本发明属于β-氨基羧酸酯的合成技术领域，具体涉及一种五甲基三氯一茂钛协同4-羟基苯甲酸催化合成β-氨基羧酸酯的方法。
背景技术：
β-氨基羧酸酯衍生物具有丰富的药理和生物学特性，广泛存在于天然产物中，此外，它们还是有机化学中有用的、用途广泛的合成中间体。因此，对于β-氨基羧酸酯衍生物的合成就有了广泛的研究。制备β-氨基羧酸酯的经典方法为mannich反应合成法：一分子硅基烯酮缩醛和一分子醛及一分子氨发生缩合反应，得到β-氨基羧酸酯。由于这些化合物的药用价值和合成价值，世界各地的许多科学家都在努力发展其它的合成方法，这些方法使用了各式各样的催化剂，其中包括路易斯酸催化剂，如fecl3、sc(otf)3、mg(clo4)2、incl、cu(otf)2等。布朗斯特酸催化剂如合成磷酸，三氟乙酸(tfa)，三氟甲磺酸(tfoh)，l-脯氨酸，纤维素硫酸(cas)，乳酸(la)等。当然，路易斯碱或布朗斯特碱也可以作为催化剂应用到合成反应当中。
虽然路易斯酸在催化β-氨基羧酸酯的合成方面有着很大的应用，但有时候却面临反应条件苛刻、反应选择性差、反应效率低、底物适用性弱、溶剂不环保等问题，布朗斯特酸相对于路易斯酸而言，比较稳定，价格低廉，但是在合成β-氨基羧酸酯有时会面临催化剂需提前预制、反应步骤多等缺陷。而如果能将这两种酸结合，利用两种酸的优势，避免他们的缺点，通过路易斯酸与布朗斯特酸的协同作用实现β-氨基羧酸酯衍生物的合成，进一步提高反应效率和反应的选择性，提高原子经济性，开发简便、高效、环境友好的合成方法合成β-氨基羧酸酯衍生物，将会为β-氨基羧酸酯衍生物的合成方法提供更多的选择，给众多领域带来新的发展与前景。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种条件温和、操作简单、反应时间短，反应产物单一、底物适用性好、高效合成β-氨基羧酸酯的方法。
针对上述目的，本发明所采用的技术方案是：将式i所示的苯甲醛类化合物、式ii所示的苯胺类化合物和式iii所示的硅基烯酮缩醛加入有机溶剂中，并加入五甲基三氯一茂钛作为催化剂、加入4-羟基苯甲酸作为配体，在室温下反应10～12小时，分离纯化产物，得到式iv所示的β-氨基羧酸酯类化合物；
式中r1、r2各自独立的代表h、卤素、c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、硝基、羟基中的任意一种。
上述合成方法中，优选所述苯胺类化合物、硅基烯酮缩醛、苯甲醛类化合物的摩尔比为1:1:1.2～1.5。
上述合成方法中，优选所述五甲基三氯一茂钛的加入量为苯胺类化合物摩尔量的1％～5％，4-羟基苯甲酸的加入量为苯胺类化合物摩尔量的2％～10％。
上述合成方法中，优选所述有机溶剂为乙醇、甲醇、乙二醇中任意一种。
本发明的有益效果如下：
本发明在五甲基三氯一茂钛作为催化剂、4-羟基苯甲酸为配体的条件下，使苯甲醛类化合物与苯胺类化合物、硅基烯酮缩醛反应生成β-氨基羧酸酯。本发明反应条件温和，操作简单，反应时间短，反应产物单一，原子经济性高，反应结束后只需将产物经过简单的柱层析分离即可，得到的β-氨基羧酸酯具有广泛的生物活性和药用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明所要保护的范围不仅限于这些实施例。
实施例1
合成结构式如下的2,2-二甲基-3-苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯
向20ml反应瓶中加入0.0545g(0.5mmol)邻氨基苯酚、71μl(0.7mmol)苯甲醛、102μl(0.5mmol)硅基烯酮缩醛、0.0125g(0.05mmol)二氯二茂钛、0.0181g(0.1mmol)对羟基苯甲酸酸、0.5ml乙醇，在室温下搅拌反应12小时，停止反应，自然降至室温，旋转蒸发除去乙醇，用硅胶柱分离(洗脱剂是乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:10的混合液)，得到2,2-二甲基-3-苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯，其产率为93％。
所得产物用brukeravance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36–7.23(m,5h),6.78–6.48(m,3h),6.43(d,j＝6.9hz,1h),5.73(s,1h),4.98(s,1h),4.62(s,1h),3.73(s,3h),1.29(s,3h),1.26(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.82,144.37,139.06,135.63,128.42,127.99,127.48,121.11,118.05,114.34,114.10,64.69,52.29,47.44,24.42,20.10.
实施例2
合成结构式如下的2,2-二甲基-3-(4-硝基)苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯
在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的4-硝基苯甲醛替换，其它步骤与实施例1相同，得到2,2-二甲基-3-(4-硝基)苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯，其产率为66％。
所得产物用brukeravance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.17(d,j＝8.6hz,2h),7.51(d,j＝8.6hz,2h),7.28(s,1h),6.72(d,j＝7.6hz,1h),6.64(t,j＝7.5hz,1h),6.56(t,j＝7.4hz,1h),6.29(d,j＝7.7hz,1h),5.46(s,1h),5.14(s,1h),4.69(s,1h),3.73(s,3h),1.32(s,3h),1.28(s,4h),1.26(s,4h).；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.63,147.36,143.68,134.96,129.20,123.2,121.28,118.15,114.37,113.00,64.21,52.40,47.09,29.66,24.15,20.61.
实施例3
合成结构式如下的2,2-二甲基-3-对氯苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯
在实施例1中，所用的苯甲醛用4-氯苯甲醛替换，其它步骤与实施例1相同，得到2,2-二甲基-3-对氯苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯，其产率为89％。
所得产物用brukeravance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(t,j＝3.2hz,4h),6.72(d,j＝7.5hz,1h),6.66(t,j＝7.4hz,1h),6.56(t,j＝7.3hz,1h),6.36(d,j＝7.7hz,1h),4.57(s,1h),3.72(s,3h),1.28(s,3h),1.24(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.38,144.08,137.78,135.37,133.24,129.70,128.24,121.2,118.07,114.36,113.68,64.11,52.33,47.27,24.29,20.24.
实施例4
合成结构式如下的2,2-二甲基-3-苯基-3-(2-羟基-4-氯)苯氨基丙酸甲酯
在实施例1中，所用的邻氨基苯酚用2-胺基-4-氯苯酚替换，其它步骤与实施例1相同，得到2,2-二甲基-3-苯基-3-(2-羟基-4-氯)苯氨基丙酸甲酯，其产率为84％。
所得产物用brukeravance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.25–7.08(m,5h),6.92–6.84(m,2h),6.38–6.25(m,2h),4.81(s,1h),4.34(s,1h),3.55(s,3h),1.19(s,3h),1.07(s,3h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ176.99,145.56,138.81,128.90,128.21,127.68,121.89,114.53,64.63,52.17,46.97,24.70,20.75.
实施例5
合成结构式如下的2,2-二甲基-3-(4-叔丁基)苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯
在实施例1中，所用的苯甲醛用4-叔丁基苯甲醛替换，其它步骤与实施例1相同，得到2,2-二甲基-3-(4-叔丁基)苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯，其产率为89％。
所得产物用brukeravance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(d,j＝8.1hz,2h),7.16(d,j＝8.1hz,2h),6.73(d,j＝7.5hz,1h),6.66(t,j＝7.4hz,1h),6.56(t,j＝7.3hz,1h),6.46(d,j＝7.7hz,1h),4.59(s,1h),3.72(s,3h),1.26(s,3h),1.25(d,j＝2.0hz,6h),1.24(s,3h)；13c13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.90,147.82,144.37,136.15,135.70,128.21,125.95,121.03,117.90,114.18,64.28,52.19,47.48,33.60,24.41,23.89,19.91.
实施例6
合成结构式如下的2,2-二甲基-3-(3-溴)苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯
在实施例1中，所用的苯甲醛用等摩尔的3-溴苯甲醛替换，其它步骤与实施例1相同，得到2,2-二甲基-3-(3-溴)苯基-3-(2-羟基)苯氨基丙酸甲酯，其产率为90％。
所得产物用brukeravance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(s,1h),7.39(d,j＝7.8hz,1h),7.34–7.22(m,1h),7.18(t,j＝7.8hz,1h),6.73(d,j＝7.6hz,1h),6.68(t,j＝7.5hz,1h),6.57(t,j＝7.4hz,1h),6.39(d,j＝7.7hz,1h),4.55(s,1h),3.72(s,3h),1.29(s,3h),1.25(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.26,143.95,141.85,135.32,131.27,130.63,129.55,126.94,122.27,121.18,117.98,114.31,113.39,64.19,52.32,47.28,24.19,20.30.
实施例7
合成结构式如下的2,2-二甲基-3-苯基-3-(2-甲氧基)苯氨基丙酸甲酯
在实施例1中，所用的邻氨基苯酚用等摩尔的2-甲氧基苯胺替换，其它步骤与实施例1相同，得到2,2-二甲基-3-苯基-3-(2-甲氧基)苯氨基丙酸甲酯，其产率为89％。
所得产物用brukeravance型超导傅立叶数字化核磁共振谱仪进行表征，表征数据为：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.17(d,j＝4.4hz,4h),7.11(dt,j＝7.5,3.6hz,1h),6.57–6.52(m,2h),6.39–6.34(m,2h),4.39(d,j＝6.5hz,2h),3.54(s,3h),3.54(s,3h),1.15(s,3h),1.07(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ176.07,150.86,140.17,138.31,127.31,126.92,126.34,113.64,64.12(s),54.56,50.99,46.06,23.44,19.37。