本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种高效率制备医药级维生素k1及其中间体的方法。
背景技术：
维生素k1(vitamink1；phylloquinone)，化学名为2-甲基-3-(3，7，11，15-四甲基十六-2-烯基)-1，4-萘醌，是一种多环芳香酮，是一种脂溶性维生素，在空气和潮湿环境下稳定，但在光照环境下会被分解产生杂质。在天然绿色植物中广泛存在。维生素k1属于维生素类药物，是人体不可或缺的一种微量元素。维生素k1注射液是2009版国家基本药物目录品种，主要用于各种维生素k缺乏引起的出血性疾病的治疗。天然绿色植物中的维生素k1含量低，大规模提取成本高效率低下，遂采用化学法合成维生素k1。维生素k1的植物基侧链上有一个可旋转的双键，根据旋转方向在立体空间上形成两种不同排列的顺反异构体，所以合成的维生素k1是这两种异构的混合物。由于顺式异构几乎没有药性，所以各国都对合成的维生素k1顺式含量作了要求，中国药典(1995版之后)要求顺式含量小于等于21％。
维生素k1的生产工艺，国内大多使用醋酸甲萘氢醌二次水解法，该合成工艺存在的问题是整体反应时间较长，一批生产流程需要1-2周，且体系较大，产量低，影响生产效率；所以近些年开始选择甲萘醌-环戊二烯合成法，该方法反应条件温和，步骤简洁，成本低，收率高，具有工业生产的价值。但目前现存的合成工艺，存在多项问题。加合步骤反应时间过长，需要3-5天，拖慢生产节奏，并且各步骤中溶剂用量较高，影响后处理效率，并且最终影响产品质量。并且该方法在植基卤化步骤中使用的原料多单一选择为植物醇，卤化剂多选择为三溴化磷。当原料市场价格产生波动时，生产企业选择性低，影响经济效益。所以需要一种改进的维生素k1生产方法。
技术实现要素：
针对现有技术中存在的问题，本发明要解决的技术问题在于提供一种可工业化大批量生产医药级维生素k1的高效高收率制备方法及其各中间体的制备方法。
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种高效率制备维生素k1中间体的方法，所述中间体为甲萘醌环戊二烯加合物；甲萘醌和环戊二烯在甲苯体系中、以四丁基溴化铵为催化剂条件下进行反应，反应结束后经后处理得到甲萘醌环戊二烯加合物，反应式如下所示：
所述高效率制备维生素k1中间体的方法，所述甲萘醌与环戊二烯的质量比为1:0.8～1:1.1；所述甲萘醌与甲苯的质量比为1:1.5质量比；所述反应温度为30-60℃，反应时间为6-12h。
所述高效率制备维生素k1中间体的方法，所述中间体为卤代植物醇或卤代异植物醇；植物醇或异植物醇在四氢呋喃中，与卤化剂进行反应，反应结束后经后处理得到卤代植物醇或卤代异植物醇；反应式如下所示：
其中，x为cl或br。
所述高效率制备维生素k1中间体的方法，所述卤化剂为二氯亚砜或三溴化磷；当卤化剂为二氯亚砜时，植物醇或异植物醇与二氯亚砜的质量比为0.27:1～0.65:1，当该质量比低于0.27:1时，反应偏慢，且反应不完全杂质偏多；当卤化剂为三溴化磷时，植物醇或异植物醇与三溴化磷的质量比为0.27:1～0.4:1，当该质量比低于0.27:1，反应偏慢，且反应不完全杂质偏多。
所述高效率制备维生素k1中间体的方法，所述后处理过程：反应结束后加入饱和食盐水，分去下层水相，四氢呋喃层为卤代植物醇或卤代异植物醇的四氢呋喃溶液，除水后可直接用于维生素k1-环戊二烯加合物的制备。该后处理过程采用饱和食盐水作为淬灭剂，与现有技术中使用的甲醇相比，该淬灭剂具有成本低，且便于废水处理，环保友好的特点。
所述高效率制备维生素k1中间体的方法，所述中间体为维生素k1-环戊二烯加合物；将叔丁醇钾和四氢呋喃加入到反应容器中，降温至-10～-5℃，然后分批加入甲萘醌-环戊二烯加合物，控温-5～0℃滴加卤代植物醇或卤代异植物醇，控温-3～0℃反应2-5h，反应结束后经后处理得到维生素k1-环戊二烯加合物；改进了缩合步骤溶剂选择及使用量，缩合步骤溶剂选取四氢呋喃，杂质生成少，产量更高。反应式如下所示：
其中，x为cl或br。
所述高效率制备维生素k1中间体的方法，所述甲萘醌与四氢呋喃的质量比为1:4，甲萘醌-环戊二烯和叔丁醇钾的质量比为1:1.23～1:2.86；当甲萘醌-环戊二烯加合物与叔丁醇钾的质量比低于1:1.23时，反应在3小时时，就会产生较大杂质，且原料残余40％以上。
所述高效率制备维生素k1中间体的方法，所述甲萘醌-环戊二烯和叔丁醇钾的质量比为1:1.47～1:2.47，优化该质量比，使得反应3-5小时反应完全，杂质较少。
所述高效率制备维生素k1中间体的方法，所述后处理过程：反应液转入3n的盐酸中，淬灭温度-20～20℃，淬灭温度高于20℃时，会产生较大的杂质，淬灭ph值为1～6，当ph高于6时，淬灭不完全，体系乳化，当ph低于1时，最终产物颜色较深；淬灭完全后，直接分液，产物完全不溶于水相，上层四氢呋喃层直接蒸干得维生素k1-环戊二烯加合物，同时回收四氢呋喃，除水后可套用。
一种高效率制备医药级维生素k1的方法，维生素k1-环戊二烯加合物在甲苯溶剂中，以四丁基溴化铵为催化剂发生裂解反应，反应结束后减压蒸干甲苯，并回收甲苯，得到维生素k1粗品；然后经过一次层析处理后得到产品维生素k1；相比现有技术中使用冰醋酸作为溶剂，选择甲苯作溶剂可以使得产物颜色变淡；所述维生素k1-环戊二烯加合物与甲苯的质量比为1:1.3～1:2.4；所述四丁基溴化铵的用量为维生素k1-环戊二烯加合物质量的2.53％～3.38％；所述裂解反应温度为78～110℃，反应时间为3-5h；温度低于78℃时，反应慢，且有可能裂解不完全，温度高于110℃，反应更快，但最终产物颜色偏黑；反应式如下所示：
所述高效率制备维生素k1的方法，反应式如下所示：
包括以下步骤：
(1)甲萘醌和环戊二烯在甲苯体系中、以四丁基溴化铵为催化剂条件下进行反应，反应结束后减压蒸馏回收甲苯-环戊二烯体系，向粗产品中加入3倍体积比的甲醇溶剂进行降温析晶4-6h；过滤，固体用冰甲醇淋洗一次，在40～50℃条件下烘至恒重，得到甲萘醌环戊二烯加合物；所述甲萘醌与环戊二烯的质量比为1:0.8～1:1.1；所述甲萘醌与甲苯的质量比为1:1.5质量比；所述反应温度为30-60℃，反应时间为6-12h；
(2)植物醇或异植物醇在四氢呋喃溶剂中，与卤化剂进行反应，反应结束后加入饱和食盐水，分去下层水相，四氢呋喃层为卤代植物醇或卤代异植物醇的四氢呋喃溶液，除水后可直接用于维生素k1-环戊二烯加合物的制备；所述卤化剂为二氯亚砜或三溴化磷；当卤化剂为二氯亚砜时，植物醇或异植物醇与二氯亚砜的质量比为0.27:1～0.65:1；当卤化剂为三溴化磷时，植物醇或异植物醇与三溴化磷的质量比为0.27:1～0.4:1；
(3)将叔丁醇钾和四氢呋喃加入到反应容器中，降温至-10～-5℃，然后分批加入甲萘醌-环戊二烯加合物，控温-5～0℃滴加卤代植物醇或卤代异植物醇，控温-3～0℃反应2-5h，反应结束后反应液转入3n的盐酸中，淬灭温度-20～20℃，淬灭ph值为1～6；淬灭完全后，直接分液，产物完全不溶于水相，上层四氢呋喃层直接蒸干得维生素k1-环戊二烯加合物，同时回收四氢呋喃，除水后可套用；所述四氢呋喃与甲萘醌的质量比为4:1，甲萘醌-环戊二烯和叔丁醇钾的质量比为1:1.23～1:2.86；
(4)维生素k1-环戊二烯加合物在甲苯溶剂中，以四丁基溴化铵为催化剂发生裂解反应，反应结束后减压蒸干甲苯，并回收甲苯，得到维生素k1粗品；然后经过一次层析处理后得到产品维生素k1。
有益效果：与现有的技术相比，本发明的优点包括：
(1)本发明加合反应过程中避免了冰醋酸的使用，提高了后处理效率，也更加环保；并且优化了反应条件和催化剂，极大的缩短了反应时间，提高效率；后处理过程中减少析晶溶剂甲醇的用量；上述改进均有效的提高了生产效率，并且得到了质量较高的产品。
(2)本发明卤化反应步骤选择植物醇和异植物醇均可以，两种卤化剂的选择，组合成四种卤化工艺，可以根据原料市场价格灵活选择，减少生产成本，对产品维生素k1质量没有影响；溶剂选择为四氢呋喃，可直接应用于下一步骤，省去低温冻干溶剂步骤，节省时间，便于操作；改进卤化剂的选择及使用量，节省成本，后处理安全，减少污染；卤化步骤后处理淬灭剂采用饱和食盐水，便于处理，环保。
(3)本发明缩合反应过程中减少溶剂四氢呋喃和叔丁醇钾的用量，缩减体系，提高产率，降低杂质含量；淬灭后直接分液，产物不溶于水相，有机相蒸干回收thf，除水后可套用；淬灭后调节ph值为2-4，便于后处理，提高产品外观。
(4)本发明裂解过程采用甲苯作为溶剂，产品外观优质，具有易回收套用，节省成本，减少污染，体系较小，有利于放大生产。本发明优化了反应条件，提高效率。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
实施例1
一种高效率制备医药级维生素k1的方法，包括以下步骤：
(1)将100g甲萘醌，2.5g四丁基溴化铵和80g环戊二烯加入150g甲苯中搅拌，升温至38～43℃，反应8h，tlc监控原料反应完全，55℃下减压回收甲苯-环戊二烯体系待套用，得到甲萘醌与环戊二烯的加合物粗产品，向粗产品中加120g甲醇进行降温析晶4h，抽滤，滤固用少量冰甲醇淋洗一次，送入烘箱40～50℃下烘干至恒重，得112g米白色固体，hplc检测纯度：99.293％；
(2)将192g植物醇加入150g四氢呋喃中搅拌，氮气置换两次，氮气保护下降温至-20～-10℃，控温-20～-10℃下滴加97.92g二氯亚砜，保温-10～-5℃反应6h，加入100g饱和食盐水淬灭，分去下层水相，得到氯代植物醇的四氢呋喃溶液，除水后用于下步反应，gc检测有效成分：89.45％；
(3)将132.2g叔丁醇钾和400g四氢呋喃入反应容器中搅拌，降温至-10～-5℃,分批加入112g甲萘醌-环戊二烯加合物，每次加入5-10g,控制加入温度-10～-5℃，然后控温-5～0℃滴加氯代植物醇的四氢呋喃溶液，保温-3～0℃反应5h，tlc监控原料反应完全后，将反应液缓慢倾入3n的盐酸中，控温-10～0℃，淬灭完成测体系ph：3，搅拌30min后复测不变后，直接分液，产物不溶于水相，有机相蒸干回收thf，得到维生素k1-环戊二烯加合物油状物；
(4)维生素k1-环戊二烯加合物油状物溶解于180g甲苯中，加入2.5g四丁基溴化铵，升温至86-98℃，保温反应4h，tlc监控反应完全，蒸干有机相得维生素k1粗品243.2g；
(5)一次层析(洗脱液比例ea:pe＝1:100)后得到合格品195.34g，hplc测得顺式异构：2.427％，反式异构：96.565％，符合药典标准。
实施例2
一种高效率制备医药级维生素k1的方法，包括以下步骤：
(1)将100g甲萘醌，2.5g四丁基溴化铵和105g环戊二烯加入150g甲苯中搅拌，升温至38～43℃，反应6h，tlc监控原料反应完全，55℃下减压回收甲苯-环戊二烯体系待套用，得到甲萘醌与环戊二烯的加合物粗产品，向粗产品中加120g甲醇进行降温析晶4-6h，抽滤，滤固用少量冰甲醇淋洗一次，送入烘箱40～50℃下烘干至恒重，得114.2g米白色固体，hplc检测纯度：98.811％；
(2)将192.3g植物醇加入150g四氢呋喃中搅拌，氮气置换两次，氮气保护下降温至-20～-10℃，控温-20～-10℃下滴加65.2g三溴化磷，保温-10～-5℃反应6h，加入100g饱和食盐水淬灭，分去下层水相，得到溴代植物醇的四氢呋喃溶液，除水后用于下步反应，gc检测有效成分：91.60％；
(3)将271g叔丁醇钾和400g四氢呋喃入反应容器中搅拌，降温至-10～-5℃，分批加入114.2g甲萘醌-环戊二烯加合物，每次加入5-10g，控制加入温度-10～-5℃，然后控温-5～0℃滴加溴代植物醇的四氢呋喃溶液，保温-3～0℃反应5h，tlc监控原料反应完全后，将反应液缓慢倾入3n的盐酸中，控温-10～0℃，淬灭完成测体系ph：4，搅拌30min后复测不变后，直接分液，产物不溶于水相，有机相蒸干回收thf，得到维生素k1-环戊二烯加合物油状物；
(4)维生素k1-环戊二烯加合物油状物溶解于180g甲苯中，加入2.5g四丁基溴化铵，升温至86-98℃，保温反应4h，tlc监控反应完全，蒸干有机相得维生素k1粗品238.57g；
(5)一次层析(洗脱液比例ea:pe＝1:100)后得到合格品190.1g，hplc检测纯度：99.293％测得顺式异构：0.568％，反式异构98.217％，符合药典标准。
实施例3
一种高效率制备医药级维生素k1的方法，包括以下步骤：
(1)将100g甲萘醌，2.5g四丁基溴化铵和100g环戊二烯加入150g甲苯中搅拌，升温至43～46℃，反应7h，tlc监控原料反应完全，55℃下减压回收甲苯-环戊二烯体系待套用，得到甲萘醌与环戊二烯的加合物粗产品，向粗产品中加120g甲醇进行降温析晶4-6h，抽滤，滤固用少量冰甲醇淋洗一次，送入烘箱40～50℃下烘干至恒重，得112.8g米白色固体,hplc检测纯度：98.106％；
(2)将192.2g异植物醇加入150g四氢呋喃中搅拌，氮气置换两次，氮气保护下降温至-20～-10℃，控温-20～-10℃下滴加98g二氯亚砜，保温-10～-5℃反应5h，加入100g饱和食盐水淬灭，分去下层水相，得到氯代异植物醇的四氢呋喃溶液，除水后用于下步反应,gc检测有效成分：86.69％；
(3)将209.8g叔丁醇钾和400g四氢呋喃入反应容器中搅拌，降温至-10～-5℃，分批加入112.8g甲萘醌-环戊二烯加合物，每次加入5-10g，控制加入温度-10～-5℃，然后控温-5～0℃滴加氯代异植物醇的四氢呋喃溶液，保温-3～0℃反应3h，tlc监控原料反应完全后，将反应液缓慢倾入3n的盐酸中，控温-10～0℃，淬灭完成测体系ph：3，搅拌30min后复测不变后，直接分液，产物不溶于水相，有机相蒸干回收thf，得到维生素k1-环戊二烯加合物油状物；
(4)维生素k1-环戊二烯加合物油状物溶解于180g甲苯中，加入2.5g四丁基溴化铵，升温至86-98℃，保温反应3h，tlc监控反应完全，蒸干有机相得维生素k1粗品241.33g；
(5)一次层析(洗脱液比例ea:pe＝1:100)后得到合格品193.1g，hplc测得顺式异构：6.361％，反式异构：93.421％，符合药典标准。
实施例4
一种高效率制备医药级维生素k1的方法，包括以下步骤：
(1)将100g甲萘醌，2.5g四丁基溴化铵和95g环戊二烯加入150g甲苯中搅拌，升温至45～50℃，反应7h，tlc监控原料反应完全，55℃下减压回收甲苯-环戊二烯体系待套用，得到甲萘醌与环戊二烯的加合物粗产品，向粗产品中加120g甲醇进行降温析晶4-6h，抽滤，滤固用少量冰甲醇淋洗一次，送入烘箱40～50℃下烘干至恒重，得111.9g米白色固体,hplc检测纯度：99.338％；
(2)将191.6g异植物醇加入150g四氢呋喃中搅拌，氮气置换两次，氮气保护下降温至-20～-10℃，控温-20～-10℃下滴加65.1g三溴化磷，保温-10～-5℃反应7h，加入100g饱和食盐水淬灭，分去下层水相，得到溴代异植物醇的四氢呋喃溶液，除水后用于下步反应,gc检测有效成分：88.62％；
(3)将266.3g叔丁醇钾和400g四氢呋喃入反应容器中搅拌，降温至-10～-5℃，分批加入111.9g甲萘醌-环戊二烯加合物，每次加入5-10g，控制加入温度-10～-5℃，然后控温-5～0℃滴加溴代异植物醇的四氢呋喃溶液，保温-3～0℃反应2h，tlc监控原料反应完全后，将反应液缓慢倾入3n的盐酸中，控温-10～0℃，淬灭完成测体系ph：3，搅拌30min后复测不变后，直接分液，产物不溶于水相，有机相蒸干回收thf，得到维生素k1-环戊二烯加合物油状物；
(4)维生素k1-环戊二烯加合物油状物溶解于180g甲苯中，加入2.5g四丁基溴化铵，升温至86-98℃，保温反应4h，tlc监控反应完全，蒸干有机相得维生素k1粗品238.4g；
(5)一次层析(洗脱液比例ea:pe＝1:100)后得到合格品191.5g，hplc测得顺式异构：15.136％，反式异构83.988％，符合药典标准。
以上实例，展示了本发明的基本原理和大致操作，可以看出本发明的步骤简单，反应温和适合大规模生产，且收率高，产品达标。本领域技术人员应该看出本发明对生产成本的优化，生产设备的兼容性。