本申请是母案为中国发明专利申请201580069647.2的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年10月22日提交的美国临时专利申请no.62/067,196的优先权，标题为“(r,s)烟碱的制备方法”，其全部内容在此通过援引明确地并入本文。
本发明涉及用于大规模生产纯(r,s)-烟碱的合成方法领域，及其以汽化形式在烟草戒烟和/或消遣性应用治疗中的应用。
背景技术：
烟碱目前是作为稀释的溶液，通常以组合风味、以液体在汽化设计(通常称作汽化器)，以及在戒断设计比如贴剂和口香糖中使用。现有技术中的突出特征在于，基本上所有应用于这些“汽化设计”的烟碱都是烟碱液，其已经从烟草制备，通常使用煤油作为溶剂从烟草植物中提取，然后纯化；并且这样的提取物不能被纯化以除去还在烟草植物提取物中发现的许多化合物。因此，全无这些污染物的非常纯净的烟碱是没有的，也不是商业上可获得的，并且制备商业的或即使研究的数量，都可能被证明是非常困难的。重要的是注意到，许多这些污染物对于人体系统是不健康的，许多已被证明是致癌的，并且增强“烟碱”的成瘾性质。
在今天的市场上，存在着对全无造成这些疾病的污染物的烟碱物质的需求。
虽然已知几种烟碱制备的合成方法，但是尚未出现烟碱的商业化合成。制备非常纯的合成烟碱的已知方法在工业规模上是非常昂贵的。参见例如，ep2487172。
因此，在本领域中存在着对烟碱合成的需求，其避免/最小化先前报道的用于工业化规模的烟碱合成制备的许多缺陷，从而获得商业上可行数量的纯烟碱并具有可接受的生产成本。
发明概述
本发明的方面包括制备(r,s)-烟碱的方法，包括在碱和溶剂的存在下，使烟酸酯与n-乙烯基-2-吡咯烷酮反应以形成第一混合物，使第一混合物与酸组合以形成包含水层的第二混合物，从第二混合物分离水层，使分离的水层与酸组合以形成第三混合物，使第三混合物与碱组合以形成包含麦斯明(myosamine)的第四混合物，使用还原剂使麦斯明还原为去甲烟碱，并甲基化去甲烟碱得到r,s-烟碱。
发明详述
本发明通过提供用于制备纯(r,s)-烟碱的有成本效益的方法而克服了现有技术中的许多缺陷，所述烟碱全无由烟草衍生的烟碱的全部或大部分致癌物。
本发明的一个方面提供了对于药学上纯的、usp级(r,s)烟碱的合成，其适用于商业上可行的工业化规模制备。本发明的另一个方面提供了用于合成药学上纯的烟碱的方法，该烟碱全无通常在烟草衍生的烟碱中发现的大部分或其它任何非烟碱部分。本发明的另一个方面提供了大于99.5％纯度的rs-烟碱的制备物，其满足或超过了在美国usp专著中描述的烟碱纯度要求。本发明的另一个方面提供了rs-烟碱的合成路线，其利用在世界范围内可大量容易获得的起始材料，并且对于生产者而言，其成本允许在批发市场上与烟草衍生的烟碱具有可竞争的有利定价。
本发明常规合成方法的示意图概述于方案1中。
方案1
优选的合成路线包括第一个步骤，在无水条件下进行碳-碳键的缩合。用于这种第一反应混合物的材料是适当的烟酸酯(1)，并且在温和的条件下，使用适合的无水溶剂与适合的强碱通常为金属氢化物相结合，使其与适合的n-插烯基(vinylogous)-2-吡咯烷酮(2)缩合。该第一个步骤提供了缩合加合物(作为其金属盐)的优异产率。
在一些实施方案中，反应混合物使用烟酸的烷基酯与n-乙烯基-2-吡咯烷酮，以及金属氢化物碱在适合的无水溶剂中组合。在一些实施方案中，烟酸烷基酯包含短链烷基基团(优选r1是c1-3，和更优选c2)。优选的n-插烯基(vinyligous)-2-吡咯烷酮包含具有短链烷基基团的乙烯基取代基。在一些实施方案中，r2是短链(c1-10)烷基(比如甲基、异丙基等)，或者在一些优选的实施方案中，r2是氢(h)。在一些优选的实施方案中，n-插烯基(vinyligous)-2-吡咯烷酮是n-乙烯基-2-吡咯烷酮。
在第一反应混合物中使用的金属氢化物的量(相对摩尔数)相对于1份烟酸酯为约0.1份至约2.5份，更优选约1.2份至约2.1份，和最优选约1.8份至约2份，其中金属氢化物与烟酸酯的摩尔比为约1至4，优选约1:2至约1.6:2，和最优选2:2。优选的金属是锂、钾或钠，更优选的是钾或钠，和最优选的是钠。
n-插烯基(vinylogous)-2-吡咯烷酮(摩尔当量)的量相对于第一反应混合物中烟酸酯的量为约0.1份至约10份，更优选约0.5份至约3份，和最优选约1.0份至约1.2份。
该第一反应混合物中溶剂的量相对于1份(摩尔当量)烟酸酯为总反应混合物的约1份至约15份，优选约3份至约10份，更优选约4份至约8份，和最优选约5份至约7份。优选的溶剂是无水的。偶极非质子溶剂比如二甲基甲酰胺(dmf)可用于本发明。醚类也可能被使用，乙醚、四氢呋喃(thf)或四氢呋喃衍生物、聚醚比如“甘醇二甲醚”或“二甘醇二甲醚”也可能被使用，这些溶剂的组合也可能被用于第一反应混合物中。芳烃类或烃类溶剂也可能在本发明的方面中被应用作为用于第一反应混合物的溶剂；甲苯、二甲苯、苯是用于第一反应混合物的优选芳烃溶剂。用于第一反应混合物的优选溶剂是醇，或醇和醚的组合，另一种优选的溶剂是thf，或dmf和醚的混合物，和/或dmf和烃或芳烃的混合物，并且最优选的溶剂是甲苯(或苯)。可以加入醇类比如乙醇、甲醇、丙醇以帮助催化第一个步骤，或用作唯一的溶剂。如果乙醇被用作在第一反应混合物中的溶剂或共溶剂，则金属钠、钾或锂可以相对于烟酸酯以小于或等于化学计量的量而使用。优选的加入时间是在整个加入过程中维持温和的沸腾，并维持在50℃和80℃之间的内部温度这样的程度。加入的时间因体积而异，但是通常会在数分钟到数小时内进行。在添加烟酸酯溶液后，搅拌绿色的第一反应混合物，优选在惰性气氛下适当的时间以完成反应。优选的方法是将该第一反应混合物加热至内部温度为约40℃至约110℃，更优选约60℃至约100℃，和最优选约80℃至约95℃。
在第二步之前，并且在烟酸酯与n-插烯基(vinylogous)-2-吡咯烷酮反应后，第一反应混合物含有任何未反应的起始材料(烟酸酯、n-插烯基(vinylogous)-2-吡咯烷酮、氢化钠)以及反应产物：主要缩合产物是烟酸-n-插烯基(vinylogous)-2-吡咯烷酮加合物(缩合加合物，一种作为金属盐的有机双环化合物，例如1-(1-烯基)-3-烟酰基吡咯烷-2-酮，优选其中链烯基是乙烯基)，作为金属盐的醇，以及作为醇从烟酸酯置换的一些醇。
作为第二个步骤，在作为第一反应混合物作用的结果而发生的反应完成后，该反应产物混合物或被直接注入(或倒入)到酸溶液中以形成第二反应混合物。这可以在沸腾的酸溶液或进入到冷酸水溶液中进行。优选的酸是盐酸水溶液。酸溶液优选的当量浓度为约3-12，更优选约4-7，和最优选约5-6。
用于第二反应混合物的优选方法具有完成的第一反应混合物，冷却至环境温度，然后注入到冷酸溶液中。相对于第一反应混合物的部分，酸的量为约0.25份至约5份，更优选约0.5份至约2份，和最优选约0.75份至约1.5份。
第二反应混合物的作用产生了双相混合物，其中存在着溶于水并且不溶于有机溶剂的质子化双环吡啶-吡咯烷酮加合物(即质子化缩合加合物)，和在有机层中的任何未反应的吡咯烷酮起始材料。反应物在没有搅拌时沉降，形成两个不同的层，水层和有机(非水)层，反应产物在水层中，然后分离该水层并用于进行下一步骤。
加入酸后，然后分离水层和有机(非水)层，将浓酸添加到分离的水层中以形成第三反应混合物。然后将该第三反应混合物加热回流一段适当的时间以完成反应。
相对于1份第二反应混合物，添加到该第二反应混合物中以形成第三反应混合物的浓酸的量为约0.15份至约1.5份，更优选约0.2份至约0.5份，和最优选约0.25份至约0.5份。优选的酸是12n盐酸(浓盐酸[约37％])。
在第三反应混合物的反应完成后，该混合物是由水、酸和作为质子化无环胺盐的产物比如质子化的3-(4-氨基丁基-1-酮)-吡啶所组成的。
在第三反应混合物的反应完成后，将其冷却至-10℃至5℃之间，然后该酸性溶液被制成强碱性(ph>9)，同时保持温度在适当的水平，其结果是第四反应混合物，所述第四反应混合物是由在该步骤完成时的麦斯明、碱、水和来自第三反应混合物的任何剩余的未反应物质，以及反应物的天然污染物所组成的。所获得的碱性水性组合物包含第四反应混合物，其被有机溶剂彻底提取，然后馏出溶剂以得到粗制的麦斯明。优选的有机溶剂是二氯甲烷。相对于第四反应混合物的量，有机溶剂的优选量为约1份至约10份，相对于碱性的第四反应混合物，有机溶剂的量优选约1.5份至约5份，和最优选约2份至约4份。
替代的方法是将完成的第一反应混合物直接注入到盐酸的热溶液中，并且所获得的非均相混合物包含第二反应混合物。将该混合物用外部浴加热以使其剧烈回流，并且该剧烈回流持续进行直至反应完成。对于第二步的替代方法，用于第一反应混合物的优选溶剂是甲苯或二甲苯，或高沸点的溶剂比如二甘醇二甲醚。
制备第五反应混合物以便于还原粗制的麦斯明产物以形成粗制的去甲烟碱产物。第五反应混合物是通过添加适合量的适合的氢化催化剂至具有适当溶剂的粗制的麦斯明(3)溶液中而制备的。为了完成麦斯明到去甲烟碱的还原，在大于或等于环境压力但是没有高到足以还原吡啶环中碳的压力下，该第五反应混合物进入氢气氛。
用于第五反应混合物的优选溶剂是醇溶剂，最优选的是乙醇或异丙醇，尽管可以使用氢化领域中已知的其它溶剂。相对于1份粗制的麦斯明，溶剂的量为3份至98份，更优选约4份至约60份，和最优选约5份至约20份溶剂。优选的催化剂是10％的钯碳，但也可以使用催化氢化技术领域中常见的其它催化剂作为或者不作为助催化剂。氢气的压力可以是环境压力至约100个大气压的氢气，更优选的是约环境压力至约75个大气压，和最优选的是约10-50个大气压的氢气。
第五反应混合物的替代方案使用硼氢化物盐作为还原剂而不是催化氢化，以及不同的反应条件。
在第五反应混合物反应完成时，该混合物是由去甲烟碱(还原产物)、催化剂和溶剂，以及任何未反应的起始材料(粗制的麦斯明)和污染反应的不期望的产物所组成的。
向来自第五反应混合物的粗制的去甲烟碱(4)产物中加入水、甲酸和甲醛形成第六反应混合物。将该第六反应混合物加热至适当的温度持续一段时间，其允许完成甲基化反应以良好的产率提供粗制的烟碱。
在第六反应混合物反应完成时，这样的混合物含有粗制的rs-烟碱产物、溶剂(水)和任何未反应的起始材料，以及反应污染的副产物，所述任何未反应的起始材料包括甲醛和甲酸。
第六反应混合物的产物，粗制的rs-烟碱(5)，经过至少1次的高真空蒸馏以得到纯(大于95％纯度，更优选大于97％纯度，更优选大于99％纯度，和更优选大于99.5％纯度)rs-烟碱，作为澄清、无色的非粘稠液体，具有良好至优秀的总产率。
实施例1
在氮气氛下向于无水thf中的1-乙烯基-2-吡咯烷酮(2)的搅拌溶液中加入1当量的氢化钾。反应物在室温下搅拌约20分钟，然后加入烟酸乙酯(1当量)，所获得的混合物在65℃下搅拌24小时。冷却反应物，然后用5％hcl酸化，并然后加入浓hcl，接着将其回流48小时。用氢氧化钠将ph调节至13，然后加入3×等体积的二氯甲烷，每次分离各层，合并的提取液用硫酸钠干燥，过滤和蒸发溶剂以得到无定形的物质。然后将其加入到3份乙醇中，接着添加钯碳(大约(cas)10％)，所获得的混合物经受氢气压力6小时(大于25个大气压)，然后残余物用更多的乙醇稀释，通过硅藻土过滤。在最少的加热下真空蒸发溶剂至干，然后将残余物溶于甲酸/甲醛溶液(1:1)中，将所获得的混合物加热至90℃12小时，然后冷却并用氢氧化钠中和至ph>10，然后用二氯甲烷提取并然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到棕色油状物。该油状物被真空蒸馏以得到纯的rs烟碱。
实施例2
在氮气氛下向于无水thf/dmf(3/1)中1-乙烯基-2-吡咯烷酮(2)的搅拌溶液中加入1.2当量的氢化钠。反应物在室温下搅拌约20分钟，然后加入烟酸乙酯(1)(1当量)，所获得的混合物在65℃下搅拌24小时。冷却反应物，然后用5％hcl酸化，接着加入浓hcl，将所获得的混合物回流48小时。ph被调节至6，然后加入过量的二氯甲烷，并分离各层。水层用过量的二氯甲烷提取两次，合并提取液，用水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将溶液过滤，并使用真空除去溶剂以得到带褐色的固体。将该固体溶于乙醇(约5-10份)中，然后加入0.5份钯碳，所获得的混合物经受氢气压力6小时(大于25个大气压)，然后将残余物用更多的乙醇稀释并通过硅藻土过滤。在最少的加热下真空蒸发溶剂至干，然后将残余物溶于3份甲酸和3份甲醛中，所获得的溶液被加热至100℃24小时。冷却反应物，然后真空蒸馏以得到纯的rs烟碱(5)，作为澄清、无色的非粘稠油状物。
实施例3
在氮气氛下向于无水dmf中1-乙烯基-2-吡咯烷酮(2)的搅拌溶液中加入1当量的氢化钾。反应物在室温下搅拌约20分钟，然后加入烟酸乙酯(1当量)，所获得的混合物在65℃下搅拌24小时。冷却反应物，然后用5％hcl酸化，接着回流48小时。ph被调节至6，然后过量的加入硼氢化钠的异丙醇悬浮液，反应物在室温下搅拌24小时，然后用5％hcl酸化至ph约3，然后搅拌约15分钟。加入10份二氯甲烷并分层，有机层用硫酸钠干燥，过滤，然后加入1.1当量的碳酸钾，接着加入1.1当量的甲基碘，反应物搅拌24小时，过滤并除去溶剂以得到油状物，其被真空蒸馏以得到纯的rs烟碱。
实施例4
在氮气氛下向于无水thf中1-乙烯基-2-吡咯烷酮(2)的搅拌溶液中加入1当量的氢化钾。反应物在室温下搅拌约20分钟，然后加入烟酸乙酯(1当量)，所获得的混合物在65℃下搅拌24小时。冷却反应物，然后用5％hcl酸化，接着加入浓hcl，所获得的混合物回流48小时。ph被调节至6，然后过量的加入硼氢化钠的异丙醇悬浮液，反应物在室温下搅拌24小时。加入约10份甲酸和约10份甲醛，所获得的溶液在约100℃下搅拌24小时，冷却然后通过加入氢氧化钠溶液使ph达到约12，然后分离各层，水层用二氯甲烷洗涤多次。有机提取物用硫酸钠干燥，除去溶剂，所获得的粗制油状物经真空蒸馏以得到纯的rs烟碱，作为澄清和无色的非粘稠液体。
实施例5
向于甲苯中1-乙烯基-2-吡咯烷酮(2)的搅拌溶液中加入1.2当量的氢化钠(60％的油分散体)，并经20分钟向其中逐滴加入于甲苯中烟酸乙酯(1当量)的浓溶液，所获得的混合物加热回流3小时。将该粗反应混合物在冰浴中冷却，然后加入过量的浓盐酸，所获得的溶液加热至85-110℃12小时，然后冷却至室温，并然后除去上层的甲苯层。向酸性水层中加入氢氧化钠直到ph超过12，然后用hcl调节至约8，并向该搅拌溶液中加入2.5当量于异丙醇中的硼氢化钠溶液(用氢氧化钠稳定)，将所获得的混合物搅拌6小时(直到完成)，并然后向其中加入过量的甲酸和甲醛，所获得的混合物回流10小时，然后达到中性或微碱性的ph，然后通过真空除去溶剂，并然后真空蒸馏剩余的残余物以得到纯的r,s,烟碱(沸点＝74-76℃＠0.5mmhg)。
实施例6
麦斯明的合成:在惰性气氛(无水氮气或氩气)下，将氢化钠(1.25kg，31.2摩尔)加入到搅拌的甲苯(10l)溶液中，将其在室温下搅拌约15分钟。然后，经15分钟通过加料漏斗加入n-乙烯基吡咯烷酮(2kg，18.02摩尔)的1l甲苯溶液，所获得的混合物在环境温度下搅拌约15分钟。然后在2小时的时间段内分批加入烟酸乙酯(2.5kg，16.56摩尔)于2l甲苯中的溶液。温和沸腾的放热反应混合物变成淡玫瑰色，然后因为放热反应维持其自身在约60-65℃而形成浅绿色沉淀物(ppt)。添加完成后，将反应混合物加热至85℃约16小时，然后冷却至室温产生带绿色的非均相混合物。(注意：该混合物流动良好，能够通过具有隔膜泵的1/2”pe管道轻易地被泵送。)将该混合物以约250ml的份数被加入到25l的6nhcl沸腾溶液中(注意：添加产生剧烈的沸腾，其在反应混合物的等分试样加入到热hc1后几分钟内沉降)。在已经加入所有的反应混合物后，所获得的深棕色双相混合物在回流下再搅拌1小时。然后，冷却反应物，并分层。冷却水层，用naoh(50％)进行碱化(ph>10)，然后用3×8l的二氯甲烷提取，通过真空蒸馏除去溶剂(t浴＝约45℃)以得到深棕色的、非粘稠油状物。
去甲烟碱的合成：将总的粗制麦斯明(来自上面的合成)溶解于16l乙醇中，加入250g的10％钯碳，然后所获得的混合物在氢气氛下搅拌12小时，然后用硅藻土过滤，用乙醇洗涤。使用真空除去乙醇以得到深棕色的非粘稠油状物。
rs-烟碱：rs烟碱的合成：向粗制的去甲烟碱中添加2.0kg甲醛(37％)和1.5kg甲酸(85％)，将所获得的棕色溶液加热至85℃的内部温度15小时，然后冷却至环境温度。其被冷却至约5℃，然后通过加入naoh制成碱性。将其用3×8l的二氯甲烷提取，并通过真空除去溶剂。使用高真空蒸馏(75-76＠0.5mmhg)获得纯的烟碱以得到澄清、无色的非粘稠油状物(来自烟酸乙酯的总产率约31％)。
下面提供了来自麦斯明的可替代的去甲烟碱制备。
去甲烟碱的合成-方法b。将总的粗制麦斯明(来自上面的合成)溶解在16l甲醇和4l乙酸中，将所获得的溶液冷却至-40℃的内部温度，然后经1小时分批加入700g硼氢化钠(颗粒状)。反应物在搅拌下升温至室温，然后进行真空蒸馏以除去大部分溶剂。将所获得的液体添加到25l水中。用naoh使其达到ph>10。将其用15l二氯甲烷提取3次，合并的提取液经由中度真空蒸馏以得到粗制的非粘稠深棕色油状物。
实施例7
在多步反应顺序中第一个步骤的可替代方案描述如下。
类似于第一反应混合物的先前酸化，而不是将起始反应混合物直接喷入到热酸溶液中，这使用了更温和的方法，其中完成的第一反应混合物被注入到冷酸中以淬灭反应，然后制备第二反应混合物。
向2.5kg氢化钠(在矿物油中60％的分散体)于20l甲苯中的搅拌悬浮液中加入于2.5kg甲苯中的n-乙烯基吡咯烷酮(4.5kg)溶液，所获得的混合物在室温下搅拌约15分钟。向其中以分批和持续缓慢流的方式加入于10kg甲苯中的5kg烟酸乙酯液体(浅金色)，通过加入烟酸乙酯-甲苯溶液的速度控制放热反应在约60℃的内部温度下。在加入约三分之一的烟酸乙酯后，得到了绿色沉淀物(ppt.)。添加完成后，将绿色的非均相混合物加热至85℃约12小时。其被注入到在0℃下30l4nhcl的预冷溶液中，然后剧烈搅拌约5分钟。分离各层，甲苯层用2.5kg的4nhc1洗涤1次。向合并的酸性水层中加入8l浓hcl，将反应物加热至沸腾约3小时(或通过tlc直至反应完成)。反应物冷却至0℃，然后用50％的氢氧化钠溶液中和，同时没有使内部温度超过35-40℃。通过添加氢氧化钠溶液(50％)使ph变得非常碱性，直至ph11-13(石蕊试纸蓝色)。用4×15l的二氯甲烷提取，合并的提取液进行中度真空蒸馏以得到非粘稠的带褐色油状物(麦斯明)。将该粗制的麦斯明产物加入到40l无水乙醇中，并向所获得的溶液中加入2kg的10％钯碳，所获得的混合物经受50atm的氢气压力。反应在12小时内完成。通过硅藻土过滤非均相混合物，用10l乙醇洗涤2次，将粗制的去甲烟碱产物的合并乙醇溶液在低于50℃下进行真空蒸馏(29英寸hg)，然后将粗制的深棕色油状物溶解于10l水中，向其中加入5l甲醛溶液(37％)和4l甲酸溶液(85％)，将该混合物加热至内部温度为90℃20小时。反应物冷却至-5℃，然后通过加入氢氧化钠溶液(50％)制成碱性(ph>10)。用3×15l的二氯甲烷提取该碱性液体，并将其合并的提取液进行中度真空蒸馏以得到粗制的rs-烟碱产物。将该深棕色油状物真空蒸馏2次以得到rs-烟碱，其纯度满足usp纯度试验要求。