳定性较高而具有治疗优势。代谢受一级动力学同位素效应的影响，其中重同位素具有较低基态能量，并且导致限速性键断裂降低。减缓代谢可导致体内半衰期增加或剂量要求降低或治疗指数改善。
[0421]
对于进一步讨论，参见s.l.harbeson和r.d.tung,deuterium in drug discovery and development,ann.rep.med.chem.2011,46,403-417，foster,a.b.,"deuterium isotope effects in studies of drug metabolism,"trends in pharmacological sciences,5:524-527(1984)以及foster,a.b.,"deuterium isotope effects in the metabolism of drugs and xenobiotics:implications for drug design,"advances in drug research,14:1-40(1985)。
[0422]
代谢稳定性可受化合物在身体的不同器官中的加工的影响。举例来说，具有不良药物代谢动力学概况的化合物易经受氧化代谢。当前可用的体外肝微粒体测定提供关于这个类型的氧化代谢的过程的有价值的信息，所述信息转而有助于对如本文公开的氘化化合物的合理设计。改善可在本领域中已知的许多测定中测量，诸如在体内半衰期(t1/2)、最大治疗作用下的浓度(cmax)、剂量响应曲线下面积(auc)和生物可用度方面的增加；以及就清除率、剂量和材料成本降低而言。
[0423]
氘化化合物的另一作用可为减弱或消除非所需毒性代谢物。举例来说，如果毒性代谢物通过氧化性碳-氢(c
‑‑
h)键裂解产生，那么氘化类似物将具有较慢的反应时间，并且减缓非所要代谢物的产生，即使特定氧化不是速率决定步骤。参见例如hanzlik等人,j.org.chem.55,3992-3997,1990，reider等人,j.org.chem.52,3326-3334,1987，foster,adv.drug res.14,1-40,1985，gillette等人,biochemistry 33(10)2927-2937,1994，以及jarman等人carcinogenesis 16(4),683-688,1993。
[0424]
考虑向其进行施用的术语“受试者”包括但不限于人(即任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如年轻成人、中年成人或年长成人))和/或其他灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)；哺乳动物，包括商业相关的哺乳动物，诸如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或鸟类，包括商业相关的鸟类，诸如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。优选受试者是人。
[0425]
如本文所用，“预防”病症或疾患的治疗剂是指在统计样本中，相对于未治疗的对照样本，降低经治疗样本中所述病症或疾患的发生，或相对于未治疗的对照样本，延迟所述病症或疾患的一种或多种症状的发作或降低所述一种或多种症状的严重性的化合物。
[0426]
术语“治疗”意指降低、抑制、削弱、减弱、遏止或稳定疾病(例如本文描绘的疾病或病症)的发展或进展，减轻所述疾病的严重性，或改善与所述疾病相关的症状。治疗包括治疗疾病、病症或疾患的症状。在不受任何理论束缚下，在一些实施方案中，治疗包括增加缺乏的cftr活性。如果治疗在非所要疾患(例如受试者的疾病或其他非所要状态)的临床表现之前施用，那么治疗是预防性的(即它保护受试者免于显现非所要疾患)，而如果治疗在非所要疾患的表现之后施用，那么治疗是治疗性的(即它意图减弱、改善或稳定现有非所要疾患或其副作用)。
[0427]
如本文所用，术语“前药”意指母体药物分子的药理学衍生物，其需要在生物体内
进行自发性或酶促生物转化以释放活性药物。举例来说，前药是本发明的化合物的具有可在某些代谢条件下裂解的基团的变化形式或衍生物，其在裂解时变为本发明的化合物。此类前药接着当它们在生理条件下经受溶剂分解或经受酶促降解时在体内具有药物活性。视在生物体内释放活性药物所需的生物转化步骤的数目和存在于前体类型形式中的官能基的数目而定，本文中的前药化合物可被称为单一的、双重的、三重的等。前药形式经常提供在哺乳动物生物体中溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见bundgard,design of prodrugs,第7-9、21-24页,elsevier,amsterdam 1985以及silverman,the organic chemistry of drug design and drug action,第352-401页,academic press,san diego,ca,1992)。本领域中通常已知的前药包括熟知的酸衍生物，诸如像通过母体酸与适合醇的反应制备的酯，通过母体酸化合物与胺反应制备的酰胺，碱性基团反应以形成酰化碱衍生物等。当然，其他前药衍生物可与本文公开的其他特征组合以增强生物可用度。
[0428]
因此，本领域技术人员将了解，具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的某些当前公开的化合物可转化成前药。前药包括具有氨基酸残基或两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链的化合物，所述氨基酸残基通过肽键共价接合于当前公开的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括20种通常由三字母符号指定的天然存在的氨基酸，并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。前药还包括具有共价键合于本文公开的任何以上取代基的碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺或烷基酯部分的化合物。
[0429]
如本文所用的“治疗有效量”是指足以实现所需治疗作用的量。举例来说，治疗有效量可指足以改善囊性纤维化的至少一种体征或症状的量。
[0430]
对治疗方法的“响应”可包括阴性症状的减少或改善、疾病或其症状的进展的降低、有益症状或临床结局的增加、副作用的减轻、疾病的稳定化、疾病的部分或完全医冶以及其他响应。
[0431]
如本文所用，“cftr”意指囊性纤维化跨膜传导调节因子。cftr离子通道的功能缺陷由cftr的功能丧失突变所致。此类突变导致外分泌腺功能异常、粘液纤毛清除异常，并且导致囊性纤维化。囊性纤维化(cf)患者中最常见的cftr突变导致在位置508处的苯丙氨酸的密码子的三个核苷酸的特异性缺失。见于全世界约70％的cf患者中的这个突变被称为“δf508”。δf508突变降低cftr nbd1结构域的稳定性，并且限制cftr结构域间组装。因为cf是一种常染色体隐性疾病，所以具有δf508 cftr突变的cf患者必定还携带cftr的第二缺陷性拷贝。已在cf患者中鉴定约2000种不同的导致cf的cftr突变。具有δf508 cftr突变的cf患者就那个突变来说可为纯合的(δf508/δf508)。如果cf患者携带的第二cftr等位基因替代地含有不同cftr功能丧失突变，那么此类患者还可为δf508杂合的。此类cftr突变包括但不限于g542x、g551d、n1303k、w1282x、r553x、r117h、r1162x、r347p、g85e、r560t、a455e、δi507、g178r、s549n、s549r、g551s、g970r、g1244e、s1251n、s1255p和g1349d。
[0432]
如本文所用，术语“cftr调节剂”是指增加cftr的活性的化合物。在某些方面，cftr调节剂是cftr纠正剂或cftr增效剂或具有纠正剂和增效剂的活性的双作用化合物。当突变导致合成的cftr蛋白不存在或数量降低时，这些双作用剂是有用的。
[0433]
如本文所用，术语“cftr纠正剂”是指增加细胞表面处功能性cftr蛋白的量，因此
增强通过cftr进行的离子转运的化合物。cftr纠正剂部分地“挽救”cftr蛋白的错误折叠，特别是由cftr内的突变所致的此错误折叠，由此容许cftr成熟和在细胞表面上功能性表达。cftr纠正剂可以促进cftr折叠的方式改变细胞的折叠环境，并且包括直接与cftr蛋白相互作用以改变它的折叠、构象成熟或稳定性的化合物。纠正剂的实例包括但不限于vx-809、vx-661、vx-152、vx-440、vx-445、vx-659、vx-121、vx-983、us20190248809a1中所述的化合物、glpg2222、glpg2737、glpg3221、glpg2851、fdl169、fdl304、fdl2052160、fd2035659和pti-801。
[0434]
如本文所用，术语“cftr增效剂”是指增加位于细胞表面处的cftr蛋白的离子通道活性，从而导致离子转运增强的化合物。cftr增效剂恢复由cftr突变所致的缺陷性通道功能，或以其他方式增加在细胞表面处cftr的活性。增效剂的实例包括但不限于依伐卡托(ivacaftor)(vx770)、氘化依伐卡托(cpt 656、vx-561)、pti-808、qbw251、glpg1837、glpg2451、abbv-3067、abbv-974、abbv-191、fdl176和染料木黄酮(genistein)。
[0435]
如本文所用，“cftr疾病或疾患”是指与cftr活性缺乏相关的疾病或疾患，例如囊性纤维化、先天性双侧输精管缺如(cbavd)、急性胰腺炎、复发性胰腺炎或慢性胰腺炎、播散性支气管扩张、哮喘、变应性肺曲霉病、吸烟相关的肺病诸如慢性阻塞性肺病(copd)、鼻-鼻窦炎、先天性肺炎、肠吸收不良、乳糜泻、鼻息肉病、非结核性分枝杆菌感染、胰性脂肪泻、肠闭锁、干眼病、蛋白c缺乏症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病、1型乳糜微粒血症、轻度肺病、脂质加工缺陷、1型遗传性血管性水肿、凝血-纤维蛋白溶解、遗传性血色素沉着病、cftr相关的代谢综合征、慢性支气管炎、便秘、胰腺机能不全、遗传性肺气肿和舍格伦氏综合征。
[0436]
使用方法
[0437]
本文公开了治疗细胞中cftr活性缺乏的方法，所述方法包括使所述细胞与式(i)化合物或其药学上可接受的盐接触。在某些实施方案中，接触细胞发生在有需要的受试者中，由此治疗由cftr活性缺乏介导的疾病或病症。
[0438]
此外，本文公开了治疗由cftr活性缺乏介导的疾病或病症的方法，所述方法包括施用式(i)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，优选是人。在一些实施方案中，疾病与穿过上皮膜的流体体积的调节相关，特别是阻塞性气道疾病诸如cf或copd。
[0439]
此类疾病和疾患包括但不限于囊性纤维化、哮喘、烟雾诱发的copd、慢性支气管炎、鼻-鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰腺机能不全、由先天性双侧输精管缺如(cbavd)引起的男性不育症、轻度肺病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲霉病(abpa)、先天性肺炎、肠吸收不良、乳糜泻、鼻息肉病、非结核性分枝杆菌感染、胰性脂肪泻、肠闭锁、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着病、凝血-纤维蛋白溶解缺陷、蛋白c缺乏症、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷、家族性高胆固醇血症、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病、i细胞病/假性胡尔勒病(pseudo-hurler)、粘多糖贮积症、桑得霍夫/泰-萨克斯病(sandhof/tay-sachs)、ii型克里格勒-纳贾尔病(crigler-najjar type ii)、多内分泌病变/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症(laron dwarfism)、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、1型聚糖病cdg、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、act缺乏症、尿崩症(di)、神经垂体di、肾性di、恰克-马利杜斯综合征(charcot-marie tooth syndrome)、佩利措伊斯-梅茨巴赫病(perlizaeus-merzbacher disease)、神经变性
疾病、阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)、帕金森氏病(parkinson's disease)、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痺、皮克氏病(pick's disease)、若干多聚谷氨酰胺神经病症、亨廷顿氏病(huntington's)、i型脊髓小脑性共济失调、脊髓延髓性肌肉萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、、强直性肌营养不良、海绵状脑病变、遗传性克罗伊茨费尔特-雅各布病(hereditary creutzfeldt-jakob disease)、法布里病(fabry disease)、斯脱司勒-史茵克综合征(straussler-scheinker syndrome)、copd、干眼病、舍格伦氏病、骨质疏松、骨量减少、骨愈合和骨生长、骨修复、骨再生、降低骨再吸收、增加骨沉积、高哈姆氏综合征(gorham's syndrome)、氯离子通道病变、先天性肌强直、iii型巴特氏综合征(bartter's syndrome type iii)、登特氏病(dent's disease)、惊跳症、癫痫、惊跳症、溶酶体贮积病、安吉尔曼综合征(angelman syndrome)、原发性纤毛运动障碍(pcd)、具有反位的pcd、不具有反位的pcd和纤毛发育不全。
[0440]
此类疾病和疾患包括但不限于囊性纤维化、先天性双侧输精管缺如(cbavd)、急性胰腺炎、复发性胰腺炎或慢性胰腺炎、播散性支气管扩张、哮喘、变应性肺曲霉病、慢性阻塞性肺病(copd)、慢性鼻-鼻窦炎、先天性肺炎、肠吸收不良、乳糜泻、鼻息肉病、非结核性分枝杆菌感染、胰性脂肪泻、肠闭锁、干眼病、蛋白c缺乏症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病、1型乳糜微粒血症、轻度肺病、脂质加工缺陷、1型遗传性血管性水肿、凝血-纤维蛋白溶解、遗传性血色素沉着病、cftr相关的代谢综合征、慢性支气管炎、便秘、胰腺机能不全、遗传性肺气肿和舍格伦氏综合征。在一些实施方案中，疾病是囊性纤维化。
[0441]
本文提供了治疗囊性纤维化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供了减轻囊性纤维化的严重性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者处于显现囊性纤维化的风险下，并且施用在受试者中囊性纤维化的症状发作之前进行。
[0442]
本文提供了用于治疗由cftr活性缺乏介导的疾病或疾患的如本文公开的化合物。本文还提供了如本文公开的化合物用于制造用以治疗由cftr活性缺乏介导的疾病或疾患的药物的用途。
[0443]
本文所述的化合物和方法可用于治疗缺乏cftr活性，并且具有cftr突变如δf508的受试者。δf508突变通过降低cftr的nbd1结构域的稳定性、cftr结构域-结构域组装的能力或两者来阻碍正常cftr折叠、稳定性、运输和功能。由于它们对icl4界面的影响，具有icl4定向机制的cftr纠正剂可在具有以下突变的受试者中有效：δf508-cftr(所有cf患者中有》70％具有至少一个拷贝)和导致icl4界面不稳定的突变，例如：g85e、h139r、h1054d、l1065p、l1077p、r1066c和其中icl4界面稳定性受到损害的其他cftr突变。
[0444]
本文提供了用于在体外或在体内测量生物样品中cftr或其片段的活性的试剂盒。试剂盒可含有：(i)如本文公开的化合物或包含公开的化合物的药物组合物，和(ii)关于：a)使所述化合物或组合物与生物样品接触；以及b)测量所述cftr或其片段的活性的说明书。在一些实施方案中，生物样品是从哺乳动物获得的活检材料或其提取物；血液、唾液、尿、粪便、精液、泪、其他体液或它们的提取物。在一些实施方案中，哺乳动物是人。
[0445]
组合治疗
[0446]
如本文所用，术语“组合疗法”意指向受试者(例如人)施用两种或更多种cftr调节
剂，或cftr调节剂和诸如抗生素、enac抑制剂、gsno(s-亚硝基硫醇s-硝基谷胱甘肽)还原酶抑制剂和crispr cas纠正疗法或系统(如us 2007/0022507等中所述)的剂。
[0447]
在某些实施方案中，治疗或预防由cftr活性缺乏介导的疾病或疾患的方法包括与一种或多种其他治疗剂联合施用如本文公开的化合物。在一些实施方案中，施用一种其他治疗剂。在其他实施方案中，施用至少两种其他治疗剂。
[0448]
额外治疗剂包括例如enac抑制剂、粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、消炎剂、离子通道调节剂、用于基因疗法中的治疗剂、降低气道表面液体并且/或者降低气道表面ph的剂、cftr纠正剂和cftr增效剂，或调节cftr活性的其他剂。
[0449]
在一些实施方案中，至少一种额外治疗剂选自一种或多种cftr调节剂、一种或多种cftr纠正剂和一种或多种cftr增效剂。
[0450]
cftr调节剂、纠正剂和增效剂的非限制性实例包括vx-770(依伐卡托)、vx-809(鲁玛卡托(lumacaftor)，3-(6-(i-(2,2-5二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸、vx-661(替扎卡托，i-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-n-[i-[(2r)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-l,i-二甲基乙基)-ih-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺)、vx-983、vx-152、vx-440、vx-445、vx-659、vx-371、vx-121、奥卡比(orkambi)、us20190248809a1中所述的化合物,阿塔鲁任(ataluren)(ptc 124)(3-[5-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯甲酸)、pti-130(proteostasis)、pti-801、pti-808、pti-428、n91115.74(卡伏索司他(cavosonstat)),qbw251(novartis)、wo2011113894中所述的化合物、化合物n30pharmaceuticals(例如wo 2014/186704)、氘化依伐卡托(例如ctp-656或vx-561)、glpg2222、glpg3221、glpg2451、glpg3067、glpg2851、glpg2737、glpg1837(n-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺)、glpg2665(galapagos)、abbv-191(abbvie)、abbv-974、fdl 169(flatley discovery lab)、fdl 176、fdl438、fdl304、fd2052160、fd1881042、fd2027304、fd2035659、fd2033129、fd1860293、cfft-pot01、cfft-pot-02、p-1037、甘油、苯基丁酸盐等。消炎剂的非限制性实例是n6022(3-(5-(4-(ih-咪唑-i-基)10苯基)-i-(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)-'h-吡咯-2-基)丙酸),布洛芬(ibuprofen)、乐纳巴苏姆(lenabasum)(阿纳巴苏姆(anabasum))、阿西鲁司特(acebilustat)(ctx-4430)、lau-7b、pol6014、二十二碳六烯酸、α-1抗胰蛋白酶、西地那非(sildenafil)。额外治疗剂还包括但不限于粘液溶解剂、粘液流变性调节剂(诸如高张盐水、甘露糖醇和基于寡糖的疗法)、支气管扩张剂、抗感染剂(诸如他佐巴坦(tazobactam)、哌拉西林(piperacillin)、利福平(rifampin)、美罗培南(meropenum)、头孢他啶(ceftazidime)、氨曲南(aztreonam)、妥布霉素(tobramycin)、磷霉素(fosfomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、万古霉素(vancomycin)、镓和粘菌素(colistin))、抗感染剂、消炎剂、除本发明的化合物以外的cftr调节剂以及营养剂。额外治疗剂可包括针对囊性纤维化的共存疾患的治疗剂，所述共存疾患诸如是可用胰脂肪酶或利普他酶(liprotamase)治疗的外分泌胰腺机能不全。
[0451]
cftr增效剂的实例包括但不限于依伐卡托(vx-770)、ctp-656、nvs-qbw251、pti-808、abbv-3067、abbv-974、abbv-191、fdl176、fd1860293、glpg2451、glpg1837和n-(3-氨基甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4h-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺。增效剂的实例还在以下公布中公开：wo2005120497、wo2008147952、wo2009076593、
wo2010048573、wo2006002421、wo2008147952、wo2011072241、wo2011113894、wo2013038373、wo2013038378、wo2013038381、wo2013038386、wo2013038390、wo2014180562、wo2015018823和序列号为14/271,080、14/451,619和15/164,317的美国专利申请。
[0452]
纠正剂的非限制性实例包括鲁玛卡托(vx-809)、1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-n-{1-[(2r)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1h-吲哚-5-基}环丙烷甲酰胺(vx-661)、vx-983、glpg2222、glpg2665、glpg2737、glpg3221、glpg2851、vx-152、vx-440、vx-121、vx-445、vx-659、pti-801、fdl169、fdl304、fd2052160和fd2035659。纠正剂的实例还在us20160095858a1、us20190248809a1以及序列号为14/925,649和14/926,727的美国申请中公开。
[0453]
在某些实施方案中，额外治疗剂是cftr增强剂。cftr增强剂增强已知cftr调节剂诸如增效剂和纠正剂的作用。cftr增强剂的实例包括pti130和pti-428。增强剂的实例还在公布：wo2015138909和wo2015138934中公开。
[0454]
在某些实施方案中，额外治疗剂是通过阻断通道直接地或通过调节导致enac活性增加的蛋白酶(例如丝氨酸蛋白酶、通道活化蛋白酶)间接地降低上皮钠通道阻断剂(enac)的活性的剂。此类剂的实例包括卡莫司他(camostat)(胰蛋白酶样蛋白酶抑制剂)、qau145、552-02、etd001、gs-9411、ino-4995、艾若莱替克(aerolytic),阿米洛利(amiloride)、azd5634和vx-371。降低上皮钠通道阻断剂(enac)的活性的额外剂可例如见于pct公布第wo2009074575和wo2013043720号；以及美国专利第8,999,976号中。
[0455]
在一个实施方案中，enac抑制剂是vx-371。在一个实施方案中，enac抑制剂是spx-101(s18)。
[0456]
在某些实施方案中，额外治疗剂是调节非cftr cl-通道tmem16a的活性的剂。此类剂的非限制性实例包括tmem16a活化剂：地纽福索(denufosol)、蜂毒肽(melittin)、肉桂醛、3,4,5-三甲氧基-n-(2-甲氧基乙基)-n-(4-苯基-2-噻唑基)苯甲酰胺、ino-4995、clca1、etx001、etd002和磷脂酰肌醇dic8-pip2，以及tmem16a抑制剂：10bm、牛蒡子苷元(arctigenin)、脱氢穿心莲内酯(dehydroandrographolide)、ani9、氯硝柳胺(niclosamide)和苯溴马隆(benzbromarone)。
[0457]
在某些实施方案中，式(i)化合物与第二治疗剂的组合可在癌症和由腺苷介导的其他疾病或病症的治疗中具有协同作用。在其他实施方案中，组合可具有累加作用。
[0458]
药物组合物
[0459]
本发明的组合物和方法可用于治疗有需要的受试者。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物，诸如人或非人哺乳动物。当施用至受试者诸如人时，组合物或化合物优选地以包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物形式施用。药学上可接受的载体在本领域中是熟知的，并且包括例如水溶液诸如水或生理缓冲盐水，或其他溶剂或媒介物，诸如二醇、甘油、油诸如橄榄油、或可注射有机酯。在一优选实施方案中，当此类药物组合物用于人类施用时，特别是对于侵袭性施用途径(即绕过通过上皮屏障进行的运输或扩散的途径，诸如注射或植入)，水溶液是无热原的，或基本上无热原的。可选择赋形剂例如以实现剂的延迟释放，或选择性靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可呈剂量单位形式，诸如片剂、胶囊(包括撒布胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于复原的亲液胶体、粉剂、
溶液、糖浆、栓剂、注射剂等。组合物还可存在于经皮递送系统例如皮肤贴片中。组合物还可存在于适于表面施用的溶液诸如滴眼剂中。
[0460]
药学上可接受的载体可含有例如起稳定化合物诸如本发明的化合物，增加所述化合物的溶解性，或增加所述化合物的吸收的作用的生理上可接受的剂。此类生理上可接受的剂包括例如碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或右旋糖酐；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。对包括生理上可接受的剂的药学上可接受的载体的选择例如取决于组合物的施用途径。制剂或药物组合物可为自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)还可为脂质体或其他聚合物基质，其可已在其中并有例如本发明的化合物。例如包含磷脂或其他脂质的脂质体是制备和施用相对简单的无毒、生理上可接受和可代谢的载体。
[0461]
短语“药学上可接受的”在本文中用于指代在合理医学判断的范围内适用于与受试者的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏应答或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0462]
如本文所用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在可与制剂的其他成分相容，并且不对受试者有害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等张盐水；(18)林格氏溶液(ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)用于药物制剂中的其他无毒可相容物质。
[0463]
可通过许多施用途径中的任一者将药物组合物(制剂)施用至受试者，包括例如口服(例如如在水性或非水性溶液或悬浮液中的灌服剂、片剂、胶囊(包括撒布胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施加至舌部的糊剂)；通过口腔粘膜来吸收(例如舌下)；经肛门、经直肠或经阴道(例如以阴道栓剂、乳膏剂或泡沫剂形式)；胃肠外(包括肌肉内、静脉内、皮下或鞘内，以例如无菌溶液或混悬剂形式)；经鼻；腹膜内；皮下；经皮(例如以施加至皮肤的贴片形式)；以及经表面(例如以施加至皮肤的乳膏剂、软膏剂或喷雾剂形式，或以滴眼剂形式)。化合物还可被配制用于吸入。在某些实施方案中，化合物可简单地溶解或悬浮于无菌水中。适当施用途径以及适于所述施用途径的组合物的细节可例如见于美国专利第6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896号中以及其中引用的专利中。
[0464]
制剂可宜以单位剂型提供，并且可通过制药领域中熟知的任何方法制备。可与载体材料组合以产生单剂量形式的活性成分的量将视所治疗受试者、特定施用模式而变化。可与载体材料组合以产生单剂量形式的活性成分的量将通常是化合物的产生治疗作用的那个量。通常，在100份之中，这个量将在约1％至约99％的活性成分的范围内，优选是约5％至约70％，最优选是约10％至约30％。
[0465]
制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物诸如本发明的化合物与载体以及任选的一种或多种辅助成分缔合的步骤。一般来说，通过均一地和紧密地使本发明的化合物与液体载体或精细分散的固体载体或两者缔合，接着如果必要，那么使产物成形来制备制剂。
[0466]
适于口服施用的本发明的制剂可呈胶囊(包括撒布胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭(使用经调味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、亲液胶体、粉剂、颗粒剂的形式，或呈于水性或非水性液体中的溶液或混悬剂形式，或呈水包油或油包水液体乳剂形式，或呈酏剂或糖浆形式，或呈软锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)形式，以及/或者呈漱口剂形式等，各自含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。组合物或化合物还可以大丸剂、药糖剂或糊剂形式施用。
[0467]
为制备用于口服施用的固体剂型(胶囊(包括撒布胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣片、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体诸如是柠檬酸钠或磷酸二钙，以及/或者以下中的任一者：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，诸如像羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶解阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)湿润剂，诸如像鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、以及它们的混合物；(10)络合剂，诸如改性和未改性环糊精；和(11)着色剂。在胶囊(包括撒布胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可在使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中用作填充剂。
[0468]
可通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备片剂。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。可通过在适合机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备模制片剂。
[0469]
可任选地将药物组合物的片剂和其他固体剂型诸如糖衣片、胶囊(包括撒布胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂刻痕或制备有包衣和外壳，诸如肠溶包衣和药物配制领域中熟知的其他包衣。还可使用例如用以提供所需释放概况的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体来配制它们以便提供其中活性成分的缓慢或控制释放。可通过例如经细菌截留过滤器过滤，或通过并有可在使用之前即刻溶解于无菌水或某一其他无菌可注射介质中的呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来将它们灭菌。这些组合物还可任选地含有遮光剂，并且可具有它们仅或优先在胃肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果适当，那么活性成分还可与上述赋形剂中的一者或多者一起呈微囊化形式。
[0470]
可用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于复原的亲液胶体、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除活性成分之外，液体剂型还可含有在本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂；环糊精及其衍生物；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙脂、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花
生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇以及脱水山梨醇的脂肪酸酯；以及它们的混合物。
[0471]
除惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括辅料，诸如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
[0472]
除活性化合物之外，混悬剂还可含有助悬剂，如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
[0473]
用于直肠、阴道或尿道施用的药物组合物的制剂可提供为栓剂，其可通过将一种或多种活性化合物与包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐的一种或多种适合非刺激性赋形剂或载体混合来制备，并且其在室温下是固体，但在体温下是液体，并且因此，将在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物。
[0474]
用于施用至口腔的药物组合物的制剂可提供为嗽口剂或口腔喷雾剂或口腔软膏剂。
[0475]
或者或另外，组合物可被配制以通过导管、支架、线或其他管腔内装置递送。通过此类装置进行的递送对于向膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠递送可为尤其有用的。
[0476]
适于阴道施用的制剂还包括含有如本领域中已知为适当的此类载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
[0477]
用于表面或经皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴片和吸入剂。可在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体，以及与可需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
[0478]
除活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或它们的混合物。
[0479]
除活性化合物之外，粉剂和喷雾剂还可含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有惯用推进剂，诸如氯氟烃和挥发性的未被取代的烃，诸如丁烷和丙烷。
[0480]
经皮贴片具有提供本发明的化合物向身体的控制递送的附加优势。可通过将活性化合物溶解或分散于适当介质中来制备此类剂型。吸收增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制此通量的速率。
[0481]
眼用制剂、眼用软膏剂、粉剂、溶液等也考虑为在本发明的范围内。示例性眼用制剂在美国公布第2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074号以及美国专利第6,583,124号中描述，所述专利的内容通过引用并入本文。如果需要，那么液体眼用制剂具有与泪液、房水或玻璃体液的性质类似的性质，或可与此类流体相容。一优选施用途径是局部施用(例如表面施用，诸如滴眼剂，或通过植入物施用)。
[0482]
如本文所用的短语“胃肠外施用”和“以胃肠外方式施用”意指除经肠和表面施用以外的通常通过注射达成的施用模式，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
[0483]
适于胃肠外施用的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等张水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液；或可就在使用之前复原成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末的组合，所述组合可含有抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂、致使制剂与预定接受者的血液等张的溶质、或助悬剂或增稠剂。
[0484]
可用于本发明的药物组合物中的适合水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及它们的适合混合物、植物油诸如橄榄油、以及可注射有机酯诸如油酸乙酯。可例如通过使用包衣材料诸如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。
[0485]
这些组合物还可含有辅料，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保对微生物作用的预防。还可合乎需要的是将等张剂诸如糖、氯化钠等包括至组合物中。此外，可通过包括延迟吸收的剂诸如单硬脂酸铝和明胶来达成可注射药物形式的延长吸收。
[0486]
在一些情况下，为延长药物的作用，可合乎需要的是减缓皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率于是取决于它的溶解速率，所述溶解速率转而可取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。
[0487]
通过形成主题化合物于生物可降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊化基质来制备可注射储库形式。视药物与聚合物的比率以及采用的特定聚合物的性质而定，可控制药物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还通过将药物包封在可与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。
[0488]
对于在本发明的方法中使用，可给与活性化合物本身，或以含有例如0.1至99.5％(更优选是0.5至90％)的活性成分与药学上可接受的载体的组合的药物组合物形式给与活性化合物。
[0489]
还可通过可再装填或生物可降解装置提供引入方法。近年来，已开发各种缓慢释放聚合装置并在体内测试以用于包括蛋白质生物药物的药物的控制递送。多种生物可相容聚合物(包括水凝胶)，包括生物可降解聚合物与非可降解聚合物两者，可用于形成用以在特定靶标部位处持续释放化合物的植入物。
[0490]
可改变药物组合物中活性成分的实际剂量水平以便获得活性成分的对于特定患者、组合物和施用模式有效实现所需治疗响应而对患者无毒的量。
[0491]
选择的剂量水平将取决于多种因素，包括采用的特定化合物或化合物的组合、或它们的酯、盐或酰胺的活性；施用途径；施用时间；所采用的一种或多种特定化合物的排泄速率；治疗的持续期；与采用的一种或多种特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料；所治疗受试者的年龄、性别、重量、状况、总体健康状况和既往医学史；以及医学领域中熟知的类似因素。
[0492]
具有本领域中的普通技术的医师或兽医可容易确定和指定所需的药物组合物的治疗有效量。举例来说，医师或兽医可以低于为实现所需治疗作用所需的水平的水平开始药物组合物或化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直至实现所需作用。就“治疗有效量”来说，其意指化合物的足以引发所需治疗作用的浓度。通常了解的是，化合物的有效量将根据受试者的重量、性别、年龄和医学史而变化。影响有效量的其他因素可包括但不限于受试者的
疾患的严重性、所治疗病症、化合物的稳定性，以及如果需要，与本发明的化合物一起施用的另一类型的治疗剂。可通过剂的多次施用来递送较大总剂量。用以确定功效和剂量的方法为本领域技术人员所知(isselbacher等人(1996)harrison’sprinciples of internal medicine第13版,1814-1882，通过引用并入本文)。
[0493]
一般来说，本发明的组合物和方法中使用的活性化合物的适合每日剂量将是化合物的作为有效产生治疗作用的最低剂量的那个量。此种有效剂量将通常取决于上述因素。
[0494]
如果需要，那么可以全天在适当间隔下，任选地以单位剂型分开施用的一次、两次、三次、四次、五次、六次或更多次亚剂量形式施用活性化合物的有效每日剂量。在本发明的某些实施方案中，可每日两次或三次施用活性化合物。在优选实施方案中，将每日一次施用活性化合物。
[0495]
在某些实施方案中，给药遵循3+3设计。传统3+3设计不需要对剂量
–
毒性曲线建模，超越了毒性随剂量增加的细胞毒性药物经典假设。这个基于规则的设计以三名患者的队列进行；第一队列以基于从动物毒理学数据的外推被视为安全的起始剂量治疗，并且后续队列以已提前固定的递增剂量水平治疗。在一些实施方案中，式(i)化合物的三个剂量在口服约100mg至约1000mg，诸如约200mg至约800mg，诸如约400mg至约700mg，诸如约100mg至约400mg，诸如约500mg至约1000mg，并且进一步地，诸如约500mg至约600mg的范围内。当不与食物一起服用时，给药可为一天三次，或当与食物一起服用时，一天两次。在某些实施方案中，式(i)化合物的三个剂量在一天两次约400mg至约800mg，诸如约400mg至约700mg，诸如约500mg至约800mg，并且进一步地，诸如约500mg至约600mg的范围内。在某些优选实施方案中，一天两次用大于约600mg的剂量给药。
[0496]
如果队列中三名患者都不经历剂量限制性毒性，那么另外三名患者将以下一更高剂量水平治疗。然而，如果前三名患者中的一者经历剂量限制性毒性，那么再三名患者将以相同剂量水平治疗。剂量递增继续直至三至六名患者的队列之中有至少两名患者经历剂量限制性毒性(即在那个剂量水平下有≥约33％的患者具有剂量限制性毒性)。对于ii期试验推荐的剂量惯常确定为就低于这个毒性剂量水平的剂量水平。
[0497]
在某些实施方案中，给药时程可为约40mg/m2至约100mg/m2，诸如约50mg/m2至约80mg/m2，并且进一步地，诸如约70mg/m2至约90mg/m2，以静脉内方式(iv)，持续4周周期中的3周。
[0498]
在某些实施方案中，本发明的化合物可单独使用或与另一类型的治疗剂联合施用。如本文所用，短语“联合施用”是指两种或更多种不同治疗性化合物的任何施用形式，以致当先前施用的治疗性化合物在身体中仍然有效时施用第二化合物(例如两种化合物同时在受试者中有效，此可包括两种化合物的协同作用)。举例来说，可以同一制剂或以单独制剂并行或依序施用不同治疗性化合物。在某些实施方案中，不同治疗性化合物可在彼此的一小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用。因此，接受这种治疗的个体可受益于不同治疗性化合物的组合作用。
[0499]
在某些实施方案中，相对于本发明的化合物(例如式i或ia化合物)或一种或多种额外治疗剂的各自单独施用，本发明的化合物与所述一种或多种额外治疗剂(例如一种或多种额外化学治疗剂)的联合施用提供改善的功效。在某些此类实施方案中，联合施用提供累加作用，其中累加作用是指单独施用本发明的化合物和一种或多种额外治疗剂的作用中
的每一者的总和。
[0500]
本发明包括本发明的化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。本发明的化合物的盐在酸与所述化合物的碱性基团诸如氨基官能团之间，或碱与所述化合物的酸性基团诸如羧基官能团之间形成。根据另一实施方案，化合物是药学上可接受的酸加成盐。
[0501]“药学上可接受的盐”意指在施用至接受者后能够直接或间接提供本发明的化合物的任何无毒盐。“药学上可接受的反离子”是盐的当在施用至接受者后从所述盐释放时无毒的离子部分。
[0502]
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸诸如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，诸如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、苯磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。因此，此类药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他盐。在一个实施方案中，药学上可接受的酸加成盐包括用矿物酸诸如盐酸和氢溴酸形成的那些，并且尤其是用有机酸诸如顺丁烯二酸形成的那些。
[0503]
在某些实施方案中，考虑的本发明的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，考虑的本发明的盐包括但不限于l-精氨酸、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-甲基还原葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1h-咪唑、锂、l-赖氨酸、镁、4-(2-羟基乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、缓血酸胺和锌盐。在某些实施方案中，考虑的本发明的盐包括但不限于na、ca、k、mg、zn或其他金属盐。
[0504]
药学上可接受的酸加成盐还可以诸如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的各种溶剂化物形式存在。还可制备此类溶剂化物的混合物。此溶剂化物的来源可为来自结晶的溶剂，可为制备或结晶的溶剂中固有的，或对于此溶剂来说可为外来的。
[0505]
湿润剂、乳化剂和润滑剂诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
[0506]
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(edta)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
[0507]
尽管本公开的具体实施方案现将参考制备和方案加以描述，但应了解，此类实施方案仅是举例来说的，并且只是说明可代表本公开的原理的应用的许多可能的具体实施方
案中的仅仅少数。鉴于本公开的益处，各种变化和修改将为本领域技术人员显而易知，并且被视为在本公开的如在随附权利要求中进一步限定的精神和范围内。
[0508]
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本公开所属领域中的普通技术人员通常理解相同的含义。尽管其他化合物或方法可用于实践或测试中，但现时在以下制备和方案的情形下描述某些优选方法。
[0509]
许多合成方案用于产生本文所述的化合物。这些合成方案(参见以下方案)具有共同交叉，并且可替代地用于合成本文所述的化合物。
[0510]
实施例
[0511]
一般性方案
[0512]
式(i)化合物和中间体可通过方案1-9中描绘的一般性程序制备。
[0513]
方案1.
[0514][0515]
方案1说明作为芳基甲基酮的中间体a的合成。可转化成芳基甲基酮的任何可商购获得的起始物料都可在使用本领域中熟知的常规化学反应下在这个情况下应用。举例来说，酸1可通过使所述酸与甲氧基(甲基)胺(2)偶联来转化(步骤1a)成魏因雷布(weinreb)酰胺(3)。接着，甲基阴离子源诸如格里纳(grignard)试剂或甲基锂可添加至魏因雷布酰胺中(步骤2a)以形成所需芳基甲基酮，即中间体a。或者，芳基卤衍生物(4)可经受斯蒂尔(stille)偶联(步骤1b)以形成芳基甲基酮中间体a。还或者，醛可在与格里纳试剂或甲基锂的反应中转化成醇(7)(步骤1c)，随后氧化(步骤2b)。
[0516]
方案2.
[0517][0518]
在方案2中，芳基甲基酮(中间体a)可通过用溴化剂诸如三溴化吡啶鎓处理中间体a(步骤1d)来转化成芳基溴甲基酮(8)。8与硫脲在室温或高温下在极性溶剂诸如乙醇中缩合产生芳基氨基噻唑9(步骤2d)。卤素(x＝溴或碘)取代基可通过用适当卤化剂诸如nbs或nis处理9(步骤3d)来引入芳基氨基噻唑的位置5中，以产生中间体b。
[0519]
方案3.
[0520][0521]
方案3说明一种制备芳基氨基噻唑(中间体c)的方法。在高温下，使用催化剂诸如x-phos-pd，使芳基甲基酮(中间体a)与芳基溴(10)偶联以产生酮11(步骤1e)。芳基溴10在适当反应中获得，诸如用烷基卤或三氟甲磺酸烷酯使被取代的苯酚烷基化(对于说明性实例，参见“中间体的制备”)。11与硫脲缩合(步骤2e)产生中间体c。
[0522]
方案4.
[0523][0524]
在方案4中，通过本领域中熟知的常规化学反应使芳基溴10转化成芳基硼酸或频哪醇硼酯(中间体d1或d2)(步骤1f)。d1与d1两者可互换用于中间体c的合成中。
[0525]
方案5.
[0526][0527]
方案5说明一种用以通过硼酸或频哪醇硼酯(d1或d2)与中间体b的偶联(步骤1g)来制备中间体c的替代性方法。
[0528]
方案6.
[0529][0530]
在方案6中，通过在高温下进行的cubr2催化反应(步骤1h)使中间体c中的氨基转化成中间体g中的溴取代基。
[0531]
方案7.
[0532][0533]
方案7说明中间体g的制备，其中取代基cy1含有氮连接基团。在步骤1i中，噻唑(中间体b)中的氨基可通过亚硝酸叔丁酯介导的反应移除以避免下一步骤5位卤素置换反应的复杂化。在处于5位的卤素被氨基置换(步骤2i)之后，在2位的卤素可通过简单溴化或碘化反应(步骤3i)再引入以获得中间体g。
[0534]
方案8.式(i)化合物的合成，方法1。
[0535][0536]
方案8说明通过氨基噻唑(中间体c)与芳基磺酰氯的直接磺酰胺形成反应(步骤1j)合成式(i)化合物的方法1。
[0537]
方案9.式(i)化合物的合成，方法2。
[0538][0539]
方案9说明通过溴衍生物(中间体g)与磺酰胺(中间体r)的布赫瓦尔德(buchwald)偶联反应(步骤1k)合成式(i)化合物的方法2。对于不可商购获得的磺酰胺(中间体r)的合成，参见题为“中间体的制备”的章节。
[0540]
分析程序
[0541]
除非另外指示，否则1h nmr谱在具有asw 5mm探头的gemini400或varian mercury 400波谱仪上在400mhz下运行，并且通常在环境温度下，在氘化溶剂诸如d2o、dmso-d6或cdcl3中记录。化学位移值(δ)以百万分率(ppm)指示，以作为内部标准物的四甲基硅烷(tms)为参考。
[0542]
用以测定保留时间(rt)和相关质量离子的高压液相色谱法-质谱测定法(lcms)实验使用以下方法中的一者进行。
[0543]
质谱(ms)使用micromass质谱仪来记录。通常，使用的方法是正性电喷雾离子化，扫描质量m/z从100至1000。液相色谱法在hewlett packard 1100系列二元泵和脱气机上进行；使用的辅助检测器是：hewlett packard 1100系列uv检测器，波长＝220nm，以及sedere sedex 75蒸发光散射(els)检测器，温度＝46℃，n2压力＝4巴。
[0544]
lct：梯度(acn+0.05％tfa):(h2o+0.05％tfa)＝5:95(0min)至95:5(2.5min)至95:5(3min)。柱：ymc jsphere 33
×
2 4μm，1ml/min
[0545]
mux：柱：ymc jsphere 33
×
2，1ml/min
[0546]
梯度(acn+0.05％tfa):(h2o+0.05％tfa)＝5:95(0min)至95:5(3.4min)至95:5(4.4min)。
[0547]
lct2：ymc jsphere 33
×
2 4μm，(acn+0.05％tfa):(h2o+0.05％tfa)＝5:95(0min)至95:5(3.4min)至95:5(4.4min)。
[0548]
qu：ymc jsphere 33
×
2 1ml/min，(acn+0.08％甲酸):(h2o+0.1％甲酸)＝5:95(0min)至95:5(2.5min)至95:5(3.0min)。
[0549]
中间体的制备
[0550]
本章节“中间体的制备”说明用于实施例的制备中的常见中间体的合成。不意图列出所有中间体。而是，此处显示的程序仅出于说明目的。这不应对用于合成实施例的方法具有任何限制或约束。
[0551]
中间体a-1
[0552]
1-(2-异丙基苯基)乙-1-酮
[0553][0554]
步骤1.
[0555][0556]
在室温下，向2-异丙基苯甲酸(1.39g,8.45mmol)在dmf(13ml)中的溶液中添加hatu(6.42g,16.89mmol)、n,o-二甲基羟胺盐酸盐(1.25g,12.88mmol)和tea(2.57g,25.46mmol)。在相同温度下将所得混合物搅拌3h。将混合物倾倒至水(100ml)中，并且用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。将萃取物用水(100ml
×
2)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将由此获得的粗产物通过硅胶色谱法(pe/ea＝5/1)来纯化以产生呈无色油状物的2-异丙基-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(1.50g,85.5％)。
[0557]
lcms：ms(esi)：m/z 208[m+h]
+
。
[0558]
步骤2.
[0559][0560]
在0℃下，在n2下，向2-异丙基-n-甲氧基-n-甲基苯甲酰胺(1.75g,8.44mmol)在thf(17ml)中的溶液中添加memgbr(8.5ml,25.5mmol,3.0m)。在室温下将所得混合物搅拌2h。将混合物倾倒至水(50ml)中，并且用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。将萃取物用水(40ml
×
2)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得残余物通过硅胶色谱法(pe/ea＝10/1)来纯化以提供呈无色油状物的1-(2-异丙基苯基)乙-1-酮(1.25g,91.3％)。
[0561]
lcms：ms(esi)：m/z 163[m+h]
+
。
[0562]
中间体a-2
[0563]
1-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)乙-1-酮
[0564][0565]
步骤1.
[0566][0567]
在50℃下，将2-羟基-6-甲基苯甲酸(5.0g,32.9mmol)、碳酸钾(18.16g,131.6mmol)和2-碘丙烷(19.58g,115mmol)在dmf(90ml)中的混合物搅拌过夜。lcms指示2-羟基-6-甲基-苯甲酸有剩余，在室温下另外添加2-碘丙烷(11.19g,65.8mmol)和碳酸钾(9.08g,65.8mmol)，并且在50℃下将反应混合物再搅拌4h。在冷却至室温之后，添加水(250ml)，并且用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml
×
3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(8％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈无色油状物的产物2-异丙氧基-6-甲基苯甲酸异丙酯(7.648g，99％产率)。
[0568]
lcms：保留时间2.24min。ms(esi)m/z 237[m+h]
+
。
[0569]
步骤2.
[0570][0571]
在室温下，将氢氧化钾(54.5g,971mmol)添加至2-异丙氧基-6-甲基苯甲酸异丙酯(7.65g,32.4mmol)在二甲亚砜(27ml)和水(30ml)中的混合物中，在100℃下将所得混合物搅拌过夜。用水(30ml)稀释，在0℃下，用6n hcl将混合物酸化至ph＝2，接着用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取，用盐水(80ml
×
3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以产生呈浅黄色油状物的粗产物2-异丙氧基-6-甲基苯甲酸(5.28g)。
[0572]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.30(t,j＝8.0hz,1h),6.90(d,j＝7.6hz,1h),6.86(d,j＝8.0hz,1h),4.69(m,1h),2.54(s,3h),1.41(d,j＝6.0hz,6h)ppm。
[0573]
lcms：保留时间1.84min。ms(esi)m/z 177[m-oh]
+
。
[0574]
步骤3.
[0575][0576]
在0℃下，在氩气氛下，将硼烷-二甲硫醚络合物(52.5ml,105mmol,2.0m)逐滴添加至2-异丙氧基-6-甲基苯甲酸(5.1g,26.3mmol)在四氢呋喃(45ml)中的溶液中。在60℃下将所得混合物搅拌3h。在冷却至室温之后，用2.0m氢氧化钠溶液将反应混合物调整至约ph＝8，用水(100ml)稀释，用乙醚(80ml
×
3)萃取，将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以提供呈黄色油状物的粗产物(2-异丙氧基-6-甲基苯基)甲醇(4.21g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
[0577]
lcms：lc保留时间1.95min。ms(esi)m/z 163[m-oh]
+
。
[0578]
步骤4.
[0579][0580]
向(2-异丙氧基-6-甲基苯基)甲醇(4.21g,23.4mmol)在二氯甲烷(50ml)中的搅拌溶液中添加活性二氧化锰(40.7g,468mmol)。在50℃下将所得混合物搅拌3h。添加额外的活性二氧化锰(40.7g,468mmol)和二氯甲烷(10ml)。在50℃下将所得混合物搅拌18h。将二氧化锰经硅藻土滤除，用乙酸乙酯洗涤，并且减压蒸发滤液以产生呈黄色油状物的粗产物2-异丙氧基-6-甲基苯甲醛(3.6g)。
[0581]
lcms：lc保留时间2.15min。ms(esi)m/z 179[m+h]
+
。
[0582]
步骤5.
[0583][0584]
在0℃下，在氩气氛下，向2-异丙氧基-6-甲基苯甲醛(3.60g,20.2mmol)在四氢呋喃(30.0ml)中的溶液中添加甲基溴化镁(20.2ml，3.0m的乙醚溶液，60.6mmol)。在室温下将所得混合物搅拌3h。用饱和氯化铵水溶液(30ml)淬灭，用水(120ml)稀释，并且用乙酸乙酯(60ml
×
3)萃取，将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以产生呈浅黄色油状物的粗产物1-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)乙-1-醇(3.82g)。
[0585]
lcms：lc保留时间2.07min。ms(esi)m/z 177[m-oh]
+
[0586]
步骤6.
[0587][0588]
将活性二氧化锰(44g,506mmol)添加至1-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)乙-1-醇(3.82g,19.7mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中。在50℃下将所得混合物搅拌14h，并且另外添加活性二氧化锰(17g,195.5mmol)和二氯甲烷(10ml)。在50℃下将所得混合物搅拌3h。将二氧化锰经硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，并且减压蒸发溶剂以产生粗产物，将其通过硅胶色谱法(5％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈浅黄色油状物的1-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)乙-1-酮(3.14g，62％产率，经4步)。
[0589]
lcms：lc保留时间2.12min。ms(esi)m/z 193[m+h]
+
。
[0590]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.17(t,j＝8.0hz,1h),6.73-6.77(m,2h),4.56(m,1h),2.49(s,3h),2.22(s,3h),1.32(d,j＝6.0hz,6h)ppm。
[0591]
中间体a-3
[0592]
1-(2-异丙氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮
[0593][0594]
步骤1.
[0595][0596]
向2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.50g,12.1mmol)在thf(30ml)中的溶液中添加n,o-二甲基羟胺(1.18g,12.1mmol)、hatu(4.61g,12.1mmol)和dipea(7.82g,60.6mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。接着用etoac(50ml)和h2o(50ml)稀释。分离两层，并且将水层用etoac(10ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，通过sgc(pe/ea＝5/1)纯化以提供呈无色油状物的所需化合物2-羟基-n-甲氧基-n-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.40g,79.4％)。
[0597]
lc保留时间1.77min。ms(esi)m/z 250[m+h]
+
。
[0598]
步骤2.
[0599][0600]
向2-羟基-n-甲氧基-n-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(3.80g,15.2mmol)在thf(50ml)中的溶液中添加2-碘丙烷(2.59g,15.2mmol)和k2co3(4.21g,30.5mmol)。在40℃下将混合物搅拌过夜。接着用ea(50ml)萃取两次，并且用h2o(50ml)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶色谱法(pe/ea＝20/1)来纯化以提供呈浅黄色油状物的2-异丙氧基-n-甲氧基-n-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(3.60g,81％)。
[0601]
lc保留时间2.03min。ms(esi)m/z 292[m+h]
+
。
[0602]
步骤3.
[0603][0604]
向2-异丙氧基-n-甲氧基-n-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.00g,6.87mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加memgbr(3.42ml,10.3mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。接着用nh4cl水溶液(50ml)淬灭，用ea(50ml
×
2)萃取。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝20/1)来纯化以提供呈浅黄色油状物的标题中间体(1.20g,71％)。
[0605]
lcms：lc保留时间2.22min。ms(esi)m/z 247[m+h]
+
。
[0606]
中间体a-4
[0607]
1-(2-环丙基苯基)乙-1-酮
[0608][0609]
步骤1.
[0610][0611]
在氮气氛下，向1-(2-溴苯基)乙-1-酮(2.00g,10.0mmol)、环丙基硼酸(1.12g,13.0mmol)、k3po4(7.46g,35.0mmol)和三环己基膦(280mg,1.0mmol)在甲苯(40ml)和水(4.0ml)中的溶液中添加乙酸钯(113mg,0.5mmol)。将混合物加热至100℃，并且在相同温度下搅拌3h，接着冷却至室温。添加水(100ml)，并且将混合物用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并且过滤。将滤液减压浓缩以产生粗物质。将粗物质通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝10/1)来纯化以产生呈黄色油状物的标题中间体(1.40g，87.0％产率)。
[0612]
lcms：lc保留时间2.02min。ms(esi)m/z 161[m+h]
+
。
[0613]
中间体a-5
[0614]
1-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮
[0615][0616]
步骤1.
[0617][0618]
在120℃下，在n2氛下，将2-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)苯(2.00g,8.37mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(4.30g,11.9mmol)、pd(pph3)4(194mg，催化量)在甲苯(50ml)中的混合物搅拌16h。将混合物浓缩，并且将残余物通过sgc(pe/ea＝10/1)来纯化以产生呈浅色油状物的中间体。接着将它用thf(40ml)和6n hcl水溶液(80ml)处理，在室温下将混合物搅拌6h。将混合物用ea(50ml
×
3)萃取。将有机层合并，并且用盐水(50ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，浓缩以产生呈黄色油状物的1-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(1.50g,88.7％)。
[0619]
中间体a-6
[0620]
1-(2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)乙-1-酮
[0621][0622]
步骤1.
[0623][0624]
在0℃下，向2-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(7.50g,32.7mmol)在thf(53.6ml)中的溶液中添加lialh4(1.87g,49.1mmol)。在室温下将混合物搅拌3h。接着添加h2o/15％naoh/h2o(1:1:3)。将混合物用水(10ml)稀释，并且用etoac(10ml
×
2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将混合物通过反相柱色谱法来纯化以提供标题产物(2-溴-3-甲基苯基)甲醇(6.00g,91.1％)。
[0625]
lcms(酸)：lc保留时间2.01min。ms(esi)m/z 200[m+h]
+
。
[0626]
步骤2.
[0627][0628]
在0℃下，向(2-溴-3-甲基-苯基)甲醇(6.00g,0.0298mol)在ch2cl2(60.0ml)中的溶液中添加戴斯-马丁(dess-martin)过碘烷(12.7g,29.8mol)。在室温下将混合物搅拌3h。接着用碳酸氢铵溶液洗涤。将混合物用水(10ml)稀释，并且用etoac(10ml
×
2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物通过反相柱色谱法来纯化以提供标题产物2-溴-3-甲基苯甲醛(5.60g,94.2％)。
[0629]
lcms(酸)：lc保留时间2.09min。ms(esi)m/z 199[m+h]
+
。
[0630]
步骤3.
[0631][0632]
在0℃下，向2-溴-3-甲基-苯甲醛(5.60g,28.1mmol)在ch2cl2(30.0ml)中的溶液中添加dast(6.79g,42.2mmol)。在室温下将混合物搅拌3h。接着将dcm溶液用碳酸氢铵溶液洗涤。将混合物用水(10ml)稀释，并且用etoac(10ml
×
2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物通过sgc(pe)来纯化以提供标题产物2-溴-1-(二氟甲基)-3-甲基苯(4.00g,64.3％)。
[0633]
lcms(酸)：lc保留时间2.09min。ms(esi)m/z 221[m+h]
+
。
[0634]
步骤4.
[0635][0636]
向2-溴-1-(二氟甲基)-3-甲基-苯(4.00g,18.1mmol)在甲苯(20.0ml)中的溶液中添加pd(pph3)4(1.05g,0.905mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(7.84g,21.7mmol)。在室温下将混合物搅拌3h。接着添加氟化钾水溶液。在室温下将混合物搅拌3h。将混合物用水(10ml)稀释，并且用etoac(10ml
×
2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。向混合物中添加hcl(12n)的thf溶液，并且搅拌3h。接着将混合物用水(10ml)稀释，并且用etoac(10ml
×
2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将混合物通过sgc(pe)来纯化以提供标题产物1-(2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)乙-1-酮(3.00g)。
[0637]
lcms(酸)：lc保留时间1.97min。ms(esi)m/z 184[m+h]
+
。
[0638]
中间体a-7
[0639]
1-(2,6-二甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮
[0640][0641]
步骤1.
[0642][0643]
向2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(9.0g,37.5mmol)在1,4-二噁烷(100ml)和h2o(50ml)中的溶液中添加甲基硼酸(3.37g,56.2mmol)和pd(dppf)cl2·
dcm(613mg,0.750mmol)、cs2co3(18.3g,56.2mmol)。在100℃下将混合物搅拌16h。向混合物中添加水(200ml)。接着，将水溶液用乙酸乙酯(200ml
×
2)萃取。将有机层用盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩以获得呈黄色油状物的2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(5.20g,63.3％)。
[0644]
lcms：lc保留时间1.92min。ms(esi)m/z 176[m+h]
+
。
[0645]
步骤2.
[0646][0647]
向2-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(5.20g,23.8mmol)在ch3cn(100ml)中的溶液中添加nbs(6.27g,35.6mmol)。在室温下将混合物搅拌16h。向混合物中添加水(100ml)，并且用乙
酸乙酯(100ml
×
2)萃取。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩以产生呈黄色油状物的2-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(5.10g，71.8％产率)。
[0648]
lcms：lc保留时间2.19min。ms(esi)m/z 256[m+h]
+
。
[0649]
步骤3.
[0650][0651]
向2-溴-6-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(5.1g,20.1mmol)在1,4-二噁烷(100ml)和h2o(50ml)中的溶液中添加甲基硼酸(1.81g,30.1mmol)和pd(dppf)cl2·
dcm(328mg,0.402mmol)、cs2co3(9.82g,30.1mmol)。在100℃下将混合物搅拌16h。向混合物中添加水(200ml)，接着用乙酸乙酯(200ml
×
2)萃取。将有机层用盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩以产生呈黄色油状物的2,6-二甲基-4-(三氟甲基)苯胺(3.60g，75.8％产率)。粗物质不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
[0652]
lcms：lc保留时间2.01min。ms(esi)m/z 190[m+h]
+
。
[0653]
步骤4.
[0654][0655]
在0℃下冷却2,6-二甲基-4-(三氟甲基)苯胺(3.6g,19.0mmol)在hcl(50ml)和水(50ml)中的溶液。逐滴添加亚硝酸钠(3.94g,57.1mmol)水溶液。在当前温度下将混合物搅拌20min。逐滴添加ki(6.32g,38.1mmol)水溶液。在室温下将混合物搅拌3h。向混合物中添加水(100ml)，并且用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。将有机层用盐水(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过sgc(pe/ea＝10:1)来纯化以产生呈黄色油状物的2-碘-1,3-二甲基-5-(三氟甲基)苯(3.00g，52.5％产率)。
[0656]
步骤5.
[0657][0658]
向2-碘-1,3-二甲基-5-(三氟甲基)苯(3.0g,10.0mmol)在甲苯(80ml)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(5.42g,15.0mmol)和pd(pph3)4(119mg,0.1mmol)。在100℃下，在ar下，将混合物搅拌16h。接着，将反应冷却至室温，并且添加浓hcl(20.0ml)。在室温下将混合物搅拌6h，并且用et2o(100ml)萃取。将有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(pe)来纯化以提供呈无色油状物的标题化合物(1.70g,77.9％)。
[0659]1h nmr(400mhz,氯仿-d):δ7.29(s,2h),2.49(s,3h),2.30(s,6h)ppm。
[0660]
中间体a-8
[0661]
1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮
[0662][0663]
步骤1.
[0664][0665]
在0℃下，在氩气氛下，将硼烷-二甲硫醚络合物(44.6ml,89.2mmol,2.0m)逐滴添加至2-氯-6-(三氟甲基)苯甲酸(5.0g,22.3mmol)的溶液中。在60℃下将所得混合物搅拌27h。lcms指示反应物有剩余。接着，在0℃下逐滴添加硼烷-二甲硫醚络合物(33.5ml,66.9mmol,2.0m)。在60℃下，使所得混合物反应65h。在冷却至室温之后，用2.0m氢氧化钠溶液将反应混合物调整至约ph＝11，用水(200ml)稀释，用乙醚(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml
×
2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以提供呈棕色固体的产物(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)甲醇(6.23g)。
[0666]
lcms：lc保留时间1.89min。ms(esi)m/z 193[m-17]
+
。
[0667]
步骤2.
[0668][0669]
在室温下，将戴斯-马丁过碘烷(18.9g,44.6mmol)添加至(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)甲醇(6.23g,22.3mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中。在室温下将所得反应混合物搅拌19h。减压移除溶剂，将残余物悬浮于乙醚(50ml)中，并且搅拌10min。接着将所得白色固体经硅藻土过滤，用乙醚洗涤，并且减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(6％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈浅黄色油状物的2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醛(3.47g，75％产率，两步)。
[0670]
lcms：lc保留时间1.95min。ms(esi)m/z未观察到。
[0671]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ10.50(s,1h),7.72-7.66(m,2h),7.58(t,j＝8.0hz,1h)ppm。
[0672]
步骤3.
[0673][0674]
在0℃下，在氩气氛下，将memgbr(27.8ml,3.0m的乙醚溶液，83.4mmol)逐滴添加至2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醛(3.47g,16.7mmol)在无水四氢呋喃(40.0ml)中的溶液中。在室温下将所得混合物搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液(40ml)淬灭，并且用水(30ml)稀释，用乙
酸乙酯(40ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(70ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以产生呈浅黄色油状物的所需产物1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇(3.78g)。
[0675]
lcms：lc保留时间2.08min。ms(esi)m/z 207[m
–
oh]
+
。
[0676]
步骤4.
[0677][0678]
在0℃下，将戴斯-马丁过碘烷(14.2g,33.4mmol)逐份添加至1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇(3.78g，粗物质，16.7mmol)在二氯甲烷(40.0ml)中的溶液中。在室温下将所得反应混合物搅拌3h。减压移除溶剂。将残余物悬浮于乙醚(40ml)中。将所得混合物搅拌10min。接着将所得白色固体经硅藻土过滤，用乙醚洗涤。减压蒸发滤液。将粗产物通过硅胶色谱法(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈浅黄色油状物的1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(2.63g，71％产率，两步)。
[0679]
lcms：lc保留时间2.15min。ms(esi)m/z 223[m+h]
+
。
[0680]
中间体a-9
[0681]
1-(2-异丙氧基苯基)乙-1-酮
[0682][0683]
步骤1.
[0684][0685]
在80℃下，将1-(2-羟基苯基)乙-1-酮(4.0g,29.4mmol)、2-碘丙烷(6.49g,38.2mmol)和k2co3(8.12g,58.8mmol)在dmf(60ml)中的混合物搅拌16h。将混合物用盐水(300ml)淬灭，用乙酸乙酯(150ml
×
2)萃取，经无水na2so4干燥，接着过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(pe/ea＝10/1)来纯化以产生呈浅黄色油状物的所需化合物1-(2-异丙氧基苯基)乙-1-酮(4.41g,84.2％)。
[0686]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.72(dd,j＝7.9,1.8hz,1h),7.42(td,j＝8.1,1.8hz,1h),6.95(t,j＝7.6hz,2h),4.69(dt,j＝12.1,6.1hz,1h),2.622(s,3h),1.40(d,j＝6.1hz,1h)ppm。
[0687]
中间体b-1
[0688]
5-碘-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-胺
[0689][0690]
步骤1.
[0691][0692]
向1-(2-异丙基苯基)乙-1-酮(835mg,5.15mmol)在dcm(8.0ml)中的溶液中添加吡啶氢溴酸盐过溴化物(1.64g,5.15mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2h。将混合物倾倒至水(50ml)中，并且用dcm(50ml
×
2)萃取。将萃取物用水(40ml
×
2)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得粗产物通过硅胶色谱法(pe/ea＝10/1)来纯化以提供呈无色油状物的2-溴-1-(2-异丙基苯基)乙-1-酮(1167mg,93.9％)。
[0693]
lcms：ms(esi)：m/z 243[m+h]
+
。
[0694]
步骤2.
[0695][0696]
向2-溴-1-(2-异丙基苯基)乙-1-酮(1.17g,4.84mmol)在乙醇(12ml)中的溶液中添加硫脲(741mg,9.74mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。将混合物用naoh水溶液(2.0m)碱化至ph＝12，用乙酸乙酯(10ml
×
4)萃取。将合并的有机相用na2s2o3水溶液(20ml
×
2)、h2o(20ml)、盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(pe/ea＝5/1)来纯化以提供呈浅黄色固体的4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-胺(1.00g,94.7％)。
[0697]
lcms：保留时间2.24min；ms(esi)：m/z 219[m+h]
+
。
[0698]
步骤3.
[0699][0700]
在室温下，向4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-胺(1250mg,5.73mmol)在dcm(20ml)中的溶液中添加nis(1.48mg,6.61mmol)和aibn(150mg,0.914mmol)。接着在相同温度下将反应混合物搅拌3h。将混合物用ea(200ml
×
2)萃取，用盐水(200ml)洗涤并经无水na2so4干燥。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(pe/ea＝5/1)来纯化以提供呈黄色固体的5-碘-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-胺(1286mg,65.2％)。
[0701]
lcms：ms(esi)m/z 345[m+h]
+
[0702]
中间体b-2a
[0703]
5-溴-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺
[0704][0705]
中间体b-2b
[0706]
4-(2,6-二甲基苯基)-5-碘噻唑-2-胺
[0707][0708]
步骤1.
[0709][0710]
将1-(2,6-二甲基苯基)乙-1-酮(5.00g,33.78mmol)溶解于乙腈(60ml)中。向这个溶液中添加三溴化吡啶鎓(10.81g,33.78mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜直至溶液变为浅黄色或无色。将溶剂用二氯甲烷(200ml)萃取，并且用水(300ml)洗涤。将有机层合并，并且真空浓缩以提供呈黄色油状物的2-溴-1-(2,6-二甲基苯基)乙-1-酮(7.29g,82.1％)。
[0711]
lcms：lc保留时间2.06min。ms(esi)m/z 229[m+h]
+
。
[0712]
步骤2.
[0713][0714]
向2-溴-1-(2,6-二甲基苯基)乙-1-酮(7.29g,32.11mmol)在乙醇(75ml)中的溶液中添加硫脲(2.44g,32.11mmol)，并且使反应混合物回流2h。在移除溶剂之后，将所得白色沉淀在水/饱和nahco3水溶液(30/70,250ml)中悬浮和洗涤1h。将溶液用乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取。将合并的有机相经无水na2so4干燥，过滤，并且将滤液浓缩以产生粗物质，将其通过硅胶色谱法(pe/ea＝1/1)来纯化以产生呈黄色固体的4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(5.30g,80.8％)。
[0715]
lcms：lc保留时间1.45min。ms(esi)m/z 205[m+h]
+
。
[0716]
步骤3a.
[0717][0718]
向4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(1.0g,4.90mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液中添加nbs(872.5mg,4.90mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将混合物分配于乙酸乙酯(100ml)与水(80ml)之间。将有机相用水(150ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并且将
滤液减压浓缩以产生粗物质，将其通过硅胶色谱法(pe/ea＝3/1)来纯化以产生呈浅黄色固体的5-溴-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(0.964g,69.5％)。
[0719]
lcms：lc保留时间1.92min。ms(esi)m/z 285[m+h]
+
。
[0720]
步骤3b.
[0721][0722]
向4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(500mg,2.45mmol)在四氢呋喃(5.0ml)中的溶液中添加n-碘丁二酰亚胺(551mg,2.45mmol)，并且在室温下使所得混合物反应3h。将反应通过添加水(50ml)来淬灭，用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩(控制温度约40℃)并通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝5/1)来纯化以提供呈棕色固体的标题化合物4-(2,6-二甲基苯基)-5-碘噻唑-2-胺(600mg,74％)。
[0723]
lcms：lc保留时间1.85min。ms(esi)m/z 331[m+h]
+
。
[0724]
中间体b-3
[0725]
4-(2,6-二甲基-4-(三氟甲基)苯基)-5-碘噻唑-2-胺
[0726][0727]
步骤1.
[0728][0729]
向1-(2,6-二甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(中间体a-7)(1.7g,6.29mmol)在乙腈(60ml)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(2.01g,6.29mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。真空移除溶剂；将残余物用二氯甲烷(50ml
×
2)萃取并用水(100ml)洗涤。将有机层合并，并且真空浓缩以提供粗制2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(1.90g)。
[0730]
步骤2.
[0731][0732]
向2-溴-1-(2,6-二甲基-4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(1.90g,4.51mmol)在乙醇(50.0ml)中的溶液中添加硫脲(377mg,4.96mmol)，并且使混合物回流4h。在真空移除溶剂之后，将残余物与饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)一起搅拌20min。接着，将混合物用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。将合并的有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩并通过硅胶
柱色谱法(硅胶，pe/ea＝3:1)来纯化以获得呈无色固体的标题化合物4-(2,6-二甲基-4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺(1.10g，89.6％产率)。
[0733]
lcms：lc保留时间1.68min。ms(esi)m/z 273[m+h]
+
。
[0734]
步骤3.
[0735][0736]
向4-(2,6-二甲基-4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺(1.30g,4.77mmol)在ch3cn(60ml)中的溶液中添加nis(1.07g,4.77mmol)。在室温下将混合物搅拌16h。接着，在旋转蒸发仪上移除溶剂。向残余物中添加水(100ml)，并且用ea(100ml)萃取。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝3:1)来纯化以获得呈黄色固体的4-(2,6-二甲基-4-(三氟甲基)苯基)-5-碘噻唑-2-胺(1.30g,61.5％)。
[0737]
lcms：lc保留时间2.15min。ms(esi)m/z 399[m+h]
+
。
[0738]
中间体b-4
[0739]
5-碘-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺
[0740][0741]
步骤1.
[0742][0743]
在0℃下，向1-[2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]乙酮(中间体a5)(1.50g,7.42mmol)在ch3cn(40ml)中的混合物中缓慢添加三溴化吡啶鎓(2.37g,7.42mmol)。在室温下将所得混合物搅拌12h，将混合物浓缩。将残余物用盐水(70ml)稀释，用ea(50ml
×
3)萃取，经na2so4干燥，浓缩以产生呈棕色固体的2-溴-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.80g,86.3％)。
[0744]
lcms：lc保留时间2.109min。ms(esi)m/z 281[m+h]
+
。
[0745]
步骤2.
[0746][0747]
在80℃下，将2-溴-1-[2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.8g,6.4mmol)、硫脲(487mg,6.4mmol)在乙醇(30ml)中的溶液搅拌16h。将混合物浓缩，并且将残余物通过sgc(pe/ea＝2/1)来纯化以产生呈黄色固体的4-[2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺
(700mg,42.3％)。
[0748]
lcms：lc保留时间1.85min。ms(esi)m/z 259[m+h]
+
。
[0749]
步骤3.
[0750][0751]
在室温下，向4-[2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(700mg,2.71mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加nis(732mg,3.25mmol)。在添加之后，将混合物搅拌12h。以吹扫n2将混合物干燥。将残余物用盐水(60ml)稀释，用ea(40ml
×
3)萃取，将有机层合并，并且用盐水(40ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，浓缩以产生呈棕色固体的5-碘-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺(960mg,92.2％)。
[0752]
lcms：lc保留时间1.686min。ms(esi)m/z 385[m+h]
+
。
[0753]
中间体b-5
[0754]
5-溴-4-(2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)噻唑-2-胺
[0755][0756]
步骤1.
[0757][0758]
向1-[2-(二氟甲基)-6-甲基-苯基]乙酮(中间体a-6)(3.00g,0.0163mol)在ch2cl2(30.0ml)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(3.19g,0.0179mol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(10ml)稀释。将水溶液用etoac(10ml
×
2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以提供标题化合物2-溴-1-(2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)乙-1-酮(3.70g)。
[0759]
lcms(酸)：lc保留时间2.03min。ms(esi)m/z 262[m+h]
+
。
[0760]
步骤2.
[0761][0762]
向2-溴-1-(2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)乙-1-酮(3.70g,14.1mmol)在etoh(30.0ml)中的溶液中添加硫脲(1.07g,14.1mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(10ml)稀释。将水溶液用etoac(10ml
×
2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过
滤，并且真空浓缩。将粗产物通过sgc(pe/ea＝3/1)来纯化以提供标题产物4-(2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)噻唑-2-胺(2.70g)。
[0763]
lcms(酸)：lc保留时间1.60min。ms(esi)m/z241[m+h]
+
。
[0764]
步骤3.
[0765][0766]
向4-[2-(二氟甲基)-6-甲基-苯基]噻唑-2-胺(2.70g,0.0112mol)在thf(30.0ml)中的溶液中添加nbs(2.00g,11.2mmol)。在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用水(10ml)稀释。将水溶液用etoac(10.0ml
×
2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗产物通过sgc(pe/ea＝3/1)来纯化以提供标题产物5-溴-4-(2-(二氟甲基)-6-甲基苯基)噻唑-2-胺(2.20g,61.3％)。
[0767]
lcms(酸)：lc保留时间2.04min。ms(esi)m/z320[m+h]
+
。
[0768]
中间体b-6
[0769]
5-碘-4-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)噻唑-2-胺
[0770][0771]
步骤1.
[0772][0773]
在室温下，向1-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)乙-1-酮(3.14mg,16.3mmol)在乙腈(30ml)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(5.21g,16.3mmol)。在室温下将所得混合物搅拌17h。lcms指示1-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)乙酮有剩余，并且在室温下另外添加三溴化吡啶鎓(1.56g,4.89mmol)。在室温下将所得混合物再搅拌3h。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)淬灭，用水(50ml)稀释，并且用乙酸乙酯(40ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以提供呈黄色油状物的粗产物2-溴-1-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)乙-1-酮(4.882g)。
[0774]
lcms：lc保留时间2.20min。ms(esi)m/z 273[m+h]
+
。
[0775]
步骤2.
[0776][0777]
向2-溴-1-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)乙-1-酮(4.88g，粗物质，16.4mmol)在乙醇(25ml)中的溶液中添加硫脲(1.87g,24.6mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌3h。减压移除溶剂，用水(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)稀释。将水溶液用乙酸乙酯(40ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(35％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈白色固体的4-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)噻唑-2-胺(3.21g，80％产率，经2步)。
[0778]
lcms：lc保留时间2.05min。ms(esi)m/z 387[m+h]
+
[0779]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.16(t,j＝8.0hz,1h),6.84(d,j＝7.6hz,1h),6.80(d,j＝8.4hz,1h),6.40(s,1h),4.96(s,2h),4.32(m,1h),2.21(s,3h),1.19(d,j＝6.0hz,6h)ppm。
[0780]
步骤3.
[0781][0782]
在0℃下，向4-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)噻唑-2-胺(3.21g,12.9mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中添加1-碘吡咯烷-2,5-二酮(2.9g,12.9mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1.5h，并且在室温下添加额外的1-碘吡咯烷-2,5-二酮(0.871g,3.87mmol)。在室温下将所得反应混合物再搅拌40min。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)淬灭，用水(40ml)稀释，并且用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(60ml)洗涤和盐水(60ml)，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以产生呈棕色固体的产物5-碘-4-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)噻唑-2-胺(5.54g)。
[0783]
lcms：lc保留时间1.79min。ms(esi)m/z 375[m+h]
+
。
[0784]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.22(t,j＝8.0hz,1h),6.85(d,j＝7.6hz,1h),6.79(d,j＝8.4hz,1h),5.36(br,2h),4.38(m,1h),2.09(s,3h),1.22(d,j＝5.2hz,6h)ppm。
[0785]
中间体b-7
[0786]
4-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-5-碘噻唑-2-胺
[0787][0788]
步骤1.
[0789][0790]
在室温下，向1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(2.625g,11.8mmol)在乙腈(20.0ml)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(4.53g,14.2mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。移除溶剂。添加饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和水(40ml)。接着将水溶液用乙酸乙酯(40ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以提供呈黄色油状物的产物2-溴-1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(3.32g)。
[0791]
lcms：lc保留时间2.17min。ms(esi)m/z 301[m+h]
+
。
[0792]
步骤2.
[0793][0794]
向2-溴-1-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(3.32g,11.0mmol)在乙醇(24ml)中的溶液中添加硫脲(1.26g,16.5mmol)。在80℃下将反应搅拌70h。减压移除溶剂，用水(70ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)稀释。将水溶液用乙酸乙酯(40ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(33％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈棕色固体的4-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺(2.17g，67％产率，经两步)。
[0795]
lcms：lc保留时间1.81min。ms(esi)m/z 279[m+h]
+
。
[0796]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.65-7.63(m,2h),7.42(m,1h),6.49(s,1h),5.06(s,2h)ppm。
[0797]
步骤3.
[0798][0799]
在0℃下，向4-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺(2.18g,7.81mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中添加1-碘吡咯烷-2,5-二酮(2.11g,9.37mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1h。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)淬灭，用水(30ml)稀释，并且用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以产生棕色固体，将其悬浮于石油醚(30ml)和二氯甲烷(0.5ml)中，并且在室温下搅拌30min。在过滤之后，获得了呈棕色固体的产物4-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-5-碘噻唑-2-胺(3.14g)。
[0800]
lcms：lc保留时间＝2.04min。ms(esi)m/z＝405[m+h]
+
。
[0801]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.68(m,2h),7.48(t,j＝8.0hz,1h),5.22(br,s,2h)ppm。
[0802]
中间体b-8
[0803]
5-溴-4-(2-异丙氧基苯基)噻唑-2-胺
[0804][0805]
步骤1.
[0806][0807]
向1-(2-异丙氧基苯基)乙-1-酮(1.78g,10mmol)在乙腈(50ml)中的溶液中添加三溴化吡啶鎓(3.20g,10mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜直至溶液变为浅黄色或无色。将溶液用二氯甲烷(100ml
×
3)萃取。将dcm溶液用水(80ml)洗涤。将有机层合并，并且真空浓缩以提供呈黄色油状物的2-溴-1-(2-异丙氧基苯基)乙-1-酮(2.41g,93.8％)。
[0808]
lcms：lc保留时间2.10min。ms(esi)m/z 257[m+h]
+
。
[0809]
步骤2.
[0810][0811]
向2-溴-1-(2-异丙氧基苯基)乙-1-酮(2.41g,9.38mmol)在乙醇(50ml)中的溶液中添加硫脲(742mg,9.75mmol)，并且使反应混合物回流2h。在移除溶剂之后，将所得白色沉淀在饱和nahco3水溶液(100ml)中悬浮和洗涤1h。将溶液用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将有机相经无水na2so4干燥并过滤。将滤液浓缩以产生呈黄色油状物的所需化合物4-(2-异丙氧基苯基)噻唑-2-胺(2.20g，100％产率)。
[0812]
lcms：lc保留时间1.56min。ms(esi)m/z 235[m+h]
+
。
[0813]
步骤3.
[0814][0815]
向4-(2-异丙氧基苯基)噻唑-2-胺(2.20g,9.4mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液中添加nbs(1.67g,9.4mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将混合物分配于乙酸乙酯(200ml)与水(150ml)之间。将有机相用水(150ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液减压浓缩以产生粗物质，将其通过硅胶色谱法(pe/ea＝3/1)来纯化以产生呈红棕色油状物的所需化合物5-溴-4-(2-异丙氧基苯基)噻唑-2-胺(1.70g,58％)。
[0816]
lcms：lc保留时间1.85min。ms(esi)m/z 315[m+h]
+
。
[0817]
中间体b-9
[0818]
5-碘-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺
[0819][0820]
中间体b-9以与中间体b-7基本上相同的方式制备。
[0821]
中间体b-10
[0822]
4-(2,2-二甲基环戊基)噻唑-2-胺
[0823][0824]
步骤1.
[0825][0826]
在100℃下，在2h期间，向nah(5.12g,134mmol的60％矿物油分散液)在无水甲苯(180ml)中的搅拌悬浮液中逐滴添加2-甲基环己-1-酮(10.00g,89.2mol)。在60℃下，在2h内，向这个中逐滴添加ch3i(19.00g,134mol)。在60℃下将混合物再搅拌2h。在冷却之后，在5℃下，将naome(10.60g,196mmol)和hco2me(11.2g,152mmol)的混合物添加至混合物中，并且在室温下将反应混合物搅拌12h，随后倾倒至冰水(100ml)中。将水层用10％hcl水溶液酸化并用乙醚萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经mgso4干燥并浓缩以提供呈棕色油状物的(e)-6-(羟基亚甲基)-2,2-二甲基环己-1-酮(9.00g,65％)。
[0827]
lcms：lc保留时间2.09min。ms(esi)m/z 155[m+h]
+
。
[0828]
步骤2.
[0829][0830]
向(e)-6-(羟基亚甲基)-2,2-二甲基环己-1-酮(7.50g,48.6mmol)在13ml的t-buoh中的溶液中逐滴添加30％h2o2(6.06g,53.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。在100℃下将所得溶液加热4h。将反应混合物冷却至室温。向这个溶液中添加80ml的水，接着用乙醚萃取。将有机相用2n naoh溶液(200ml
×
5)洗涤。将萃取物用4n hcl酸化，接着用et2o(150ml
×
2)萃取，经na2so4干燥，过滤并浓缩以提供呈黄色油状物的2,2-二甲基环戊烷-1-甲酸(5.5g,79％)。
[0831]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ2.09-1.49(m,7h),1.21(s,3h),0.96(s,3h)ppm。
[0832]
步骤3.
[0833][0834]
在50℃下，将2,2-二甲基环戊烷-1-甲酸(2.50g,17.6mmol)在socl2(10ml)中的反应混合物加热2h。接着将反应混合物浓缩。将所得残余物溶解于ch3cn(10ml)中。向这个溶液中添加2m重氮基甲基(三甲基)硅烷(22ml,44mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h，冷却至0℃，逐滴添加40％hbr的acoh溶液(10.50g,52.7mmol)。在0℃下将混合物搅拌20min。将混合物过滤，并且将滤液浓缩。将所得残余物溶解于etoh(12ml)中。向这个溶液中添加硫脲(1.34g,17.6mmol)。在70℃下将反应加热1h。将反应混合物浓缩并用水稀释，用nahco3调整ph。将水溶液用etoac(50ml
×
2)萃取。将乙酸乙酯溶液浓缩并通过制备型tlc(dcm:meoh＝10:1)来纯化以提供呈棕色油状物的4-(2,2-二甲基环戊基)噻唑-2-胺(750mg,21％)。
[0835]
lcms：lc保留时间1.32min。ms(esi)m/z 197[m+h]
+
。
[0836]
中间体c-1
[0837]
5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-胺
[0838][0839]
步骤1.
[0840][0841]
向3-溴苯酚(5.00g,28.9mmol)在1.4-二噁烷(80ml)中的溶液中添加1-溴-3,3-二甲基-丁烷(6.20g,37.6mmol)和cs2co3(14.1g,43.4mmol)。在100℃下，在ar氛下，将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并且用ea(20ml
×
3)萃取。将有机层合并，用盐水(20ml)洗涤并经无水na2so4干燥。将合并的有机层真空浓缩。将由此获得的粗产物通过硅胶色谱法(100％p e)来纯化以提供呈黄色油状物的1-溴-3-(3,3-二甲基丁氧基)苯(7.40g,99.6％)。
[0842]
lcms：lc保留时间2.73min。ms(esi)m/z 280[m+na]
+
[0843]
步骤2.
[0844][0845]
向1-溴-3-(3,3-二甲基丁氧基)苯(1.80g,7.0mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中添加1-(2-异丙基苯基)乙酮(1.14g,7mmol)，随后添加t-buok(1.57g,14mmol)和x-phos-pd(55.2mg,0.07mmol)。在65℃下，在ar氛下，将所得混合物搅拌4h。将反应混合物冷却至室
温，并且用nh4cl(30ml)淬灭。将混合物用ea(10ml
×
3)萃取。将有机层合并，并且用盐水(20ml)洗涤并经无水na2so4干燥。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(pe/ea＝4％)来纯化以提供呈黄色油状物的2-[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)乙酮(1.80g,76.0％)。
[0846]
lcms：lc保留时间2.6min。ms(esi)m/z 339[m+h]
+
。
[0847]
步骤3.
[0848][0849]
向2-[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)乙酮(1.80g,5.32mmol)在dmf(20ml)中的溶液中添加硫脲(486mg,6.38mmol)，随后添加khco3(638mg,6.38mmol)和brccl3(2.11g,10.6mmol)。在80℃下，在ar氛下，将所得混合物搅拌2h。将反应混合物冷却，并且用nh4cl水溶液(30ml)淬灭并用ea(10ml
×
3)萃取。将有机层合并，并且用盐水(20ml)洗涤并经无水na2so4干燥。将有机层真空浓缩。将粗物质通过硅胶色谱法(pe/ea＝40％)来纯化以提供呈棕色油状物的5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-胺(800mg,38.1％)。
[0850]
lcms：lc保留时间2.6min。ms(esi)m/z 395[m+h]
+
。
[0851]
中间体c-2
[0852]
5-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)-4-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-胺
[0853][0854]
步骤1.
[0855][0856]
在室温下，向5-溴-2-氟苯酚(5.00g,26.2mmol)在n,n-二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液中添加2-叔丁基氧杂环丙烷(3.93g,39.3mmol)和碳酸铯(17.08g,52.4mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(350ml)稀释，用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取，用水(100ml
×
2)和盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(5％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈无色油状物的1-(5-溴-2-氟苯氧基)-3,3-二甲基丁-2-醇(4.068g，53％产率)。
[0857]
lcms：lc保留时间2.19min。ms(esi)m/z 275[m-oh]
+
[0858]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.11-7.08(m,1h),7.06-7.02(m,1h),69.8-6.93(m,
1h),4.16-4.13(m,1h),3.91(t,j＝8.8hz,1h),3.73-3.71(m,1h),2.47(s,1h),1.01(s,9h)ppm。
[0859]
步骤2.
[0860][0861]
在0℃下，向1-(5-溴-2-氟苯氧基)-3,3-二甲基丁-2-醇(4.07g,14mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液中添加乙酸(1,1-二乙酰氧基-3-氧代-1λ5,2-苯并碘杂氧杂环戊烯-1-基)酯(8.89g,21mmol)。在室温下将所得反应混合物搅拌18h。减压移除溶剂。向残余物中添加乙醚(60ml)，并且在室温下将所得混合物搅拌3h，经硅藻土过滤，用乙醚洗涤。将滤液浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(5％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈黄色油状物的1-(5-溴-2-氟苯氧基)-3,3-二甲基丁-2-酮(3.50g，87％产率)。
[0862]
lcms：lc保留时间2.28min。ms(esi)m/z 291[m+h]
+
。
[0863]1h nmr(400mhz,氯仿-d):δ7.07-7.03(m,1h),6.99-6.94(m,2h),4.94(s,2h),1.25(s,9h)ppm。
[0864]
步骤3.
[0865][0866]
在0℃下，在氩气氛下，向1-(5-溴-2-氟苯氧基)-3,3-二甲基丁-2-酮(3.5g,12.1mmol)在无水二氯甲烷(40ml)中的溶液中添加n-乙基-n-(三氟-λ4-硫烷基)乙胺(9.76g,60.5mmol)。在室温下将所得混合物搅拌40h。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。在co2逸出停止之后，将水相用二氯甲烷(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈黄色油状物的粗产物4-溴-2-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)-1-氟苯(2.83g，75％产率)。
[0867]
lcms：lc保留时间2.36min。ms(esi)m/z未观察到。
[0868]
步骤4.
[0869][0870]
向4-溴-2-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)-1-氟苯(1.00g,3.24mmol)在无水甲苯(12ml)中的溶液中添加1-(2-异丙基苯基)乙酮(500mg,3.09mmol)和叔丁醇钾(830mg,6.2mmol)，随后添加xphos预催化剂(25mg,0.0309mmol)。在密封管中，在60℃下，在氮气氛下，将反应搅拌6h。在冷却至室温之后，将混合物经硅藻土过滤。将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈浅黄色油状物的所需产物2-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)-4-氟苯基)-1-(2-异丙基苯基)乙-1-酮(977mg，81％产率)。
[0871]
lcms：lc保留时间2.41min。ms(esi)m/z 393[m+h]
+
。
[0872]
步骤5.
[0873][0874]
向2-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)-4-氟苯基)-1-(2-异丙基苯基)乙-1-酮(977mg,2.49mmol)在dmf(8.0ml)中的溶液中添加硫脲(227mg,2.99mmol)、碳酸氢钾(324mg,3.24mmol)和溴三氯甲烷(0.49ml,4.98mmol)。在70℃下将反应搅拌4h。在冷却至室温之后，将反应用水(80ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(80ml)稀释。将水相用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的产物5-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)-4-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-胺(195mg，18％产率)。
[0875]
lcms：lc保留时间2.16min。ms(esi)m/z 449[m+h]
+
。
[0876]
中间体c-3
[0877]
5-(3-(2,2d二氟-3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-胺
[0878][0879]
步骤1.
[0880][0881]
向1-(3-溴苯氧基)-3,3-二甲基丁-2-酮(4.36g,1.61mmol)在dcm(50ml)中的冷却(0℃)和搅拌溶液中添加dast(5.18g,3.22mmol)。使混合物升温至室温并搅拌过夜。lcms显示起始物料被消耗。向混合物中添加饱和nahco3(50ml)，用dcm(120ml)萃取，用水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并且将滤液减压浓缩至干燥。将粗物质通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝20/1)来纯化以产生呈无色油状物的混合物化合物1-溴-3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)苯，其含有约50％所需化合物(1.22g,25.9％)。
[0882]
lcms：lc保留时间2.39min。ms(esi)m/z 294[m+h]
+
。
[0883]
步骤2.
[0884][0885]
向1-溴-3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)苯(1.22g,4.16mmol)在甲苯(15ml)中
的溶液中添加1-(2-异丙基苯基)乙-1-酮(743mg,4.58mmol)和t-buok(932mg,8.32mmol)，随后添加x-phos-pd(30.8mg,0.04mmol)。在60℃下，在ar下，将反应搅拌5h。在冷却至室温之后，添加饱和nh4cl水溶液(50ml)。充分搅拌所得溶液。将混合物倾倒至水(100ml)中，并且用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将合并的有机洗涤物经无水na2so4干燥，过滤，并且将滤液减压浓缩以产生粗物质。将粗物质通过硅胶色谱法(pe/ea＝20/1)来纯化以产生呈浅黄色油状物的所需化合物2-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)苯基)-1-(2-异丙基苯基)乙-1-酮(1.23g,78.9％)。
[0886]
lcms：lc保留时间2.46min。ms(esi)m/z 397[m+na]
+
。
[0887]
步骤3.
[0888][0889]
向2-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)苯基)-1-(2-异丙基苯基)乙-1-酮(1.23g,3.28mmol)在dmf(40ml)中的溶液中添加硫脲(300mg,3.94mmol)、khco3(394mg,3.94mmol)和brccl3(1.30g,6.57mmol)。将反应混合物加热至80℃，并且搅拌2h。在冷却至室温之后，将混合物倾倒至水(80ml)中，用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取，用盐水(150ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并且过滤。将滤液减压浓缩以产生粗物质，将其通过制备型hplc来纯化以产生呈白色固体的所需化合物5-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-胺(320mg，22.6％产率)。
[0890]
lcms：lc保留时间2.08min。ms(esi)m/z 431[m+h]
+
。
[0891]
中间体c-4
[0892]
5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺
[0893][0894]
步骤1.
[0895][0896]
向1-溴-3,3-二甲基丁烷(3.64g,22.06mmol)在dmf(10ml)中的搅拌溶液中添加3-溴苯酚(3.43g,19.83mmol)和cs2co3(12.93g,39.69mmol)。在室温下将所得混合物搅拌20h。接着，将反应用水(100ml)稀释，并且用ea(200ml
×
2)萃取。将有机溶液用盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(ea/pe＝1/10)来纯化以
提供(4.61g；90.4％)呈无色油状物的1-溴-3-(3,3-二甲基丁氧基)苯。
[0897]
lcms：lc保留时间2.64min。ms(esi)m/z 282[m+na]
+
。
[0898]1h nmr(400mhz,氯仿-d):7.15(t,j＝8.4hz,1h),7.10-7.07(m,2h),6.86-6.83(m,1h),4.02(t,j＝7.6hz,2h),1.74(t,j＝7.6hz,2h),1.01(s,9h)ppm。
[0899]
步骤2.
[0900][0901]
将xphos预催化剂(22mg,0.029mmol)和c4h9ok(662mg,5.91mmol)添加至配备有搅拌棒的试管中。将试管用内衬有特氟龙(teflon)隔垫的螺旋盖密封，并且抽空/用氩气回填。通过注射器将1-(2-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(558mg,2.96mmol)和1-溴-3-(3,3-二甲基丁氧基)苯(756mg,2.94mmol)和甲苯(6.0ml)接连添加至反应容器中。将反应混合物加热至60℃，持续5h。在冷却至室温之后，将饱和nh4cl水溶液(4.0ml)添加至反应混合物中，并且剧烈振荡所得混合物。接着将这个混合物倾倒至分液漏斗中，并且用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥并蒸发。将所得残余物通过用biotage仪器进行的硅胶色谱法(pe/ea＝10/1)来纯化以提供呈浅黄色油状物的2-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(820mg,76.6％)。
[0902]
lcms：lc保留时间2.34min。ms(esi)m/z 387[m+na]
+
。
[0903]
步骤3.
[0904][0905]
向2-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(820mg,2.25mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加khco3(339mg,3.39mmol)、硫脲(259mg,3.4mmol)和cbrcl3(852mg,4.3mmol)。在70℃下将混合物搅拌1h。将混合物用水(50ml)稀释，并且用ea(50ml
×
3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(ea/pe＝1/1)来纯化以提供呈浅黄色固体的5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺(130mg,13.7％)。
[0906]
lcms：lc保留时间2.22min。ms(esi)m/z 421[m+h]
+
。
[0907]
中间体c-5
[0908]
4-(2,6-二甲基苯基)-5-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)苯基)噻唑-2-胺
[0909][0910]
中间体c-5以与中间体c-3基本上相同的方案制备。
[0911]
中间体c-6a
[0912]
5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺
[0913][0914]
中间体c-6a以与中间体c-3基本上相同的方案制备。
[0915]
中间体c-6b
[0916]
5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺
[0917][0918]
中间体c-6b以与中间体c-3基本上相同的方案制备。
[0919]
中间体c-7
[0920]
5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-胺
[0921][0922]
步骤1.
[0923][0924]
向(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)硼酸(中间体d-1)(512mg,2.13mmol)在甲苯(40ml)、etoh(20ml)和水(10ml))中的溶液中添加na2co3(106mg,4.87mmol)和5-碘-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-胺(中间体b-1)(555mg,1.61mmol)。将混合物用n2鼓泡5min。接着装以pd(ph3p)4(188mg,0.163mmol)。在80℃下将混合物搅拌12h，接着冷却至室温。将混合物分配于etoac与水之间。将有机层干燥并过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(pe/ea＝5/1)来纯
化以产生呈黄色固体的5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-胺(500mg；75.3％)。
[0925]
lcms：ms(esi)：m/z 413[m+h]
+
。
[0926]
中间体c-8
[0927]
5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺
[0928][0929]
步骤1.
[0930][0931]
在80℃下，在n2氛下，将5-碘-4-[2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(中间体b-4)(960mg,2.5mmol)、(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)硼酸(中间体d-1)(720mg,3mmol)、pd(pph3)4(579mg，催化量)和na2co3(795mg,7.5mmol)在甲苯(20ml)、乙醇(10ml)和水(5ml)中的混合物搅拌12h。将混合物浓缩，并且将残余物通过sgc(pe/ea＝2/1)来纯化以产生呈黄色固体的标题中间体(400mg,36％)。
[0932]
lcms：lc保留时间2.234min。ms(esi)m/z 453[m+h]
+
。
[0933]
中间体c-9
[0934]
5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺
[0935][0936]
中间体c-9以与中间体c-8相同的方式制备。
[0937]
中间体c-10
[0938]
4-(2,6-二甲基苯基)-5-(3-氟-5-(新戊基氧基)苯基)噻唑-2-胺
[0939]
2-胺
[0953][0954]
这个中间体以与中间体c-11相同的方式制备。
[0955]
中间体d-1
[0956]
(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)硼酸
[0957][0958]
步骤1.
[0959][0960]
向3-溴-5-氟苯酚(4.80g,25.1mmol)在nmp(22ml)中的溶液中添加cs2co3(16.4g,50.3mmol)和4-甲基苯磺酸3,3-二甲基丁酯(7.73g,30.2mmol)。在138℃下将混合物搅拌过夜。减压移除挥发物。将残余物通过sgc(pe＝100％)来纯化以提供呈无色油状物的1-溴-3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯(6.55g,93.5％)。
[0961]
lcms：lc保留时间2.18min。分子离子未观察到。
[0962]
步骤2.
[0963][0964]
向1-溴-3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯(6.55g,23.8mmol)在无水thf(65ml)中的冷却(-78℃)和搅拌溶液中逐滴添加n-buli(2.5m，在己烷中，26.2mmol)。将反应混合物搅拌30min。在保持反应的温度处于-78℃的情况下逐滴添加硼酸三异丙酯(6.72g,35.7mmol,)。使反应升温至室温，并且在室温下搅拌2h。向反应混合物中添加水和2n hcl(50ml)，并且再搅拌2h。在反应完成之后，添加乙酸乙酯(60ml)和水(40ml)。分离两层，并且将有机溶液经mgso4干燥并浓缩以提供(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)硼酸(5.30g)。
[0965]
lcms：lc保留时间2.12min。ms(esi)m/z 241[m+h]
+
。
[0966]
中间体d-2
[0967]
[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]硼酸
[0968][0969]
步骤1.
[0970][0971]
在100℃下，将3-溴苯酚(7g,40.5mmol)、1-溴-3,3-二甲基丁烷(8.68g,52.6mol)、k2co3(11.2g,80.9mol)在dmf(80ml)中的混合物搅拌12h。将混合物过滤并用盐水(400ml)稀释，接着用乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取。将有机溶液用盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥，浓缩。将残余物通过combi-flash(用pe/ea＝20/1洗脱)来纯化以产生呈浅色油状物的1-溴-3-(3,3-二甲基丁氧基)苯(6.90g,66.3％)。
[0972]
lcms：lc保留时间2.47min。ms(esi)m/z 257[m+h]
+
。
[0973]
步骤2.
[0974][0975]
将1-溴-3-(3,3-二甲基丁氧基)苯(3.0g,11.7mmol)溶解于30ml四氢呋喃中，并且将溶液在冷却浴(丙酮/干冰)中冷却至-70℃。在氩气下，逐滴添加正丁基锂溶液(5.13ml，2.5m，在己烷中)，以致温度不上升至高于-60℃。在-70℃下搅拌1.5h之后，还逐滴添加硼酸三甲酯(3.64g,35mmol)，以致温度不上升至高于-60℃。在冷搅拌1h之后，使混合物在2h的过程中升温至25℃。向反应溶液中添加500ml盐酸(6n)。在25℃下将混合物搅拌15h。接着，将混合物用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取。将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在旋转蒸发器上浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(在硅胶上，pe/ea＝5/1)来纯化以获得呈白色固体的标题化合物[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]硼酸(1.67g,64.5％)。
[0976]
lcms：lc保留时间1.99min。ms(esi)m/z 223[m+h]
+
。
[0977]
中间体d-3
[0978]
2-(2-氟-5-(新戊基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
[0979][0980]
步骤1.
[0981][0982]
向3-溴-4-氟苯酚(2.00g,10.47mmol)、4-甲基苯磺酸新戊酯(3.00g,12.56mmol)在nmp(10ml)中的溶液中添加k2co3(2.90g,20.94mmol)。在150℃下将反应搅拌过夜。在冷却至室温之后，将反应用水(50ml)稀释，并且用ea(50ml)萃取。将有机溶液用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(ea/pe＝1/50)来纯化以提供呈无色油状物的2-溴-1-氟-4-(新戊基氧基)苯(2.40g,88％)。
[0983]
lcms：ms(esi)m/z 261[m+h]
+
。
[0984]
步骤2.
[0985][0986]
向2-溴-1-氟-4-(新戊基氧基)苯(1.0g,3.83mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的搅拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.46g,5.75mmol)、koac(1.13g,11.49mmol)和pd(dppf)cl2(280mg,0.38mmol)。在80℃下将溶液搅拌3h。向反应混合物中添加水(50ml)，接着用ea(50ml)萃取。将有机溶液用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe)来纯化以提供呈无色油状物的2-(2-氟-5-(新戊基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(960mg，粗物质)。
[0987]
lcms：ms(esi)m/z 309[m+h]
+
。
[0988]
以下中间体使用以上详述的程序以类似方式合成：
[0989]
中间体d-4
[0990]
4,4,5,5-四甲基-2-(3-(新戊基氧基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
[0991][0992]
中间体d-5
[0993]
2-(3-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
[0994][0995]
中间体d-6
[0996]
(3-氟-5-(新戊基氧基)苯基)硼酸
[0997][0998]
中间体d-7
[0999]
2-(4-氯-3-(新戊基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
[1000][1001]
中间体d-8
[1002]
(4-氟-3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)苯基)硼酸
[1003][1004]
中间体d-9
[1005]
2-(3-((4-(叔丁基)环己基)氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
[1006][1007]
中间体d-10
[1008]
1-溴-3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)苯
[1009][1010]
步骤1.
[1011][1012]
在室温下，在氩气氛下，向1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸(6.0g,38.96mmol)在无水
四氢呋喃(35ml)中的搅拌溶液中添加硼烷-二甲硫醚络合物(29.2ml，2.0m的thf溶液，58.4mmol)。在40℃下将所得反应混合物搅拌18h。将反应通过添加饱和氯化铵水溶液(120ml)来淬灭。滤除所得固体。将滤液用乙醚(50ml
×
3)萃取。将合并的有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。接着，将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以产生呈浅黄色油状物的(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇(5.11g)。
[1013]
lcms：ms(esi)m/z未观察到。
[1014]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ3.73(s,2h),1.05-1.02(m,2h),0.78(m,2h)ppm。
[1015]
步骤2.
[1016][1017]
在0℃下，在氩气氛下，向(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇(5.11g,38.96mmol)在无水二氯甲烷(80ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(16.3ml,116.9mmol)，随后添加4-甲基苯磺酰氯(9.62g,50.6mmol)和4-二甲基氨基吡啶(436mg,3.9mmol)。在室温下将反应混合物搅拌15h。将反应混合物用二氯甲烷(80ml)稀释，并且将有机层用2m hcl(90ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(80ml)和盐水(80ml)洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生呈浅黄色油状物的4-甲基苯磺酸(1-(三氟甲基)环丙基)甲酯(7.30g，64％，经两步)。
[1018]
lcms：lc保留时间2.08min。ms(esi)m/z 295[m+h]
+
。
[1019]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.79(d,j＝8.0hz,2h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),4.10(s,2h),2.46(s,3h),1.12(m,2h),0.84(m,2h)ppm。
[1020]
步骤3.
[1021][1022]
在55℃下，将4-甲基苯磺酸(1-(三氟甲基)环丙基)甲酯(3.00g,10.2mmol)、氰化钾(0.995g,15.3mmol)和18-冠-6(4.04g,15.3mmol)在dmf(30ml)中的混合物搅拌18h。将所得混合物用水(200ml)稀释，并且用乙酸乙酯(40ml
×
3)萃取。将合并的有机层用水(80ml
×
2)和盐水(80ml)洗涤。接着将有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以产生呈黄色油状物的2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙腈(1.31g)。
[1023]
lcms：lc保留时间2.08min。ms(esi)m/z未观察到。
[1024]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ2.81(s,2h),1.18(m,2h),0.94(m,2h)ppm。
[1025]
步骤4.
[1026][1027]
在80℃下，将2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙腈(1.31g,8.79mmol)和氢氧化钠(7.03g,176mmol)在乙醇(30ml)和水(10ml)中的混合物搅拌18h。将所得混合物减压浓缩。将残余物溶解于水(20ml)中。用氯化氢(4n)将ph调整至ph 2.0。将混合物用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以产生呈棕色油状物的2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酸(1.31g)。
[1028]
lcms：lc保留时间2.50min。ms(esi)m/z未观察到。
[1029]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ2.60(s,2h),1.12(m,2h),0.86(m,2h)ppm。
[1030]
步骤5.
[1031][1032]
在0℃下，在氩气氛下，向2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酸(1.31g,7.79mmol)在无水四氢呋喃(15ml)中的溶液中添加硼烷-二甲硫醚络合物(7.8ml，2.0m的thf溶液，15.6mmol)。在40℃下将所得反应混合物搅拌18h。将反应通过饱和氯化铵水溶液(50ml)来淬灭。在冷却至室温之后滤除所得固体。将滤液用乙醚(30ml
×
3)萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以产生呈浅黄色油状物的2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙-1-醇(1.21g)。
[1033]
lcms：lc保留时间2.56min。ms(esi)m/z未观察到。
[1034]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ3.79(t,j＝7.2hz,2h),1.84(t,j＝7.2hz,2h),0.98(m,2h),0.67(m,2h)ppm。
[1035]
步骤6.
[1036][1037]
在0℃下，在氩气氛下，向2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙-1-醇(0.91g，粗物质，5.9mmol)在无水二氯甲烷(12ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.79g,17.7mmol)，随后添加4-甲基苯磺酰氯(1.69g,8.86mmol)和4-二甲基氨基吡啶(72mg,0.59mmol)。在室温下将反应混合物搅拌约65h。将反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，并且将有机层用2mhcl(40ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩以产生呈黄色油状物的4-甲基苯磺酸2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酯(1.26g)。
[1038]
lcms：lc保留时间2.14min。ms(esi)m/z 331[m+na]
+
[1039]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.79(d,j＝8.0hz,2h),7.36(d,j＝8.0hz,2h),4.16(t,j＝7.2hz,2h),2.46(s,3h),1.94(t,j＝7.2hz,2h),0.97(m,2h),0.65(m,2h)ppm。
[1040]
步骤7
[1041][1042]
向4-甲基苯磺酸2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙酯(1.26g，粗物质，4.07mmol)在dmf(15ml)中的溶液中添加3-溴苯酚(916mg,5.3mmol)和碳酸铯(3.98g,12.2mmol)。在120℃下将反应搅拌过夜。将反应用水(120ml)稀释。将水相用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用水(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚)来纯化以产生呈黄色油状物的1-溴-3-(2-(1-(三氟甲基)环丙基)乙氧基)苯(757mg，36％产率，经5步)。
[1043]
lcms：lc保留时间2.40min。ms(esi)m/z 309[m+h]
+
。
[1044]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.16-7.03(m,3h),6.82-6.80(m,1h),4.08(t,j＝7.2hz,2h),1.03(t,j＝7.2hz,2h),1.03(m,2h),0.73(m,2h)ppm。
[1045]
中间体d-11a
[1046]
2-[3-(3,3-二甲基环戊氧基)-5-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
[1047][1048]
步骤1.
[1049][1050]
在0℃下，在氩气下，向3-溴-5-氟-苯酚(836mg,4.38mmol)在thf(50ml)中的溶液中添加3,3-二甲基环戊醇(500mg,4.38mmol)和三苯基膦(1.72g,6.57mmol)，随后添加偶氮二甲酸二异丙酯(1.29ml,6.57mmol)。在室温下，使所得混合物反应过夜。真空移除溶剂。将残余物通过fcc(pe＝100％)来纯化以提供呈无色油状物的所需化合物1-溴-3-(3,3-二甲基环戊氧基)-5-氟-苯(890mg,71％)。
[1051]
lcms：lc保留时间2.67min。ms(esi)m/z 287[m+h]
+
。
[1052]
步骤2.
[1053][1054]
向1-溴-3-(3,3-二甲基环戊氧基)-5-氟-苯(480mg,1.67mmol)、双(频哪醇合)二硼(509g,2.01mmol)在dmso(10ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(62mg，催化量)和乙酸钾(491mg,5.01mmol)。在80℃下，在ar下，将反应加热3h。在冷却至室温之后，将反应混合物用水(50ml)稀释，并且用acoet(40ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，并且经na2so4干燥并过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过fcc(pe/ea＝10/1)来纯化以提供呈无色油状物的所需化合物2-[3-(3,3-二甲基环戊氧基)-5-氟-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(730mg,71％)。
[1055]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.12
–
7.01(m,2h),6.66(dt,j＝10.9,2.4hz,1h),4.82(tt,j＝6.9,3.6hz,1h),2.25
–
2.10(m,1h),1.90(dd,j＝13.8,6.9hz,2h),1.69(dt,j＝10.1,6.7hz,2h),1.53
–
1.41(m,1h),1.35(s,12h),1.14(s,3h),1.05(s,3h)ppm。
[1056]
中间体d-11b
[1057]
2-(3-((3,3-二甲基环戊基)氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环
戊烷
[1058][1059]
中间体d-11b以与中间体d-11a基本上相同的方案制备。
[1060]
中间体d-12
[1061]
(3-(3,3-二甲基环戊基)苯基)硼酸
[1062][1063]
步骤1.
[1064][1065]
在ar下，将二异丙胺(5.2g,51.4mmol)在无水thf(40ml)中的溶液冷却至0℃，添加n-buli(2.5m，在己烷中，18.8ml，47.1mmol)，并且在0℃下将溶液搅拌15min，接着冷却至-78℃。添加3,3-二甲基环戊酮(7.37g,40mmol)在无水thf(40ml)中的溶液，并且在-78℃下将混合物搅拌2h。添加phntf2(16.80g,47.1mmol)在无水thf(80ml)中的溶液，并且使混合物升温至0℃并搅拌过夜。将混合物倾倒至饱和nh4cl水溶液中，并且用et2o萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，干燥，并且浓缩以产生呈无色油状物的三氟甲烷磺酸3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基酯和三氟甲烷磺酸4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基酯的混合物(8.00g,76.6％)。
[1066]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ5.56-5.49(m,1h),2.66-2.62(m,1h),2.42-2.40(m,1h),2.23-2.21(m,1h),1.85(t,j＝8.1hz,1h),1.15(s,3h),1.14(s,3h)ppm。
[1067]
步骤2.
[1068][1069]
向三氟甲烷磺酸3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基酯在甲苯/etoh/水(60ml/30ml/15ml)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基酯(2.00g,8.18mmol)、(3-硝基苯基)硼酸(1.71g,10.2mmol)、四(三苯基膦)钯(236mg,0.205mmol)和碳酸钠(2.60g,24.6mmol)。在90℃下将混合物搅拌16h。接着，将混合物浓缩。将残余物溶于水(50ml)中，并且用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(pe)来纯化以获得呈黄色油状物的1-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)-3-硝基苯和1-(4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)-3-硝基苯(1.30g,73.1％)。
[1070]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.23-8.20(m,1h),8.06-8.03(m,1h),7.72-7.69(m,1h),
7.48(t,j＝8.0hz,1h),6.24-6.14(m,1h),2.80-2.76(m,1h),2.57-2.55(m,1h),2.40-2.39(m,1h),1.89(t,j＝7.2hz,1h),1.19(s,3h),1.16(s,3h)ppm。
[1071]
步骤3.
[1072][1073]
在室温下，在ar氛下，向1-(3,3-二甲基环戊-1-烯-1-基)-3-硝基苯和1-(4,4-二甲基环戊-1-烯-1-基)-3-硝基苯(1.30g,6.00mmol)在meoh(50ml)中的溶液中添加10wt％pd/c(130mg)。将烧瓶用氢气吹扫，并且在氢气氛(1atm)下搅拌16h。过滤反应混合物，并且将滤液浓缩以获得呈黄色油状物的3-(3,3-二甲基环戊基)苯胺(700mg,62％)。
[1074]
lcms：lc保留时间1.953min。ms(esi)m/z 190[m+h]
+
。
[1075]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.09(t,j＝7.6hz,1h),6.67(d,j＝7.6hz,1h),6.59(s,1h),6.52-6.49(m,1h),3.59(br,2h),3.14-3.09(m,1h),2.10-2.06(m,1h),1.85-1.47(m,5h),1.16(s,3h),1.14(s,3h)ppm。
[1076]
步骤4.
[1077][1078]
在室温下，向3-(3,3-二甲基环戊基)苯胺(700mg,3.33mmol)在无水mecn(20ml)中的溶液中添加cubr2(445mg,2.00mmol)和亚硝酸叔丁酯(343mg,3.33mmol)。在回流下将所得混合物搅拌15min。通过lcms分析检查的等分试样指示反应完成。将反应通过添加水(80ml)来淬灭。将水相用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥以产生粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝50/1)来纯化以产生呈黄色油状物的所需化合物1-溴-3-(3,3-二甲基环戊基)苯(478mg,53.9％)。
[1079]1hnmr(400mhz,氯仿-d):δ7.41-7.13(m,4h),3.57-3.12(m,1h),2.17-1.50(m,6h),1.12(s,3h),1.10(s,3h)ppm。
[1080]
步骤5.
[1081][1082]
在-78℃下，向1-溴-3-(3,3-二甲基环戊基)苯(470mg,1.67mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的冷却和搅拌溶液中逐滴添加正丁基锂(1.34ml，3.34mmol，2.5m的己烷溶液)。在添加之后，在-78℃下将反应混合物搅拌0.5h。接着，在-78℃下逐滴添加硼酸三甲酯(347mg,3.34mmol)，在-78℃下将所得混合物搅拌1h。接着使反应在2h内逐渐升温至室温。
在0℃下，向这个溶液中添加盐酸(6.0n,5ml)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。将反应用水(50ml)稀释。将水相用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以产生呈黄色固体的产物(3-(3,3-二甲基环戊基)苯基)硼酸(400mg，粗物质)。
[1083]1hnmr(400mhz,氯仿-d):δ7.68-7.23(m,4h),3.20-3.15(m,1h),2.07-1.30(m,6h),1.16(s,3h),1.14(s,3h)ppm。
[1084]
中间体d-13
[1085]
4,4,5,5-四甲基-2-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
[1086][1087]
步骤1.
[1088][1089]
在0℃下，向3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(10.0g,64.1mmol)在et2o(150ml)中的冷却搅拌溶液中添加lialh4(4.87g,128mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。当反应完成时，将反应用h2o(5ml)、naoh(15％,5ml)和h2o(15ml)淬灭。将混合物经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩以产生呈黄色油状物的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-醇(8.40g,92.3％)。
[1090]
步骤2.
[1091][1092]
向3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-醇(8.4g,59.1mmol)在et2o(100ml)中的溶液中添加naoh(4.73g,118mmol)，随后添加4-甲基苯磺酰氯(12.4g,65.0mmol)。在温度下将所得混合物搅拌过夜。分离两层，并且将有机层用水(120ml
×
3)和nahco3(50ml)洗涤。将有机溶液真空浓缩，并且将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化，使用pe:ea(5:1)作为洗脱剂，以产生呈黄色油状物的4-甲基苯磺酸3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酯(12.6g，71.9％产率)。
[1093]
lcms(酸性)：lc保留时间2.130min。ms(esi)m/z 297[m+h]
+
。
[1094]
步骤3.
[1095][1096]
向4-甲基苯磺酸3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酯(6.00g,20.2mmol)在dmso(60ml)中的溶液中添加3-溴苯酚(3.50g,20.2mmol)和cs2co3(19.8g,60.7mmol)。在130℃下，在搅拌下，将混合物加热过夜。当反应完成时，将混合物冷却至室温，并且用ea(100ml)稀释。将有机溶液用h2o(100ml
×
3)洗涤。将有机溶液真空浓缩并通过硅胶柱色谱法来纯化，使用pe作为洗脱剂，以产生呈黄色油状物的1-溴-3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)苯(4.20g,
69.8％)。
[1097]
lcms(酸性)：lc保留时间2.337min。ms(esi)m/z：未观察到。
[1098]
步骤4.
[1099][1100]
向1-溴-3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)苯(4g,13.5mmol)在1,4-二噁烷(50ml)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(5.13g,20.2mmol)、ch3cook(3.30g,33.7mmol)和pd(dppf)cl2(985mg,1.35mmol)。在80℃下，在氩气下，将反应加热过夜。将反应混合物浓缩并通过sgc(pe:ea＝10:1)来纯化以产生呈黄色油状物的4,4,5,5-四甲基-2-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.93g，63.2％产率)。
[1101]
lcms(酸性)：lc保留时间2.539min。ms(esi)m/z 345[m+h]
+
。
[1102]
中间体d-14
[1103]
2-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
[1104][1105]
步骤1.
[1106][1107]
在室温下，向3-溴苯酚(1.9g,11.0mmol)在dmf(20ml)中的溶液中添加2-(叔丁基)氧杂环丙烷(1.65g,16.5mmol)和碳酸铯(7.16g,22.0mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(150ml)稀释，用乙酸乙酯(40ml
×
3)萃取。将有机溶液用盐水(60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(9％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈无色油状物的1-(3-溴苯氧基)-3,3-二甲基丁-2-醇(2.46g，82％产率)。
[1108]
lcms：lc保留时间2.24min。ms(esi)m/z 275[m+h]
+
。
[1109]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.17-7.06(m,3h),6.87-6.84(m,1h),4.10-4.07(m,1h),3.85(t,j＝9.2hz,1h)3.69-3.66(m,1h),2.36(d,j＝3.2hz,1h),1.01(s,9h)ppm。
[1110]
步骤2.
[1111][1112]
在室温下，向1-(3-溴苯氧基)-3,3-二甲基丁-2-醇(2.46g,9.01mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中添加乙酸(1,1-二乙酰氧基-3-氧代-1λ5,2-苯并碘杂氧杂环戊烯-1-基)
酯(5.73g,13.5mmol)。在室温下将所得反应混合物搅拌18h。减压移除溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈无色油状物的1-(3-溴苯氧基)-3,3-二甲基丁-2-酮(2.18g，89％产率)。
[1113]
lcms：lc保留时间2.18min。ms(esi)m/z 273[m+h]
+
。
[1114]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.16-7.10(m,2h),7.02(s,1h),6.81(d,j＝7.2hz,1h),4.85(s,2h),1.25(s,9h)ppm。
[1115]
步骤3.
[1116][1117]
在0℃下，在氩气氛下，向1-(3-溴苯氧基)-3,3-二甲基丁-2-酮(2.18g,8.04mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的溶液中逐滴添加n-乙基-n-(三氟-λ4-硫烷基)乙胺(5.18g,32.2mmol)。在室温下将所得混合物搅拌65h。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。在co2逸出停止之后，将溶液用二氯甲烷(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚)来纯化以产生呈无色油状物的1-溴-3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)苯(1.56g，66％产率)。
[1118]
lcms：lc保留时间2.35min。ms(esi)m/z未观察到。
[1119]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.18-7.10(m,3h),6.88(m,1h),4.23(t,j＝13.2hz,2h),1.14(s,9h)ppm。
[1120]
步骤4.
[1121][1122]
向1-溴-3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)苯(1.56g,5.32mmol)在无水1,4-二噁烷(20.0ml)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.03g,7.99mmol)、乙酸钾(1.56g,15.96mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(389mg,0.532mmol)。在90℃下，在氩气氛下，将反应搅拌过夜。滤除固体，用水(120ml)稀释，用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(3％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈无色油状物的2-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.34g，74％产率)。
[1123]
lcms：lc保留时间2.42min。ms(esi)m/z 340[m+h]
+
。
[1124]
中间体d-15
[1125]
2-(4-(二氟甲氧基)-3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
[1126][1127]
步骤1.
[1128][1129]
向4-溴-2-氟苯甲醛(8.0g,39.4mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液中添加2-甲基丙-2-胺(14.4g,197mmol)和硫酸镁(33.2g,276mmol)。在室温下将所得混合物搅拌43h。过滤溶液并浓缩以产生呈黄色油状物的(e)-1-(4-溴-2-氟苯基)-n-(叔丁基)甲亚胺(10.2g)。
[1130]
lcms：lc保留时间2.04min。ms(esi)m/z 258[m+h]
+
。
[1131]
步骤2.
[1132][1133]
在0℃下，在氩气氛下，向氢化钠(60wt％，在矿物油中，4.74g，119mmol)在dmf(40ml)中的悬浮液中逐滴添加3,3-二甲基丁-1-醇(4.84g,47.4mmol)在dmf(30ml)中的溶液。在室温下将所得混合物搅拌30min，接着在0℃下逐滴添加(e)-1-(4-溴-2-氟苯基)-n-(叔丁基)甲亚胺(10.2g,39.5mmol)在dmf(30ml)中的溶液。在室温下将所得反应混合物搅拌过夜。在0℃下，用水(30ml)淬灭反应，用水(250ml)稀释，并且用叔丁基甲基醚(3
×
100ml)萃取。将合并的有机层用水(150ml)、盐水(150ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以产生黄色固体，将其用四氢呋喃(50ml)、水(50ml)和乙酸(12ml)处理。在18h之后，用饱和碳酸钠水溶液使这个溶液呈碱性，并且用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，并且经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(4％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈白色固体的4-溴-2-(3,3-二甲基丁氧基)苯甲醛(9.54g，85％产率，经2步)。
[1134]
lcms：lc保留时间2.56min。ms(esi)m/z 287[m+h]
+
。
[1135]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ10.4(s,1h),7.70-7.68(m,1h),7.17-7.15(m,2h),4.13(t,j＝7.2hz,2h),1.80(t,j＝7.2hz,2h),1.02(s,9h)ppm。
[1136]
步骤3.
[1137][1138]
向4-溴-2-(3,3-二甲基丁氧基)苯甲醛(6.9g,24.2mmol)在二氯甲烷(70ml)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(85wt％,7.37g,36.3mmol)。在搅拌15h之后，在0℃下添加饱和亚硫酸钠水溶液，并且将溶液搅拌直至水相呈kl纸阴性。接着将水相用二氯甲烷(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，浓缩并在0℃下用甲醇(40ml)和1n氢氧化钠(70ml)处理。在室温下将所得混合物搅拌4h。将反应混合物用1m硫酸氢钾溶液(ph约4)酸化，接着用二氯甲烷(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，并且经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(4％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈黄色油状物的4-溴-2-(3,3-二甲基丁氧基)苯酚(5.77g，87％产率)。
[1139]
lcms：lc保留时间2.34min。ms(esi)m/z未观察到。
[1140]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ6.98-6.96(m,2h),6.79(d,j＝8.8hz,1h),5.57(s,1h),4.07(t,j＝7.2hz,2h),1.75(t,j＝7.2hz,2h),1.00(s,9h)ppm。
[1141]
步骤4.
[1142][1143]
向4-溴-2-(3,3-二甲基丁氧基)苯酚(1.25g,4.58mmol)在mecn(27ml)中的溶液中添加koh(5.0g,89.1mmol)在h2o(27ml)中的溶液。立刻将混合物在-78℃浴中冷却，并且添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(2.44g,9.15mmol)。将烧瓶密封，并且移除冷浴。将混合物搅拌5h。将反应用etoac稀释，并且分离各层。将水层用etoac萃取，并且将合并的有机相用1m naoh、h2o和盐水洗涤，接着经na2so4干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型tlc(100％pe)来纯化以提供呈无色油状物的4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-(3,3-二甲基丁氧基)苯(1.30g,87.9％)。
[1144]1h nmr(400mhz,氯仿-d):δ7.10-7.05(m,3h),6.71-6.34(t,1h),4.08-4.05(m,2h),1.80-1.76(m,2h),1.02(s,9h)ppm。
[1145]
19
f nmr(400mhz,氯仿-d):δ-81.709ppm。
[1146]
步骤5.
[1147][1148]
向4-溴-1-(二氟甲氧基)-2-(3,3-二甲基丁氧基)苯(800mg,2.48mmol)在25ml的二噁烷中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.26g,4.95mmol)、koac(729mg,7.43mmol)、pd(dppf)cl2(90.5mg,0.124mmol)。在90℃下，在ar下，将反应加热5h。将反应混合物冷却至室温，接着过滤。将滤液浓缩以提供呈棕色油状物的2-(4-(二氟甲氧基)-3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(917mg，100％产率)。
[1149]
lcms：lc保留时间1.955min。ms(esi)m/z 371.2[m+h]
+
。
[1150]
中间体d-16
[1151]
4,4,5,5-四甲基-2-(6-新戊基-3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环
戊烷
[1152][1153]
步骤1.
[1154][1155]
在0℃下，向3,3-二甲基丁醛(1.0g,9.98mmol)在无水二氯甲烷(50.0ml)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(1.8g,12.0mmol)，随后添加丁-3-炔-1-醇(1.05g,15.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌12h。在反应完成之后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)处理。接着，用dcm(80ml
×
2)萃取。将有机层用盐水洗涤，并且经无水na2so4干燥。接着将有机相浓缩至干燥。将残余物通过fcc(pe:ea＝10:1)来纯化以产生呈黄色油状物的三氟甲烷磺酸6-新戊基-3,6-二氢-2h-吡喃-4-基酯(1.70g,56.3％)。
[1156]
步骤2.
[1157][1158]
在80℃下，在ar下，将三氟甲烷磺酸6-新戊基-3,6-二氢-2h-吡喃-4-基酯(1.7g,5.62mmol)、双(频哪醇合)二硼(2.14g,8.44mmol)、ch3cook(1.10g,11.2mmol)、pd(dppf)cl2(411mg,0.562mmol)在1,4-二噁烷(60ml)中的反应混合物加热过夜。将反应混合物浓缩以提供4,4,5,5-四甲基-2-(6-新戊基-3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。
[1159]
lcms：lc保留时间2.50min。ms(esi)m/z 281[m+h]
+
。
[1160]
中间体d-17
[1161]
(6-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-2-基)硼酸
[1162][1163]
步骤1.
[1164][1165]
在0℃下，向3,3-二甲基丁-1-醇(500mg,4.89mmol)在无水thf(10ml)中的搅拌溶液中添加nah(293.58mg,7.34mmol,60％)。在室温下将反应混合物搅拌0.5h。向反应混合物中添加2,6-二溴吡啶(1.16g,4.89mmol)。接着，在室温下将混合物搅拌12h。将反应用ea(20ml)稀释，并且用水(10ml
×
2)洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥以产生粗产物，将其通过硅胶色谱法(石油醚)来纯化以产生呈无色油状物的2-溴-6-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶(1.8g，71％，两批)。
[1166]
lcms：ms(esi)m/z 260[m+h]
+
[1167]
步骤2.
[1168][1169]
在-78℃下，在n2氛下，向2-溴-6-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶(0.5g,1.93mmol)在thf(6ml)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(1.42ml,2.9mmol)。在这个温度下将反应搅拌1h，接着添加硼酸三异丙酯(436.3mg,2.32mmol)。使混合物升温至室温，并且在这个温度下搅拌13h。tlc(pe/ea＝8/1)显示起始物料被消耗。向混合物中添加meoh(3ml)，并且用hcl(2m)将ph调整至3，蒸发以移除有机溶剂，用nahco3将ph调整至7，用ea(15ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物悬浮于pe(10ml)中，并且过滤以产生呈黄色固体的(6-(3,3-二甲基丁氧基)吡啶-2-基)硼酸(0.20g,46.29％)。
[1170]1h nmr(400mhz,甲醇-d)δ8.19(t,j＝7.8hz,1h),7.46(d,j＝7.4hz,1h),7.22(d,j＝8.2hz,1h),4.46(t,j＝7.2hz,2h),1.97
–
1.81(m,2h),1.06(s,9h)ppm。
[1171]
中间体d-18
[1172]
2-(3-(1,1-二氟-4,4-二甲基戊基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
[1173][1174]
步骤1.
[1175][1176]
初始将镁屑(2.10g,86.42mmol)装入60ml的et2o中。添加一刮勺尖的碘，并且缓慢
添加(17.500g,106mmol)的1-溴-3,3-二甲基丁烷在10ml的et2o中的溶液。在回流下将反应混合物搅拌2h。在冷却至室温之后，反应溶液(3,3-二甲基丁基)溴化镁直接用于下一步骤。
[1177]
步骤2.
[1178][1179]
在室温下，在n2下，向3-溴苯甲醛(5.42g,29.3mmol)在et2o(30ml)中的溶液中添加(3,3-二甲基丁基)溴化镁(70ml,86.42mmol)。在室温下将所得混合物搅拌2h。将混合物倾倒至氯化铵溶液(50ml)中，用dcm(30ml
×
2)萃取。将萃取物用盐水(20ml
×
2)洗涤，并且经硫酸钠干燥。滤液1-(3-溴苯基)-4,4-二甲基戊-1-醇直接用于下一步骤。
[1180]
lcms：lc保留时间2.34min。ms(esi)m/z 272[m+h
+
。
[1181]
步骤3.
[1182][1183]
在0℃下，在氮气下，持续2h向1-(3-溴苯基)-4,4-二甲基戊-1-醇(7.95g,29.3mmol)在无水dcm(150ml)中的搅拌溶液中添加pcc(17.60g,81.7mmol)。在室温下将所得混合物搅拌12h。将混合物过滤。将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe/ea＝98/2)来纯化以产生呈浅黄色油状物的1-(3-溴苯基)-4,4-二甲基戊-1-酮(6.95g，三步88.1％)。
[1184]
lcms：lc保留时间2.33min。ms(esi)m/z 271[m+h]
+
。
[1185]
步骤4.
[1186][1187]
在室温下，在氮气下，向1-(3-溴苯基)-4,4-二甲基戊-1-酮(1.74g,6.84mmol)在dcm(20ml)中的搅拌溶液中添加dast(4.50g,27.9mmol)。在86℃下将反应混合物搅拌14h。将混合物倾倒至冰水中。将水层调整至ph 8。接着，将水相用ea萃取。接着将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩。将粗残余物通过快速色谱法(pe)来纯化以提供呈无色油状物的1-溴-3-(1,1-二氟-4,4-二甲基戊基)苯(1.59g,79.9％)。
[1188]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.64(s,1h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.41(d,j＝7.6hz,1h),7.32(t,j＝8.0hz,1h),2.11-2.03(m,2h),1.35-1.30(m,2h),0.90(s,9h)ppm。
[1189]
步骤5.
[1190][1191]
在85℃下，在n2保护下，将1-溴-3-(1,1-二氟-4,4-二甲基戊基)苯(266mg,0.913mmol)、acok(270mg,2.75mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(255mg,1.0mmol)、三环己基磷烷(27mg,0.096mmol)和pd2(dba)3(84mg,0.092mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物搅拌20h。将反应混合物冷却至室温，并且经硅藻土过滤。将滤液浓缩以产生呈无色油状物的2-(3-(1,1-二氟-4,4-二甲基戊基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(235mg,100％)。
[1192]
lcms：lc保留时间2.19min。ms(esi)m/z 256.8[m+h]
+
。
[1193]
中间体d-19
[1194]
3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑
[1195][1196]
步骤1.
[1197][1198]
在惰性条件下，将钠(347mg,15.1mmol)溶解于乙醇(10ml)中。向这个溶液中添加2,2,2-三氟乙酸乙酯(2.86g,20.1mmol)在乙醇(10ml)中的溶液，随后添加1-(3-溴苯基)乙酮(2.00g,10.0mmol)在乙醇(10ml)中的溶液。在85℃下使反应混合物回流过夜。在反应完成之后，将反应用hcl水溶液(1n)(30ml)淬灭。将溶液用乙酸乙酯(50ml)萃取，并且用盐水(50ml
×
2)洗涤。将溶液经无水na2so4干燥并过滤。将滤液减压浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(15％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以提供呈红色油状物的1-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟-丁烷-1,3-二酮(4.12g)。
[1199]
lcms：lc保留时间1.18min。ms(esi)m/z 297[m+h]
+
。
[1200]
步骤2.
[1201][1202]
在20-30℃下，在1h内，向羟胺盐酸盐(236mg,3.39mmol)在naoh(142mg,3.56mmol)水溶液中的溶液中添加1-(3-溴苯基)-4,4,4-三氟-丁烷-1,3-二酮(1g,3.39mmol)。在回流下将所得混合物加热45min。在冷却至室温之后，将混合物倾倒至冰水(50ml)中。滤除沉淀。
将溶液用乙酸乙酯(30ml)萃取，并且经无水na2so4干燥并过滤。将滤液减压浓缩以得到3-(3-溴苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-5-醇(810mg)。
[1203]
lcms：lc保留时间2.02min。ms(esi)m/z 311[m+h]
+
。
[1204]
步骤3.
[1205][1206]
在80℃下，使3-(3-溴苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-5-醇(810mg,3.36mmol)在三氟乙酸(20ml)中的溶液回流过夜。在反应完成之后，将反应用nahco3水溶液(40ml)淬灭。将水溶液用乙酸乙酯(40ml)萃取。接着将有机溶液用水(30ml)洗涤。将溶液经无水na2so4干燥并过滤。将溶液减压浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法(11％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以提供产物(190mg)。
[1207]
lcms：lc保留时间1.54min。ms(esi)m/z未观察到。
[1208]
步骤4.
[1209][1210]
在80℃下，在氮气氛下，将3-(3-溴苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑(200mg,0.685mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(174mg,0.685mmol)、pd(dppf)cl2(25.1mg,0.034mmol)和乙酸钾(134mg,1.37mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物加热过夜。在反应完成之后，将混合物过滤。将滤液用乙酸乙酯(25ml)萃取。将有机溶液用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。将溶液经无水na2so4干燥并过滤。将溶液减压浓缩以得到呈棕色油状物的3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑。
[1211]
lcms：lc保留时间1.59min。ms(esi)m/z 340[m+h]
+
。
[1212]
中间体d-20
[1213]
4,4,5,5-四甲基-2-(3-((1s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
[1214][1215]
步骤1.
[1216][1217]
在氮气下，向6.84g(34.2mmol)的(3-溴苯基)硼酸、188.6mg(0.74mmol)的乙酰丙酮双(乙烯)铑(i)和455mg(0.74mmol)的s-binap在40ml的二噁烷和4ml的h2o中的混合物中
(三氟甲氧基)环戊基]苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(720mg，62.5％产率)。
[1230]
lcms(酸性)：lc保留时间2.41,ms(esi)：m/z 357[m+h]
+
。
[1231]
中间体d-21
[1232]
1-溴-3-((1r)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯
[1233][1234]
步骤1.
[1235][1236]
在室温下，在氩气氛下，将环戊-2-烯-1-酮(1.0g,12.2mmol)添加至(3-溴苯基)硼酸(2.94g,14.6mmol)、乙酰丙酮双(乙烯)铑(i)(189mg,0.731mmol)和(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(758mg,1.22mmol)在1,4-二噁烷(20ml)和水(2.0ml)中的混合物中。在105℃下将所得反应混合物搅拌5.5h。在冷却至室温之后，将混合物减压浓缩。添加饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，并且用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取，将合并的有机层用盐水(60ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)来纯化以提供呈浅黄色油状物的(r)-3-(3-溴苯基)环戊-1-酮(2.55g，88％产率)。
[1237]
lcms：lc保留时间2.00min。ms(esi)m/z 239[m+h]
+
[1238]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.40-7.37(m,2h),7.23-7.17(m,2h),3.43-3.35(m,1h),2.70-2.63(m,1h),2.51-2.41(m,2h),2.35-2.26(m,2h),2.02-1.92(m,1h)ppm。
[1239]
步骤2.
[1240][1241]
在-78℃下，在氩气氛下，将二异丁基氢化铝(6.3ml，1m的甲苯溶液，6.3mmol)添加至(r)-3-(3-溴苯基)环戊-1-酮(1.0g,4.18mmol)在无水四氢呋喃(10.0ml)中的溶液中，在相同温度下将所得反应混合物搅拌2.0h。在-78℃下，通过逐滴添加甲醇(5.0ml)来淬灭反应。接着使混合物升温至室温，并且添加饱和酒石酸钾钠四水合物水溶液(50ml)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取，将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，将残余物通过硅胶色谱法(30％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈无色油状物的(3r)-3-(3-溴苯基)环戊-1-醇(798mg，79％产率)。
[1242]
lcms：lc保留时间1.97min。ms(esi)m/z 223[m
–
h2o]
+
[1243]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.44-7.37(m,1h),7.33-7.30(m,1h),7.23-7.14(m,2h),4.55-4.43(m,1h),3.41-2.97(m,1h),2.49-2.07(m,2h),1.95-1.79(m,2h),1.74-1.58(m,2h)ppm。
[1244]
步骤3.
[1245][1246]
在室温下，在氩气氛下，将(三氟甲基)三甲基硅烷(1.41g,9.93mmol)添加至(3r)-3-(3-溴苯基)环戊-1-醇(798mg,3.31mmol)、三氟甲烷磺酸银(2.55g,9.93mmol)、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸)盐(1.758g,4.97mmol)和氟化钾(0.768g,13.24mmol)在乙酸乙酯(15.0ml)中的混合物中，随后添加2-氟吡啶(0.963g,9.93mmol)。在室温下将所得反应混合物搅拌94h。经硅藻土垫过滤，将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(100％石油醚)来纯化以提供呈无色油状物的1-溴-3-((1r)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯(468mg，46％产率)。
[1247]
lcms：lc保留时间2.74min。ms(esi)未观察到。
[1248]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.40-7.33(m,2h),7.19-7.13(m,2h),4.90-4.79(m,1h),3.37-2.98(m,1h),2.59-2.32(m,1h),2.29-1.63(m,5h)ppm。
[1249]
中间体d-22
[1250]
2-(3-(3-(1,1-二氟乙基)环戊基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
[1251][1252]
步骤1.
[1253][1254]
在室温下，向3-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯(2.56g,18.0mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中添加diea(9.35g,72.3mmol)，随后在0℃下，在n2氛下添加tf2o(12.80g,45.4mmol)。在50℃下将所得混合物搅拌2h。将混合物倾倒至水(400ml)中，并且用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。将萃取物用水(100ml
×
2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将由此获得的粗产物通过硅胶色谱法(pe/ea＝10/1)来纯化以产生呈黄色油状物的3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯(4.93g,100％)。
[1255]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ5.74-5.61(m,1h),3.75(s,3h),3.82-3.62(m,1h),3.35-2.96(m,1h),2.87-2.64(m,2h),2.37-2.30(m,1h)ppm。
[1256]
步骤2.
[1257][1258]
向3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯(4930mg,18.0mmol)在1,2-二甲氧基乙烷/h2o(60ml,v/v＝5/1)中的溶液中添加(3-(苯甲基氧基)苯基)硼酸(4.18g,18.3mmol)、pd(ph3p)4(520mg,0.45mmol)和nahco3(4.57g,54.49mmol)。在80℃下，
在氩气氛下，将所得混合物搅拌16h，过滤并真空浓缩。将残余物用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取，经无水na2so4干燥，过滤，并且将滤液减压浓缩至干燥。将由此获得的粗产物通过在硅胶上进行的硅胶色谱法(pe/ea＝10:1)来纯化以产生呈黄色油状物的3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯(2.63g；47.5％，两步)。
[1259]
lcms：lc保留时间2.27min。ms(esi)m/z 309[m+h]
+
。
[1260]
步骤3.
[1261][1262]
向3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊-2-烯-1-甲酸甲酯(2.63g,8.53mmol)在meoh(150ml)中的溶液中添加pd/c(1210mg)。在室温下将所得混合物搅拌16h。将反应混合物经硅藻土塞过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(pe/ea＝5/1)来纯化以产生呈黄色油状物的3-(3-羟基苯基)环戊烷-1-甲酸甲酯(1.45g,77.2％)。
[1263]
lcms：lc保留时间1.54min。ms(esi)m/z 221[m+h]
+
。
[1264]
步骤4.
[1265][1266]
向3-(3-羟基苯基)环戊烷-1-甲酸甲酯(1.45g,6.58mmol)在丙酮(30ml)中的溶液中添加(溴甲基)苯(2220mg,12.98mmol)和k2co3(2735mg,19.79mmol)。在55℃下，在n2氛下，将所得混合物搅拌16h。将混合物用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取，用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并且将滤液减压浓缩至干燥。将由此获得的粗产物通过硅胶色谱法(pe/ea＝10/1)来纯化以产生呈黄色油状物的3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊烷-1-甲酸甲酯(2.04g,100％)。
[1267]
lcms：lc保留时间2.26min。ms(esi)m/z 333[m+na]
+
。
[1268]
步骤5.
[1269][1270]
在室温下，向3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊烷-1-甲酸甲酯(2.04g,6.57mmol)在thf(8ml)、meoh(4ml)和水(0.75ml)中的搅拌溶液中缓慢添加lioh
·
h2o(2060mg,49.05mmol)。在室温下将反应搅拌16h。将盐酸(2n)添加至溶液中，直至ph 4。接着将混合物用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取，用盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤。将滤液减压浓缩，产生了呈黄色固体的3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊烷-1-甲酸(2.17g；100％)。
[1271]
lcms：lc保留时间1.38min。ms(esi)m/z 297[m+h]
+
。
[1272]
步骤6.
[1273][1274]
在室温下，向3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊烷-1-甲酸(2175mg,7.34mmol)在dcm(40ml)中的溶液中添加hatu(5580mg,14.68mmol)、n,o-二甲基羟胺盐酸盐(1.08g,11.12mmol)和diea(2850mg,22.05mmol)。在相同温度下将所得混合物搅拌16h。将混合物倾倒至水(100ml)中，并且用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。将萃取物用水(100ml
×
2)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将由此获得的粗产物通过硅胶色谱法(pe/ea＝10/1)来纯化以产生呈无色油状物的3-(3-(苯甲基氧基)苯基)-n-甲氧基-n-甲基环戊烷-1-甲酰胺(2.19g,88％)。
[1275]
lcms：lc保留时间2.16min。ms(esi)m/z 340[m+h]
+
。
[1276]
步骤7.
[1277][1278]
在0℃下，在n2下，向3-(3-(苯甲基氧基)苯基)-n-甲氧基-n-甲基环戊烷-1-甲酰胺(2690mg,7.92mmol)在thf(20ml)中的溶液中添加memgbr(7.9ml,23.7mmol,3.0m)。在室温下将所得混合物搅拌2h。将混合物倾倒至水(50ml)中，并且用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。将萃取物用水(100ml
×
2)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得残余物通过硅胶色谱法(pe/ea＝10/1)来纯化以提供呈无色油状物的1-(3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊基)乙-1-酮(2.31g,99％)。
[1279]
lcms：lc保留时间2.22min。ms(esi)m/z 295[m+h]
+
。
[1280]
步骤8.
[1281][1282]
在0℃下，在氮气下，向1-(3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊基)乙-1-酮(1.50g,5.1mmol)在dcm(15ml)中的搅拌溶液中添加dast(4.0ml)。在室温下将反应混合物搅拌16h。将混合物倾倒至水(100ml)中，并且用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。将萃取物用水(100ml
×
2)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将获得的粗产物通过硅胶色谱法(pe/ea＝95/5)来纯化以产生呈无色油状物的1-(苯甲基氧基)-3-(3-(1,1-二氟乙基)环戊基)苯(1.36g,84.9％)。
[1283]
lcms：lc保留时间2.47min。ms(esi)m/z 317[m+h]
+
。
[1284]
步骤9.
[1285][1286]
向1-(苯甲基氧基)-3-(3-(1,1-二氟乙基)环戊基)苯(2.04g,6.46mmol)在ea(50ml)中的溶液中添加pd/c(1.04g)。在室温下将所得混合物搅拌16h。将反应液经硅藻土
塞过滤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱法(pe/ea＝6/1)来纯化以产生呈黄色油状物的3-(3-(1,1-二氟乙基)环戊基)苯酚(1.25g,85.6％)。
[1287]
lcms：lc保留时间2.03min。ms(esi)m/z 227[m+h]
+
。
[1288]
步骤10.
[1289][1290]
在0℃下，向3-(3-(1,1-二氟乙基)环戊基)苯酚(223mg,0.986mmol)在dcm(2.5ml)中的溶液中添加吡啶(80mg,1.01mmol)和tf2o(335mg,1.19mmol)。在添加完成之后，在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应溶液减压浓缩。将残余物用ea(20ml
×
3)萃取。将有机溶液合并，用nahco3(10ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥。蒸发溶剂并通过sgc(pe/ea＝5％)来纯化以提供呈无色油状物的三氟甲烷磺酸3-(3-(1,1-二氟乙基)环戊基)苯酯(171mg,48.4％)。
[1291]
lcms：lc保留时间2.37min。ms(esi)m/z 381[m+na]
+
。
[1292]
步骤11.
[1293][1294]
在室温下，向三氟甲烷磺酸3-(3-(1,1-二氟乙基)环戊基)苯酯(171mg,0.48mmol)在二噁烷(2.5ml)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(108mg,0.84mmol)、tea(145mg,1.43mmol)和pdcl2(dppf)(22mg,0.03mmol)。在回流下将反应加热16h，直至tlc指示起始物料被消耗。将混合物用ea(30ml
×
2)萃取。将有机溶液用盐水(30ml
×
2)洗涤，并且经无水na2so4干燥。将滤液浓缩，产生了呈黄色固体的2-(3-(3-(1,1-二氟乙基)环戊基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(195mg,100％)。
[1295]
lcms：lc保留时间1.96min。ms(esi)m/z 337[m+h]
+
。
[1296]
中间体d-23
[1297]
2-(3-(3-(2,2-二氟丙基)环戊基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
[1298][1299]
步骤1.
[1300][1301]
在0℃下，在氩气氛下，向3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊烷-1-甲酸(2.10g,
7.09mmol)在无水thf(60ml)中的溶液中缓慢添加lialh4(808mg,21.3mmol)。在添加之后，使混合物升温至室温，并且在相同温度下搅拌1h。lcms显示起始物料被消耗。在0℃下，向混合物中添加na2so4·
10h2o和水，并且将混合物再搅拌1h。将混合物经硅藻土垫过滤。将滤液用乙酸乙酯(150ml)萃取。将有机溶液用水(100ml)和盐水(150ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩以产生粗物质，将其通过快速色谱柱(pe/ea＝5/1)来纯化以产生呈无色油状物的所需化合物(3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊基)甲醇(1.66g,83.0％)。
[1302]
lcms：lc保留时间2.15min。ms(esi)m/z 283[m+h]
+
。
[1303]
步骤2.
[1304][1305]
在0℃下，在氩气氛下，向(3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊基)甲醇(1.66g,5.88mmol)在dcm(30ml)中的溶液中添加dmap(71.8mg,0.59mmol)、et3n(1.78g,17.6mmol)和tscl(1.68g,8.82mmol)。使混合物升温至室温，并且在相同温度下搅拌过夜。将混合物倾倒至冰水中，用dcm(60ml)萃取。将dcm溶液用nahco3(30ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液减压浓缩以产生呈黄色油状物的4-甲基苯磺酸(3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊基)甲酯(2.47g)。
[1306]
lcms：lc保留时间2.38min。ms(esi)m/z 459[m+na]
+
。
[1307]
步骤3.
[1308][1309]
向4-甲基苯磺酸(3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊基)甲酯(2.47g,5.66mmol)在dmf(30.0ml)中的溶液中添加18-冠-6(2.24g,8.49mmol)和kcn(552mg,8.49mmol)。在55℃下，在油浴中，将溶液搅拌过夜。将所得溶液冷却至室温，接着用乙酸乙酯(150ml)稀释，用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液真空浓缩以产生粗物质，将其通过快速色谱柱(pe/ea＝5/1)来纯化以产生呈无色油状物的2-(3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊基)乙腈(1.49g,90.4％)。
[1310]
lcms：lc保留时间2.22min。ms(esi)m/z 292[m+h]
+
。
[1311]
步骤4.
[1312][1313]
向2-(3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊基)乙腈(1.49g,5.11mmol)在乙醇(30ml)和h2o(3.0ml)中的溶液中添加氢氧化钠(4.09g,100.3mg)。在80℃下将反应搅拌12h。将所得混合物真空浓缩。将残余物溶解于水(60ml)中。用氯化氢(1n)将ph调整至4。将混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取。将乙酸乙酯溶液经无水硫酸钠干燥，真空浓缩以获得呈浅黄色固体的标题化合物2-(3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊基)乙酸(1.48g)。
[1314]
lcms：lc保留时间2.13min。ms(esi)m/z 311[m+h]
+
。
[1315]
步骤5.
[1316][1317]
向2-(3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊基)乙酸(1.48g,4.77mmol)在dcm(35ml)中的搅拌溶液中添加n-甲氧基甲胺盐酸盐(698mg,7.15mmol)、hatu(2.72g,7.15mmol)和dipea(1.85g,14.3mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应用dcm(80ml)稀释，并且用盐水(60ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤。将滤液减压浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝3/1)来纯化以提供呈无色油状物的所需化合物2-(3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(1.43g,84.9％)。
[1318]
lcms：lc保留时间2.24min。ms(esi)m/z 354[m+h]
+
。
[1319]
步骤6.
[1320][1321]
在0℃下，向2-(3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊基)-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺(1.43g,4.05mmol)在无水四氢呋喃(25.0ml)中的搅拌溶液中逐滴添加甲基溴化镁(3m，在thf中，2.70ml，8.09mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1h。将它用饱和氯化铵溶液(60ml)淬灭，并且用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并真空浓缩。将粗物质通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝5/1)来纯化以提供呈无色油状物的标题化合物1-(3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊基)丙-2-酮(1.15g,92.2％)。
[1322]
lcms：lc保留时间2.28min。ms(esi)m/z 309[m+h]
+
。
[1323]
步骤7.
[1324][1325]
在氩气氛下，向1-(3-(3-(苯甲基氧基)苯基)环戊基)丙-2-酮(954mg,3.09mmol)在dcm(20ml)中的冷却(0℃)搅拌溶液中添加dast(12.0ml)。接着使混合物缓慢升温至室温，并且在相同温度下搅拌过夜。通过吹扫氮气将混合物浓缩至干燥。将粗物质溶解于乙酸乙酯(80ml)中，用饱和nahco3(60ml)和盐水(80ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并且过滤。将滤液真空浓缩至干燥以获得呈浅黄色油状物的所需化合物1-(苯甲基氧基)-3-(3-(2,2-二氟丙基)环戊基)苯(665mg,70.6％)。
[1326]
lcms：lc保留时间2.42min。ms(esi)m/z 331[m+h]
+
。
[1327]
步骤8.
[1328][1329]
在氮气氛下，向1-(苯甲基氧基)-3-(3-(2,2-二氟丙基)环戊基)苯(665mg,2.01mmol)在etoac(20.0ml)中的溶液中添加pd/c(600mg)。接着在室温下将混合物搅拌过
夜。lcms显示起始物料被消耗，将混合物经硅藻土垫过滤，并且将滤液减压浓缩至干燥。将粗物质用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水(80ml)和盐水(80ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液减压浓缩以产生呈黄色油状物的3-(3-(2,2-二氟丙基)环戊基)苯酚(315mg)。
[1330]
lcms：lc保留时间2.10min。ms(esi)m/z 241[m+h]
+
。
[1331]
步骤9.
[1332][1333]
在0℃下，向3-(3-(2,2-二氟丙基)环戊基)苯酚(158mg,0.66mmol)在dcm(3ml)中的溶液中添加吡啶(51.9mg,0.66mmol)，随后添加三氟甲烷磺酸酐(223mg,0.79mmol)。在添加完成之后，在温度下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将合并的有机相用nahco3(10ml)和盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并且过滤。蒸发滤液，并且将残余物通过快速色谱柱(pe/ea＝10/1)来纯化以产生呈浅黄色油状物的所需化合物三氟甲烷磺酸3-(3-(2,2-二氟丙基)环戊基)苯酯(190mg,77.6％)。
[1334]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.35(t,j＝7.8hz,1h),7.24(s,1h),7.09(dd,j＝11.8,3.8hz,2h),3.11(ddd,j＝17.6,13.2,8.8hz,1h),2.43
–
1.75(m,10h),1.74
–
1.44(m,11h),1.39
–
1.16(m,3h)ppm。
[1335]
步骤10.
[1336][1337]
在ar氛下，向三氟甲烷磺酸3-(3-(2,2-二氟丙基)环戊基)苯酯(170mg,0.457mmol)在1,4-二噁烷(8.0ml)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(174mg,0.685mmol)、乙酸钾(112mg,1.14mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(11.2mg，催化量)。在90℃下将溶液搅拌过夜。在反应完成之后，将溶液真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，并且过滤。将滤液用水(50ml
×
3)和盐水(50ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯(50ml)反萃取。将合并的有机相经无水na2so4干燥并浓缩至干燥以提供呈黄色油状物的2-(3-(3-(2,2-二氟丙基)环戊基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(120mg，75.0％产率)。
[1338]
lcms：lc保留时间2.45min。ms(esi)m/z 351[m+h]
+
。
[1339]
中间体d-24
[1340]
1-(3-溴-5-氟苯基)-3-(叔丁基)吡咯烷
[1341][1342]
步骤1.
[1343][1344]
在0℃下，向nah(8.05g,201mmol)在thf(100ml)中的悬浮液中添加吡咯(9.0g,134mmol)在thf(100ml)中的溶液。在30min之后，添加含苯磺酰氯(23.70g,134mmol)的thf(50ml)。在室温下将混合物搅拌5h。将反应用水(200ml)淬灭。减压蒸发thf。将残余物过滤，并且将固体滤饼用水洗涤，干燥，以获得呈白色固体的1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯(26.00g,89.8％)。
[1345]
lcms：lc保留时间2.04min。ms(esi)m/z 208[m+h]
+
[1346]
步骤2.
[1347][1348]
在0℃下，向1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯(9.0g,43.4mmol)和2-氯-2-甲基丙烷(4.79g,52.1mmol)在dcm(150ml)中的溶液中添加alcl3(8.68g,65.1mmol)。在添加之后，在室温下将混合物搅拌6h。将混合物用水(150ml)淬灭。将水相用dcm(100ml)萃取。将有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过sgc(pe/ea＝2:1)来纯化以产生呈黄色油状物的3-(叔丁基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯(6.00g，49.8％产率)。
[1349]
lcms：lc保留时间2.25min。ms(esi)m/z 264.2[m+h]
+
。
[1350]
步骤3.
[1351][1352]
向3-(叔丁基)-1-(苯基磺酰基)-1h-吡咯(6.0g,22.8mmol)在etoh/h2o(60ml/60ml)中的溶液中添加koh(12.8g,228mmol)。在回流下将混合物搅拌5h。接着减压移除溶剂。将残余物溶于水(50ml)中。将水溶液用dcm(20ml
×
3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过sgc(pe/ea＝5:1)来纯化以产生呈黄色油状物的3-(叔丁基)-1h-吡咯(2.20g，78.4％产率)。
[1353]
步骤4.
[1354][1355]
在室温下，在ar氛下，向3-(叔丁基)-1h-吡咯(2.20g,17.9mmol)在etoh(100ml)中的溶液中添加hcl(1n,1.0ml)和pto2(203mg)。将烧瓶用氢气吹扫，并且在室温下，在氢气下
搅拌16h。将反应混合物过滤，并且用乙醚洗涤。将滤液真空浓缩以提供呈黄色油状物的3-(叔丁基)吡咯烷(1.80g,79.2％)。
[1356]
lcms：lc保留时间1.43min。ms(esi)m/z 128[m+h]
+
[1357]
步骤5.
[1358][1359]
向在管中的1-溴-3,5-二氟苯(2.0g,10.4mmol)在nmp(10.0ml)中的溶液中添加3-(叔丁基)吡咯烷(1.45g,11.4mmol)和dipea(6.68g,51.8mmol)。将管密封，并且在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水和etoac(各自10ml)ppm稀释。将水层用etoac(30ml
×
3)反萃取。接着将合并的有机层用h2o(150ml)、盐水(150ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过sgc(pe)来纯化以获得呈无色油状物的1-(3-溴-5-氟苯基)-3-(叔丁基)吡咯烷(2.40g,51.7％)。lcms：lc保留时间3.04min。ms(esi)m/z 302[m+h]
+
[1360]
中间体e-1a
[1361]
3-(新戊基氧基)-1h-吡唑
[1362][1363]
和
[1364]
中间体e-1b
[1365]
3-(3,3-二甲基丁氧基)-1h-吡唑
[1366][1367]
步骤1.
[1368][1369]
在室温下，向(e)-3-甲氧基丙烯酸甲酯(6.00g,51.72mmol)在meoh(50ml)中的搅拌溶液中添加水合肼(30ml)。在回流下将混合物溶液搅拌16h。在反应完成之后，移除溶剂。将残余物(3.69g,43.93mmol)溶解于吡啶(30ml)中，并且在95℃下缓慢添加ac2o(4.7g,46.12mmol)。接着在95℃下将混合物搅拌2h。减压移除溶剂，并且将残余物溶于et2o(60ml)中。在室温下将浆液搅拌过夜。通过过滤收集固体，并且用et2o(30ml)冲洗以提供呈浅黄色固体的1-(3-羟基-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮(4.32g,78％)。
[1370]
lcms ms(esi)m/z 127[m+h]
+
。
[1371]
步骤2a.
[1372]
[1373]
在室温下，向1-(3-羟基-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮(4.32g,34.29mmol)在thf(100ml)中的搅拌溶液中添加2,2-二甲基丙-1-醇(3.00g,34.29mmol)、pph3(9.88g,37.72mmol)和diad(7.62g,37.72mmol)。在室温下将混合物搅拌16h。将反应用水(50ml)稀释，并且用ea(30ml
×
3)萃取。将有机溶液用盐水(20ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(ea/pe＝1/10)来纯化以提供呈浅黄色固体的1-(3-(新戊基氧基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮(3.3g,49％)。
[1374]
lcms ms(esi)m/z 197[m+h]
+
。
[1375]
步骤3a.
[1376][1377]
在室温下，向1-(3-(新戊基氧基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮(3.3g,16.84mmol)在meoh/h2o(30ml/3ml)中的搅拌溶液中添加naoh(673mg,16.84mmol)。在室温下将混合物溶液搅拌16h。将反应用水(30ml)稀释，并且用ea(20ml
×
3)萃取。将有机相用盐水(20ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(ea/pe＝1/5)来纯化以提供呈黄色油状物的3-(新戊基氧基)-1h-吡唑(2.00g,80％)。
[1378]
lcms ms(esi)m/z 155[m+h]
+
。
[1379]
步骤2b
[1380][1381]
在室温下，向1-(3-羟基-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮(3.8g,30.16mmol)在thf(200ml)中的搅拌溶液中添加2,2-二甲基丙-1-醇(3.69g,36.19mmol)、pph3(11.85g,45.24mmol)和diad(9.14g,45.24mmol)。在室温下将混合物搅拌16h。接着，用水(50ml)稀释，并且用ea(30ml
×
3)萃取。将有机溶液用盐水(20ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩以提供呈黄色固体的1-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮(8.80g)。
[1382]
lcms ms(esi)m/z 211[m+h]
+
。
[1383]
步骤3b.
[1384][1385]
在室温下，向1-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮(8.80g,41.9mmol)在meoh/h2o(100ml/10ml)中的搅拌溶液中添加naoh(1.68g,41.9mmol)。在室温下将混合物搅拌16h。将反应用水(50ml)稀释，并且用ea(30ml
×
3)萃取。将有机溶液用盐水(30ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(ea/pe＝1/4)来纯化以提供呈黄色油状物的3-(3,3-二甲基丁氧基)-1h-吡唑(2.6g，51％，经两步)。
[1386]
lcms ms(esi)m/z 169[m+h]
+
。
[1387]
中间体e-2
[1388]
3-((4,4-二甲基戊基)氧基)-1h-吡唑
[1389][1390]
步骤1.
[1391][1392]
向4,4-二甲基戊-1-醇(1.5g,12.9mmol)在thf(30ml)中的搅拌溶液中添加1-(3-羟基-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮(1.36g,10.8mmol)、ph3p(4.24g,0.0162mol)和diad(3.27g,16.2mmol)。接着在60℃下将混合物搅拌16h。蒸发溶剂，并且将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)来纯化以提供呈无色油状物的1-(3-((4,4-二甲基戊基)氧基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮(1.80g,74.4％)。
[1393]
lcms：ms(esi)m/z 225[m+h]
+
。
[1394]
步骤2.
[1395][1396]
向1-(3-((4,4-二甲基戊基)氧基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮(1.80g,8.02mmol)在meoh(20ml)和水(2ml)中的搅拌溶液中添加naoh(0.32g,8.02mmol)。接着在室温下将混合物搅拌16h。蒸发溶剂以提供呈无色油状物的3-((4,4-二甲基戊基)氧基)-1h-吡唑(1.2g,82％)。
[1397]
lcms：ms(esi)m/z 183[m+h]
+
。
[1398]
中间体e-3
[1399]
3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1h-吡唑
[1400][1401]
步骤1.
[1402][1403]
向3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-醇(2.57g,20.4mmol)在thf(30ml)中的搅拌溶液中添加1-(3-羟基-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮(2.90g,20.4mol)、三苯基膦(8.03g,30.6mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(6.19g,30.6mmol)。接着在60℃下将混合物搅拌16h。减压移除溶剂。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)来纯化以提供呈黄色油状物的1-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮(3.50g,68.5％)。
[1404]
lcms：ms(esi)m/z 251[m+h]
+
。
[1405]
步骤2.
[1406][1407]
向1-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-酮(3.5g,0.014mol)在meoh(20ml)和水(1ml)中的搅拌溶液中添加naoh(0.615g,15.4mol)。接着在室温下将混合物搅拌16h。蒸发溶剂以提供3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)-1h-吡唑。
[1408]
lcms：lc保留时间1.58min。ms(esi)m/z 208.8[m+h]
+
。
[1409]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.37(s,1h),5.76(s,1h),4.13(s,2h),1.26(s,6h)ppm。
[1410]
中间体e-4
[1411]
3-(3-(1,1-二氟乙基)环戊基)-1h-吡唑
[1412][1413]
步骤1.
[1414][1415]
向3-氧代环戊烷-1-甲酸(3.50g,27.3mmol)在dcm(20ml)中的搅拌溶液中添加草酰氯(6.93g,54.6mol)和dmf(0.2ml)。在室温下将反应搅拌2h之后，移除溶剂。将残余物溶解于dcm(30ml)中。向这个溶液中添加dipea(7.06g,54.6mol)，并且添加n,o-二甲基羟胺(2.00g,32.8mmol)。接着在室温下将反应搅拌16h并真空浓缩以提供呈黄色固体的所需产物n-甲氧基-n-甲基-3-氧代环戊烷-1-甲酰胺(4.20g，89.8％产率)。
[1416]
步骤2.
[1417][1418]
在-78℃下，向n-甲氧基-n-甲基-3-氧代环戊烷-1-甲酰胺(3.6o g,0.021mol)在无水thf(150ml)中的溶液中缓慢添加lda(27ml，1m，在thf中，27mol)，并且在-78℃下将混合物搅拌2h。添加1,1,1-三氟-n-苯基-n-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(9.02g,25.2mmol)在无水thf(50ml)中的溶液。使混合物升温至0℃，并且搅拌过夜。将混合物倾倒至饱和nh4cl水溶液(30ml)中，并且用et2o(80ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(80ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩以提供呈黄色固体的三氟甲烷磺酸3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环戊-1-烯-1-基酯(5.00g)。
[1419]
步骤3.
[1420][1421]
向三氟甲烷磺酸3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)环戊-1-烯-1-基酯(3.50g,11.5mmol)在甲苯/乙醇/h2o(175ml,v/v/v＝4/2/1)中的搅拌溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.79g,9.23mmol)、pd(ph3p)4(1.33g,1.15mmol)和k2co3(3.19g,23.1mmol)。在80℃下，在氩气氛下，将所得混合物搅拌过夜，过滤并真空浓缩。将残余物用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且将滤液减压浓缩至干燥以产生粗物质。将粗物质通过快速反相柱色谱法来纯化以提供呈浅黄色油状物的n-甲氧基-n-甲基-3-(1h-吡唑-3-基)环戊-2-烯-1-甲酰胺(1.30g,50.9％)。
[1422]
lcms：ms m/z 222[m+h]
+
。
[1423]
步骤4.
[1424][1425]
向n-甲氧基-n-甲基-3-(1h-吡唑-3-基)环戊-2-烯-1-甲酰胺(1.30g,5.88mmol)在etoac(20ml)中的搅拌溶液中添加pd/c(0.0625g,0.588mmol)。接着在室温下，在h2下，将反应搅拌16h。将溶剂浓缩以提供呈黄色固体的n-甲氧基-n-甲基-3-(1h-吡唑-3-基)环戊烷-1-甲酰胺(1.10g,83.9％)。
[1426]
lcms：ms m/z 224[m+h]
+
。
[1427]
步骤5.
[1428][1429]
向n-甲氧基-n-甲基-3-(1h-吡唑-3-基)环戊烷-1-甲酰胺(1.1g,0.00493mol)在dmf(20ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(1.36g,9.85mmol)和mombr(0.739g,5.91mmol)。接着在室温下将混合物搅拌16h。蒸发溶剂。将残余物通过制备型hplc来纯化以提供呈黄色固体的n-甲氧基-3-(1-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-3-基)-n-甲基环戊烷-1-甲酰胺(1.20g,91％)。
[1430]
lcms：ms(esi)m/z 268[m+h]
+
。
[1431]
步骤6.
[1432][1433]
在0℃下，向n-甲氧基-3-(1-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-3-基)-n-甲基环戊烷-1-甲酰胺(1.20g,4.49mmol)在thf(50ml)中的搅拌溶液中缓慢添加memgbr(4.49ml,13.5mol)。接着在室温下将混合物搅拌4h。蒸发溶剂。将残余物通过制备型hplc来纯化以提供呈黄色
固体的1-(3-(1-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-3-基)环戊基)乙-1-酮(0.83g,83％)。
[1434]
lcms：ms(esi)m/z 223[m+h]
+
。
[1435]
步骤7.
[1436][1437]
向1-(3-(1-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-3-基)环戊基)乙-1-酮(0.73g,0.00328mol)在dcm(5ml)中的搅拌溶液中添加dast(2.18g,9.85mol)。接着在室温下将混合物搅拌16h。将溶剂浓缩并通过制备型hplc来纯化以提供呈黄色固体的3-(3-(1,1-二氟乙基)环戊基)-1-(甲氧基甲基)-1h-吡唑(0.25g,31％)。
[1438]
lcms：ms(esi)m/z 245[m+h]
+
。
[1439]
步骤8.
[1440][1441]
向3-(3-(1,1-二氟乙基)环戊基)-1-(甲氧基甲基)-1h-吡唑(0.2g,0.000819mol)在meoh(5ml)中的搅拌溶液中添加hcl(0.5ml)。接着在60℃下将混合物搅拌16h。将溶液浓缩，并且将残余物通过制备型hplc来纯化以提供呈黄色固体的3-(3-(1,1-二氟乙基)环戊基)-1h-吡唑(0.11g,67.1％)。
[1442]
lcms：ms(esi)m/z 201[m+h]
+
。
[1443]
中间体e-5
[1444]
3-(3,3-二甲基丁氧基)哌啶
[1445][1446]
步骤1.
[1447][1448]
向3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,5.0mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加nah(400mg,10.0mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30min，并且添加1-碘-3,3-二甲基丁烷(1.40g,6.5mmol)。从0℃至室温将混合物搅拌16h。向反应混合物中添加水(50ml)，用ea(50ml
×
2)萃取。将有机溶液用盐水(50ml)洗涤，并且经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法来纯化，使用pe/ea(10/1)作为洗脱剂，以产生呈无色油状物的3-(3,3-二甲基丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，7％产率)。
[1449]
lcms：ms(esi)m/z 308[m+na]
+
。
[1450]
步骤2.
[1451][1452]
向3-(3,3-二甲基丁氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.5mmol)在dcm(2ml)中的搅拌溶液中添加hcl/二噁烷(2ml)。在室温下将反应混合物搅拌1h。接着将溶液浓缩以提供呈白色固体的3-(3,3-二甲基丁氧基)哌啶(80mg，95％产率)。
[1453]
中间体e-6
[1454]
(s)-3-(3,3-二甲基丁氧基)吡咯烷盐酸盐
[1455][1456]
步骤1.
[1457][1458]
向(s)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g,10.7mmol)在nmp(20ml)中的溶液中添加nah(1g,25.7mmol)。在室温下将反应混合物搅拌30min，并且添加1-溴-3,3-二甲基丁烷(2.10g,12.8mmol)。从0℃至室温将混合物搅拌16h。向反应混合物中添加水(100ml)。接着将水溶液用ea(100ml
×
2)萃取。将ea溶液用盐水(100ml)洗涤，并且经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法来纯化，使用pe/ea(8/1)作为洗脱剂，以产生呈无色油状物的(s)-3-(3,3-二甲基丁氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(270mg，9％产率)。
[1459]
lcms：ms(esi)m/z 294[m+na]
+
。
[1460]
步骤2.
[1461][1462]
向(s)-3-(3,3-二甲基丁氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(270mg,1.0mmol)在dcm(2ml)中的溶液中添加hcl/二噁烷(4ml)。在室温下将反应混合物搅拌1h。接着将它浓缩以提供呈白色固体的(s)-3-(3,3-二甲基丁氧基)吡咯烷盐酸盐(190mg，92％产率)。
[1463]
lcms ms(esi)m/z 172[m+h]
+
[1464]
中间体e-7
[1465]
(r)-3-(3,3-二甲基丁氧基)吡咯烷盐酸盐
[1466][1467]
中间体e-7通过与中间体e-6基本上相同的方法制备。
[1468]
中间体e-8
[1469]
2,2-二甲基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐
[1470][1471]
步骤1.
[1472][1473]
在0℃下，在30min的时期内，向cui(6.85g,36.0mmol)在无水乙醚(100ml)中的悬浮液中添加甲基锂在二乙氧基甲烷中的溶液(47ml,75mmol,1.6m)。在0℃下将混合物搅拌30min。在0℃下，在30min的时期内，向以上混合物中逐滴添加3-甲基环戊-2-烯-1-酮(2.88g,30.0mmol)。在0℃下将所得混合物再搅拌2h。接着将反应用饱和nh4cl(150ml)淬灭，并且过滤。将滤液用乙醚(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层经无水mg2so4干燥并过滤。减压蒸发滤液以提供3,3-二甲基环戊-1-酮(2.52g)。
[1474]
步骤2.
[1475][1476]
在0℃下，向3,3-二甲基环戊-1-酮(2.52g,22.5mmol)在30ml的thf中的溶液中添加三甲基甲硅烷基甲腈(3.35g,33.8mmol)和zni2(72mg,0.225mmol)。在0℃下将混合物搅拌3h，并且在60℃下搅拌3h。滤除所得固体。蒸发滤液以获得3,3-二甲基-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1-甲腈。
[1477]
步骤3.
[1478][1479]
在0℃下，在氩气氛下，向3,3-二甲基-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1-甲腈(4.76g,22.5mmol)在50ml的thf中的溶液中逐滴添加氢化铝锂在thf中的溶液(27ml,1.0mol)。在室温下搅拌16h之后，在冷却下缓慢添加氢氧化钠溶液(20％)。在用乙酸乙酯(30ml)稀释之后滤除固体。蒸发滤液以产生1-(氨基甲基)-3,3-二甲基环戊-1-醇(6.22g)。
[1480]
lcms：lc保留时间1.314min。ms(esi)m/z 144[m+h]
+
。
[1481]
步骤4.
[1482][1483]
向碳酸钾(6.22g,45.1mmol)在水(30ml)中的溶液中添加1-(氨基甲基)-3,3-二甲基环戊-1-醇(3.23g,22.6mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液。将混合物冷却至0℃，接着逐滴地用2-氯乙酰氯(2.8g,24.8mmol)处理。在添加完成之后，使反应混合物升温至25℃，并且将其搅拌16h。将水层用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以产生2-氯-n-((1-羟基-3,3-二甲基环戊基)甲基)乙酰胺(4.95g)。
[1484]
步骤5.
[1485][1486]
在30min内，向叔丁醇钾(5.06g,45.1mmol)在叔丁醇(40ml)中的混合物中添加含2-氯-n-((1-羟基-3,3-二甲基环戊基)甲基)乙酰胺(4.95g,22.5mmol)的thf(30ml)。在室温下将所得混合物搅拌16h，随后将它浓缩。将残余物用etoac和水稀释，分离有机层，用盐水洗涤，并且浓缩以提供2,2-二甲基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-8-酮(4.13g)。
[1487]
步骤6.
[1488][1489]
在室温下，向2,2-二甲基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-8-酮(4.13g,22.5mmol)在thf(50ml)中的溶液中添加四氢呋喃-硼烷(7.75g,90.2mmol)。使反应混合物回流2h。接着，将反应冷却至室温。小心地添加meoh，并且将混合物真空浓缩。向所得混合物中添加meoh(50ml)和n,n,n',n'-四甲基乙二胺(10.5g,90.2mmol)，并且在78℃下将反应搅拌过夜。将反应浓缩，并且将残余物用etoac和水稀释。分离有机层，用盐水洗涤，并且真空浓缩以产生粗物质。向粗产物中添加hcl/二噁烷(5ml)，并且在室温下搅拌1h。接着将它浓缩以产生呈黄色固体的2,2-二甲基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(566mg，7％产率，对于6步)。
[1490]
lcms(酸性)：lc保留时间1.42min。ms(esi)m/z 170[m+h]
+
。
[1491]
中间体e-9
[1492]
2,2,8-三甲基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐
[1493][1494]
中间体e-9以类似于中间体e-8的方式合成。
[1495]
中间体e-10
[1496]
2-(三氟甲氧基)-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐
[1497][1498]
步骤1.
[1499][1500]
在惰性(n2)氛围下，向氢化钠(2.85g，71.3mmol，60％，在石蜡油中)在30ml无水甲苯中的冷却搅拌悬浮液中缓慢添加环戊-3-烯-1-醇(4.00g,47.6mmol)在甲苯(10ml)中的溶液。在气体形成已停止之后，逐滴添加bnbr(8.94g,52.3mmol)在甲苯(20ml)中的溶液，并且将所得混合物加热至回流，持续12h。分小份添加含甲醇的甲苯以分解残余nah。将反应混合物分配于水与乙酸乙酯(各自20ml)之间，并且分离两相。将有机相经硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂。将残余物通过combi-flash(100％pe)来纯化以提供呈黄色油状物的((环戊-3-烯-1-基氧基)甲基)苯(8.00g，96.6％产率)。
[1501]
lcms(酸性)：lc保留时间2.18min；ms(esi)m/z未观察到。
[1502]
步骤2.
[1503][1504]
在0℃下，向((环戊-3-烯-1-基氧基)甲基)苯(8.00g,45.9mmol)在dcm(80ml)中的搅拌溶液中一次性添加m-cpba(8.69g,50.5mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌2h，随后使它缓慢升温至室温。将反应混合物缓慢地用饱和nahso3和nahco3溶液(1:1,150ml)淬灭。将反应用etoac稀释。分离各层。将水层用etoac(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤，并且减压浓缩。将粗产物通过combi-flash(ea/pe＝0-5％)来纯化以提供呈黄色油状物的3-(苯甲基氧基)-6-氧杂双环[3.1.0]己烷(7.06g,80.8％)。
[1505]
lcms(酸性)：lc保留时间1.875,1.95min。ms(esi)m/z 213[m+na]
+
。
[1506]
步骤3.
[1507][1508]
在0℃下，向3-(苯甲基氧基)-6-氧杂双环[3.1.0]己烷(7.06g,37.1mmol)在80ml的thf中的溶液中逐滴添加lialh4的溶液(44.5ml，44.5mmol，1.0m，在thf中)。在0℃下将反应混合物搅拌2h，并且快速升温至室温，持续5min。向这个混合物中添加硅藻土/na2so410h2o(1:1，总计100g)，直至气体停止逸出。将固体混合物溶解于乙醚中，并且经硅藻土塞过滤以产生呈黄色油状物的3-(苯甲基氧基)环戊-1-醇(3.44g,48.2％)。
[1509]
lcms(酸性)：lc保留时间1.83min。ms(esi)m/z 193[m+h]
+
。
[1510]
步骤4.
[1511][1512]
在0℃下，向3-(苯甲基氧基)环戊-1-醇(3.44g,17.9mmol)在40ml的thf中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(15.20g,35.8mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌4h。将反应混合物缓慢地用饱和nahso3和nahco3溶液(1:1,100ml)淬灭。将反应用etoac稀释。分离各层。将水层用etoac(150ml
×
2)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤，并且减压浓缩以提供呈黄色油状物的3-(苯甲基氧基)环戊-1-酮(2.67g,78.5％)。
[1513]
lcms(酸性)：lc保留时间1.896min。ms(esi)m/z 191[m+h]
+
。
[1514]
步骤5.
[1515][1516]
在0℃下，向3-(苯甲基氧基)环戊-1-酮(2.10g,11.0mmol)在25ml的四氢呋喃中的溶液中添加三甲基甲硅烷基甲腈(1.75g,17.7mmol)和zni2(352mg,1.10mmol)。在0℃下将混合物搅拌6h，并且在60℃下搅拌16h。滤除固体，并且蒸发滤液。将残余物通过sgc(pe:ea＝20:1)来纯化以产生呈黄色油状物的3-(苯甲基氧基)-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1-甲腈(2.25g,70.4％)。
[1517]
lcms(酸性)：lc保留时间2.66min。ms(esi)m/z 312[m+na]
+
。
[1518]
步骤6.
[1519][1520]
在0℃下，在氩气氛下，向3-(苯甲基氧基)-1-((三甲基甲硅烷基)氧基)环戊烷-1-甲腈(2.25g,7.77mmol)在15ml的四氢呋喃中的溶液中逐滴添加氢化铝锂在四氢呋喃中的溶液(9.33ml,9.33mmol)。在室温下搅拌16h之后，在冷却下缓慢添加氢氧化钠溶液(20％)。在用乙酸乙酯稀释之后过滤固体，并且蒸发有机滤液以产生呈黄色油状物的1-(氨基甲基)-3-(苯甲基氧基)环戊-1-醇(1.60g,93.0％)。
[1521]
lcms(酸性)：lc保留时间1.296min。ms(esi)m/z 222[m+h]
+
。
[1522]
步骤7.
[1523][1524]
向碳酸钾(2.0g,14.5mmol)在水(15ml)中的溶液中添加1-(氨基甲基)-3-(苯甲基氧基)环戊-1-醇(1.60g,7.23mmol)在乙酸乙酯(15ml)中的溶液。将混合物冷却至0℃，接着用2-氯乙酰氯(980mg,8.68mmol)处理。在添加完成之后，使反应混合物升温至25℃，并且将其搅拌16h。将水层用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩以产生呈黄色油状物的n-((3-(苯甲基氧基)-1-羟基环戊基)甲基)-2-氯乙酰胺(1.90g,88.2％)。
[1525]
lcms(酸性)：lc保留时间1.86min。ms(esi)m/z 298[m+h]
+
。
[1526]
步骤8.
[1527][1528]
在10min内，向叔丁醇钾(1.43g,12.8mmol)在叔丁醇(15ml)中的溶液中添加含n-((3-(苯甲基氧基)-1-羟基环戊基)甲基)-2-氯乙酰胺(1.90g,6.38mmol)的thf(15ml)，并且继续在室温下将所得混合物搅拌16h，随后将它浓缩。将残余物分配于etoac(100ml)与水(100ml)之间。分离有机层，用盐水(50ml
×
2)洗涤，并且浓缩以提供2-(苯甲基氧基)-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-8-酮(1.50g,90.0％)。
[1529]
lcms(酸性)：lc保留时间1.81,1.84min。ms(esi)m/z 262[m+h]
+
。
[1530]
步骤9.
[1531][1532]
在室温下，向2-(苯甲基氧基)-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-8-酮(1.30g,4.97mmol)在thf(15ml)中的溶液中添加四氢呋喃-硼烷(14.9ml,14.9mmol)。使反应混合物回流2h，接着冷却至室温。小心地添加meoh，并且将溶剂减压浓缩。向所得混合物中添加meoh(15ml)和n,n,n',n'-四甲基乙二胺(2.31g,19.9mmol)。在75℃下将反应搅拌过夜。将反应浓缩，并且将残余物用etoac(50ml)和水(50ml)稀释。分离有机层，用盐水(50ml
×
2)洗涤，并且真空浓缩以产生呈黄色油状物的2-(苯甲基氧基)-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷(1.15g,93.5％)。
[1533]
lcms(酸性)：lc保留时间1.531,1.558min。ms(esi)m/z 248[m+h]
+
。
[1534]
步骤10.
[1535][1536]
向2-(苯甲基氧基)-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷(1.20g,4.85mmol)在1,4-二噁烷(10ml)/h2o(10ml)中的反应溶液中添加二碳酸二叔丁酯(3.18g,14.6mmol)和na2co3(1.54g,14.6mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。将反应溶液浓缩。将残余物溶于ea(50ml)中。将ea溶液用盐水(50ml)洗涤。将有机相浓缩并通过sgc(pe:ea＝5:1)来纯化以产生呈黄色油状物的2-(苯甲基氧基)-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(1.20g,71.2％)。
[1537]
lcms(酸性)：lc保留时间2.205,2.242min。ms(esi)m/z 292[m-tbu]
+
[1538]
步骤11.
[1539][1540]
向2-(苯甲基氧基)-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(1.20g,3.45mmol)在etoac(25ml)中的溶液中添加pd/c。将烧瓶连接于氢化装置。在氢气下将体系
搅拌5h。滤除催化剂。将滤液浓缩以产生呈无色油状物的2-羟基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(810mg,91.1％)。
[1541]
lcms(酸性)：lc保留时间1.736min。ms(esi)m/z 202[m-t-bu]
+
。
[1542]
步骤12.
[1543][1544]
向烧瓶中装入agotf(1.65g,6.41mmol)、select-f(1.14g,3.21mmol)、kf(497mg,8.55mmol)和2-羟基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(550mg,2.14mmol)。将烧瓶用氩气吹扫。接着，添加etoac(15ml)，随后添加tmscf3(912mg,6.41mmol)和2-氟吡啶(623mg,6.41mmol)。在室温下，在氩气氛下，将反应混合物搅拌过夜。将混合物经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并通过combi-flash(100％pe)来纯化以提供呈黄色油状物的2-(三氟甲氧基)-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(420mg,60.4％)。
[1545]
lcms：lc保留时间2.170min。ms(esi)m/z 270[m-t-bu]
+
。
[1546]
步骤13.
[1547][1548]
向2-(三氟甲氧基)-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(650mg,2.0mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液中添加hcl/1,4-二噁烷(10.0ml)。在室温下将溶液搅拌2h。将混合物浓缩以产生呈黄色油状物的2-(三氟甲氧基)-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(523mg,100％)。
[1549]
lcms：lc保留时间1.28min。ms(esi)m/z 226[m+h]
+
。
[1550]
中间体e-11
[1551]
6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯
[1552][1553]
步骤1.
[1554][1555]
向nah(3.01g,75.33mmol)在dmso(120ml)中的悬浮液中添加三甲基碘化亚砜(19.59g,89.03mmol)，随后添加1-苯甲基吡咯烷-3-酮(12.00g,68.48mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3h。将反应混合物通过添加水(500ml)来淬灭，并且将混合物用etoac(500ml
×
2)萃取。将合并的萃取物用水(300ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以提供呈棕色油状物的5-苯甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷(12.00g,92.6％)。
[1556]
lcms：lc保留时间1.370min。ms(esi)m/z 190[m+h]
+
。
[1557]
步骤2.
[1558][1559]
在0℃下，向5-苯甲基-1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷(12.00g,63.4mmol)在60ml的meoh中的溶液中逐滴添加90ml的28％nh4oh。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用500ml的etoac稀释，用水(200ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过combi-flash(meoh/dcm＝0-10％)来纯化以产生呈黄色油状物的3-(氨基甲基)-1-苯甲基吡咯烷-3-醇(5.93g,45.3％)。
[1560]
lcms：lc保留时间1.10min。ms(esi)m/z 207[m+h]
+
。
[1561][1562]
在-20℃下，在ar下，向3-(氨基甲基)-1-苯甲基吡咯烷-3-醇(6.08g,29.5mmol)在dcm(50ml)中的搅拌溶液中添加三乙胺(8.95g,88.4mmol)，随后逐滴添加2-氯乙酰氯(3.33g,29.5mmol)。在相同温度下将反应混合物搅拌0.5h，接着升温至室温，持续1h。将反应混合物用dcm(100ml)稀释，并且依次用饱和nh4cl溶液(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。将有机层干燥(na2so4)并真空浓缩以产生粗产物，将其通过自动快速色谱法(0-5％meoh/dcm)来纯化以产生呈黄色油状物的产物n-((1-苯甲基-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-2-氯乙酰胺(4.70g，56％产率)。
[1563]
lcms：lc保留时间0.578min。ms(esi)m/z 283[m+h]
+
。
[1564]
步骤3.
[1565][1566]
在0℃下，在ar下，向n-((1-苯甲基-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)-2-氯乙酰胺(0.35g，1.24mmol，1.0当量)在thf(5ml)中的溶液中添加t-buok在thf中的溶液(1.0m,1.49ml,1.49mmol)。在相同温度下将混合物搅拌15min，接着在室温下搅拌1h。将反应用h2o(20ml)稀释，并且用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的萃取物用饱和盐水(20ml)洗涤，随后经na2so4干燥。真空移除溶剂以产生粗产物，将其通过自动快速色谱法(0-5％meoh/dcm)来纯化以产生呈白色固体的产物2-苯甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮(178mg，58％产率)。
[1567]
lcms：lc保留时间1.251min。ms(esi)m/z 247[m+h]
+
。
[1568]
步骤4.
[1569][1570]
在0℃下，在ar下，向2-苯甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮(2.36g,9.58mmol,1.0当量)在thf(150ml)中的搅拌溶液中添加lialh4的thf溶液(14.4ml，1m，14.4mmol，1.5当量)。将混合物加热至回流，持续1h。接着，将反应冷却至0℃，并且通过添加h2o(5ml)，随后添加na2co3(2.03g，19.2mmol，2.0当量)和(boc)2o(4.18g，19.2mmol，2.0当量)来淬灭。在室温下将混合物搅拌3h。将反应用h2o(200ml)稀释，并且用etoac(200ml
×
2)萃取。将合并的萃取物用饱和盐水(200ml)洗涤，并且经na2so4干燥。真空移除溶剂以产生粗产物，将其通过自动快速色谱法(0-20％etoac/庚烷)来纯化以产生呈无色油状物的产物2-苯甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(2.59g，82％产率)。
[1571]
lcms：lc保留时间1.484min。ms(esi)m/z 333[m+h]
+
。
[1572]
步骤5.
[1573][1574]
在室温下，向2-苯甲基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(3.00g，9.0mmol，1.0当量)在meoh(50ml)中的溶液中添加pd/c(10％,2.0g)和甲酸铵(4.00g，63.4mmol，7.0当量)。将混合物加热至回流，持续1h。通过过滤移除pd/c，并且将滤液真空浓缩以产生呈无色油状物的产物6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-甲酸叔丁酯(2.0g，91.5％产率)。
[1575]
lcms：lc保留时间1.417min。ms(esi)m/z 243[m+h]
+
。
[1576]
中间体e-12
[1577]
2-新戊基吗啉
[1578][1579]
步骤1.
[1580][1581]
在0℃下，向4,4-二甲基戊-2-酮(1.0g,8.76mmol)在15ml的meoh中的溶液中逐滴添加br2(1.40g,8.76mmol)，在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩以提供呈棕色油状物的粗制1-溴-4,4-二甲基戊-2-酮(1.69g,100％)。
[1582]
步骤2.
[1583][1584]
向1-溴-4,4-二甲基戊-2-酮(1.69g,8.75mmol)在40ml的ch3cn中的反应溶液中添加2-(苯甲基氨基)乙醇(1.99g,13.1mmol)和k2co3(1.81g,13.1mmol)。接着在80℃下将反应加热过夜。将反应混合物浓缩。将残余物溶解于etoac(100ml)中。将乙酸乙酯溶液用盐水(50ml)、水(50ml)洗涤，接着浓缩。将残余物通过制备型tlc来纯化以提供呈黄色油状物的1-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)-4,4-二甲基戊-2-酮(500mg,21.7％)。
[1585]
lcms：lc保留时间1.624min。ms(esi)m/z 264[m+h]
+
。
[1586]
步骤3.
[1587][1588]
向1-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)-4,4-二甲基戊-2-酮(500mg,1.90mmol)在10ml
的meoh中的溶液中分批添加nabh4(351mg,9.49mmol)。在室温下将反应混合物搅拌5h。将反应混合物用nh4cl溶液淬灭，浓缩，用etoac(20ml
×
4)萃取。将有机溶液用盐水、水洗涤，接着经na2so4干燥，过滤并浓缩以提供呈黄色油状物的1-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)-4,4-二甲基戊-2-醇(430mg,85.3％)。
[1589]
lcms：lc保留时间1.555min。ms(esi)m/z 266[m+h]
+
。
[1590]
步骤4.
[1591][1592]
在室温下，向1-(苯甲基(2-羟基乙基)氨基)-4,4-二甲基戊-2-醇(400mg,1.51mmol)在10ml的thf中的溶液中逐滴添加ph3p(1.19g,4.52mmol)和diad(913mg,4.52mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。将反应通过nh4cl来淬灭，用etoac萃取，浓缩，用etoac稀释。滤除固体。将滤液浓缩并通过制备型tlc(pe:ea＝3:1)来纯化以提供呈粉红色油状物的4-苯甲基-2-新戊基吗啉(100mg,26.7％)。
[1593]
lcms：lc保留时间2.047min。ms(esi)m/z 248[m+h]
+
。
[1594]
步骤5.
[1595][1596]
向4-苯甲基-2-新戊基吗啉(100mg,0.404mmol)在30ml的meoh中的反应溶液中添加10％pd/c(100mg)。在室温下，在h2下，将反应搅拌4h。将反应混合物过滤并浓缩以提供呈粉红色油状物的2-新戊基吗啉(45mg,70.8％)。
[1597]
lcms：lc保留时间1.529min。ms(esi)m/z 158[m+h]
+
。
[1598]
中间体e-13
[1599]
2-(3,3-二甲基丁基)吗啉盐酸盐
[1600][1601]
步骤1.
[1602][1603]
向2-(苯甲基氨基)乙-1-醇(20.00g,132mmol)在50ml的dcm中的溶液中逐滴添加含naoh(5.29g,132mmol)的50ml的h2o和2-氯乙酰氯(14.9g,132mmol)。在室温下将反应混
合物搅拌过夜。分离反应混合物，并且用水洗涤。将有机相经na2so4干燥，过滤并浓缩以提供呈黄色油状物的n-苯甲基-2-氯-n-(2-羟基乙基)乙酰胺(29.00g,96％)。
[1604]
lcms：lc保留时间1.523min。ms(esi)m/z 228[m+h]
+
。
[1605]
步骤2.
[1606][1607]
向t-buok(23.70g,211mmol)在100ml的t-buoh中的悬浮液中逐滴添加含n-苯甲基-2-氯-n-(2-羟基乙基)乙酰胺(24.00g,105mmol)的100ml的thf。在室温下将反应混合物搅拌2h。将反应混合物浓缩，用180ml的etoac稀释。将乙酸乙酯溶液用水(100ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以提供呈黄色油状物的4-苯甲基吗啉-3-酮(18.00g,89.3％)。
[1608]
lcms：lc保留时间1.512min。ms(esi)m/z 192[m+h]
+
。
[1609]
步骤3.
[1610][1611]
在-78℃下，向4-苯甲基吗啉-3-酮(5.00g,26.1mmol)在60ml的thf中的溶液中添加n-buli(2.5m，在己烷中，12.6ml，31.4mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌45min之后，添加3,3-二甲基丁醛(3.14g,31.4mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌1h，接着使其升温至室温，过夜。将反应混合物通过nh4cl水溶液来淬灭。将水相用ea(100ml
×
2)萃取。将有机溶液浓缩并通过combi-flash(ea/pe＝0-100％)来纯化以提供呈黄色油状物的4-苯甲基-2-(1-羟基-3,3-二甲基丁基)吗啉-3-酮(3.78g,49％)。
[1612]
lcms：lc保留时间2.006min。ms(esi)m/z 292[m+h]
+
。
[1613]
步骤4.
[1614][1615]
向4-苯甲基-2-(1-羟基-3,3-二甲基丁基)吗啉-3-酮(3.48g,11.9mmol)在20ml的thf中的溶液中添加bh3.thf(1m，在thf中，35.8ml，35.8mmol)。在55℃下将反应混合物加热2h。将反应混合物冷却至室温，通过meoh(1ml)来淬灭，接着浓缩。将残余物溶解于meoh(30ml)中。向甲醇溶液中添加tmeda(5.54g,47.8mmol)。在80℃下将反应混合物加热过夜。
将反应浓缩。将残余物溶解于etoac(100ml)中。将etoac溶液用盐水(80ml
×
2)洗涤并浓缩以提供呈黄色油状物的粗制1-(4-苯甲基吗啉-2-基)-3,3-二甲基丁-1-醇(3.0g,90％)。
[1616]
lcms：lc保留时间1.526min。ms(esi)m/z 278[m+h]
+
。
[1617]
步骤5.
[1618][1619]
向1-(4-苯甲基吗啉-2-基)-3,3-二甲基丁-1-醇(1.0g,3.60mmol)在dcm(10ml)中的溶液中添加dmap(88mg,0.721mmol)和tea(728mg,7.21mmol)。将反应混合物冷却至0℃。分批添加tscl(825mg,4.33mmol)。使反应混合物升温至室温，并且搅拌过夜。将反应混合物通过水(20ml)来淬灭，用dcm(30ml
×
2)萃取。将dcm溶液用水洗涤并浓缩。接着将残余物通过制备型tlc(pe:ea＝3:1)来纯化以提供呈黄色油状物的4-甲基苯磺酸1-(4-苯甲基吗啉-2-基)-3,3-二甲基丁酯(840mg,54％)。
[1620]
lcms：lc保留时间1.697min。ms(esi)m/z 432[m+h]
+
。
[1621]
步骤6.
[1622][1623]
在0℃下，向4-甲基苯磺酸1-(4-苯甲基吗啉-2-基)-3,3-二甲基丁酯(840mg,1.95mmol)在thf(5ml)中的溶液中添加lialh4(1m，在thf中，5.84ml)。使反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用na2so4水溶液(2ml)淬灭并过滤。将滤饼用etoac洗涤。将合并的etoac溶液经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型tlc(pe:ea＝4:1)来纯化以提供呈黄色油状物的4-苯甲基-2-(3,3-二甲基丁基)吗啉(283mg,55.6％)。
[1624]
lcms：lc保留时间1.661min。ms(esi)m/z 262[m+h]
+
。
[1625]
步骤7.
[1626][1627]
向4-苯甲基-2-(3,3-二甲基丁基)吗啉(283mg,1.08mmol)在50ml的meoh中的溶液中添加500mg的10％pd/c。在室温下，在h2下，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩。将残余物溶解于2ml的dcm中，添加5ml的4m hcl的二噁烷溶液。在室温下将反应混合物搅拌20min，浓缩以提供呈白色固体的2-(3,3-二甲基丁基)吗啉盐酸盐
(200mg,88.9％)。
[1628]
lcms：lc保留时间1.488min。ms(esi)m/z 172[m+h]
+
。
[1629]
中间体e-14
[1630]
2-(4,4-二甲基戊基)吗啉
[1631][1632]
步骤1.
[1633][1634]
在-78℃下，向草酰氯(1.93g,15.2mmol)在dcm(40ml)中的搅拌溶液中缓慢添加dmso(0.79ml,11.0mmol)，并且在这个温度下将所得混合物搅拌30min。在10min内缓慢添加2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(3.00g,13.8mmol)在dcm(10ml)中的溶液，并且搅拌1h。接着逐滴添加tea(6.29g,62.1mmol)，并且搅拌0.5h。使反应混合物缓慢升温至室温，接着用水(30ml)淬灭。在用dcm(20ml
×
3)萃取之后，将有机层接连地用hcl(10ml,1m)、饱和na2co3水溶液(30ml)和盐水(30ml)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩以提供呈黄色油状物的2-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(2g，67％产率)。
[1635]
lcms：lc保留时间1.49min；ms(esi)m/z 160[m-t-bu]
+
。
[1636]
步骤2.
[1637][1638]
在0℃下，向(3,3-二甲基丁基)(三苯基)磷鎓甲烷磺酸盐(2.05g,4.6mmol)在thf(30ml)中的溶液中添加氢化钠(60％，在矿物油上，223mg，9.2mmol)。将混合物搅拌30min。向反应混合物中逐滴添加2-甲酰基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.0g,4.6mmol)在thf(10ml)中的溶液，并且在50℃下将混合物搅拌4h。添加盐酸(1n)，并且将混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并且将残余物通过硅胶色谱法来纯化，使用pe/ea(20/1)作为洗脱剂，以产生呈无色油状物的(e)-2-(4,4-二甲基pent-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(490mg，37％产率)。
[1639]
lcms：lc保留时间2.30min；ms(esi)m/z 228[m-t-bu]
+
。
[1640]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ5.72-7.65(m,1h),5.43-5.38(m,1h),4.13(t,j＝8.4hz,1h),3.88-3.52(m,4h),2.94(t,j＝11.2hz,1h),2.68(s,1h),2.01(d,j＝8.0hz,2h),1.47(s,9h),0.90(s,9h)ppm。
[1641]
步骤3.
[1642][1643]
向(e)-2-(4,4-二甲基戊-1-烯-1-基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(430mg,1.4mmol)在dcm(3ml)中的搅拌溶液中添加hcl/二噁烷(4ml)。在室温下将反应搅拌1h。接着将反应溶液浓缩以产生呈白色固体的(e)-2-(4,4-二甲基戊-1-烯-1-基)吗啉(250mg，90％产率)。
[1644]
lcms：lc保留时间1.48min。ms(esi)m/z 184[m+h]
+
。
[1645]
步骤4.
[1646][1647]
向(e)-2-(4,4-二甲基戊-1-烯-1-基)吗啉(250mg,0.77mmol)在meoh(6ml)中的溶液中添加pd/c(10％,100mg)。在室温下，在h2下，将反应混合物搅拌1h。接着，将反应混合物过滤并浓缩以产生呈白色固体的2-(4,4-二甲基戊基)吗啉(220mg，87％产率)。
[1648]
lcms：lc保留时间1.54min。ms(esi)m/z 186[m+h]
+
。
[1649]
中间体e-15
[1650]
4-(叔丁氧基)-2-甲基吡咯烷
[1651][1652]
步骤1.
[1653][1654]
向4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯(5.67g,20.3mmol)在thf(60ml)中的搅拌溶液中添加2,2,2-三氯乙亚胺酸叔丁酯(3.6ml)。在室温下将混合物搅拌3h。接着，添加额外的2,2,2-三氯乙亚胺酸叔丁酯(3.6ml)，并且在室温下搅拌0.5h。分几份添加剩余部分的2,2,2-三氯乙亚胺酸叔丁酯(29.1ml)。在添加完成之后，在室温下将溶液搅拌48h。向反应混合物中添加dcm(60ml)。将混合物经硅藻土塞过滤，并且将滤液减压浓缩至干燥以产生粗物质，将其通过反相硅胶柱色谱法来纯化以产生呈无色油状物的所需化合物4-(叔丁氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯(1.75g,25.7％)。
[1655]
lcms：lc保留时间2.12min。ms(esi)m/z 336[m+h]
+
。
[1656]
步骤2.
[1657][1658]
在-78℃下，向4-(叔丁氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苯甲酯2-甲酯(1.75g,4.17mmol)在无水四氢呋喃(40.0ml)中的冷却搅拌溶液中添加dibal-h(1m，在甲苯中)(20.9ml)。在相同温度下，在氩气氛下搅拌反应。接着使混合物缓慢升温至室温，并且在室温下搅拌过夜。接着，添加饱和酒石酸钾钠四水合物溶液(40ml)，并且搅拌1h。将混合物经硅藻土塞过滤。将滤液减压浓缩以产生粗物质，将其通过快速色谱法(pe/ea＝2/1)来纯化以产生呈浅黄色油状物的所需化合物4-(叔丁氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(850mg,53.0％)。
[1659]
lcms：lc保留时间1.99min。ms(esi)m/z 308[m+h]
+
。
[1660]
步骤3.
[1661][1662]
在冰浴温度下，向4-(叔丁氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(700mg,2.28mmol)在dcm(30ml)中的溶液中添加mscl(521mg,4.55mmol)和et3n(690mg,6.83mmol)。接着在室温下将混合物搅拌过夜。将混合物真空浓缩至干燥，并且将残余物溶解于乙酸乙酯(80ml)中。将乙酸乙酯溶液用饱和nahco3溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，接着过滤。将滤液减压浓缩以产生粗物质，将其通过快速色谱法(pe/ea＝2/1)来纯化以产生呈无色油状物的所需化合物4-(叔丁氧基)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(860mg,98.0％)。
[1663]
lcms：lc保留时间2.08min。ms(esi)m/z 386[m+h]
+
。
[1664]
步骤4.
[1665][1666]
在氩气氛下，向4-(叔丁氧基)-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(860mg,2.23mmol)在二噁烷(30ml)中的溶液中添加(bu4n)bh4(2.29g,9.92mmol)。接着，将混合物加热至100℃，并且在相同温度下搅拌5h。在冷却至室温之后，将混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释。将乙酸乙酯溶液用水(80ml)和盐水(150ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯(80ml
×
2)反萃取。将合并的有机相经无水na2so4干燥并过滤。将滤液减压浓缩以产生粗物质，将其通过硅胶色谱法(pe/ea＝5/1)来纯化以产生呈无色油状物的所需化合物4-(叔丁氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(530mg,81.5％)。
[1667]
lcms：lc保留时间2.22min。ms(esi)m/z 314[m+na]
+
。
[1668]
步骤5.
[1669][1670]
向4-(叔丁氧基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(530mg,1.82mmol)在meoh(20ml)中的溶液中添加pd(oh)2(150mg)。在室温下，在氢气氛下，将混合物搅拌过夜。将混合物用meoh(20ml)稀释，经硅藻土塞过滤。将滤液浓缩至干燥以产生粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(100％ea)来纯化以产生呈浅黄色油状物的所需化合物4-(叔丁氧基)-2-甲基吡咯烷(70mg,24.5％)。
[1671]
lcms：lc保留时间1.35min。ms(esi)m/z 158[m+h]
+
。
[1672]
中间体e-16
[1673]
(2r,4r)-4-(叔丁氧基)-2-甲基吡咯烷
[1674][1675]
中间体e-16以与以上所述的中间体e-15基本上相同的方式制备。
[1676]
中间体e-17
[1677]
3-(3,3-二甲基丁基)吡咯烷-2-酮
[1678][1679]
步骤1.
[1680][1681]
在0℃下，向二异丙胺(3.18g,31.4mmol)在thf(50ml)中的溶液中添加n-buli(13.7ml,34.2mmol)，并且搅拌0.5h。将混合物冷却至-78℃，并且添加1-苯甲基吡咯烷-2-酮(5g,28.5mmol)。将混合物搅拌0.5h，接着添加1-溴-3,3-二甲基-丁烷(7.07g,42.8mmol)，并且从-78℃至室温搅拌16h。将反应用水(2ml)淬灭，用乙酸乙酯(50ml)萃取。将乙酸乙酯溶液用盐水(50ml
×
2)洗涤。将水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物通过combi-flash(ea/pe＝0-10％)来纯化以产生呈黄色油状物的1-苯甲基-3-(3,3-二甲基丁基)吡咯烷-2-酮(2.90g，39.2％产率)。
[1682]
lcms(酸性)：lc保留时间2.21min。ms(esi)m/z 260[m+h]
+
。
[1683]
步骤2.
[1684][1685]
向1-苯甲基-3-(3,3-二甲基丁基)吡咯烷-2-酮(1.8g,6.9mmol)在甲苯(6ml)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸(4.17g,27.8mmol)。在微波炉中，在195℃下，将反应混合物搅拌40min。将混合物倾倒至少量饱和nahco3(10ml)中，用ea(50ml)萃取。将ea溶液用盐水(50ml
×
3)洗涤。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将粗残余物通过combi-flash(ea/pe＝60％-100％)来纯化以产生呈黄色固体的3-(3,3-二甲基丁基)吡咯烷-2-酮(500mg，42.6％产率)。lcms(酸性)：lc保留时间1.89min。ms(esi)m/z 170[m+h]
+
。
[1686]
中间体g-1a
[1687]
2-溴-5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑
[1688][1689]
步骤1.
[1690][1691]
向5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(中间体c-11)(1.00g,2.52mmol)在ch3cn(8.0ml)中的溶液中添加cubr2(561mg,2.52mmol)和亚硝酸叔丁酯(259mg,2.52mmol)。在80℃下将反应搅拌15min。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物通过sgc(pe/ea＝50/1)来纯化以产生呈红色固体的2-溴-5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑(980mg,84％)。
[1692]
lcms：lc保留时间1.95min。ms(esi)m/z 464[m+h]
+
。
[1693]
以下中间体以与中间体g-1a基本上相同的方案，使用适当中间体c-xx制备。
[1694]
中间体g-1b
[1695]
2-溴-5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑
[1696][1697]
中间体g-2a
[1698]
2-溴-5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑
[1699][1700]
中间体g-2b
[1701]
2-溴-5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑
[1702][1703]
中间体g-3
[1704]
2-溴-5-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)-4-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑
[1705][1706]
中间体g-4
[1707]
2-溴-5-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑
[1708][1709]
中间体g-5
[1710]
2-溴-5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑
[1711][1712]
中间体g-6
[1713]
2-溴-5-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)噻唑
[1714][1715]
中间体g-7
[1716]
2-溴-5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)噻唑
[1717][1718]
中间体r-1
[1719]
3-乙氧基苯磺酰胺
[1720][1721]
在-78℃下，向1-溴-3-乙氧基-苯(1.10g,5.47mmol)在thf(100ml)中的搅拌溶液中缓慢添加含n-buli(701mg,10.9mmol)的thf(50ml)。在-78℃下将反应搅拌2h之后，添加so2(1.75g,27.4mmol)。接着在-78℃下将反应搅拌1h。使反应升温至室温。接着，将反应减压浓缩至干燥。将残余物溶解于dcm(50ml)中。向这个溶液中添加ncs(1.1g,8.21mmol)。在室温下将反应搅拌2h之后，添加浓nh4oh(20ml)。在室温下将反应搅拌16h。接着将混合物用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将乙酸乙酯溶液用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并且过滤。将滤液减压浓缩以产生3-乙氧基苯磺酰胺(829mg,75.3％)。
[1722]
lcms：lc保留时间1.28min。ms(esi)m/z 218[m+nh4]
+
[1723]
中间体r-2
[1724]
3-异丙氧基苯磺酰胺
[1725][1726]
步骤1.
[1727][1728]
向3-溴苯酚(1.00g,5.78mmol)和2-碘丙烷(1.18g,6.94mmol)在dmf(20ml)中的溶液中添加碳酸钾(1.04g,7.51mmol)。将反应加热至55℃，持续12h，接着冷却至室温。向混合物中添加水(20ml)。接着将所得水溶液用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取。将有机层用盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过sgc(pe/ea＝10:1)来纯化以产生呈黄色固体的1-溴-3-异丙氧基苯(880mg，70.8％产率)。
[1729]
lcms：lc保留时间2.32min。ms(esi)m/z 216[m+h]
+
。
[1730]
步骤2.
[1731][1732]
向1-溴-3-异丙氧基苯(670mg,3.12mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中添加苯基甲硫
醇(721mg,4.67mmol)、n,n-二异丙基乙胺(805mg,6.23mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(180mg,0.312mmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(143mg,0.156mmol)。在100℃下，在氩气氛下，将反应搅拌3h。通过tlc测试混合物以确认起始物料被消耗。在冷却至室温之后，将反应混合物经硅藻土过滤。将滤液减压浓缩。将残余物溶解于水(60ml)中。接着将水相用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)来纯化以产生呈无色油状物的苯甲基(3-异丙氧基苯基)硫烷(800mg，89％产率)。
[1733]
步骤3.
[1734][1735]
在0℃下，向苯甲基(3-异丙氧基苯基)硫烷(1.00g,3.47mmol)在乙酸/水(10ml/5ml)中的溶液中添加n-氯丁二酰亚胺(1.39g,10.4mmol)，并且在这个温度下搅拌10分钟。在25℃下搅拌所得混合物，直至反应物被完全消耗(约3h)。将反应用水(10ml)稀释。将水溶液用二氯甲烷(20ml
×
2)萃取。将合并的有机层用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，接着减压浓缩。将残余物再溶解于二氯甲烷(10ml)中。在0℃下，向这个溶液中添加浓氢氧化铵(10ml)。在室温下将反应混合物搅拌12h。分离两层。将水相用二氯甲烷(30ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以提供呈白色固体的3-异丙氧基苯磺酰胺(600mg，80.4％产率)。
[1736]
lcms：lc：保留时间1.78min。ms(esi)m/z 216[m+h]
+
。
[1737]
中间体r-3
[1738]
3-(2,2,2-三氟-1-羟基乙基)苯磺酰胺
[1739][1740]
步骤1.
[1741][1742]
在0℃下，向3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨磺酰基]苯甲酸甲酯(2.00g,4.39mmol)在thf(15ml)中的溶液中逐滴添加libh4(2.00m,22.0ml,0.0439mol)。在添加之后，在18℃下将混合物搅拌16h。lcms显示起始物料被消耗，并且检测到所需ms。将反应用hcl(15ml,2m)淬灭。将水溶液用ea(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥以产生粗产物，将其通过硅胶色谱法(pe/ea＝2/1)来纯化以产生呈黄色固体的3-(羟基甲基)-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺(1.80g，95.9％产率)。
[1743]
lcms：lc保留时间1.93min。ms(esi)m/z 450[m+na]
+
[1744]
步骤2.
[1745][1746]
向3-(羟基甲基)-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-苯磺酰胺(1.80g,4.21mmol)在无水dcm(10ml)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(10.7g,25.3mol)。在室温下将混合物搅拌16h。lcms显示起始物料被消耗，并且检测到所需ms。向混合物中添加na2co3水溶液(15ml)和na2so3水溶液(15ml)。将所得水溶液用dcm(8ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥以产生粗物质，将其通过硅胶色谱法(pe/ea＝2/1)来纯化以产生呈黄色固体的3-甲酰基-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-苯磺酰胺(1.70g，94.9％产率)。
[1747]
lcms：lc保留时间2.04min。ms(esi)m/z 448[m+na]
+
[1748]
步骤3.
[1749][1750]
在0℃下，向3-甲酰基-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺(1.70g,4.00mmol)在thf(12ml)中的溶液中添加三甲基(三氟甲基)硅烷(2.27g,16.0mmol)，随后添加tbaf(1ml,2mmol)。在添加之后，在室温下将混合物搅拌16h。添加额外的tbaf(15ml,30mmol)，并且搅拌10min。向反应混合物中添加hcl(1m,15ml)。将所得水溶液用ea(15ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥以产生粗产物，将其通过制备型tlc(pe/ea＝2/1)来纯化以产生呈黄色固体的n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)苯磺酰胺(0.440g，17.3％产率)。
[1751]
lcms：lc保留时间2.04min。ms(esi)m/z 518[m+na]
+
[1752]
步骤4.
[1753][1754]
在0℃下，向n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)苯磺酰胺(0.440g,0.888mmol)在dcm(5ml)中的溶液中添加tfa(0.506g,4.44mmol)。在室温下将混合物搅拌3h。lcms显示起始物料被完全消耗，并且检测到所需ms。将混合物蒸发至干燥以产生粗产物，将其通过制备型hplc来纯化以产生呈白色固体的3-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)苯磺酰胺(0.0800g，35.3％产率)。
[1755]1h nmr(400mhz,meod)δ8.09(s,1h),7.94(d,j＝8.0hz,1h),7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.60(t,j＝8.0hz,1h),5.18(m,1h)ppm。
[1756]
中间体r-4
[1757]
3-甲基-1-(3-氨磺酰基苯基)哌啶-3-甲酸甲酯
[1758][1759]
步骤1.
[1760][1761]
向3-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-甲酯(2.00g,7.77mmol)在二噁烷(10.0ml)中的溶液中添加hcl的二噁烷溶液(4.00m,11.2ml,44.7mmol)。在室温下将混合物搅拌12h。tlc(pe/ea＝8/1)显示起始物料被完全消耗，并且形成了新的斑点。将混合物蒸发至干燥以产生呈白色固体的3-甲基哌啶-3-甲酸甲酯盐酸盐(0.140g，99.7％产率)。
[1762]
步骤2.
[1763][1764]
向3-甲基哌啶-3-甲酸甲酯盐酸盐(0.500g,2.58mmol)在dmso(8.00ml)中的溶液中添加3-溴苯磺酰胺(0.508g,2.15mmol)、k2co3(0.714g,5.16mmol)、cui(30.0％,0.328g,0.516mmol)和l-脯氨酸(0.0892g,0.775mmol)。将混合物用n2吹扫三次。在90℃下将混合物搅拌16h。lcms显示了所需ms。向混合物中添加h2o(16ml)。将所得水溶液用ea(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩至干燥以产生呈黄色固体的3-甲基-1-(3-氨磺酰基苯基)哌啶-3-甲酸甲酯(0.100g，12.4％产率)。
[1765]
lcms：lc保留时间1.82min。ms(esi)m/z 313[m+h]
+
。
[1766]
中间体r-6
[1767]
3-(二甲基磷酰基)苯磺酰胺
[1768][1769]
步骤1.
[1770][1771]
向3-溴-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺(476mg,1.0mmol)在1,4-二噁烷(15.0ml)中的溶液中添加二甲基氧化膦(78.1mg,1.0mmol)、tea(152mg,1.5mmol)、pdcl2(dppf)2(35.3mg,0.0483mmol)和xantphos(116mg,2.0mmol)。在室温下将混合物搅拌1天，在60℃下搅拌1天，并且在100℃下搅拌1天。真空移除挥发物。将残余物通过用biotage仪器
进行的硅胶色谱法(dcm/meoh＝20/1至10/1)来纯化以提供呈浅黄色油状物的3-二甲基磷酰基-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺(400mg,84％)。
[1772]
lcms：lc保留时间1.82min。ms(esi)m/z 474[m+h]
+
。
[1773]
步骤2.
[1774][1775]
将tfa(1.0ml)添加至3-二甲基磷酰基-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺(400mg,0.845mmol)中。在室温下将混合物搅拌过周末。真空移除挥发物以提供呈浅黄色固体的3-二甲基磷酰基苯磺酰胺(180mg,91％)。
[1776]
lcms：lc保留时间0.91min。ms(esi)m/z 234[m+h]
+
[1777]
中间体r-7
[1778]
3-(1h-吡唑-1-基)苯磺酰胺
[1779][1780]
步骤1.
[1781][1782]
向3-溴苯磺酰胺(5.37g,22.7mmol)在2-丁酮(120ml)中的溶液中添加pmbcl(10.68g,68.2mmol)、nai(341mg,2.3mmol)和k2co3(9.41g,68.2mmol)。在85℃下，在氮气氛下，将反应混合物搅拌过夜。在反应完成之后，将反应混合物过滤并减压浓缩。将残余物溶解于dcm(80ml)中。将dcm溶液用水(60ml
×
3)洗涤，经无水na2so4干燥并减压浓缩以提供呈黄色固体的3-溴-n,n-双(4-甲氧基苯甲基)苯磺酰胺(7.78g,71.8％)。
[1783]
lcms：lc保留时间1.95min。ms(esi)m/z 500[m+na]
+
。
[1784]
步骤2.
[1785][1786]
在手套箱中，向3-溴-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺(1.43g,3.0mmol)在1,4-二噁烷(15.0ml)中的溶液中添加1h-吡唑(306mg,4.5mmol)、叔丁醇钠(721mg,7.5mmol)、cui(57mg，催化量)和1,10-菲咯啉(108mg，催化量)。在120℃下使所得混合物反应过夜。减压移除溶剂，并且将残余物用二氯甲烷(150ml)稀释。将有机相用饱和nahco3水溶液(80ml)、水(80ml)和盐水洗涤。将合并的有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗物质通过fcc(pe/ea＝1/1)来纯化以提供呈白色固体的目标化合物n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-吡唑-1-基-苯磺酰胺(600mg,43％)。
[1787]
lcms：lc保留时间：2.19min。ms(esi)m/z 464[m+h]
+
。
[1788]
步骤3.
[1789][1790]
向n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-吡唑-1-基-苯磺酰胺(700mg,1.51mmol)在dcm(5.0ml)中的溶液中添加tfa(5.0ml)。在室温下使所得混合物反应过夜。减压移除溶剂。将残余物溶解于dcm(50ml)中。将dcm溶液用水(50ml
×
2)、饱和nahco3水溶液(50ml)和盐水洗涤。将dcm溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物通过fcc(pe/ea＝1/1)来纯化以提供呈淡黄色固体的目标化合物3-(1h-吡唑-1-基)苯磺酰胺(230mg,68％)。
[1791]
lcms：lc保留时间：1.59min。ms(esi)m/z 224[m+h]
+
。
[1792]
中间体r-8
[1793]
3-(二氟甲基)苯磺酰胺
[1794][1795]
步骤1.
[1796][1797]
在冰浴中，向3-溴苯甲醛(2.0g,10.8mmol)在dcm(60ml)中的溶液中添加二乙基氨基三氟化硫(2.86ml,21.6mmol)。在环境温度下将所得溶液搅拌过夜，随后通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(80ml)淬灭。在分离之后，将有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将残余油状物通过fcc(pe＝100％)来纯化以提供呈无色油状物的所需化合物1-溴-3-(二氟甲基)苯(1.20g,54％)。
[1798]
lcms：lc保留时间：1.36min。ms(esi)m/z 207[m+h]
+
。
[1799]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.69(s,1h),7.64(d,j＝8hz,1h),7.46(d,j＝7.6hz,1h),7.36(t,j＝8hz,1h),6.77-6.49(t,j＝56.4hz；56hz,1h)ppm。
[1800]
步骤2.
[1801][1802]
在-78℃下，向1-溴-3-(二氟甲基)苯(1.2g,5.80mmol)在无水thf(12.0ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(2.5m，在thf中，2.96ml)。在搅拌1h之后，将二氧化硫(液体)倾倒至烧瓶中。使反应升温至室温，并且搅拌5h。减压移除溶剂，并且将残余物用dcm(12.0ml)稀释。向这个溶液中添加ncs(1.16g,8.7mmol)。在30min之后，添加浓nh4oh(12.0ml)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。减压移除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(80ml)中。将乙酸乙酯溶液用水(100ml
×
2)、盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将粗物质通过fcc
(dcm/meoh＝20/1)来纯化以提供呈黄色固体的所需化合物3-(二氟甲基)苯磺酰胺(780mg,65％)。
[1803]
lcms：lc保留时间0.81min。ms(esi)m/z未观察到。
[1804]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.04-7.76(m,4h),7.54(s,2h),7.33-7.06(t,j＝55.6hz；55.2hz,1h)ppm。
[1805]
中间体r-9
[1806]
3-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯磺酰胺
[1807][1808]
步骤1.
[1809][1810]
向3-硝基苯磺酰胺(5.05g,25.0mmol)在2-丁酮(100ml)中的溶液中添加pmbcl(11.75g,75.0mmol)、nai(375mg,2.50mmol)和k2co3(10.35g,75.0mmol)。接着在85℃下，在氮气氛下，将混合物搅拌过夜。在反应完成之后，将混合物过滤。将滤液减压浓缩。将残余物溶解于dcm(150ml)中。将dcm溶液用水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤。将滤液减压浓缩至干燥以产生呈白色固体的所需化合物n,n-双(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基苯磺酰胺(9.2g,83.17％)。
[1811]
lcms：lc保留时间2.22min。ms(esi)m/z 465[m+na]
+
。
[1812]
步骤2.
[1813][1814]
向n,n-双(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基苯磺酰胺(9.20g,20.8mmol)在甲醇(60ml)和水(12ml)中的溶液中添加铁粉(11.6g,207.9mmol)和nh4cl(11.10g,207.9mmol)。将反应混合物加热至回流，并且搅拌30min。接着将混合物减压浓缩至干燥。将残余物溶解于乙酸乙酯(300ml)中，经硅藻土塞过滤。将滤液用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，接着过滤。将滤液真空浓缩至干燥，并且将粗物质通过反相柱来纯化以产生呈白色固体的3-氨基-n,n-双(4-甲氧基苯甲基)苯磺酰胺(4.26g，49.7％产率)。
[1815]
lcms：lc保留时间2.10min。ms(esi)m/z 413[m+h]
+
。
[1816]
步骤3.
[1817][1818]
在冰浴中，以使得内部温度低于5℃的速率向3-氨基-n,n-双(4-甲氧基苯甲基)苯磺酰胺(824mg,2.0mmol)和nabh3cn(264mg,5.0mmol)在ch2cl2(15ml)中的浆液中逐滴添加
纯tfa(2.22ml,30.0mmol)。接着在氩气氛下，在5min内添加1,1,1-三氟丙-2-酮(560mg,5.0mmol)。在过夜搅拌之后，在0℃下，将混合物缓慢倾倒至饱和nahco3(60ml)中。接着通过逐份添加固体nahco3来中和混合物。将混合物搅拌30min，并且滤除沉淀的固体。分离滤液的两相，并且将水层用ch2cl2(50ml
×
3)萃取。将合并的有机萃取物浓缩至干燥以产生呈黄色油状物的n,n-双(4-甲氧基苯甲基)-3-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯磺酰胺(755mg)。
[1819]
lcms：lc保留时间2.17min。ms(esi)m/z 509[m+h]
+
。
[1820]
步骤4.
[1821][1822]
向n,n-双(4-甲氧基苯甲基)-3-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)-苯磺酰胺(755mg,1.48mmol)在dcm(10ml)中的溶液中添加tfa(10ml)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。通过lcms分析检查的等分试样指示反应完成。通过吹扫氮气将反应浓缩至干燥，接着倾倒至水(60ml)中。接着将水相用dcm(60ml
×
2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干燥以产生粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝2/1)来纯化以产生呈黄色油状物的所需化合物3-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)苯磺酰胺(170mg，42.7％产率)。
[1823]
lcms：lc保留时间1.83min。ms(esi)m/z 269[m+h]
+
。
[1824]
中间体r-10
[1825]
3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氟-苯磺酰胺
[1826][1827]
步骤1.
[1828][1829]
在冰浴中，在0℃下，向3-溴-2-氟-苯胺(2.5g,13.2mmol)在dmf(25ml)中的溶液中添加nah(1.32g,32.9mmol)。在将混合物搅拌30min之后，逐滴添加1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(4.28ml,31.6mol)。使反应混合物升温至室温，并且在室温下搅拌过夜。小心地将反应倾倒至100ml的冰中。分离两层，并且将水相用乙酸乙酯(100ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将粗物质通过硅胶快速色谱法(pe/ea＝10/1)来纯化以产生呈黄色固体的标题化合物3-溴-2-氟-n,n-双[(4-甲氧基苯基)甲基]苯胺(5.86g,98％)。
[1830]
lcms：lc保留时间2.45min。ms(esi)m/z 432[m+h]
+
。
[1831]
步骤2.
[1832]
[1833]
在-78℃下，向3-溴-2-氟-n,n-双(4-甲氧基苯甲基)苯胺(2.0g,4.65mmol)在无水thf(12.0ml)中的溶液中逐滴添加n-buli(2.5m，在己烷中，2.23ml)。在搅拌1h之后，将二氧化硫(液体)倾倒至烧瓶中。使反应升温至室温，并且搅拌5h。减压移除溶剂，并且将残余物用dcm(20.0ml)稀释。向dcm溶液中添加ncs(931mg,6.97mmol)。在30min之后，添加浓nh4oh(20.0ml)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。通过吹扫氮气移除溶剂。将残余物溶解于dcm(100ml)中。将dcm溶液用水(100ml
×
2)、盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。在过滤和浓缩之后，将粗物质通过fcc(dcm/meoh＝10/1)来纯化以提供呈黄色固体的所需化合物3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氟-苯磺酰胺(1.20g,60％)。
[1834]
lcms：lc保留时间：1.72min。ms(esi)m/z 431[m+h]
+
。
[1835]
中间体r-11
[1836]
3-氨基-2-氟苯磺酰胺
[1837][1838]
向中间体r-10(2.5g,5.81mmol)在dcm(10ml)中的溶液中添加tfa(10.0ml)。在75℃下将反应溶液搅拌2h。减压移除溶剂。将残余物溶解于dcm(100ml)中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml
×
2)和盐水(50ml)洗涤。将有机相经无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过sgc(pe:ea＝1:1)来纯化以产生呈黄色固体的标题化合物(860mg,77.9％)。
[1839]
lcms(酸性)：lc保留时间1.390,ms(esi)：m/z 191.1[m+h]
+
。
[1840]
中间体r-12
[1841]
3-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-4-氟苯磺酰胺
[1842][1843]
中间体r-12以与中间体r-10相同的方式制备。
[1844]
中间体r-13
[1845]
3-氨基-4-氟苯磺酰胺
[1846][1847]
中间体r-13以与中间体r-11相同的方式制备。
[1848]
实施例的制备
[1849]
实施例1.
[1850]
n-(4-(2,6-二甲基苯基)-5-(3-氟-5-(新戊基氧基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[1851][1852]
步骤1.
[1853][1854]
向中间体d-6(800mg,2.42mmol)在甲苯/乙醇/h2o(30/15/7.5ml)中的搅拌溶液中添加中间体b-2b(602mg,2.67mmol)、pd(ph3p)4(280mg,0.24mmol)和na2co3(770mg,7.27mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌16h。将反应混合物用水(50ml)稀释。将所得水溶液用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe/ea＝1/1)来纯化以提供呈棕色油状物的标题化合物(510mg,55％)。
[1855]
lcms：lc保留时间2.27min。ms(esi)m/z 385[m+h]
+
。
[1856]
步骤2.
[1857][1858]
在25℃下，向4-(2,6-二甲基苯基)-5-(3-氟-5-(新戊基氧基)苯基)噻唑-2-胺(510mg,1.3mmol)在吡啶(8ml)中的溶液中添加苯磺酰氯(1.17g,6.63mmol)。在室温下将所得溶液搅拌16h。在那之后，将反应混合物用水(10ml)稀释，并且用乙酸乙酯(8ml
×
3)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以提供呈黄色固体的标题化合物(184mg,26.5％)。
[1859]
lc保留时间2.42min。ms(esi)m/z 525[m+h]
+
。
[1860]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.98-8.11(m,2h),7.48-7.56(m,3h),7.28-7.31(m,1h),7.13-7.15(m,2h),6.45-6.49(m,1h)6.37-3.38(m,1h),6.25-6.38(m,1h),3.27(s,2h),2.13(s,6h),0.96(s,9h)ppm。
[1861]
实施例2.
[1862]
n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[1863][1864]
步骤1.
[1865][1866]
向5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-[2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(中间体c-8)(130mg,0.287mmol)在吡啶(10ml)中的溶液中添加苯磺酰氯(75.8mg,0.431mmol)。在室温下将反应搅拌3h。将混合物浓缩。将残余物用盐水(30ml)稀释。将所得水溶液用ea(30ml
×
3)萃取。将有机层合并，并且用盐水(40ml)洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩。将粗产物用在meoh中的k2co3(690mg,5mmol)处理。将所得溶液搅拌1h。将混合物浓缩，并且将粗物质通过制备型hplc来纯化以产生呈黄色固体的标题化合物(62.5mg,36.7％)。
[1867]
lcms：lc保留时间2.424min。ms(esi)m/z 593[m+h]
+
。
[1868]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.80(s,1h),7.92(m,2h),7.67-7.48(m,6h),6.48(d,j＝10.4hz,1h),6.31(m,2h),3.73(m,2h),2.18(s,3h),1.62(t,j＝7.2hz,2h),0.95(s,9h)ppm。
[1869]
实施例3
[1870]
n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[1871][1872]
步骤1.
[1873]
[1874]
向中间体c-7(220.0mg,0.53mmol)在吡啶(5.0ml)中的溶液中添加dmap(65.1mg,0.53mmol)，随后添加苯磺酰氯(283.0mg,1.6mmol)。在50℃下将混合物搅拌16h。将溶液用h2o(30ml)淬灭。将水溶液用乙酸乙酯(30ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以产生呈黄色固体的标题化合物(40.6mg,13.8％)。
[1875]
lcms：lc保留时间2.51min。ms(esi)m/z 554[m+h]
+
。
[1876]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.04-7.97(m,2h),7.61-7.38(m,5h),7.25-7.21(m,2h),6.49-6.36(m,2h),6.33-6.31(s,1h),3.65(t,j＝7.2hz,2h),2.85-2.78(m,1h),1.58(t,j＝7.2hz,3h),1.10-1.02(m,6h),0.91(s,9h)ppm。
[1877]
实施例4.
[1878]
n-(4-(2-异丙氧基苯基)-5-(3-(新戊基氧基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[1879][1880]
步骤1.
[1881][1882]
向中间体b-8(500mg,1.60mmol)在甲苯/乙醇/h2o(3.5ml,v/v/v＝4/2/1)中的溶液中添加(3-(新戊基氧基)苯基)硼酸(400mg,1.92mmol)、pd(ph3p)4(185mg,0.16mmol)、na2co3(510mg,4.81mmol)。在80℃下，在氩气氛下，将所得混合物搅拌16h。将反应冷却至室温，接着过滤。将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe/ea＝3/1)来纯化以提供呈红棕色油状物的标题化合物(580mg,91.6％)。
[1883]
lcms：lc保留时间1.97min。ms(esi)m/z 397[m+h]
+
。
[1884]
步骤2.
[1885][1886]
在通过氩气氛吹扫并在冰浴中冷却至0℃之后，向4-(2-异丙氧基苯基)-5-(3-(新戊基氧基)苯基)噻唑-2-胺(100mg,0.25mmol)在无水吡啶(3ml)中的溶液中添加苯磺酰氯(88.5mg,0.5mmol)。将反应混合物加热至100℃，并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，
并且用水(80ml)稀释。将水相用乙酸乙酯(80ml)萃取。将有机层用水(80ml)再次洗涤，并且用盐水(80ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并且减压浓缩以产生粗物质。将粗物质通过硅胶色谱法(pe/ea＝2/1)来纯化以产生呈浅黄色固体的标题化合物(66.8mg,49.4％)。
[1887]
lcms：lc保留时间2.33min。ms(esi)m/z 537[m+h]
+
。
[1888]1h nmr(400mhz,,氯仿-d))δ8.01(d,j＝7.4hz,2h),7.54
–
7.45(m,3h),7.32(t,j＝7.3hz,1h),7.26(s,2h),7.13(dd,j＝16.1,7.9hz,2h),6.98(d,j＝8.4hz,1h),6.84
–
6.73(m,4h),4.62(dt,j＝12.0,6.0hz,1h),3.43(s,2h),1.33(d,j＝6.0hz,6h),0.99(s,9h)ppm。
[1889]
实施例5
[1890]
n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(4-氟-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)苯基)噻唑-2-基)-1-甲基-1h-吡唑-3-磺酰胺
[1891][1892]
步骤1.
[1893][1894]
在0℃下，向4-(4-氟-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)苯基)噻唑-2-胺(1.4g,4.6mmol)在dmf(20ml)中的溶液中添加1-碘吡咯烷-2,5-二酮(1.00g,4.6mmol)。在室温下将所得溶液搅拌2h。接着添加水(70ml)，并且在室温下搅拌2h。将混合物过滤以产生呈棕色固体的4-(4-氟-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)苯基)-5-碘噻唑-2-胺(1.50g，76％产率)。
[1895]
lcms：lc保留时间1.95min。ms(esi)m/z 433[m+h]
+
。
[1896]
步骤2.
[1897][1898]
在室温下，在用ar吹扫下，持续1min向4-(4-氟-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)
苯基)-5-碘噻唑-2-胺(1.40g,3.2mmol)在甲苯/etoh/h2o(80ml/40ml/20ml)中的搅拌溶液中添加[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]硼酸(中间体d-1)(1.56g,6.50mmol)和na2co3(858mg,8.1mmol)。向这个体系中添加pd(pph3)4(374mg,0.32mmol)。在搅拌下将反应加热至100℃，持续3h。接着，将反应冷却至室温，并且减压浓缩。将残余物通过combi-flash(ea/pe＝0-30％)来纯化以产生呈棕色固体的标题化合物(1.30g，64％产率)。
[1899]
lcms：lc保留时间2.21min。ms(esi)m/z 501[m+h]
+
。
[1900]
步骤3.
[1901][1902]
向5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(4-氟-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)苯基)噻唑-2-胺(300mg,0.6mmol)在吡啶(3ml)中的溶液中添加1-甲基-1h-吡唑-3-磺酰氯(325mg,1.8mmol)。在微波炉中，在130℃下，将混合物搅拌2h。接着，将反应用水(50ml)淬灭。将所得水溶液用ea(50ml
×
2)萃取。用ea溶液盐水(50ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc(mecn-h2o/0.05％tfa)来纯化以产生呈白色固体的标题化合物(115mg，30％产率)。
[1903]
lcms(酸性)：lc保留时间2.22min，m/z 645[m+h]
+
。
[1904]1h nmr(400mhz,甲醇-d4):7.70(d,j＝2.4hz,1h),7.41-7.38(m,1h),7.13(dd,j＝2.4,6.8hz,1h),6.93-6.88(m,1h),6.71(d,j＝2.4hz,1h),6.61-6.57(m,1h),6.53-6.50(m,1h),6.44(s,1h),5.06-5.00(m,1h),3.96(s,3h),3.87-3.76(m,2h),1.62(t,j＝6.8hz,2h),1.26(d,j＝6.4hz,3h),0.95(s,9h)ppm。
[1905]
实施例6
[1906]
n-(4-(2,6-二甲基苯基)-5-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)苯基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-磺酰胺
[1907][1908]
标题化合物以与实施例5步骤3相同的方式，通过使中间体c-5与1-甲基-1h-吡唑-3-磺酰氯偶联来合成。
[1909]
lcms：lc保留时间2.21min。ms(esi)m/z 579[m+h]
+
。
[1910]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.13(s,1h),7.84(s,1h),7.33-7.29(m,1h),7.17-7.14(m,3h),6.80-6.78(m,1h),6.73-6.71(m,1h),8.50(s,1h),3.86(s,3h),3.52(s,2h),2.45(s,3h),2.16(s,6h),1.21(s,6h)ppm。
[1911]
实施例7
[1912]
3-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[1913][1914]
步骤1.
[1915][1916]
向4-(2,6-二甲基苯基)-5-碘-噻唑-2-胺(中间体b-2b)(1.00g,3.03mmol)在甲苯(30ml)、乙醇(15ml)和水(8ml)中的溶液中添加[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]硼酸(中间体d-1)(873mg,3.63mmol)、碳酸钠(963mg,9.09mmol)、四(三苯基膦)钯(350mg，催化量)。在ar氛下，将反应加热至80℃，持续12h。将混合物减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并且用盐水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，并且将残余物通过combi-flash(pe/ea＝3/1)来纯化以产生呈棕色油状物的标题化合物(1.30g,86％)。
[1917]
lcms：lc保留时间2.15min。ms(esi)m/z 399[m+h]
+
。
[1918]
步骤2.
[1919][1920]
向5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(1.0g,2.51mmol)在吡啶(10.0ml)中的溶液中添加3-硝基苯磺酰氯(1.67g,7.53mmol)。在微波炉中，在130℃下，将反应加热2h。将反应通过添加饱和nahco3水溶液(80ml)来淬灭。将水溶液用乙酸乙酯(80ml
×
2)萃取。在分离两层之后，将有机溶液用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝2/1)来纯化以提供呈棕色油状物的标题化合物(780mg,53％)。
[1921]
lcms：lc保留时间2.35min。ms(esi)m/z 584[m+h]
+
。
[1922]
步骤3.
[1923][1924]
向n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基]-3-硝基-苯磺酰胺(780mg,1.34mmol)在meoh(9.0ml)和h2o(2.0ml)中的溶液中添加zn(3.47g,53.5mmol)和nh4cl(2.89g,53.5mmol)。在回流下将反应搅拌3h。将所得混合物过滤。将滤液浓缩。将残余物在水(100ml)中稀释。将所得水溶液用乙酸乙酯(80ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以产生呈白色固体的标题化合物(550mg,74％)。
[1925]
lcms：lc保留时间2.27min。ms(esi)m/z 554[m+h]
+
。
[1926]1h nmr(400mhz,氯仿-d)7.37(d,j＝7.7hz,1h),7.34
–
7.29(m,2h),7.27(d,j＝7.9hz,1h),7.15(d,j＝7.6hz,2h),6.84(dd,j＝8.0,1.4hz,1h),6.47(dt,j＝10.4,2.2hz,1h),6.40
–
6.30(m,2h),3.68(t,j＝7.3hz,2h),2.15(s,6h),1.62(s,2h),0.95(s,9h)ppm。
[1927]
实施例8
[1928]
3-氨基-n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基]苯磺酰胺
[1929][1930]
步骤1.
[1931][1932]
在氩气氛下，将5-碘-4-[2-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(中间体b-9)(700mg,1.89mmol)、[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]硼酸(中间体d-2)(546mg,2.46mmol)、na2co3(601mg,5.67mmol)、四(三苯基膦)钯(235mg，催化量)在甲苯(20ml)、乙醇(10ml)和水(5ml)中的混合物加热至80℃，并且搅拌12h。将混合物浓缩，并且将残余物通过combi-flash(pe/ea＝2/1)来纯化以产生呈棕色固体的标题化合物(700mg,88％)。
[1933]
lcms：lc保留时间2.09min。ms(esi)m/z 421[m+h]
+
。
[1934]
步骤2.
[1935][1936]
向5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(750mg,1.78mmol)在吡啶(10.0ml)中的溶液中添加3-硝基苯磺酰氯(1.19g,5.35mmol)。在微波炉中，在130℃下，将反应加热3h。在通过吹扫氮气移除溶剂之后，将残余物用水(100ml)稀释，并且用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝2/1)来纯化以提供呈棕色固体的所需化合物n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基]-3-硝基-苯磺酰胺(570mg,53％)。
[1937]
lcms：lc保留时间2.28min。ms(esi)m/z 606[m+h]
+
。
[1938]
步骤3.
[1939][1940]
在回流下，将n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]-4-[2-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基]-3-硝基-苯磺酰胺(400mg,0.66mmol)、zn粉(1.72g,26.4mmol)、nh4cl(1.43g,26.4mmol)在meoh(9.0ml)和h2o(3.0ml)中的混合物搅拌1h。将所得混合物过滤并浓缩。将残余物溶解于水(80ml)中。将水相用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层合并，并且用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且过滤。将滤液真空浓缩以产生呈黄色固体的标题化合物(350mg,92％)。
[1941]
lcms：lc保留时间2.18min。ms(esi)m/z 576[m+h]
+
。
[1942]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.74(s,1h),7.51(s,2h),7.31(s,5h),7.10(dd,j＝25.1,17.1hz,2h),6.68(dd,j＝34.2,7.3hz,3h),6.47(s,1h),3.69(s,2h),1.61(t,j＝7.3hz,2h),1.28(s,1h),0.94(s,9h)ppm。
[1943]
实施例9
[1944]
3-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[1945][1946]
步骤1.
[1947][1948]
在80℃下，将5-碘-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-胺(1.67g,4.51mmol)、中间体d-1(3.06g,13.5mmol)、na2co3(1.43g,13.5mmol)和pd(pph3)4(300mg)在甲苯/etoh/h2o(4/2/1)(7ml)中的溶液搅拌过夜。将反应冷却至室温，接着减压浓缩。将残余物用sgc(pe:ea＝5:1)纯化以提供粗物质，将其通过制备型hplc来纯化以提供呈棕色固体的5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺(239mg，12.1％产率)。
[1949]
lcms：lc保留时间2.26min。ms(esi)m/z 439[m+h]
+
。
[1950]
步骤2.
[1951][1952]
向5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺(90mg,0.21mmol)在吡啶(2ml)中的溶液中添加3-硝基苯磺酰氯(136mg,0.62mmol)。在室温下将反应搅拌2h，并且在55℃下搅拌5h。将反应冷却至室温。蒸发溶剂。将残余物通过制备型tlc来纯化以提供呈黄色固体的n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(110mg，86％产率)。
[1953]
lcms：lc保留时间2.33min。ms(esi)m/z未观察到。
[1954]
步骤3.
[1955][1956]
向n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(110mg,0.176mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中添加pd/c。将反应烧瓶固定于氢化装置。在室温下，在氢气下，将反应搅拌12h。将反应混合物过滤。将滤液浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的3-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺(44mg,42％)。
[1957]
lcms：lc保留时间2.24min。ms(esi)m/z 594[m+h]
+
。
[1958]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.54(d,j＝8.2hz,2h),7.48
–
7.37(m,3h),7.31(d,j＝7.6hz,1h),7.20(t,j＝7.9hz,1h),6.78(d,j＝7.3hz,1h),6.55(d,j＝10.5hz,1h),6.45
(d,j＝10.8hz,2h),3.83(t,j＝7.1hz,2h),1.63(t,j＝7.1hz,2h),0.92(s,9h)ppm。
[1959]
实施例10.
[1960]
3-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[1961][1962]
标题化合物以与以上所述的实施例8类似的方式合成。
[1963]
lcms：lc保留时间2.27min。ms(esi)m/z 576[m+h]
+
。
[1964]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.50(s,2h),7.48(s,1h),7.40(d,j＝8.4hz,2h),7.33(d,j＝8.0hz,1h),7.21-7.15(m,2h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),6.75(d,j＝8.8hz,2h),6.67(s,1h),3.85(t,j＝7.6hz,2h),1.65(t,j＝7.2hz,2h),0.94(s,9h)ppm。
[1965]
实施例11
[1966]
3-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[1967][1968]
步骤1.
[1969][1970]
将中间体d-1(512mg,2.13mmol)、na2co3(106mg,4.87mmol)和中间体b-1(555mg,1.61mmol)悬浮于甲苯(40ml)、etoh(20ml)和水(10ml)中。将混合物用n2鼓泡5min，接着装以pd(ph3p)4(188mg,0.163mmol)。在80℃下将混合物搅拌12h，接着冷却至室温。将混合物分配于etoac(10ml)与水(10ml)之间。将有机层干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(pe/ea＝5/1)来纯化以产生呈黄色固体的5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-胺(500mg,75.3％)。
[1971]
lcms：ms(esi)m/z 413[m+h]
+
。
[1972]
步骤2.
[1973][1974]
向5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-胺(300mg,0.727mmol)在吡啶(2.0ml)中的溶液中添加3-硝基苯磺酰氯(580mg,2.62mmol)。在微波反应器中，在130℃下，将混合物搅拌2h。将溶液用h2o(50ml)淬灭。将水溶液用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩以获得呈黄色油状物的n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(400mg；91.9％)。
[1975]
lcms：lc保留时间2.16min。ms(esi)m/z 598[m+h]
+
。
[1976]
步骤3.
[1977][1978]
向n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(400mg,0.67mmol)在meoh(30ml)和h2o(0.3ml)中的溶液中添加nh4cl(800mg,9.1mmol)和fe(1.22g,21.9mmol)。在60℃下将所得混合物搅拌3h。将混合物倾倒至水(50ml)中，并且用dcm(50ml
×
2)萃取。将萃取物用水(40ml
×
2)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得残余物通过硅胶色谱法(pe/ea＝10/1)来纯化以提供呈无色油状物的标题化合物(295mg，77.8％产率)。
[1979]
lcms：ms(esi)m/z 568[m+h]
+
。
[1980]
实施例12.
[1981]
5-氨基-n-(4-(2,6-二甲基苯基)-5-(4-氟-3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)苯基)噻唑-2-基)-2-氟苯磺酰胺
[1982][1983]
步骤1.
[1984][1985]
向中间体b-2b(632mg,1.91mmol)在甲苯/乙醇/h2o(52.5ml,v/v/v＝4/2/1)中的溶液中添加中间体d-8(643mg,2.30mmol)、pd(ph3p)4(221mg,0.19mmol)和na2co3(608.6mg,5.74mmol)。在80℃下，在氩气氛下，将所得混合物搅拌过夜。将反应冷却至室温，接着过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解于水(50ml)和盐水(50ml)中。将所得水溶液用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将乙酸乙酯萃取物合并，并且经无水硫酸钠干燥，接着过滤。将滤液减压浓缩至干燥以产生粗产物，将其通过快速反相柱色谱法来纯化以产生呈白色固体的所需化合物(270mg，46.0％产率)。
[1986]
lcms：lc保留时间2.13min。ms(esi)m/z 439[m+h]
+
。
[1987]
步骤2.
[1988][1989]
在室温下，向4-(2,6-二甲基苯基)-5-(4-氟-3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)苯基)噻唑-2-胺(270mg,0.62mmol)在无水mecn(5.0ml)中的溶液中添加cubr2(82.4mg,0.37mmol)和亚硝酸叔丁酯(63.4mg,0.62mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌15min。通过lcms分析检查等分试样，所述lcms分析指示反应完成。将反应通过添加水(20ml)来淬灭。将水溶液用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干燥以产生粗物质。将粗物质通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝20/1)来纯化以产生呈黄色油状物的2-溴-4-(2,6-二甲基苯基)-5-(4-氟-3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)苯基)噻唑(210mg,67.9％)。
[1990]
lcms：lc保留时间2.25min。ms(esi)m/z 504[m+h]
+
。
[1991]
步骤3.
[1992][1993]
在手套箱中，在氮气下，向2-溴-4-(2,6-二甲基苯基)-5-(4-氟-3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)苯基)噻唑(105mg,0.21mmol)在无水dmf(2.0ml)中的溶液中添加5-氨基-2-氟苯磺酰胺(59.6mg,0.31mmol))、cui(4.0mg,0.021mmol)、k2co3(86.5mg,0.63ml)和n,n
’‑
二甲基-1,2-乙烷二胺(9.3mg,0.11mmol)。将反应加热至100℃，并且在相同温度下搅拌过夜。接着将混合物冷却至室温，并且倾倒至水(20ml)中。将所得水溶液用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将乙酸乙酯溶液用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩
至干燥。将粗物质通过制备型hplc来纯化以产生呈白色固体的所需化合物(61.8mg,48.3％)。
[1994]
lcms：lc保留时间2.22min。ms(esi)m/z 612[m+h]
+
。
[1995]1h nmr(400mhz,氯仿-d)7.30(d,j＝7.8hz,2h),7.14(d,j＝7.4hz,2h),6.95(t,j＝9.0hz,2h),6.75(d,j＝8.2hz,2h),6.47(d,j＝8.8hz,1h),3.44(s,2h),2.16(s,6h),1.21(s,6h)ppm。
[1996]
实施例13.
[1997]
n-(4-(2,6-二甲基苯基)-5-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)苯基)噻唑-2-基)-3-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)苯磺酰胺
[1998][1999]
步骤1.
[2000][2001]
向4,4,5,5-四甲基-2-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(600mg,1.74mmol)在甲苯:乙醇:h2o＝4:2:1(8ml,4ml,2ml)中的搅拌溶液中添加中间体b-2b(574mg,1.74mmol)、na2co3(554mg,5.23mmol)和pd(pph3)4(101mg,0.087mmol)。在90℃下，在搅拌下，将反应加热过夜。当反应完成时，将混合物分配于ea(20ml)与h2o(5ml)之间。将水相用ea(20ml
×
3)萃取。将有机溶液真空浓缩以产生粗产物，将其通过硅胶色谱法(pe/ea＝10％)来纯化以产生呈黄色固体的所需产物4-(2,6-二甲基苯基)-5-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)苯基]噻唑-2-胺(400mg,54.6％)。
[2002]
lcms：lc保留时间1.93min。ms(esi)m/z 423[m+h]
+
。
[2003]
步骤2.
[2004][2005]
在室温下，在ar氛下，向4-(2,6-二甲基苯基)-5-[3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基-丙氧基)苯基]噻唑-2-胺(400mg,0.951mmol)在ch3cn(8ml)中的混合物中添加cubr2(149mg,0.666mmol)、亚硝酸叔丁酯(98mg,0.951mmol)。接着将混合物加热至80℃，持续15min。将混合物浓缩，并且将残余物通过sgc(pe/ea＝20/1)来纯化以产生呈黄色固体的2-溴-4-(2,6-二甲基苯基)-5-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)苯基)噻唑(300mg，65.1％产率)。
[2006]
lcms：lc保留时间2.32min。ms(esi)m/z 485[m+h]
+
。
[2007]
步骤3.
[2008][2009]
在手套箱中，在氮气下，向2-溴-4-(2,6-二甲基苯基)-5-(3-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙氧基)苯基)噻唑(120mg,0.248mol)在dmf(2ml)中的搅拌溶液中添加3-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)氨基]苯磺酰胺(63.5mg,0.248mmol)、cui(4.71mg，催化量)、k2co3(103mg,0.743mmol)和n,n'-二甲基-1,2-乙烷二胺(53.7mg，催化量)。将反应混合物加热至100℃，并且搅拌过夜。接着将混合物冷却至室温，并且倾倒至水(100ml)中，用乙酸乙酯(40ml
×
3)萃取。将有机相用盐水(40ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以产生呈黄色固体的标题化合物(53.7mg,32.9％)。
[2010]
lcms：lc保留时间1.67min。ms(esi)m/z 661[m+h]
+
。
[2011]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.33-7.30(m,2h),7.15-7.14(d,1h),6.80-6.79(d,1h),6.77-6.69(m,3h),6.80-6.77(m,1h),6.73-6.70(m,2h),6.50(s,1h),3.59-3.56(m,1h),3.51(s,1h),2.67-2.62(m,2h),2.14(s,6h),1.96-1.80(m,4h),1.45-1.40(m,3h),1.21(s,6h)ppm。
[2012]
实施例14
[2013]
3-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2014][2015]
步骤1.
[2016][2017]
向中间体b-4(1.00g,2.60mmol)在甲苯/乙醇/h2o(70ml,v/v/v＝4/2/1)中的溶液中添加中间体d-2(697mg,3.13mmol)、pd(ph3p)4(301mg,0.26mmol)、na2co3(828mg,7.81mmol)。在80℃下，在氩气氛下，将所得混合物搅拌16h。在冷却至室温之后，将混合物过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶于水(150ml)和盐水(200ml)中。将所得水相用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取。将合并的有机溶液经无水na2so4干燥，过滤。将滤液减压浓缩至干燥以产生粗物质，将其通过反相硅胶柱色谱法来纯化以产生呈白色固体的5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺(230mg,20.3％)。
[2018]
lcms：lc保留时间2.32min。ms(esi)m/z 435[m+h]
+
。
[2019]
步骤2.
[2020][2021]
在室温下，向5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺(230mg,0.53mmol)在无水mecn(10ml)中的溶液中添加cubr2(71mg,0.32mmol)和亚硝酸叔丁酯(54.5mg,0.53mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌15min。通过lcms分析检查的等分试样指示反应完成。将反应通过添加水(100ml)来淬灭。将水溶液用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩至干燥以产生粗物质，将其通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝20/1)来纯化以产生呈浅黄色油状物的2-溴-5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑(150mg,56.8％)。
[2022]
lcms：lc保留时间2.36min。ms(esi)m/z 498[m+h]
+
。
[2023]
步骤3.
[2024][2025]
在手套箱中，在氮气下，向2-溴-5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑(150mg,0.30mmol)在dmf(2ml)中的溶液中添加3-硝基苯磺酰胺(91.3mg,0.45mmol)、cui(5.7mg,0.03mmol)、k2co3(124.2mg,0.9mmol)、n,n'-二甲基-1,2-乙烷二胺(13.3mg,0.15mmol)。将反应混合物加热至100℃，并且搅拌过夜。接着将混合物冷却至室温，并且倾倒至水(100ml)中。将所得水溶液用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将有机溶液用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩至干燥以产生粗物质。将粗物质通过反相硅胶柱色谱法来纯化以产生呈白色固体的所需化合物n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(100mg,80.5％)。
[2026]
lcms：lc保留时间2.39min。ms(esi)m/z 620[m+h]
+
。
[2027]
步骤4.
[2028][2029]
向n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(100mg,0.16mmol)在甲醇(10ml)和水(3ml)中的溶液中添加铁粉(1.80g,3.23mmol)和nh4cl(1.73g,3.23mmol)。在搅拌下使反应混合物回流30min。接着将混合物减压浓缩至干燥。将残余物用乙酸乙酯(80ml)稀释，经硅藻土塞过滤。将滤液用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥并过滤。将滤液真空浓缩至干燥，并且将粗
物质通过反相柱和制备型tlc来纯化以产生呈白色固体的标题化合物(18.9mg，19.9％产率)。
[2030]
lcms：lc保留时间2.32min。ms(esi)m/z 590[m+h]
+
。
[2031]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.65(d,j＝6.6hz,1h),7.52(d,j＝7.4hz,2h),7.34
–
7.27(m,2h),7.11(t,j＝8.0hz,1h),6.78(dd,j＝25.4,6.8hz,2h),6.63(d,j＝7.6hz,1h),6.45(s,1h),3.74
–
3.60(m,2h),2.15(s,3h),1.60(t,j＝7.3hz,2h),0.92(s,9h)ppm。
[2032]
实施例15
[2033]
2-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)吡啶-4-磺酰胺
[2034][2035]
步骤1.
[2036][2037]
向2-溴-5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑(通过与实施例14步骤1和2的合成相同的方案获得)(115mg,0.22mmol)在nmp(1ml)中的溶液中添加2-氟吡啶-4-磺酰胺、cui(4.24mg，催化量)、(1s,2s)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(6.32mg，催化量)和na2co3(70.8mg,0.66mmol)。在100℃下，在n2氛下，将反应搅拌5h。在冷却至室温之后，将混合物用盐水(20ml)稀释。接着将所得水溶液用ea(20ml
×
3)萃取。将有机层合并，并且用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，接着浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以产生呈白色固体的n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-2-氟吡啶-4-磺酰胺(60mg,44％)。
[2038]
lcms：lc保留时间2.41min。ms(esi)m/z 612[m+h]
+
。
[2039]
步骤2.
[2040][2041]
向n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻
唑-2-基)-2-氟吡啶-4-磺酰胺(60mg)在nmp(2ml)中的溶液中添加nh3·
h2o(20ml)。在130℃下将反应搅拌16h。将混合物浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以产生呈黄色固体的2-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-甲基-6-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)吡啶-4-磺酰胺(21.8mg,36.5％)。
[2042]
lcms：lc保留时间1.4min。ms(esi)m/z 609[m+h]
+
。
[2043]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.71(d,j＝6.8hz,1h),7.60(m,2h),7.06(s,1h),6.83(m,2h),6.50(d,j＝10.4hz,1h),6.32(m,2h),6.05(s,2h),3.75(m,2h),3.15(s,3h),2.17(s,3h),1.65(t,j＝7.2hz,2h),0.93(s,9h)ppm。
[2044]
实施例16
[2045]
n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2046][2047]
步骤1.
[2048][2049]
向5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(0.200g,0.526mmol)(中间体c-6b)在吡啶(5.0ml)中的溶液中添加苯磺酰氯(0.278g,1.58mmol)。在室温下将混合物搅拌5h。将混合物用水(10ml)稀释。将所得水溶液用etoac(10ml
×
2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物通过反相柱色谱法来纯化以提供标题化合物(0.11g,61.3％)。
[2050]
lcms(酸)：lc保留时间2.36min。ms(esi)m/z 521[m+h]
+
。
[2051]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.00
–
7.94(m,2h),7.59
–
7.45(m,3h),7.30
–
7.26(m,1h),7.15
–
7.09(m,3h),6.76
–
6.66(m,2h),6.47(t,j＝2.0hz,1h),3.62(t,j＝7.2hz,2h),2.13(s,6h),1.59(t,j＝7.2hz,2h),0.92(s,9h)ppm。
[2052]
实施例17
[2053]
n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2054][2055]
步骤1.
[2056][2057]
向5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(中间体c-6a)(300mg,0.75mmol)在吡啶(3.0ml)中的混合物中添加苯磺酰氯(0.192ml,1.51mmol)。在微波炉中，在130℃下，将反应搅拌3h。将反应冷却至室温，接着用盐水(20ml)稀释。将水溶液用乙酸乙酯(40ml
×
2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的标题化合物n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺(206mg,51％)。
[2058]
lcms：lc保留时间1.76min。ms(esi)m/z 539[m+h]
+
。
[2059]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.73(s,1h),7.91(d,j＝7.5hz,2h),7.52(dt,j＝32.1,7.3hz,3h),7.35
–
7.04(m,3h),6.55
–
6.21(m,3h),3.66(t,j＝7.2hz,2h),2.13(s,6h),1.61(t,j＝7.1hz,2h),0.95(s,9h)ppm。
[2060]
实施例18
[2061]
3-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2062][2063]
步骤1.
[2064][2065]
向中间体c-1(300mg,0.76mmol)在吡啶(10ml)中的溶液中添加3-硝基苯磺酰氯(336mg,1.52mmol)。在室温下将反应搅拌4h。将混合物用盐水(50ml)稀释。将所得水溶液用ea(50ml
×
3)萃取。将有机层合并，并且用盐水(100ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过sgc(pe/ea＝3/1)来纯化以获得呈黄色油状物的n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(350mg,79.4％)。
[2066]
lcms：lc保留时间2.545min。ms(esi)m/z 580[m+h]
+
。
[2067]
步骤2.
[2068][2069]
向n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(350mg,0.604mmol)在meoh/h2o(20ml/20ml)中的溶液中添加nh4cl(640mg,1.21mmol)和fe粉(664mg,1.21mmol)。在回流下将反应搅拌1h。接着，蒸发溶剂。向残余物中添加ea(50ml)，并且过滤。将滤液浓缩，并且将粗物质通过制备型hplc(ch3cn/h2o：80/20)来纯化以获得呈白色固体的3-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺(320mg,96.4％)。
[2070]
lcms：lc保留时间2.393min。ms(esi)m/z 550[m+h]
+
。
[2071]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.50-7.35(m,4h),7.29-7.25(m,3h),7.16(t,j＝8.0hz,1h),6.85-6.82(m,1h),6.77-6.72(m,2h),6.51-6.50(m,1h),3.65(t,j＝7.6hz,2h),2.88-2.85(m,1h),1.62(t,j＝7.6hz,2h),1.08(s,6h),0.93(s,9h)ppm。
[2072]
实施例19
[2073]
n-(3-(n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)环丙烷甲酰胺
[2074][2075]
步骤1.
[2076][2077]
在室温下，向实施例8(80mg,0.139mmol)在ch2cl2(5ml)中的溶液中添加hatu(110mg,0.289mmol)、环丙烷甲酸(20mg,0.232mmol)和tea(85mg,0.842mmol)。在室温下将所得溶液搅拌2.5h，接着浓缩。将由此获得的粗产物通过制备型hplc来纯化以产生呈黄色固体的标题化合物(80mg,90％)。
[2078]
lcms：lc保留时间2.24min。ms(esi)m/z 644[m+h]
+
。
[2079]1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.28(s,1h),7.87(t,j＝5.2hz,1h),7.79(d,j＝7.6hz,1h),7.72(t,j＝4.0hz,2h),7.66(d,j＝7.6hz,1h),7.58-7.57(m,1h),7.49(t,j＝8.0hz,1h),7.17(t,j＝8.0hz,1h),6.79-6.76(m,2h),6.49(s,1h),3.70(t,j＝7.2hz,2h),1.82-1.76(m,1h),1.59(t,j＝7.2hz,2h),0.99-0.98(m,2h),0.94(s,9h),0.90-0.87(m,2h)ppm。
[2080]
实施例20
[2081]
n-(3-(n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)氨磺酰基)苯基)-1-氟环丙烷-1-甲酰胺
[2082][2083]
实施例20以与实施例19基本上相同的方案合成。
[2084]
lcms：lc保留时间2.26min。ms(esi)m/z 662[m+h]
+
。
[2085]1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.39(s,1h),7.89-7.85(m,2h),7.74-7.72(m,3h),7.58(t,j＝4.0hz,1h),7.53(t,j＝8.0hz,1h),7.17(t,j＝8.0hz,1h),6.79(d,j＝8.0hz,2h),6.49(s,1h),3.71(t,j＝6.8hz,2h),1.59(t,j＝7.2hz,2h),1.44-1.41(m,2h),0.95(s,9h)ppm。
[2086]
实施例21
[2087]
n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)-3-(甲基氨基)苯磺酰胺
[2088][2089]
步骤1.
[2090][2091]
在室温下，向中间体c-1(1.0g,2.53mmol)在无水mecn(20ml)中的溶液中添加cubr2(339mg,1.52mmol)和亚硝酸叔丁酯(261mg,2.53mmol)。搅拌所得混合物，并且使其回流15min。通过lcms分析检查等分试样，所述lcms分析指示反应完成。将反应通过添加水(80ml)来淬灭。将所得水溶液用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩至干燥以产生粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝3/1)来纯化以产生呈黄色固体的2-溴-5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑(1.0g,81.8％)。
[2092]
lcms：lc保留时间2.627min。ms(esi)m/z 458[m+h]
+
。
[2093]
步骤2.
[2094][2095]
在室温下，在氮气下，向2-溴-5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑(300mg,0.654mmol)在nmp(8ml)中的溶液中添加3-(甲基氨基)苯磺酰胺(158mg,0.849mmol)、na2co3(208mg,19.6mmol)、(1r,2r)-n1,n
2-二甲基环己烷-1,2-二胺(18.6mg,0.131mmol)和cui(12.4mg,0.0654mmol)。在100℃下将混合物搅拌16h。接着，将反应冷却至室温。向混合物中添加水(20ml)。将所得水相用乙酸乙酯(60ml
×
2)萃取将合并的有机溶液用盐水(80ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以获得呈黄色固体的n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)-3-(甲基氨基)苯磺酰胺(280mg,75.1％)。
[2096]
lcms：lc保留时间2.534min。ms(esi)m/z 564[m+h]
+
。
[2097]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.49-7.41(m,2h),7.33-7.24(m,5h),7.15(t,j＝8.0hz,1h),6.78-6.72(m,3h),6.51(m,1h),3.65(t,j＝7.2hz,2h),2.89(s,3h),2.87-2.85(m,1h),1.62(t,j＝7.2hz,2h),1.08(s,6h),0.94(s,9h)ppm。
[2098]
实施例22
[2099]
3-(二氟甲基)-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2100][2101]
步骤1.
[2102][2103]
在手套箱中，向2-溴-5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑(中间体g-1b)(100mg,0.23mmol)在dmf(2.0ml)中的溶液中添加3-(二氟甲基)苯磺酰胺(中间体r-8)(56mg,0.27mmol)、碳酸钾(78mg,0.56mmol)、碘化亚铜(5mg，催化量)和n,n'-二甲基-1,2-乙烷二胺(4mg，催化量)。在100℃下将所得混合物加热过夜。将混合物冷却至室温，接着用乙酸乙酯(80ml)稀释。将有机相用饱和nahco3水溶液(50ml)、水(50ml)和盐水洗涤。将有机溶液减压浓缩，并且将残余物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的标题化合物(49.4mg,39％)。
[2104]
lcms：lc保留时间2.43min。ms(esi)m/z 571[m+h]
+
。
n-(5-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)-2-氟苯磺酰胺(54.9mg,22.5％)。
[2116]
lcms：lc保留时间2.32min。ms(esi)m/z 604[m+h]
+
。
[2117]1hnmr(400mhz,氯仿-d)7.53
–
7.45(m,1h),7.41(d,j＝7.6hz,1h),7.36(t,j＝6.8hz,1h),7.32
–
7.27(m,2h),7.16(t,j＝8.0hz,1h),7.03(t,j＝8.0hz,1h),6.95(t,j＝8.0hz,1h),6.81(dd,j＝19.6,10.8hz,2h),6.55(d,j＝18.0hz,1h),3.87(t,j＝13.2hz,2h),2.85(dd,j＝13.6,7.0hz,1h),0.99(d,j＝55.3hz,15h)ppm。
[2118]
实施例24
[2119]
n-(5-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)-4-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)-3-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)苯磺酰胺
[2120][2121]
步骤1.
[2122][2123]
向中间体g-3(100mg,0.195mmol)在dmf(3ml)中的溶液中添加3-[(3-羟基-3-甲基-环丁基)氨基]苯磺酰胺(60mg,0.234mmol)、碳酸钾(81mg,0.585mmol)、碘化亚铜(4mg,0.0195mmol)和n,n'-二甲基-1,2-乙烷二胺(5mg,0.0585mmol)。在密封管中，在100℃下，在氮气氛下，将所得反应混合物搅拌18h。在冷却至室温之后，将反应用水(60ml)稀释。将所得水溶液用乙酸乙酯(30ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型plc来纯化以产生呈白色固体的标题化合物(72.5mg，54％产率)。
[2124]
lcms：lc保留时间2.24min。ms(esi)m/z 688[m+h]
+
。
[2125]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.48-7.39(m,2h),7.30-7.21(m,4h),7.17(s,1h),6.99-6.94(m,1h),6.78-6.75(m,1h),6.68(d,j＝8.0hz,1h),6.57-6.54(m,1h),3.85(t,j＝13.2hz,2h),3.56-3.50(m,1h),2.84-2.77(s,1h),2.63-2.58(m,2h),1.98-1.93(m,2h),1.37(s,3h),1.06(s,9h),1.03(s,6h)ppm。
[2126]
实施例25
[2127]
3-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-2-氟苯磺酰胺
[2128][2129]
步骤1.
[2130][2131]
在手套箱中，向2-溴-5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑(中间体g-1a)(500mg,1.08mmol)在nmp(10.0ml)中的溶液中添加3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-氟-苯磺酰胺(中间体r-10)(698mg,1.62mmol)、碳酸钾(374mg,2.7mmol)、碘化亚铜(21mg，催化量)和n,n'-二甲基-1,2-乙烷二胺(19mg，催化量)。在100℃下，在搅拌下，将所得混合物加热过夜。将混合物冷却至室温，接着用乙酸乙酯(80ml)稀释。将有机溶液用饱和nahco3水溶液(50ml)、水(50ml)和盐水洗涤。接着将有机溶液减压浓缩。将残余物通过fcc(dcm/meoh＝15/1)来纯化以提供呈黄色油状物的目标化合物3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基]-2-氟-苯磺酰胺(400mg,46％)。
[2132]
lcms：lc保留时间2.67min。ms(esi)m/z 812[m+h]
+
[2133]
步骤2.
[2134][2135]
向3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基]-2-氟-苯磺酰胺(50mg,0.06mmol)在dcm(2.0ml)中的溶液中添加tfa(2.0ml)。在室温下使所得混合物反应过夜。减压移除溶剂。将残余物溶解于水(50ml)中。将所得水相用dcm(40ml
×
2)萃取。将有机相蒸发至干燥。将残余物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的所需化合物3-氨基-n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基]-2-氟-苯磺酰胺(96mg,34％)。
[2136]
lcms：lc保留时间2.36min。ms(esi)m/z＝572[m+h]
+
。
[2137]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.35
–
7.23(m,2h),7.14(d,j＝7.6hz,2h),6.96(dt,j＝14.5,7.8hz,2h),6.51
–
6.27(m,3h),3.65(t,j＝7.2hz,2h),2.14(s,6h),1.61(t,j＝7.2hz,2h),0.94(s,9h)ppm。
[2138]
实施例26
[2139]
5-氨基-n-(5-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)-4-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)-2-氟苯磺酰胺
[2140][2141]
步骤1.
[2142][2143]
在室温下，在氩气氛下，向中间体c-2(195mg,0.435mmol)在乙腈(9ml)中的混合物中添加溴化铜(58mg,0.261mmol)、亚硝酸叔丁酯(45mg,0.435mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌15min。将反应混合物减压浓缩并通过硅胶色谱法(10％乙酸乙酯/石油醚)来纯化以产生呈黄色油状物的产物2-溴-5-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)-4-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑(171mg，77％产率)。
[2144]
lcms：lc保留时间2.27min。ms(esi)m/z 512[m+h]
+
。
[2145]
步骤2.
[2146][2147]
向2-溴-5-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)-4-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑(171mg,0.334mmol)在无水dmf(3ml)中的溶液中添加5-氨基-2-氟-苯磺酰胺(76mg,0.4mmol)、碳酸钾(138mg,1.0mmol)、碘化亚铜(6mg,0.0334mmol)和n,n'-二甲基-1,2-乙烷二胺(9mg,0.1mmol)。在密封管中，在100℃下，在氮气氛下，将所得溶液搅拌5h。在冷却至室温之后，将反应用水(30ml)稀释。将水相用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以产生呈白色固体的5-氨基-n-(5-(3-(2,2-二氟-3,3-二甲基丁氧基)-4-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)-2-氟苯磺酰胺(123.2mg，59％产率)。
[2148]
lcms：lc保留时间2.25min。ms(esi)m/z 622[m+h]
+
。
[2149]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.49-7.40(m,2h),7.31-7.25(m,3h),7.00-6.92(m,2h),6.80-6.74(m,2h),6.58-6.56(m,1h),1.07(t,j＝13.2hz,2h),2.87-2.80(m,1h),1.08(m,15h)ppm。
[2150]
实施例27
[2151]
n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-3-(甲基
氨基)苯磺酰胺
[2152][2153]
步骤1.
[2154][2155]
向2-溴-5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑(中间体g-1a)(300mg,0.68mmol)在nmp(5ml)中的溶液中添加3-(甲基氨基)苯磺酰胺(126mg,0.68mmol)、k2co3(233mg,1.7mmol)、cui(12.8mg,0.07mmol)和n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(19.2mg,0.14mmol)。在110℃下将所得反应混合物搅拌11h。接着将混合物倾倒至水(10ml)中。将所得水相用etoac(10ml
×
3)萃取。将合并的有机萃取物经na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过反相快速色谱法来纯化以产生呈浅黄色固体的n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基]-3-(甲基氨基)苯磺酰胺(226mg,61％)。
[2156]
lcms：lc保留时间1.80min。ms(esi)m/z 550[m+h]
+
。
[2157]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.26(s,4h),7.12-7.08(m,2h),6.73-6.66(m,3h),6.45(s,1h),3.59(t,j＝6.4hz,2h),2.81(s,3h),2.09(s,6h),1.58(t,j＝7.2hz,2h),0.92(s,9h)ppm。
[2158]
实施例28
[2159]
n-(5-(3-((3,3-二甲基环戊基)氧基)苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-3-(1h-吡唑-1-基)苯磺酰胺
[2160][2161]
步骤1.
[2162][2163]
向2-[3-(3,3-二甲基环戊氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(中间体d-11b)(4.11g,13.0mmol)在甲苯/etoh/h2o(4/2/1,175ml)中的溶液中添加4-(2,6-二甲基苯基)-5-碘-噻唑-2-胺(中间体b-2b)(3.30g,10.0mmol)、碳酸钠(3.18g,
30.0mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(809mg,0.70mmol)。在90℃下将反应加热过夜。减压移除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯(80ml)中。将有机溶液用盐水(50ml
×
2)洗涤。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过fcc(pe/ea＝3/1)来纯化以提供粗产物，将其通过制备型hplc(acn/水＝70％)来纯化以获得呈棕色油状物的所需化合物5-[3-(3,3-二甲基环戊氧基)苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(700mg，18％产率)。
[2164]
lcms：lc保留时间1.48min。ms(esi)m/z 393[m+h]
+
。
[2165]
步骤2.
[2166][2167]
在氩气氛下，向5-[3-(3,3-二甲基环戊氧基)苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(320mg,0.82mmol)在乙腈(10ml)中的悬浮液中添加cubr2(145mg,0.65mmol)和亚硝酸叔丁酯(84mg,0.82mmol)。将所得混合物加热直至80℃，持续15min。将反应冷却至室温，并且减压浓缩。将残余物通过fcc(pe/ea＝20/1)来纯化以提供呈无色油状物的所需化合物2-溴-5-[3-(3,3-二甲基环戊氧基)苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑(240mg,65％)。
[2168]
lcms：lc保留时间1.97min。ms(esi)m/z 456[m+h]
+
。
[2169]
步骤3.
[2170][2171]
在氮气氛下，向2-溴-5-[3-(3,3-二甲基环戊氧基)苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑(120mg,0.26mmol)在dmf(5.0ml)中的溶液中添加3-吡唑-1-基苯磺酰胺(中间体r-7)(70mg,0.32mmol)、碳酸钾(109mg,0.79mmol)、碘化亚铜(5mg,0.02mmol)和n,n'-二甲基-1,2-乙烷二胺(5mg,0.05mmol)。将所得混合物加热直至100℃，过夜，随后冷却至室温并用水(150ml)淬灭。将水相用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，并且减压浓缩至干燥。将残余物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的目标化合物n-(5-(3-((3,3-二甲基环戊基)氧基)苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-3-(1h-吡唑-1-基)苯磺酰胺(29.1mg,19％)。
[2172]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ9.28(s,1h),8.26(s,1h),8.02-7.89(m,3h),7.72(s,1h),7.60(t,1h),7.29(m,1h),7.16-7.12(m,3h),6.75-6.69(m,2h),6.51(s,1h),6.46(s,1h),4.33(m,1h),2.14(d,j＝6.4hz,6h),1.91-1.84(m,1h),1.72-1.58(m,3h),1.47-1.34(m,2h),1.08(s,3h),0.98(s,3h)ppm。
[2173]
实施例29
[2174]
n-(5-(3-((3,3-二甲基环戊基)氧基)苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-3-(1h-吡唑-5-基)苯磺酰胺
[2175][2176]
步骤1.
[2177][2178]
向5-[3-(3,3-二甲基环戊氧基)苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-胺(380mg,0.97mmol)在吡啶(4.0ml)中的溶液中添加3-溴苯磺酰氯(495mg,1.94mmol)。在室温下将所得溶液搅拌过夜。通过吹扫氮气移除溶剂。将残余物用乙酸乙酯(50ml)稀释。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、盐水洗涤，接着经无水na2so4干燥。在过滤和浓缩之后，将残余物通过fcc(pe/ea＝3/1)来纯化以提供呈黄色固体的所需化合物3-溴-n-(5-(3-((3,3-二甲基环戊基)氧基)苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺(320mg,54％)。
[2179]
lcms：lc保留时间1.82min。ms(esi)m/z 611[m+h]
+
。
[2180]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.10(s,1h),7.91(d,j＝8hz,1h),7.67(d,j＝7.6hz,1h),7.39-7.28(m,2h),7.14(m,3h),6.75-6.70(m,2h),6.46(s,1h),4.32(m,1h),2.15(d,j＝5.6hz,6h),1.94-1.86(m,1h),1.74-1.54(m,3h),1.48-1.35(m,2h),1.09(s,3h),0.98(s,3h)ppm。
[2181]
步骤2.
[2182][2183]
向3-溴-n-[5-[3-(3,3-二甲基环戊氧基)苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基]苯磺酰胺(270mg,0.44mmol)在甲苯/乙醇/水＝4/2/1(总计17.5ml)中的溶液中添加(2-叔丁氧基羰基吡唑-3-基)硼酸(112mg,0.53mmol)、碳酸钠(140mg,1.32mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(26mg，催化量)。将所得混合物加热直至回流，并且搅拌过夜。减压移除溶剂。将残余物用乙酸乙酯(80ml)稀释，用盐水(50ml
×
2)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的所需化合物n-(5-(3-((3,3-二甲基环戊基)氧基)苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-3-(1h-吡唑-5-基)苯磺酰胺(53.9mg,20％)。
[2184]
lcms：lc保留时间1.68min。ms(esi)m/z 599[m+h]
+
。
[2185]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.31(s,1h),7.95(d,j＝7.6hz,1h),7.66(d,j＝7.6hz,1h),7.40(t,1h),7.30(m,1h),7.15-7.09(m,3h),6.72(m,1h),6.54(s,1h),6.45(s,1h),4.31(m,1h),2.09(d,j＝5.6hz,6h),1.92-1.83(m,1h),1.70-1.55(m,3h),1.47-1.32(m,
2h),1.08(s,3h),0.99(s,3h)ppm。
[2186]
实施例30
[2187]
6-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)吡啶-2-磺酰胺
[2188][2189]
步骤1.
[2190][2191]
在氮气下，向2-溴-5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]-4-(2-异丙基苯基)噻唑(中间体g-2b)(300mg,0.654mmol)在nmp(6ml)中的溶液中添加6-氟吡啶-2-磺酰胺(158mg,0.897mmol)、碳酸钠(208mg,1.96mmol)、cui(12.4mg,0.0654mmol)和(1r,2r)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(18.6mg,0.131mmol)。在100℃下将混合物搅拌16h。将混合物冷却至室温，并且用水(20ml)稀释。将水溶液用乙酸乙酯(40ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(40ml)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以获得呈黄色固体的n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基]-6-氟-吡啶-2-磺酰胺(250mg,66.9％)。
[2192]
lcms：lc保留时间2.495min。ms(esi)m/z 554[m+h]
+
。
[2193]
步骤2.
[2194][2195]
向n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基]-6-氟-吡啶-2-磺酰胺(300mg,0.654mmol)在nmp(6ml)中的溶液中添加nh3.h2o(3ml)。在密封管中，在130℃下，将溶液搅拌18h。将混合物用水(10ml)稀释。将所得水溶液用ea(40ml
×
3)萃取。将有机层合并，并且用盐水(10ml)洗涤，接着浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以产生呈白色固体的标题化合物6-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)吡啶-2-磺酰胺(53.2mg,11％产率)。
[2196]
lcms：lc保留时间2.273min。ms(esi)m/z 551[m+h]
+
。
[2197]
实施例31
[2198]
6-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)吡啶-2-磺酰胺
[2199][2200]
步骤1.
[2201][2202]
在手套箱中，向2-溴-5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑(中间体g-1a)(400mg,0.87mmol)在nmp(8.0ml)中的搅拌溶液中添加6-氟吡啶-2-磺酰胺(229mg,1.3mmol)、碳酸钠(229mg,2.16mmol)、反式-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(61mg，催化量)和碘化铜(i)(16mg，催化量)。在100℃下将反应加热5h。将反应用盐水(80ml)稀释，并且用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。将合并的有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以提供呈无色油状物的所需化合物n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基]-6-氟-吡啶-2-磺酰胺(380mg,79％)。
[2203]
lcms：lc保留时间2.40min。ms(esi)m/z 558[m+h]
+
。
[2204]
步骤2.
[2205][2206]
在钢制反应釜中，将n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基]-6-氟-吡啶-2-磺酰胺(380mg,0.68mmol)在nh4oh(40.0ml)中的溶液加热直至130℃，持续16h。在冷却至室温之后，减压移除溶剂。将残余物用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的标题化合物6-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)吡啶-2-磺酰胺(82.1mg,22％)。
[2207]
lcms：lc保留时间2.34min。ms(esi)m/z 555[m+h]
+
。
[2208]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.60(t,j＝7.8hz,1h),7.44(d,j＝7.3hz,1h),7.31(t,j＝7.6hz,1h),7.16(d,j＝7.6hz,2h),6.62(d,j＝8.2hz,1h),6.47(dt,j＝10.4,2.1hz,
1h),6.42
–
6.27(m,2h),3.67(t,j＝7.3hz,2h),2.16(s,6h),1.61(t,j＝7.3hz,2h),0.94(s,9h)ppm。
[2209]
实施例32
[2210]
2-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)吡啶-4-磺酰胺
[2211][2212]
步骤1.
[2213][2214]
在手套箱中，向2-溴-5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑(中间体g-1a)(150mg,0.324mmol)在nmp(2ml)中的溶液中添加2-氟吡啶-4-磺酰胺(114mg,0.649mmol)、碳酸钠(86mg,0.81mmol)、反式-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(23mg，催化量)和碘化铜(i)(6mg，催化量)。在100℃下将溶液加热5h。将反应用盐水(10ml)稀释。将所得水相用乙酸乙酯(10ml
×
2)萃取。将有机萃取物合并，并且减压浓缩。将残余物通过fcc(acn/h2o＝1/1)来纯化以提供呈棕色油状物的所需化合物n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基]-2-氟-吡啶-4-磺酰胺(120mg,39.8％)。
[2215]
lcms：lc保留时间1.70min。ms(esi)m/z 558[m+h]
+
。
[2216]
步骤2.
[2217][2218]
在钢制反应釜中，向n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基]-2-氟-吡啶-4-磺酰胺(120mg,0.22mmol)在nmp(3ml)中的溶液中添加浓氢氧化铵(20ml)。在130℃下将反应搅拌12h。将混合物用ea(30ml
×
3)萃取。将有机层合并，并且用盐水(10ml
×
3)洗涤并浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以产生呈黄色固体的标题化合物(52.1mg,43.6％)。
[2219]
lcms：lc保留时间1.627min。ms(esi)m/z 555[m+h]
+
。
[2220]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ8.09
–
8.07(d,j＝5.6hz,1h),7.35
–
7.31(t,j＝7.6hz,1h),7.23(m,1h),7.10(s,1h),6.91(m,1h),6.77
–
6.74(d,j＝10.8hz,1h),6.50
–
6.48(d,j＝9.6hz,1h),6.26(s,1h),3.69(t,j＝7.2hz,2h),2.02(s,6h),1.51(t,j＝7.2hz,2h),0.84(s,9h)ppm。
[2221]
实施例33
[2222]
2-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑
[2223]-2-基)吡啶-4-磺酰胺
[2224][2225]
步骤1.
[2226][2227]
在密封管中，在氮气氛下，向中间体g-2a(533mg,1.11mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(12.0ml)中的溶液中添加2-氟吡啶-4-磺酰胺(236mg,1.34mmol)、碳酸钠(353mg,3.33mmol)、碘化亚铜(21mg,0.111mmol)和反式-(1r,2r)-n,n'-二甲基环己烷-1,2-二胺(47mg,0.333mmol)。在100℃下将反应搅拌5h。在冷却至室温之后，将反应用水(50ml)稀释。将所得水溶液用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml
×
2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以产生呈黄色固体的所需产物n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)-2-氟吡啶-4-磺酰胺(108mg，17％产率)。
[2228]
lcms：lc保留时间2.05min。ms(esi)m/z 572[m+h]
+
。
[2229]
步骤2.
[2230][2231]
将n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)-2-氟吡啶-4-磺酰胺(108mg,0.189mmol)在氢氧化铵(30ml)中的悬浮液密封在管中，并且在130℃下加热过夜。减压移除溶剂。将残余物溶解于水(15ml)和饱和氯化铵水溶液(15ml)中。将所得水溶液用乙酸乙酯(15ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以产生呈浅黄色固体的标题化合物
(21.6mg，20％产率)。
[2232]
lcms：lc保留时间1.98min。ms(esi)m/z 569[m+h]
+
。
[2233]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.54(m,1h),7.45(d,j＝8.0hz,1h),7.30(d,j＝7.6hz,1h),7.19(d,j＝7.6hz,1h),7.00(s,1h),6.75(d,j＝5.6hz,1h),6.45(d,j＝10.0hz,2h),6.36(s,2h),6.13(br,2h),3.63(t,j＝7.2hz,2h),2.79(m,1h),1.58(t,j＝7.2hz,2h),0.98(s,6h),0.92(s,9h)ppm。
[2234]
实施例34
[2235]
2-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)噻唑-2-基)吡啶-4-磺酰胺
[2236][2237]
步骤1.
[2238][2239]
向中间体g-7(405mg,0.8mmol)在nmp(9ml)中的溶液中添加2-氟吡啶-4-磺酰胺(169mg,0.96mmol)、碳酸钠(254mg,2.4mmol)、碘化亚铜(15mg,0.08mmol)和反式-(1r,2r)n,n'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(34mg,0.24mmol)。在密封管中，在100℃下，在氮气氛下，将反应搅拌5h。在冷却至室温之后，将反应用水(60ml)稀释。将所得水相用乙酸乙酯(40ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以产生呈棕色油状物的n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)噻唑-2-基)-2-氟吡啶-4-磺酰胺(125mg，26％产率)。
[2240]
lcms：lc保留时间2.64min。ms(esi)m/z 602[m+h]
+
。
[2241]
步骤2.
[2242][2243]
向n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2-异丙氧基-6-甲基苯基)噻唑-2-基)-2-氟吡啶-4-磺酰胺(125mg,0.208mmol)在nmp(3.0ml)中的溶液中添加氢氧化铵
基)吡啶-3-磺酰胺(330mg,0.57mmol)放置在密封不通气罐中，并且添加氢氧化铵(25ml)。将混合物加热至130℃，并且在相同温度下搅拌过夜。在冷却至室温之后，将混合物减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(80ml)中。将乙酸乙酯溶液用水(80ml)和盐水(100ml)洗涤，接着经无水na2so4干燥，过滤。将滤液浓缩至干燥以产生粗产物，将其通过制备型hplc来纯化以产生呈白色固体的所需化合物2-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)吡啶-3-磺酰胺(56.1mg,17.6％)。
[2256]
lcms：lc保留时间2.44min。ms(esi)m/z 555[m+h]
+
。
[2257]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ8.08(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.33(t,j＝7.6hz,1h),7.16(d,j＝7.6hz,2h),6.78(s,2h),6.51(d,j＝3.9hz,1h),6.45(dt,j＝10.4,2.2hz,1h),6.37(ddd,j＝8.6,7.0,3.5hz,3h),3.66(t,j＝7.3hz,2h),2.09(s,6h),1.60(t,j＝7.3hz,2h),0.93(s,9h)ppm。
[2258]
实施例36
[2259]
(s)-2-((6-(n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)氨磺酰基)吡啶-2-基)氨基)-3,3-二甲基丁酸
[2260][2261]
步骤1.
[2262][2263]
在手套箱中，在氮气下，向2-溴-5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]-4-(2-异丙基苯基)噻唑(中间体g-2b)(140mg,0.305mmol)在无水nmp(3.0ml)中的溶液中添加6-氟吡啶-2-磺酰胺(80.7mg,0.458mmol))、cui(5.8mg,3.1mmol)、na2co3(129mg,1.22mmol)和n1,n
2-二甲基环己烷-1,2-二胺(13.0mg,0.092mmol)。将反应加热至100℃，并且在相同温度下搅拌过夜。接着将混合物冷却至室温，并且倾倒至水(30ml)中。将所得水溶液用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干燥。将粗物质通过制备型hplc来纯化以产生呈白色固体的所需化合物(90mg,53.2％)。
[2264]
lcms：lc保留时间2.51min。ms(esi)m/z 554[m+h]
+
。
[2265]
步骤2.
[2266][2267]
向n-[5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)苯基]-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基]-6-氟-吡
啶-2-磺酰胺(90.0mg,0.163mmol)在dmso(2.0ml)中的溶液中添加(2s)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酸甲酯(70.8.mg,0.488mmol)和cs2co3(211mg,0.65mmol)。在100℃下将混合物搅拌过夜。将混合物用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将合并的有机萃取物用水(50ml)和盐水(80ml)洗涤，经无水na2so4干燥，接着过滤。将滤液浓缩至干燥以产生粗产物，将其通过制备型hplc来纯化以产生呈白色固体的标题化合物(10.9mg,10.1％)。
[2268]
lcms：lc保留时间2.3min，ms(esi)665[m+h]
+
。
[2269]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.49-7.41(m,2h),7.33-7.31(m,1h),7.13(s,2h),7.12-7.09(m,1h),6.73-6.71(m,2h),6.50-6.48(m,2h),5.07(s,1h),3.61-3.57(m,2h),2.86(s,1h),1.59-1.56(t,2h),1.02-0.91(m,24h)ppm。
[2270]
实施例37
[2271]
2-氨基-n-(5-(2-(4,4-二甲基戊基)吗啉代)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)吡啶-4-磺酰胺
[2272][2273]
步骤1.
[2274][2275]
向中间体b-2a(800mg,2.8mmol)在thf(10ml)中的溶液中添加t-buono(378mg,3.6mmol)。在50℃下将反应溶液搅拌4h。接着将反应用水(10ml)淬灭。将所得水相用ea(50ml)萃取。将ea溶液用盐水(50ml)洗涤，接着浓缩以产生呈棕色固体的5-溴-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑(0.60g，79.2％产率)。
[2276]
lcms(酸性)：lc保留时间2.17min。ms(esi)m/z 268[m+h]
+
。
[2277]
步骤2.
[2278][2279]
向5-溴-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑(1.00g,3.7mmol)在mecn(20ml)中的搅拌溶液中添加2-(4,4-二甲基戊基)吗啉盐酸盐(中间体e-14)(992mg,4.5mmol)和cs2co3(3.0mg,9.3mmol)。在80℃下将反应搅拌16h。向反应混合物中添加ea(50ml)。将有机溶液用盐水(50ml
×
2)洗涤并浓缩以产生呈红色固体的2-(4,4-二甲基戊基)-4-(4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-5-基)吗啉(1.20g，86％产率)。
[2280]
lcms(酸性)：lc保留时间2.62min。ms(esi)m/z 373(m+h)
+
。
[2281]
步骤3.
[2282][2283]
向2-(4,4-二甲基戊基)-4-(4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-5-基)吗啉(1.20g,3.2mmol)在dmf(10ml)中的反应混合物添加nbs(573mg,3.2mmol)。在室温下将反应搅拌2h。接着，将反应用ea(50ml)稀释，用盐水(100ml
×
3)洗涤，接着浓缩。将残余物通过combi-flash(ea/pe＝0-10％)来纯化以产生呈黄色油状物的4-(2-溴-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-5-基)-2-(4,4-二甲基戊基)吗啉(0.90g，61.9％产率)。
[2284]
lcms(酸性)：lc保留时间2.93min；ms(esi)m/z 450,452.[m+h]
+
。
[2285]
步骤4.
[2286][2287]
在手套箱中，在110℃下，将4-(2-溴-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-5-基)-2-(4,4-二甲基戊基)吗啉(480mg,1.06mmol)、2-氟吡啶-4-磺酰胺(375mg,2.1mmol)、na2co3(282mg,2.7mmol)、n1,n
2-二甲基环己烷-1,2-二胺(75mg,0.53mmol)和cui(20mg,0.1mmol)在5ml的nmp中的反应混合物加热过夜。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，接着用水(10ml)洗涤。将dcm溶液浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以产生呈白色固体的n-(5-(2-(4,4-二甲基戊基)吗啉代)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-2-氟吡啶-4-磺酰胺(200mg，36.6％产率)。
[2288]
lcms(酸性)：lc保留时间2.40min。ms(esi)m/z 547[m+h]
+
。
[2289]
步骤5.
[2290][2291]
将n-(5-(2-(4,4-二甲基戊基)吗啉代)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-2-氟吡啶-4-磺酰胺(70mg,0.13mmol)在nmp(2ml)和nh4oh(20ml)中的反应混合物密封在不通气罐中，并且在130℃下搅拌12h。接着将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型hplc(mecn-h2o/0.05％fa)来纯化以产生呈黄色固体的标题化合物(30mg，43％产率)。
[2292]
lcms(酸性)：lc保留时间1.95min。ms(esi)m/z 544[m+h]
+
。
[2293]1h nmr(400mhz,甲醇-d4):δ8.04(d,j＝5.6hz,1h),7.26(t,j＝7.6hz,1h),7.16-7.14(m,2h),7.05(s,1h),6.97(dd,j＝5.6,1.2hz,1h),3.81-3.78(m,1h),3.51-3.45(m,
1h),2.84-2.80(m,3h),2.46-2.41(m,1h),2.21(s,6h),1.39-1.07(m,7h),0.86(s,9h)ppm。
[2294]
实施例38
[2295]
3-氨基-n-(5-(2,2-二甲基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-2-氟苯磺酰胺
[2296][2297]
步骤1.
[2298][2299]
向中间体b-2a(500mg,1.77mmol)在thf(25ml)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(236mg,0.2.30mmol)。在50℃下将反应混合物搅拌4h。接着将反应用水(50ml)淬灭。将所得水溶液用etoac(50ml)萃取。将etoac溶液用盐水(50ml)洗涤并浓缩至干燥。将残余物通过sgc(pe:ea＝10:1)来纯化以产生呈黄色油状物的5-溴-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑(299mg,63.1％)。
[2300]
lcms(酸性)：lc保留时间2.198min。ms(esi)m/z 268[m+h]
+
。
[2301]
步骤2.
[2302][2303]
向5-溴-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑(299mg,1.11mmol)在mecn(5ml)中的溶液中添加3,3-二甲基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(中间体e-8)(298mg,1.45mmol)和cs2co3(1.09g,3.34mmol)。在90℃下将反应搅拌16h。在冷却至室温之后，将反应用ea(50ml)稀释。将ea溶液用盐水(50ml
×
2)洗涤并浓缩。将残余物通过制备型tlc(pe:ea＝10:1)来纯化以产生呈黄色固体的9-(4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-5-基)-2,2-二甲基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷(286mg，71.9％产率)。
[2304]
lcms(酸性)：lc保留时间2.471min。ms(esi)m/z 357[m+h]
+
。
[2305]
步骤3.
[2306]
[2307]
向9-(4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-5-基)-2,2-二甲基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷(286mg,0.802mmol)在10ml的thf中的溶液中添加nbs(150mg,0.842mmol)。在室温下将反应混合物搅拌3h。将反应混合物用etoac(50ml
×
3)萃取。将合并的etoac萃取物用盐水(50ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以提供粗物质，将其通过制备型tlc(pe:ea＝10:1)来纯化以产生呈无色油状物的9-(2-溴-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-5-基)-2,2-二甲基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷(302mg,86.5％)。
[2308]
lcms：lc保留时间4.388min。ms(esi)m/z 435[m+h]
+
。
[2309]
步骤4.
[2310][2311]
在手套箱中，在100℃下，在搅拌下，将9-(2-溴-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-5-基)-2,2-二甲基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷(275mg,0.632mmol)、3-氨基-2-氟-苯磺酰胺(中间体r-11)(144mg,0.758mmol)、碳酸钠(167mg,1.58mmol)、n,n'-二甲基乙烷-1,2-二胺(11.1mg，催化量)和碘化铜(i)(12mg，催化量)的混合物加热过夜。将反应冷却至室温，并且用盐水(50ml)稀释，接着用乙酸乙酯(40ml
×
2)萃取。将合并的有机萃取物减压浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以提供呈白色固体的3-氨基-n-(5-(2,2-二甲基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-2-氟苯磺酰胺(93.0mg,27.0％)。
[2312]
lcms(酸性)：lc保留时间2.212min。ms(esi)m/z 545[m+h]
+
。
[2313]1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.27(t,j＝7.6hz,1h),7.17(d,j＝7.2hz,3h),7.11
–
6.93(m,2h),3.63(d,j＝2.4hz,2h),2.84(t,j＝4.7hz,2h),2.56(dd,2h),2.23(d,j＝2.6hz,6h),1.77
–
1.60(m,1h),1.45(m,3h),1.10(m,2h),0.97(s,3h),0.74(s,3h)ppm。
[2314]
实施例39
[2315]
3-氨基-n-(5-(2,2-二甲基-6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-基)-4-(2-异丙基苯基)噻唑-2-基)-2-氟苯磺酰胺
[2316][2317]
实施例39通过遵循与以上所述的实施例38相同的方案，从中间体b-1起始来合成。
[2318]
lcms(酸性)：lc保留时间2.27min。ms(esi)m/z 559[m+h]
+
。
[2319]1hnmr(400mhz,cd3od):7.49-7.45(m,2h),7.29-7.26(m,2h),7.18-7.14(m,1h),7.06-6.99(m,2h),3.62-3.60(m,2h),2.98-2.95(m,1h),2.82-2.80(m,2h),2.63-2.56(m,2h),1.70-1.65(m,1h),1.51-1.38(m,3h),1.25-1.00(m,8h),0.97(s,3h),0.79(s,3h)ppm。
[2320]
实施例40
[2321]
n-(5-(3-((4,4-二甲基戊基)氧基)-1h-吡唑-1-基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻
唑-2-基)苯磺酰胺
[2322][2323]
步骤1.
[2324][2325]
向中间体b-9(1.3g,3.51mmol)在吡啶(10ml)中的搅拌溶液中添加苯磺酰氯(0.744g,0.00421mol)。在室温下将反应混合物搅拌16h。在旋转蒸发仪上移除溶剂，并且将残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)来纯化以提供呈棕色固体的n-(5-碘-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺(1.8g,74.4％)。
[2326]
lcms：ms(esi)m/z 511[m+h]
+
。
[2327]
步骤2.
[2328][2329]
向n-(5-碘-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.84g,1.65mmol)在dmf(6ml)中的搅拌溶液中添加中间体e-2(0.25g,1.37mmol)、cui(0.0261g,0.137mmol)和n1,n
2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.0121g,0.137mmol)。接着在100℃下将混合物搅拌16h。通过减压蒸馏移除溶剂。将残余物通过制备型hplc来纯化以提供呈黄色固体的n-(5-(3-((4,4-二甲基戊基)氧基)-1h-吡唑-1-基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.053g，6.8％产率)。
[2330]
lcms：ms(esi)m/z 565[m+h]
+
。
[2331]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.94(d,j＝7.2hz,2h),7.84-7.81(m,1h),7.64-7.45(m,7h),6.71(d,j＝2.0hz,1h),5.63(d,j＝2.0hz,1h),4.10(t,j＝6.4hz,2h),1.73-1.68(m,2h),1.31-1.26(m,2h),0.91(s,9h)ppm。
[2332]
实施例41
[2333]
n-(4-(2,6-二甲基苯基)-5-(3-(新戊基氧基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-3-磺酰胺
[2334]
[2335]
步骤1.
[2336][2337]
在室温下，向4-(2,6-二甲基苯基)-5-(3-氟-5-(新戊基氧基)苯基)噻唑-2-胺(210mg,0.573mmol)在dcm(8ml)中的溶液中添加噻吩-3-磺酰氯(153mg,0.672mmol)、dmap(215mg,1.76mmol)和tea(0.5ml)。在相同温度下将所得混合物搅拌16h。将混合物倾倒至水(100ml)中，并且用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取。将合并的萃取物用水(100ml
×
2)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将由此获得的粗产物通过制备型hplc来纯化以产生呈白色固体的n-(4-(2,6-二甲基苯基)-5-(3-(新戊基氧基)苯基)噻唑-2-基)噻吩-3-磺酰胺(65mg)。
[2338]
lcms：lc保留时间2.32min。ms(esi)m/z 513[m+h]
+
。
[2339]1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ8.17(s,1h),7.58(s,1h),7.44(s,1h),7.32(s,1h),7.20(s,3h),6.78(s,2h),6.49(s,1h),3.20(s,2h),2.12(s,6h),0.95(s,9h)ppm。
[2340]
实施例42
[2341]
3-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-4-氟苯磺酰胺
[2342][2343]
步骤1.
[2344][2345]
在手套箱中，在氮气下，向2-溴-5-[3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟-苯基]-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑(中间体g-1a)(130mg,0.281mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加3-[双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-4-氟-苯磺酰胺(中间体r-12)(145mg,0.337mmol)、cui(5.34mg,0.0281mmol)、na2co3(89.4mg,0.843mmol)、n1,n
2-二甲基环己烷-1,2-二胺(3.99mg,0.0281mmol)。在搅拌下将反应混合物加热至100℃，持续5h。接着将混合物冷却至室温，并且倾倒至水(20ml)中，接着用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水(20ml)洗涤，经无水na2so4干燥，接着过滤。将滤液减压浓缩以产生呈黄色固体的3-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-4-氟苯磺酰胺(141mg,29.6％)。
[2346]
lcms：lc保留时间1.869min。ms(esi)m/z 812[m+h]
+
。
[2347]
步骤2.
[2348][2349]
向3-(双(4-甲氧基苯甲基)氨基)-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-4-氟苯磺酰胺(0.14g,0.172mmol)在dcm中的搅拌溶液中添加cf3co2h(5ml)。接着在室温下将反应搅拌32h。接着将混合物倾倒至水(20ml)中，并且将水相的ph调整至ph 7.0。接着将水相用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并且过滤。将滤液减压浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以产生呈浅黄色固体的3-氨基-n-(5-(3-(3,3-二甲基丁氧基)-5-氟苯基)-4-(2,6-二甲基苯基)噻唑-2-基)-4-氟苯磺酰胺(20mg,20.3％)。
[2350]
lcms：lc保留时间1.705min。ms(esi)m/z 572[m+h]
+
。
[2351]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.54-7.51(m,1h),7.30-7.25(m,1h),7.24-7.21(m,1h),7.07-6.97(m,3h),6.42(d,j＝10.8hz,1h),6.32(d,j＝9.6hz,1h),6.26(s,1h),3.63(t,j＝9.6hz,2h),2.04(s,6h),1.58(t,j＝9.6hz,2h),0.92(s,9h)ppm。
[2352]
实施例43a3-氨基-n-(5-(3-氟-5-(((1s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)氧基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2353][2354]
和
[2355]
实施例43b
[2356]
3-氨基-n-(5-(3-氟-5-(((1r)-3-(三氟甲氧基)环戊基)氧基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2357][2358]
步骤1.
[2359]
[2360]
将烧瓶装以agotf(12g,46.8mmol)、select-f(8.29g,23.4mmol)、kf(3.62g,62.4mmol)和3-(苯甲基氧基)环戊-1-醇(3.0g,15.6mmol)。在用ar吹扫之后，添加etoac(80ml)，随后添加tmscf3(6.65g,46.8mmol)和2-氟吡啶(4.55g,46.8mmol)。在室温下，在ar下，将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，并且通过combi-flash(100％pe)来纯化以提供呈黄色油状物的(((3-(三氟甲氧基)环戊基)氧基)甲基)苯(1.5g,36％产率)。
[2361]
lcms：lc保留时间2.253、2.293min。
[2362]1hnmr:(400mhz,氯仿-d)δ1.57-1.81(m,1h),1.91-2.05(m,4h),2.23-2.27(m,1h),3.95-3.98(m,1h),4.48(d,j＝4.0hz,2h),4.62-4.65(m,1h),7.23-7.37(m,5h)；
[2363]
19
fnmr(400mhz,氯仿-d)δ-58.549。
[2364]
步骤2.
[2365][2366]
向(((3-(三氟甲氧基)环戊基)氧基)甲基)苯(3.0g,11.5mmol)在et2o(150ml)中的溶液中添加10％pd/c(1g)。在室温下，在h2下，将反应混合物搅拌2天。滤除催化剂。将滤液浓缩以提供呈黄色油状物的3-(三氟甲氧基)环戊-1-醇(1.96g,100％)。
[2367][2368]
在0℃下，向3-(三氟甲氧基)环戊-1-醇(500mg,2.94mmol)在5ml的dcm中的溶液中逐滴添加甲烷磺酰氯(438mg,3.82mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌2h。接着将反应混合物用dcm稀释。将dcm溶液用nahco3水溶液、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩以提供呈棕色油状物的粗制甲烷磺酸3-(三氟甲氧基)环戊酯(730mg,100％)。
[2369][2370]
在密封管中，向甲烷磺酸3-(三氟甲氧基)环戊酯(730mg,2.94mmol)在2ml的nmp中的溶液中添加n-[5-(3-氟-5-羟基-苯基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]噻唑-2-基]-3-硝基-苯磺酰胺(150mg,0.28mmol)、cs2co3(226mg,0.695mmol)。在100℃下将反应加热过夜。将反应冷却至室温，接着倾倒至水(20ml)中。接着将所得水溶液用ea萃取。将合并的ea萃取物用水(10ml)洗涤，接着浓缩。将残余物通过制备型tlc(pe:ea＝1:1)来纯化以提供呈黄色油状物的n-(5-(3-氟-5-((3-(三氟甲氧基)环戊基)氧基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(90mg,46.8％)。
[2371]
lcms：lc保留时间1.684、1.703min。ms(esi)m/z 692[m+h]
+
。
[2372][2373]
向n-(5-(3-氟-5-((3-(三氟甲氧基)环戊基)氧基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-3-硝基苯磺酰胺(90mg,0.13mmol)在meoh(5ml)和饱和nh4cl溶液(2ml)中的反应中添加fe(72.7mg,1.3mmol)。接着使反应回流1h。将反应混合物冷却至室温，并且过滤。将滤液浓缩。将残余物通过制备型hplc来纯化以产生两个级分。第一洗脱化合物指定为实施例43a(5.8mg，6.7％产率)，呈白色固体；并且第二洗脱化合物指定为实施例43b(2.8mg，3.24％产率)，呈黄色固体。
[2374]
实施例43a：lcms：lc保留时间1.932min。ms(esi)m/z 662[m+h]
+
。
[2375]1h nmr(400mhz,甲醇-d)δ8.45(s,1h),7.69(d,j＝8.0hz,2h),7.57(d,j＝8.0hz,2h),7.20-7.27(m,3h),6.86-6.89(m,1h),6.62-6.66(m,2h),6.45(s,1h),4.95-4.97(m,1h),4.72-4.73(m,1h),2.05-2.11(m,3h),1.87-1.97(m,2h),1.70-1.72(m,1h)ppm。
[2376]
实施例43b：lcms：lc保留时间1.899min。ms(esi)m/z 662[m+h]
+
。
[2377]1hnmr(400mhz,甲醇-d)δ8.45(s,1h),7.69(d,j＝8.0hz,2h),7.57(d,j＝8.0hz,2h),7.20-7.35(m,3h),6.85-6.88(m,1h),6.62-6.65(m,2h),6.47(s,1h),4.75-4.77(m,1h),4.60-4.63(m,1h),2.18-2.25(m,1h),1.96-2.01(m,2h),1.82-1.86(m,3h)ppm。
[2378]
绝对立体化学是未知的。
[2379]
实施例44a1
[2380]
n-(5-(3-((1s,3r)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2381][2382]
和
[2383]
实施例44a2
[2384]
n-(5-(3-((1s,3s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2385][2386]
步骤1.
[2387][2388]
在氮气下，向(3-溴苯基)硼酸(6.84g,34.2mmol)在40ml的二噁烷和4ml的h2o中的溶液中添加乙酰丙酮双(乙烯)铑(i)(188.6mg,0.74mmol)、(s)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(s-binap)(455mg,0.74mmol)和环戊-2-烯-1-酮(2.00g,24.4mmol)。将反应混合物加热至回流。在回流5.0h之后，将混合物浓缩。将残余物分配于100ml的etoac与100ml的1n nahco3之间。在分离各相之后，将有机层用100ml的盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝5/1)来纯化以提供4.70g的呈浅黄色固体的标题化合物(s)-3-(3-溴苯基)环戊-1-酮。
[2389]
lcms：lc保留时间2.14min。ms(esi)m/z 241[m+h]
+
。
[2390]
步骤2.
[2391][2392]
在-78℃下，向(s)-3-(3-溴苯基)环戊-1-酮(4.58g,19.2mmol)在无水四氢呋喃(40.0ml)中的冷却溶液中添加dibal(1m，在甲苯中，76.7ml)。在相同温度下，在氩气氛下搅拌反应。接着使混合物缓慢升温至室温，并且在室温下搅拌过夜。接着，添加饱和酒石酸钾钠四水合物溶液(80ml)，并且再搅拌1h。将混合物经硅藻土塞过滤。将滤液减压浓缩以产生粗物质，将其通过快速反相柱来纯化以产生呈无色油状物的所需化合物(3s)-3-(3-溴苯基)环戊-1-醇(3.25g,70.4％)。
[2393]
lcms：lc保留时间2.05min。ms(esi)m/z 225[m-oh]
+
。
[2394]
步骤3.
[2395][2396]
将烧瓶装以agotf(3.20g,12.4mmol)、select-f(2.20g,6.22mmol)、kf(964mg,16.6mmol)和(3s)-3-(3-溴苯基)环戊-1-醇(1.0g,4.15mmol)，接着用ar吹扫。向这个烧瓶中添加etoac(20ml)，随后添加tmscf3(1.77g,12.4mmol)和2-氟吡啶(1.21g,12.4mmol)。在室温下，在ar下，将反应混合物搅拌过夜。接着将混合物经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩至干燥。将残余物通过combi-flash(100％pe)来纯化以提供呈无色油状物的所需化合物1-溴-3-((1s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯(402mg,31.4％)。
[2397]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.36(dd,j＝16.2,9.0hz,2h),7.16(dd,j＝15.8,
6.8hz,2h),4.85(d,j＝28.0hz,1h),3.39
–
2.95(m,1h),2.61
–
2.21(m,2h),2.16
–
1.59(m,5h)ppm。
[2398]
步骤4.
[2399][2400]
向1-溴-3-((1s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯(400mg,1.29mmol)在甲苯(2.5ml)中的溶液中添加1-(2-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(243mg,1.29mmol)、t-buok(290mg,2.59mmol)。将反应烧瓶用氩气吹扫。接着，将xphos-pd(10.2mg,0.0129mmol)添加至混合物中。将反应加热至65℃，并且搅拌4h。在冷却至室温之后，将饱和nh4cl水溶液(30ml)添加至反应溶液中。充分搅拌所得混合物。将混合物倾倒至水(50ml)中，并且用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。将合并的有机萃取物经无水na2so4干燥并过滤。将滤液减压浓缩以产生粗物质。将粗物质通过硅胶色谱法(pe/ea＝b20/1)来纯化以产生呈浅黄色油状物的所需化合物2-(3-((1s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(435mg,80.7％)。
[2401]
lcms：lc保留时间2.34min。ms(esi)m/z 418[m+h]
+
。
[2402]
步骤5.
[2403][2404]
向2-(3-((1s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(400mg,0.96mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加硫脲(87.6mg,1.15mmol)、khco3(115mg,1.15mmol)和brccl3(380mg,1.92mmol)。将反应混合物加热至80℃，并且搅拌2h。在冷却至室温之后，将混合物倾倒至水(60ml)中。将所得水溶液用乙酸乙酯(80ml
×
3)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水(100ml)洗涤，经无水na2so4干燥，并且过滤并将滤液减压浓缩以产生粗物质。将粗物质通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝2/1)来纯化以产生呈浅黄色固体的所需化合物5-(3-((1s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺(220mg,48.5％)。
[2405]
lcms：lc保留时间2.17min。ms(esi)m/z 473[m+h]
+
。
[2406]
步骤6.
2-基)苯磺酰胺
[2420][2421]
实施例44b1和实施例44b2以与实施例44a1和实施例44a2基本上相同的方案合成，例外之处是在步骤1中使用(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(r-binap)替代(s)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(s-binap)。
[2422]
与实施例44a1和实施例44a2相同，其中将粗产物通过制备型hplc来纯化以获得两个级分。洗脱的第一化合物指定为实施例44b1(123.9mg，27％产率)；洗脱的第二化合物指定为实施例44b2(89.3mg，20％产率)。
[2423]
绝对立体化学是未知的。
[2424]
实施例44b1：lcms：lc保留时间2.28min。ms(esi)m/z 613[m+h]
+
。
[2425]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.94(d,j＝7.6hz,2h),7.82(d,j＝7.2hz,1h),7.63-7.53(m,3h),7.50-7.46(m,2h),7.37(d,j＝6.8hz,1h),7.16(t,j＝7.6hz,1h),7.10(d,j＝8.0hz,1h),6.94(d,j＝7.6hz,1h),6.88(s,1h),4.76-4.71(m,1h),2.90-2.83(m,1h),2.40-2.35(m,1h),1.99-1.86(m,3h),1.61-1.52(m,2h)ppm。
[2426]
实施例44b2：lcms：lc保留时间2.30min。ms(esi)m/z 613[m+h]
+
。
[2427]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.96(d,j＝7.6hz,2h),7.83(d,j＝7.6hz,1h),7.65-7.54(m,3h),7.51-7.47(m,2h),7.37(d,j＝7.2hz,1h),7.15(t,j＝7.6hz,1h),
[2428]
7.08(d,j＝8.0hz,1h),6.92(d,j＝7.2hz,1h),6.84(s,1h),4.77-4.74(m,1h),3.21-3.14(m,1h),2.20-2.06(m,3h),1.95-1.91(m,1h),1.65-1.57(m,2h)ppm。
[2429]
实施例45(a1、a2、b1、b2)：
[2430]
以下中的实施例45a1和实施例45a2遵循实施例44a1和44a2中所述的程序，在步骤1中使用(s)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(s-binap)，以类似方式合成；实施例45b1和实施例45b2在步骤1中使用(r)-(+)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(r-binap)。在两种情况下，在步骤6中均使用1,3-二甲基-1h-吡唑-4-磺酰氯替代苯基磺酰氯。
[2431]
st1-hm7803-a、b
[2432]
实施例45a1
[2433]
1,3-二甲基-n-(5-(3-((1s,3r)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-4-磺酰胺
[2434][2435]
lcms：lc保留时间2.17min。ms(esi)m/z 631[m+h]
+
。
[2436]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.83(d,j＝7.2hz,1h),7.78(s,1h),7.60(dd,j＝14.0,
7.2hz,2h),7.39(d,j＝6.8hz,1h),7.17(t,j＝7.6hz,1h),7.10(d,j＝7.8hz,1h),6.95(d,j＝7.8hz,1h),6.88(s,1h),4.74(s,1h),3.84(s,3h),2.95
–
2.83(m,1h),2.44
–
2.34(m,4h),2.04
–
1.83(m,3h),1.56(dd,j＝17.8,8.0hz,2h)ppm。
[2437]
实施例45a2
[2438]
1,3-二甲基-n-(5-(3-((1s,3s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-4-磺酰胺
[2439][2440]
lcms：lc保留时间2.19min。ms(esi)m/z 631[m+h]
+
。
[2441]1hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.84(d,j＝8.2hz,1h),7.79(s,1h),7.68
–
7.56(m,2h),7.38(d,j＝7.2hz,1h),7.15(t,j＝8.0hz,1h),7.08(d,j＝7.6hz,1h),6.93(d,j＝7.0hz,1h),6.84(s,1h),4.76(s,1h),3.85(s,3h),3.18(d,j＝9.0hz,1h),2.42(s,3h),2.20-2.14(m,3h),1.93(s,1h),1.67
–
1.55(m,2h),1.36(d,j＝10.2hz,1h)ppm。
[2442]
立体化学的指定是任意的。第一洗脱化合物指定为实施例45a1，并且第二洗脱化合物指定为实施例45a2。
[2443]
实施例45b1
[2444]
1,3-二甲基-n-(5-(3-((1r,3s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-4-磺酰胺
[2445][2446]
45b1：lcms：lc保留时间2.16min。ms(esi)m/z 631.2[m+h]
+
。
[2447]
p1：1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.83(d,j＝6.8hz,1h),7.79(s,
[2448]
1h),7.64-7.57(m,2h),7.38(d,j＝7.2hz,1h),7.15(t,j＝15.6,8.0hz,1h),7.10(d,j＝7.6hz,1h),6.94(d,j＝7.6hz,1h),6.88(s,1h),4.74(s,1h),3.84(s,3h),2.91-2.83(m,1h),2.42(s,3h),2.00-1.90(m,3h),1.60-1.55(m,2h),1.48(d,j＝6.8hz,1h)ppm。
[2449]
实施例45b2
[2450]
1,3-二甲基-n-(5-(3-((1r,3r)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)-1h-吡唑-4-磺酰胺
[2451]
[2452]
45b2：
[2453]
lcms：lc保留时间2.18min。ms(esi)m/z 631[m+h]
+
。
[2454]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.82(d,j＝7.6hz,1h),7.77(s,1h),7.65-7.57(m,2h),7.38(d,j＝7.2hz,1h),7.15(t,j＝15.6,8.0hz,1h),7.07(d,j＝8hz,1h),6.93(d,j＝8hz,1h),6.83(s,1h),4.76(s,1h),3.83(s,3h),3.23-3.14(m,1h),2.38(s,3h),2.19-2.06(m,3h),1.96-1.92(m,1h),1.64-1.56(m,1h),1.41-1.34(m,1h)ppm。
[2455]
立体化学的指定是任意的。第一洗脱化合物指定为实施例45b1，并且第二洗脱化合物指定为实施例45b2。
[2456]
实施例46(a1、a2、b1、b2)
[2457]
实施例46(a1、a2、b1、b2)遵循实施例45(a1、a2、b1、b2)中所述的程序，通过选择相应起始物料和手性催化剂，以类似方式合成。
[2458]
实施例46a1
[2459]
n-(4-(2-异丙基苯基)-5-(3-((1s,3r)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-磺酰胺
[2460][2461]
lcms：lc保留时间2.29min。ms(esi)m/z 605[m+h]
+
。
[2462]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.82(s,1h),7.50
–
7.44(m,1h),7.39(d,j＝7.8hz,1h),7.30
–
7.23(m,2h),7.17(t,j＝7.6hz,1h),7.08(d,j＝7.8hz,1h),6.99(d,j＝8.0hz,1h),6.89(s,1h),4.71(dd,j＝9.6,5.4hz,1h),3.84(s,3h),2.90
–
2.77(m,2h),2.45(s,3h),2.40
–
2.31(m,1h),2.00
–
1.84(m,3h),1.59-1.50(m,2h),1.00(d,j＝6.6hz,6h)ppm。
[2463]
实施例46a2
[2464]
n-(4-(2-异丙基苯基)-5-(3-((1s,3s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-磺酰胺
[2465][2466]
lcms：lc保留时间2.32min。ms(esi)m/z 605[m+h]
+
。
[2467]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.82(s,1h),7.50
–
7.45(m,1h),7.40(d,j＝7.8hz,1h),7.30
–
7.23(m,2h),7.17(t,j＝7.6hz,1h),7.05(d,j＝7.8hz,1h),6.99(d,j＝8.0hz,1h),6.81(s,1h),4.74
–
4.68(m,1h),3.83(s,3h),3.21
–
3.11(m,1h),2.82(dt,j＝13.6,6.8hz,1h),2.43(s,3h),2.17
–
1.99(m,3h),1.90(dd,j＝14.8,7.8hz,1h),1.59
–
1.49(m,1h),1.34-1.30(m,1h),0.99(d,j＝6.8hz,6h)ppm。
[2468]
实施例46b1
[2469]
n-(4-(2-异丙基苯基)-5-(3-((1r,3s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-磺酰胺
[2470][2471]
lcms：lc保留时间2.26min。ms(esi)m/z 605[m+h]
+
。
[2472]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.82(s,1h),7.48(m,1h),7.40(d,j＝8hz,1h),7.30(m,2h),7.19-7.15(t,j＝16.0,8.4hz,1h),7.08(d,j＝7.6hz,1h),6.99(d,j＝7.6hz,1h),6.89(s,1h),4.72(s,1h),3.84(s,3h),2.90-2.79(m,2h),2.46(s,3h),2.40-2.32(m,1h),1.96-1.87(m,3h),1.59(m,2h),0.10(s,6h)ppm。
[2473]
实施例46b2
[2474]
n-(4-(2-异丙基苯基)-5-(3-((1r,3r)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)噻唑-2-基)-1,3-二甲基-1h-吡唑-4-磺酰胺
[2475][2476]
lcms：lc保留时间2.27min。ms(esi)m/z 605[m+h]
+
。
[2477]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.84(s,1h),7.50(m,1h),7.42(d,j＝7.6hz,1h),7.32(s,2h),7.21-7.17(t,j＝15.6,7.6hz,1h),7.09(s,1h),7.01(d,j＝8hz,1h),6.84(s,1h),4.75(s,1h),3.86(s,3h),3.21-3.14(m,1h),2.87-2.82(m,1h),2.47(s,3h),2.18-2.03(m,3h),1.93-1.88(m,1h),1.60-1.56(m,1h),1.37-1.27(m,1h),1.01(s,6h)ppm。
[2478]
实施例47a1
[2479]
3-氨基-2-氟-n-(5-(3-((1s,3r)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2480][2481]
和
[2482]
实施例47a2
[2483]
3-氨基-2-氟-n-(5-(3-((1s,3s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-4-(2-(三氟甲
基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2484][2485]
步骤1.
[2486][2487]
在室温下，向5-(3-((1s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-胺(由实施例44a步骤5的合成获得)(330mg,0.698mmol)在无水mecn(5.0ml)中的溶液中添加cubr2(93.5mg,0.419mmol)和亚硝酸叔丁酯(71.9mg,0.698mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌15min。通过lcms分析检查的等分试样指示反应完成。将反应通过添加水(20ml)来淬灭。将水溶液用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将粗残余物通过硅胶柱色谱法(pe/ea＝10/1)来纯化以产生呈浅黄色油状物的所需化合物2-溴-5-(3-((1s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑(220mg,58.7％)。
[2488]
lcms：lc保留时间2.18min。ms(esi)m/z 536[m+h]
+
。
[2489]
步骤2.
[2490][2491]
在手套箱中，在氮气下，向2-溴-5-(3-((1s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑(220mg,0.41mmol)在无水dmf(3.0ml)中的溶液中添加中间体r-11(117mg,0.615mmol)、cui(7.8mg,0.041mmol)、k2co3(170mg,1.23mmol)和n,n
’‑
二甲基-1,2-乙烷二胺(18.2mg,0.205mmol)。将反应加热至100℃，并且在相同温度下搅拌过夜。接着将反应混合物冷却至室温，并且倾倒至水(20ml)中。将所得水溶液用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩至干燥。
将粗物质通过制备型hplc来纯化以产生呈浅黄色固体的实施例47a1(29.8mg,11.3％)和也呈浅黄色固体的实施例47a2(13.9mg,5.25％)。
[2492]
立体化学的指定是任意的。第一洗脱化合物指定为实施例47a1，并且第二洗脱化合物指定为实施例47a2。绝对立体化学是未知的。
[2493]
实施例47a1
[2494]
lcms：lc保留时间2.18min。ms(esi)m/z 646[m+h]
+
。
[2495]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.83(d,j＝7.4hz,1h),7.66
–
7.56(m,2h),7.40(d,j＝7.2hz,1h),7.33(t,j＝6.4hz,1h),7.17(t,j＝7.6hz,1h),7.11(d,j＝7.4hz,1h),7.02(t,j＝8.0hz,1h),6.96(d,j＝8.0hz,1h),6.89(s,1h),4.73(s,1h),3.89(s,1h),2.95
–
2.81(m,1h),2.45
–
2.33(m,1h),2.04
–
1.83(m,2h),1.72
–
1.45(m,2h),1.25(s,1h)ppm。
[2496]
实施例47a2
[2497]
lcms：lc保留时间2.20min。ms(esi)m/z 646[m+h]
+
。
[2498]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.83(d,j＝7.6hz,1h),7.67
–
7.56(m,2h),7.40(d,j＝7.4hz,1h),7.32(t,j＝6.6hz,1h),7.15(t,j＝7.8hz,1h),7.07(d,j＝7.8hz,1h),7.02(t,j＝7.8hz,1h),6.94(t,j＝8.6hz,2h),6.85(s,1h),4.76(s,1h),3.89(s,1h),3.18(dd,j＝17.6,8.0hz,1h),2.20-2.07(m,3h),1.92(s,1h),1.68
–
1.54(m,1h),1.39(dd,j＝16.4,8.6hz,1h)ppm。
[2499]
实施例47b1和实施例47b2：
[2500]
实施例47b1和实施例47b2遵循实施例47a1和47a2的合成中的方案，通过使用由实施例44b步骤5的合成获得的中间体2-溴-5-(3-((1r)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑，以类似方式合成。
[2501]
实施例47b1
[2502]
3-氨基-2-氟-n-(5-(3-((1r,3s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2503][2504]
lcms：lc保留时间2.17min。ms(esi)m/z 646[m+h]
+
。
[2505]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.84-7.82(m,1h),7.64-7.57(m,2h),7.41-7.39(m,1h),7.34-7.30(m,1h),7.19-7.15(m,1h),7.11-7.09(m,1h),7.03-6.99(m,1h),6.96-6.92(m,2h),6.89(s,1h),4.76-4.71(m,1h),3.89(br,2h),2.93-2.84(m,1h),2.42-2.35(m,1h),1.99-1.86(m,3h),1.61-1.53(m,2h)ppm。
[2506]
实施例47b2
[2507]
3-氨基-2-氟-n-(5-(3-((1r,3r)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)-4-(2-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2508][2509]
lcms：lc保留时间2.21min。ms(esi)m/z 646[m+h]
+
。
[2510]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.83(d,j＝7.2hz,1h),7.65-7.57(m,2h),7.40(d,j＝6.8hz,1h),7.30(t,j＝6.4hz,1h),7.17-7.13(m,1h),7.08-7.06(m,1h),7.03-6.99(m,1h),6.96-6.92(m,2h),6.85(s,1h),4.76-4.75(m,1h),3.21-3.14(m,1h),2.20-2.06(m,3h),1.96-1.89(m,1h),1.65-1.57(m,1h),1.40-1.35(m,1h)ppm。
[2511]
实施例48(a1、a2、b1和b2)：
[2512]
实施例48(a1、a2、b1和b2)通过以上详述的方案，以类似于实施例47(a1、a2、b1和b2)的方式合成。
[2513]
实施例48a1
[2514]
3-氨基-2-氟-n-(4-(2-异丙基苯基)-5-(3-((1s,3r)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2515][2516]
lcms：lc保留时间2.337min。ms(esi)m/z 620[m+h]
+
。
[2517]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.47(m,1h),7.38(m,2h),7.27(m,1h),7.19(m,1h),7.05(m,5h),6.89(s,1h),4.71(m,1h),3.88(s,2h),2.85(m,2h),1.92(m,1h),1.89(m,3h),1.54(m,2h),1.02(s,6h)ppm。
[2518]
实施例48a2
[2519]
3-氨基-2-氟-n-(4-(2-异丙基苯基)-5-(3-((1s,3s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2520][2521]
lcms：lc保留时间2.362min。ms(esi)m/z 620[m+h]
+
。
[2522]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.56(m,1h),7.39(m,2h),7.28(m,2h),7.19(m,1h),7.02(m,5h),6.84(s,1h),4.74(m,1h),3.90(s,2h),3.18(m,1h),2.80(m,1h),2.15(m,3h),
2.04(m,1h),1.34(m,1h),1.02(s,6h)ppm。
[2523]
实施例48b1
[2524]
3-氨基-2-氟-n-(4-(2-异丙基苯基)-5-(3-((1r,3s)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2525][2526]
lcms：lc保留时间2.26min。ms(esi)m/z 620[m+h]
+
。
[2527]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.49-7.45(m,1h),7.40-7.33(m,2h),7.30-7.26(m,2h),7.19-7.15(m,1h),7.08(d,j＝7.6hz,1h),7.04-6.89(m,4h),4.74-4.69(m,1h),3.90(br,2h),2.89-2.80(m,2h),2.39-2.32(m,1h),1.99-1.85(m,3h),1.60-1.48(m,2h),1.01(s,6h)ppm。
[2528]
实施例48b2
[2529]
3-氨基-2-氟-n-(4-(2-异丙基苯基)-5-(3-((1r,3r)-3-(三氟甲氧基)环戊基)苯基)噻唑-2-基)苯磺酰胺
[2530][2531]
lcms：lc保留时间2.30min。ms(esi)m/z 620[m+h]
+
。
[2532]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.50-7.46(m,1h),7.41-7.35(m,2h),7.30-7.28(m,2h),7.19-7.15(m,1h),7.07-6.94(m,4h),6.82(s,1h),4.73-4.70(s,1h),3.89(br,2h),3.21-3.12(m,1h),2.87-2.81(m,1h),2.16-2.00(m,3h),1.93-1.86(m,1h),1.59-1.51(m,1h),1.37-1.30(m,1h),1.00(s,6h)ppm。
[2533]
表3.实施例49-509
[2534]
以下实施例通过实施例1至48的合成中说明的方法，或以类似于实施例1至48的方式，使用“中间体的制备”的章节中所述的适当中间体和可商购获得的起始物料合成。
[2535]
表3.实施例49-509
[2536]
[2537]
[2538]
[2539]
[2540]
[2541]
[2542]
[2543]
[2544]
[2545]
[2546]
[2547]
[2548]
[2549]
[2550]
[2551]
[2552]
[2553]
[2554]
[2555]
[2556]
[2557]
[2558]
[2559]
[2560]
[2561]
[2562]
[2563]
[2564]
[2565]
[2566]
[2567]
[2568]
[2569]
[2570]
[2571]
[2572]
[2573]
[2574]
[2575]
[2576]
[2577]
[2578]
[2579]
[2580]
[2581]
[2582]
[2583]
[2584]
[2585]
[2586]
[2587]
[2588]
[2589]
[2590]
[2591]
[2592]
[2593]
[2594]
[2595]
[2596]
[2597]
[2598]
[2599]
[2600]
[2601]
[2602]
[2603]
[2604]
[2605]
[2606]
[2607]
[2608]
[2609]
[2610]
[2611]
[2612]
[2613]
[2614]
[2615]
[2616]
[2617]
[2618]
[2619]
[2620]
[2621]
[2622]
[2623]
[2624]
[2625]
[2626]
[2627]
[2628]
[2629]
[2630]
[2631]
[2632]
[2633]
[2634]
[2635]
[2636]
[2637]
[2638]
[2639]
[2640]
[2641]
[2642]
[2643]
[2644]
[2645]
[2646]
[2647]
[2648]
[2649]
[2650]
[2651]
[2652]
[2653]
[2654]
[2655]
[2656]
[2657]
[2658]
[2659]
[2660]
[2661]
[2662]
[2663]
[2664]
[2665]
[2666]
[2667]
[2668]
[2669]
[2670]
[2671]
[2672]
[2673]
[2674]
[2675]
[2676]
[2677]
[2678]
[2679]
[2680]
[2681]
[2682]
[2683]
[2684]
[2685]
[2686]
[2687]
[2688]
[2689]
[2690]
[2691]
[2692]
[2693]
[2694]
[2695]
[2696]
[2697]
[2698]
[2699]
[2700]
[2701]
[2702]
[2703][2704]
生物测定
[2705]
实施例510：在3μm下相对于dmso的tecc24 auc倍数
[2706]
使用tecc24记录分析测量测试剂对cftr介导的跨上皮氯离子转运的影响。将测试剂溶解于dmso中。将溶解的测试剂与含有dmem/f12、ultroser g(2％；crescent chemical，目录号67042)、hyclone fetal clone ii(2％；ge healthcare，目录号sh30066.02)、牛脑萃取物(0.25％；lonza，目录号cc-4098)、胰岛素(2.5μg/ml)、il-13(10ng/ml)、氢化可的松(hydrocortisone)(20nm)、转铁蛋白(transferrin)(2.5μg/ml)、三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine)(500nm)、乙醇胺(250nm)、肾上腺素(epinephrine)(1.5μμ)、磷酸乙醇胺(250nm)和视黄酸(retinoic acid)(10nm)的孵育培养基混合。使来自δf508纯合性cf供者，在transwell hts 24孔细胞培养插件(costar，目录号3378)上生长的原代人支气管
上皮细胞(cf-hbe细胞；来自北卡罗来纳大学囊性纤维化组织获得中心(university of north carolina cystic fibrosis tissue procurement center))暴露于溶解在孵育培养基中的测试剂或对照。在36.5℃下将cf-hbe细胞培养48h，随后在存在或不存在测试剂、阳性对照或媒介物(dmso)下进行tecc24记录。
[2707]
在孵育之后，将含有经测试剂或对照处理的cf-hbe细胞的transwell细胞培养插件装载至tecc24装置(tecc v7或mtecc v2；ep design)上以使用以电流钳模式配置的每孔4个agcl电极记录跨上皮电压(vt)和电阻(teer)。顶端浴溶液与基底侧浴溶液两者均含有(以mm计)140nacl、5kcl、2cacl2、1mgcl2、10hepes和10葡萄糖(用naoh调整至ph 7.4)ppm。为抑制基础na+吸收，将enac抑制剂苯扎明(benzamil)(10μm)添加至浴中。接着，将腺苷酸环化酶活化剂毛喉素(forskolin)(10μμ)添加至浴中以活化cftr。通过将基底侧氯离子共转运体nkcc1的抑制剂布美他尼(bumetanide)(20μm)添加至浴中使毛喉素刺激的cl-转运停止以确认检测的信号是氯离子依赖性的。使用tecc或mtecc软件(ep design)，在常规间隔下数字获取vt和teer记录。将vt和teer变换成等效的跨上皮cl-电流(ieq)，并且使用excel(microsoft)产生在毛喉素添加与布美他尼添加之间的ieq时间过程的曲线下面积(auc)。功效表示为测试剂auc除以媒介物auc的比率。在prism软件(graphpad)中，采用固定希尔斜率(hill slope)＝1，利用非线性回归log(激动剂)相对于响应函数产生基于auc的ec50。
[2708]
如果相对于媒介物，测试剂使cf-hbe细胞中毛喉素刺激的ιeq的auc增加，并且这个增加由布美他尼抑制，那么所述测试剂被视为cftr纠正剂。
[2709]
化合物1-509的生物学数据提供在下表4中。
[2710]
表4.化合物1-509的生物学数据
[2711]
[2712]
[2713]
[2714]
[2715]
[2716]
[2717]
[2718][2719]
nd是指未测出；
[2720]“a”是指auc》5；“b”是指auc 2-5；“c”是指auc《2。