一种含氮杂环化合物的烷基化方法

本发明属于医药
技术领域：
，尤其涉及了一种含氮杂环化合物的烷基化方法。技术背景含氮杂环化合物是一类具有多样生物、生理活性的重要化合物。普遍存于药物、天然产物和配体支架中。在药物化学中，烷基对药物代谢和药代动力学特性具有神奇的作用。对将烷基直接引入杂芳烃的需求不断增长。minisci反应的特征是将烷基直接加成到杂环芳烃上，在现代药物发展中引起了广泛关注，如何绿色高效、原子经济的合成一直是有机合成研究的重点之一。近年来，化学工作者对含氮杂环化合物c-h进行了大量的烷基化工作，所得含氮杂环衍生物可用于合成各类药物中间体。该方面的工作不仅丰富了含氮杂环烷基化衍生物的种类，也拓展了含氮杂环在医药方面的应用。含氮杂环烷基化衍生物的合成具有非常重要的意义。然而，目前，对含氮杂环的c-h键的烷基化大多数是与卤代烃，烷基硼酸等进行反应，反应所需成本较高，底物限制较大。因此，需要发展一些脂肪烃的sp3c-h键直接官能团化快速构建含氮杂环烷基化的方法。这些方法可以将轻质烷烃等化学原料转化为高价值产品，也可以在后期将更多功能引入天然产物或药物中。基于此近年来许多新方法被化学工作者们发现并报道，其中比较常见方法是使用光催化和银催化使含氮杂环烷基化，这两种方法有一定的优点如底物普适性广等，但同时也存在一定的缺陷，光催化需要使用价格昂贵的ir催化剂，同时反应放大比较困难，难以实现工业化的生产，而银催化的产率普遍较低。因此，发展一种催化成本低、而又高效率地构建含氮杂环烷基化的方法，具有十分重大的意义。技术实现要素：本发明的目的是提供一种催化成本低、操作简单方便、产率高的含氮杂环化合物的烷基化方法。本发明为实现上述目的，采取的技术方案如下：一种含氮杂环化合物的烷基化方法，其特征在于，包括以下步骤：有机溶剂中，含氮杂环化合物、烷基试剂、酸、过氧化物，selectfluor氟试剂，cu催化剂混合后在加热40～60℃下搅拌一定时间，所生成的产物经萃取、柱层析等得到高纯度如式(3)所示的含氮杂环烷基化衍生物。制备涉及的反应方程式如下所示。作为上述方法的优先方案：所述的有机溶剂为乙腈、丙酮、乙腈与二氯甲烷的混合溶剂中的一种。所述的所述的含氮杂环化合物、烷基试剂、酸、selectfluor氟试剂、过氧化物、五种物质的物质的量之比为1:10:1～2：2～4：1～2。所述的含氮杂环化合物为取代的吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吡啶、哒嗪中的任意一种，优选为：所述的烷基试剂为环十二烷、环己烷、环己酮、四氢呋喃、二氧六环、三聚甲醛、四氢吡喃等中的任意一种。所述的酸为三氯乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、98％浓硫酸中的任意一种。所述过氧化物为过硫酸钠、过硫酸铵、过硫酸钾的任意一种。所述的cu催化剂为cu粉、五水硫酸铜、三氟甲磺酸铜、碘化亚铜的任意一种，cu催化剂的摩尔催化量为含氮杂环的5～10mol％。所述的加热温度优选为40～60℃。本发明的有益效果如下：(1)、催化剂的选择：发明人通过对反应机理的分析，以及大量实验总结，最终确定以铜催化剂作为本发明的催化剂，与现有采用光催化反应(ir络合物)和银催化的方法相比，本发明使用铜催化剂，具有成本低廉、容易获得等优点；(2)、反应条件温和、操作更简单：本发明只需将原料混合后加热至40～60℃搅拌即可生成产物，且反应体系无需进行除水和无氧操作。(3)、含氮杂环化合物、环己烷衍生物简单易得，容易通过改变原料得到结构多样的叔胺衍生物。(4)、通过优化反应条件，可以有效提高反应收率，最高可达到97％.(5)、烷基化试剂为饱和烷烃或者具有sp3c-h键的试剂、原料简单易得，价格便宜。以下结合具体实施方式对本发明做进一步说明。具体实施方式实施例1在20ml反应管中依次加入磁子、4-甲基喹啉(0.5mmol)，环己烷(5mmol)，selectfluor氟试剂(1mmol)，不同金属催化剂(5mol％),三氟乙酸(0.5mmol),乙腈5ml，在加热至40～60℃下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到产物3a。称重计算得到产物3a收率，如表1所示。表1、不同金属催化剂对反应的影响和效果：序号催化剂收率实施例1-1cui43％实施例1-2agno30％实施例1-3feso4·7h2o0％实施例1-4coc2o4·2h2o0％实施例1-5pd(oac)239％。分析：如表1所示，不同的金属催化剂，催化效果不同，在其他条件相同的情下，使用cui催化得到的产物产率最高，且成本更廉价。产物3a经1h-nmr和13c-nmr确定，1h-nmr和13c-nmr数据和结构如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm8.05(d,j＝8.4hz,1h),7.94(d,j＝8.4hz,1h),7.68-7.64(m,1h),7.51-7.47(m,1h),7.17(s,1h),2.88(tt,j＝13.0,3.2hz,1h),2.68(s,3h),2.07-1.99(m,2h),1.91-1.87(m,2h),1.81-1.76(m,1h),1.67-1.57(m,2h),1.52-1.41(m,2h),1.39-1.31(m,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δppm166.5,147.6,144.2,129.5,128.9,127.0,125.4,123.6,120.2,47.6,32.8(*2),26.6(*2),26.1,18.8。实施例2在20ml反应管中依次加入磁子、4-甲基喹啉(0.5mmol)、环己烷(5mmol)，selectfluor氟试剂(1mmol)、碘化亚铜(5mol％)、各种不同酸(0.5mmol)、乙腈5ml，在加热至40～60℃下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到产物3a。称重计算得到产物3a收率，如表2所示。表2、不同酸对反应的影响和效果：序号酸收率实施例2-1三氟乙酸(tfa)43％实施例2-2盐酸(hcl)0％实施例2-3硫酸(h2so4)39％实施例2-4三氟甲磺酸(tfoh)36％实施例2-5三氯乙酸(tca)24％。分析：如表2所示，不同酸的选择，对于反应收率有较大影响，通过对比显示，在其他条件相同的情况下，使用三氟乙酸得到的产物产率最高。实施例3在20ml反应管中依次加入磁子、4-甲基喹啉(0.5mmol)、环己烷(5mmol)、selectfluor氟试剂(1mmol)、碘化亚铜(5mol％)、三氟乙酸(0.5mmol)、有机溶剂5ml，在加热至40～60℃下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到产物3a。称重计算得到产物3a收率，如表3所示。表3、不同溶剂对反应的影响和效果：序号有机溶剂收率实施例3-1mecn43％实施例3-2acetone19％实施例3-3thf0％实施例3-4mecn:h2o＝4:1trace实施例3-5ch2cl20％。分析：如表3所示，不同溶剂对反应收率有较大影响，通过对比显示，在其他条件相同的情况下，使用乙腈作为有机溶剂时得到的产物产率最高。实施例4在20ml反应管中依次加入磁子、4-甲基喹啉(0.5mmol)，环己烷(5mmol)，selectfluor氟试剂(xmmol),过硫酸钠(ymmol)，碘化亚铜(5mol％),三氟乙酸(0.5mmol),乙腈5ml，在加热至40～60℃下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到产物3a。称重计算得到产物3a收率，如表4所示。表4、selectfluor氟试剂和过硫酸钠的用量对反应的影响和效果序号selectfluor氟试剂用量x过硫酸钠用量y收率实施例4-11.0mmol0mmol43％实施例4-21.0mmol0.5mmol63％实施例4-32.0mmol1.0mmol92％实施例4-42.0mmol0mmol69％实施例4-50mmol1.0mmol0％。结合实施例1-4，和表1-4所示：(1)、在不加入过硫酸钠的情况下，反应的收率普遍不高，最高不超过50％；(2)、随着过硫酸钠用量的增加，反应的收率有显著提高，当选用1.0mmol的过硫酸钠和2.0mmol的选择性氟试剂时，得到的产物产率最高。(3)、综合以上实施例1-4，最优工艺条件是：选用乙腈作为有机溶剂，5mol％的cui作为催化剂，1当量的三氟乙酸，2当量的过硫酸钠，4当量的选择性氟试剂作为添加剂。实施例5在20ml反应管中依次加入磁子，4-甲基喹啉(0.5mmol)，四氢吡喃(5mmol)，selectfluor氟试剂(2mmol),过硫酸钠(1mmol)，碘化亚铜(5mol％),三氟乙酸(0.5mmol),乙腈5ml，在加热至40～60℃下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到产物3h(产率75％)，产物结构经1h-nmr和13c-nmr确定，1h-nmr和13c-nmr数据和结构如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm8.05(d,j＝8.4,1h),7.93(d,j＝8.0,1h),7.67-7.63(m,1h),7.51-7.47(m,1h),7.45(s,1h),4.59(dd,j＝10.8,2.0,1h),4.20(dt,j＝12.0,1.6,1h),3.68(td,j＝12.0,2.8,1h),2.68(s,3h),2.10-2.11(m,1h),1.98-1.92(m,1h),1.77-1.71(m,2h),1.67-1.57(m,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δppm162.1,147.2,145.0,129.6,129.1,116.8,127.5,125.8,123.7,118.8,81.6,68.9,32.8,25.9,23.7,18.9。实施例6在20ml反应管中依次加入磁子，4-溴异喹啉(0.5mmol)，环己烷(5mmol)，selectfluor氟试剂(2mmol),过硫酸钠(1mmol)，碘化亚铜(5mol％),三氟乙酸(0.5mmol),乙腈5ml，在加热至40～60℃下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到产物3b(产率83％)，产物结构经1h-nmr和13c-nmr确定，1h-nmr和13c-nmr数据和结构如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm8.65(s,1h),8.21(d,j＝8.4hz,1h),8.17(d,j＝8.0hz,1h),7.75(t,j＝8.4hz,1h),7.63(t,j＝8.0hz,1h),3.51(tt,j＝11.6,3.2hz,1h),1.98-1.90(m,4h),1.84-1.77(m,3h),1.58-1.42(m,2h),1.39-1.31(m,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δppm165.4,143.6,134.9,130.8,127.7,127.6,125.1,117.5,41.5,32.5(*2),26.8(*2),26.2。实施例7在20ml反应管中依次加入磁子，2,3,5-三甲基吡嗪(0.5mmol)，环己烷(5mmol)，selectfluor氟试剂(2mmol),过硫酸钠(1mmol)，碘化亚铜(5mol％),三氟乙酸(0.5mmol),乙腈5ml，在加热至40～60℃下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到产物3c(产率64％)，产物结构经1h-nmr和13c-nmr确定，1h-nmr和13c-nmr数据和结构如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm2.71(tt,j＝11.2,3.6hz,1h),2.44(s,3h),2.39(s,3h),2.38(s,3h),1.81-1.78(m,3h),1.69-1.54(m,5h),1.38-1.20(m,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δppm155.4,148.3,147.4,146.7,41.3,31.5(*2),26.6(*2),25.9,21.6,21.3,20.7。实施例8在20ml反应管中依次加入磁子，2-氯-3-氰基吡嗪(0.5mmol)，环己烷(5mmol)，selectfluor氟试剂(2mmol),过硫酸钠(1mmol)，碘化亚铜(5mol％),三氟乙酸(0.5mmol),乙腈5ml，在加热至40～60℃下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到产物3d(产率48％)，产物结构经1h-nmr和13c-nmr确定，1h-nmr和13c-nmr数据和结构如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm8.47(s,1h),2.82(tt,j＝12.0,2.8hz,1h),1.95-1.86(m,4h),1.79-1.75(m,1h),1.61-1.52(m,2h),1.44-1.32(m,2h),1.33-1.25(m,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δppm165.6,150.8,141.8,127.2,114.1,44.1,31.9(*2),25.9(*2),25.5。实施例9在20ml反应管中依次加入磁子，4-氯喹啉(0.5mmol)，环己烷(5mmol)，selectfluor氟试剂(2mmol),过硫酸钠(1mmol)，碘化亚铜(5mol％),三氟乙酸(0.5mmol),乙腈5ml，在加热至40～60℃下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到产物3e(产率93％)，产物结构经1h-nmr和13c-nmr确定，1h-nmr和13c-nmr数据和结构如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm8.14(d,j＝8.0hz,1h),8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.71-7.67(m,1h),7.55-7.51(m,1h),7.40(s,1h),2.87(tt,j＝12.0,3.2hz,1h),2.02-1.99(m,2h),1.90-1.85(m,2h),1.79-1.75(m,1h),1.64-1.53(m,2h),1.49-1.38(m,2h),1.34-1.30(m,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δppm146.7,146.5,130.6(×2),129.7,129.4,129.2(×2),119.1,116.6,112.6(×2),112.5,62.5,49.3,36.0,23.1.实施例10在20ml反应管中依次加入磁子，2,3-二氮杂萘(0.5mmol)，环己烷(5mmol)，selectfluor氟试剂(2mmol),过硫酸钠(1mmol)，碘化亚铜(5mol％),三氟乙酸(0.5mmol),乙腈5ml，在加热至40～60℃下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到产物3f(产率97％)，产物结构经1h-nmr和13c-nmr确定，1h-nmr和13c-nmr数据和结构如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm8.16-8.13(m,2h),7.83-7.81(m,2h),3.44(tt,j＝14.4,3.2hz,2h),2.04-1.90(m,12h),1.81-1.78(m,2h),1.56-1.45(m,4h),1.41-1.33(m,2h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δppm161.8(*2),131.1(*2),124.9(*2),124.2(*2),40.4(*2),32.3(*4),26.9(*4),26.3(*2)。实施例11在20ml反应管中依次加入磁子，2-甲基异烟酸甲酯(0.5mmol)，环己烷(5mmol)，selectfluor氟试剂(2mmol),过硫酸钠(1mmol)，碘化亚铜(5mol％),三氟乙酸(0.5mmol),乙腈5ml，在加热至40～60℃下反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸，柱层析分离，旋转蒸发除去溶剂，真空油泵抽干后得到产物3g(产率48％)，产物结构经1h-nmr和13c-nmr确定，1h-nmr和13c-nmr数据和结构如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.49(s,2h),3.90(s,3h),2.72(tt,j＝11.2,3.6hz,1h),2.57(s,3h),1.95-1.92(m,2h),1.84-1.81(m,2h),1.74-1.72(m,1h),1.52-1.29(m,4h),1.27-1.25(m,1h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δppm167.3,166.3,158.6,137.9,119.8,116.8,52.5,46.7,33.0(*2),26.5(*2),26.0,24.6。当前第1页12