本发明设计一种地高辛晶型及其制备方法。
背景技术：
地高辛：化学名：3β-[[o-2,6-二脱氧-β-d-核-己吡喃糖基-(1→4)-o-2,6-二脱氧-β-d-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脱氧-β-d-核-己吡喃糖基]氧代]-12β,14β-二羟基-5β-心甾-20(22)烯内酯，又名异羟基洋地黄毒苷；狄戈辛；强心素；异羟洋地黄毒甙，地高辛为是中效强心苷类药物在治疗时，对心脏的作用表现为正性肌力作用，减慢心率，抑制心脏传导。适用于低输出量型充血性心力衰竭、心房颤动、心房扑动、阵发性室上性心动过速。用于各种急性和慢性心功能不全以及室上性心动过速、心房颤动和扑动等。口服吸收迅速而完全，生物利用度高达90%以上，服药后1h血浆药物浓度达峰值，经4h达显效，6～12h达峰效应，血清治疗浓度15～25ng/ml，血浆蛋白结合率达97%。主要经肝微粒体酶代谢消失，消除半衰期一般为4～7天。由胆汁排出，再循环后，由尿排出。通常口服，对严重心力衰竭患者则采用静脉注射。常用剂型有注射剂、片剂等。
地高辛为多晶型化合物，不同晶型影响制剂的生物利用度及稳定性等，因此研究一种稳定的地高辛晶型对于开发地高辛制剂有重要作用。
目前地高辛晶型报道较少，仅cn109705185报道了一种地高辛的晶型，特征峰在2θ±0.2°为5.6°、6.8°、11.2°、14.9°、17.3°、19.4°、20.3°、21.9°、24.1°、27.8°、31.1°。
本发明充分研究了地高辛的多晶型现象，并筛选出更为稳定的晶型，为后续的原料药及制剂开发提供了重要的基础。该晶型ii在加热(60℃)、光照(4500lux)、高湿(rh75％、rh92.5％)条件下在短时间(5天、10天)内无明显降解杂质出现。
技术实现要素：
为了研究解决地高辛多晶型的问题，本发明提供了一种地高辛晶型及其制备方法，本发明提供的地高辛的晶型纯度高，稳定性好，适合后续的药物制备和研发。
本发明提供了一种地高辛晶型，x射线衍射图谱中国，2θ±0.2°反射角测定的特征峰：12.538°、16.430°、19.153°、19.594°、20.008°、20.870°、21.267°、23.749°、25.539°、27.547°、38.178°。
为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：
步骤一：将地高辛与一定量的醇混合，加入活性炭，升温至回流，搅拌一定时间，趁热过滤，滤液保温条件下，梯度降温，梯度降温过程中滴加一定量氯仿。
在本发明某些实施例中所用的醇为甲醇，乙醇，优选为甲醇，所用量为地高辛的100-150倍量，梯度降温方式为回流温度降温至70℃保温1h，70℃降温至50℃保温1h，并滴加入30-50倍量氯仿，50℃降温至30℃保温1h，30℃降温至20℃-25℃保温1h。
步骤二：温度降温至20℃-25℃，加入一定量的水，搅拌2h-4h后，过滤，一定温度下真空干燥。
在本发明某些实施例中所用的水量为地高辛量的20-50倍，真空干燥温度为45℃-50℃。
具体实施方式
实施例1：
10g地高辛，1000ml甲醇混合，加入0.1g活性炭，加热回流2h，趁热过滤，滤液在回流温度下保温1h，降温至70℃保温1h，降温至50度，降温过程中滴加350ml氯仿，滴加完成后保温1h，降温至30℃保温1h，降温至20℃-25℃保温1h，滴加入250ml水继续保温搅拌2h-4h，抽滤，滤饼在45℃-50℃下真空干燥，得到9g地高辛，收率90%。
实施例2
将10g地高辛，1500ml甲醇混合，加入0.1g活性炭，加热回流2h，趁热过滤，滤液在回流温度下保温1h，降温至70℃保温1h，降温至50度，降温过程中滴加400ml氯仿，滴加完成后保温1h，降温至30℃保温1h，降温至20℃-25℃保温1h，滴加入400ml水继续保温搅拌2h-4h，抽滤，滤饼在45℃-50℃下真空干燥，得到8.9g地高辛，收率89%。
实施例3：
将10g地高辛，1500ml甲醇混合，加入0.1g活性炭，加热回流2h，趁热过滤，滤液在回流温度下保温1h，降温至70℃保温1h，降温至50度，降温过程中滴加500ml氯仿，滴加完成后保温1h，降温至30℃保温1h，降温至20℃-25℃保温1h，滴加入500ml水继续保温搅拌2h-4h，抽滤，滤饼在45℃-50℃下真空干燥，得到8.5g地高辛，收率85%。
实施例4：
将10g地高辛，1500ml乙醇混合，加入0.1g活性炭，加热回流2h，趁热过滤，滤液在回流温度下保温1h，降温至70℃保温1h，降温至50度，降温过程中滴加300ml氯仿，滴加完成后保温1h，降温至30℃保温1h，降温至20℃-25℃保温1h，滴加入200ml水继续保温搅拌2h-4h，抽滤，滤饼在45℃-50℃下真空干燥，得到9.2g地高辛，收率92%。
实施例5：
将10g地高辛，1500ml乙醇混合，加入0.1g活性炭，加热回流2h，趁热过滤，滤液在回流温度下保温1h，降温至70℃保温1h，降温至50度，降温过程中滴加450ml氯仿，滴加完成后保温1h，降温至30℃保温1h，降温至20℃-25℃保温1h，滴加入450ml水继续保温搅拌2h-4h，抽滤，滤饼在45℃-50℃下真空干燥，得到8.3g地高辛，收率83%。
影响因素实验结果：
本发明采用实施例3进行了影响因素实验，研究该地高辛晶型的稳定性，结果证明该晶型在强光，高湿，高温状态下具有较高稳定性。
1.一种地高辛晶型，其特征在于，其在x射线衍射图谱中包含以下2θ特征峰：12.538°、16.430°、19.153°、19.594°、20.008°、20.870°、21.267°、23.749°、25.539°、27.547°、38.178°。
2.根据权利要求1所述的地高辛晶型，其制备方法为：
（1）将地高辛与一定量的醇混合，加入活性炭，升温至回流，搅拌一定时间，趁热过滤，滤液保温条件下，梯度降温，梯度降温过程中滴加一定量氯仿；
（2）温度降温至20℃-25℃，加入一定量的水，搅拌2h-4h后，过滤，一定温度下真空干燥；
根据权利要求2所述的地高辛晶型的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的醇为甲醇、乙醇中的一种。
3.根据权利要求2所述的地高辛晶型的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的醇的量为地高辛的100-150倍量。
4.根据权利要求2所述的地高辛晶型的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的氯仿的量为地高辛的30-50倍量。
5.根据权利要求2所述的地高辛晶型的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的梯度降温方式为回流温度降温至70℃保温1h，70℃降温至50℃保温1h，并滴加入氯仿，50℃降温至30℃保温1h，30℃降温至20℃-25℃保温1h。
6.根据权利要求2所述的地高辛晶型的制备方法，其特征在于，步骤2所用水量为地高辛量的20-50倍。
7.根据权利要求2所述的地高辛晶型的制备方法，其特征在于，所述的干燥温度为45℃-50℃。