一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法与流程

本申请属于化学合成技术领域，尤其是涉及一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备。

背景技术：

维甲类化合物，包括视黄醇(a醇)、视黄醇棕榈酸酯(a酯)、维a酸是当前最强大的抗老成分。但事实上这三者之中只有维a酸才直接与皮肤产生生物效应。但维a酸在大多数的地区都被当作处方药使用，并且很容易造成皮肤不良反应：例如脱皮、泛红、光敏。这也限制了维a酸的使用。

人体内有相应的酶可以将视黄醇(a醇)、视黄醇棕榈酸酯(a酯)通过几个步骤转换为维a酸。这样能极大的减少维a酸的副作用。

羟基频哪酮视黄酸酯(hpr)是一种视黄醇类的衍生物，可直接与细胞维甲酸受体(rars)结合，具有调节表皮及角质层新陈代谢的功能，可以抗衰老，能减少皮脂溢出，淡化表皮色素，起到预防皮肤衰老、治疗痤疮、美白淡斑等作用。在保证视黄酸强大功效的同时又极大地降低了其刺激性，主要用于抗衰去皱和预防痤疮复发。

羟基频哪酮视黄酸酯(nanoactivehpr)，inci名：羟基频呐酮视黄酸酯，主要结构是：

(3，3-二甲基-2-氧代-丁基)(2e，4e，6e，8e)-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)壬-2，4，6，8-四烯酸酯。

该结构在黑暗中的稳定性＞99％。在光下，出现了另一些异构体。这样的异构体例如是以下结构：

等。

hpr与其他维a酸(维甲酸)衍生物不同，不需要经过转换就能直接产生作用，原理与全反式维a酸(tretinoin)类似。相比维a酸，hpr的刺激性减少了许多。在眼周使用更加的安全，透皮率也更加优秀。相比其他维甲酸化合物，hpr稳定性较高。例如中国专利cn111714400a公开了包含羟基频哪酮视黄酸酯作为抗衰修复物质的化妆品。cn111388348a公开了包含羟基频哪酮视黄酸酯和视黄醇视黄酸酯的组合物具有刺激性小，亲肤性高，稳定性高，透皮吸收好，利用率高，高效温和，抗衰活性比传统视黄醇更佳的优点。

然而，羟基频哪酮视黄酸酯目前国内供应较少，主要依赖国外进口，价格昂贵。有关于羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法报道的较少，而用氯代频呐酮做起始物料进行反应时，收率只有50％左右，并且会产生大量的基因毒杂质氯带频呐酮，而化妆品中是禁止卤代烷烃残留的。为满足羟基频哪酮视黄酸酯的市场需求，本领域急需开发一种反应收率高，操作简便、适合工业化生产应用的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法。

技术实现要素：

为解决现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种反应收率高，操作简便、适合工业化生产应用的羟基频哪酮视黄酸酯制备方法。

具体，本发明提供了一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，包括以下步骤：

将维a酸与羟基频呐酮在dcc存在条件下进行缩合反应，得到羟基频哪酮视黄酸酯(hpp)：

上述方法中，优选地，所述缩合反应是在催化剂dmap存在条件下进行，其中维a酸与dmap的摩尔比为1:0.01～0.03；

进一步优选地，所述缩合反应，其中维a酸与dcc的摩尔比为1:1.2～1.5，更优选地，维a酸与dcc的摩尔比为1:1.2；优选地，维a酸与羟基频呐酮的摩尔比为1:1.0～1.5。

进一步的，所述缩合反应，反应结束后通过过滤除去产生的dcu，有机相旋干后，通过柱层析或结晶，得到金黄色晶体。

更优选地，所述缩合反应，先将1摩尔当量的维a酸加入反应溶剂中，降温至-5～5℃，加入1～1.5摩尔当量的dcc和0.01～0.03摩尔当量催化剂dmap，搅拌，升温至5～15℃，滴加1摩尔当量的羟基频哪酮，搅拌反应，反应结束后，过滤除掉dcu，有机相旋干，过柱或结晶得到金黄色晶体，即为hpp；其中所述反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或异丙醇。

上述方法中，优选地，所述羟基频呐酮是通过将1-氯-3，3-二甲基-丁-2-酮在强碱性条件下进行水解反应，得到：

进一步的，所述强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、四氢铝锂或氢氧化锂，更优选地，所述强碱为氢氧化钠或氢氧化钾；

进一步的，所述水解反应，其中化合物1-氯-3，3-二甲基-丁-2-酮与强碱的摩尔比为1:1～1.5，优选地，1-氯-3，3-二甲基-丁-2-酮与强碱的摩尔比为1:1.2；所述水解反应溶剂为四氢呋喃、甲醇或乙醇等。

本发明另一方面，还提供了一种羟基频哪酮视黄酸酯的晶型，所述晶型为金黄色晶体，熔点为80±2℃，优选地，所述晶型通过本发明所述方法制备得到。

进一步的本发明还提供了一种羟基频哪酮视黄酸酯的晶型制备方法，所述方法包括：将维a酸与羟基频呐酮反应得到的产物过滤，蒸除有机溶剂，将残留物加入到正庚烷中，加热至40～60℃溶解，然后过滤，滤液缓慢降温至15～20℃，搅拌析出晶体，即得。

本发明的首次提供了羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，本发明提供的方法，操作简单，反应收率高，特别适合工业化放大应用；本发明提供的羟基频哪酮视黄酸酯以维a酸与羟基频呐酮为起始物料进行反应，避免了基因毒杂质氯代频呐酮的残留，能够满足化妆品关于羟基频哪酮视黄酸酯中关于基因毒杂质限定的质量要求。另一方面，本发明还提供了所述羟基频哪酮视黄酸酯的一种新晶型，所述晶型稳定性好。

术语解释：

本发明所述“dcu”是指n,n'-二环己基脲；所述“dcc”是指二环己基碳二亚胺；所述“dmap”是指4-二甲氨基吡啶。

本发明所述的“1-氯-3，3-二甲基-丁-2-酮”、“氯代频呐酮”是指相同的化合物，其均具有如下的结构：

附图说明

图1显示本发明方法制备的羟基频哪酮视黄酸酯的dsc图；

图2显示对照品基因毒杂质氯带频呐酮的hplc图；

图3显示本发明方法制备的羟基频哪酮视黄酸酯的hplc图，其中羟基频哪酮视黄酸酯的纯度>99％；

图4显示本发明方法制备的羟基频哪酮视黄酸酯的核磁氢谱图。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案及有益效果做进一步说明，需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

实施例1、羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法

(1)水解反应：将氯代频哪酮(134.6g，1mol)，加入四氢呋喃(600ml)，再加入2m氢氧化钠水溶液(48g，1.2mol)，加热至40-60℃反应5-8h，gc监控终点，反应结束后，旋干四氢呋喃，加入乙酸乙酯(800ml)萃取，有机相干燥，浓缩有机相，得到羟基频哪酮110.35g，收率95％。

(2)缩合反应：将维a酸(300.44g，1mol)加入四氢呋喃(2000ml)，降温至-5～5℃，加入dcc(247.60g，1.2mol)和催化剂dmap(1.22g，0.01mol)，搅拌约0.5小时后，升温至10℃，滴加羟基频哪酮(116.16g，1mol)，搅拌反应约8h后，tlc监测反应完全，过滤除掉dcu，有机相旋干，过柱或结晶得到金黄色晶体，此晶体细长，熔点约80℃，即为羟基频哪酮视黄酸酯，收率95％，hplc：99.5％，对比图2，图3显示无氯代频呐酮的残留。

其中所述结晶步骤为：反应结束后，过滤除掉dcu，有机相旋干，将残余物100克加入500ml正庚烷，搅拌，加热至50℃，全部溶解，先用滤膜过滤，得到干净的溶液，溶液再缓慢降至20℃，搅拌速度100转每分钟，大量晶体析出，过滤得到晶体，40℃真空烘干得产品，即为金黄色晶体，其dsc图如图1所示，hplc为图3所示。

实施例2、羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法

(1)水解反应：将氯代频哪酮(134.6g，1mol)，加入四氢呋喃(600ml)，再加入2m氢氧化钾水溶液(174.2g，1.5mol)，加热至40-60℃反应5-8h，gc监控终点，反应结束后，旋干四氢呋喃，加入乙酸乙酯(800ml)萃取，有机相干燥，浓缩有机相，得到羟基频哪酮112.67g，收率97％。

(2)缩合反应：将维a酸(300.44g，1mol)加入四氢呋喃(1500ml)，降温至-5～5℃，加入dcc(309.50g，1.5mol)和催化剂dmap(3.66g，0.03mol)，搅拌约0.8小时后，升温至10～15℃，滴加羟基频哪酮(174.24g，1.5mol)，搅拌反应约7.5h后，tlc监测反应完全，过滤除掉dcu，有机相旋干，过柱或结晶得到金黄色晶体，此晶体细长，熔点约80℃，即为羟基频哪酮视黄酸酯，收率91％，，hplc：99.6％，结合图2、图3，显示无氯代频呐酮的残留。

其中所述结晶步骤为：反应结束后，过滤除掉dcu，有机相旋干，将残余物100克加入500ml正庚烷，搅拌，加热至45℃，全部溶解，先用滤膜过滤，得到干净的溶液，溶液再缓慢降至15℃，搅拌速度110转每分钟，大量晶体析出，过滤得到晶体，40℃真空烘干得产品，即为金黄色晶体，其dsc如图1所示。

对比例1、羟基频哪酮视黄酸酯的制备

将维a酸(300.44g，1mol)加入四氢呋喃(1500ml)，搅拌，加入羟基频哪酮(174.24g，1.5mol)，和36克浓硫酸，搅拌反应过夜，tlc监测反应不完全，有30％原料未反应，过柱纯化得产品收率61％，即为羟基频哪酮视黄酸酯，为非晶型。

对比例2、羟基频哪酮视黄酸酯的制备

将维a酸(300.44g，1mol)加入四氢呋喃(2000ml)，降温至-5～5℃，加入dcc(247.60g，1.2mol)和催化剂dmap(1.22g，0.01mol)，搅拌约0.5小时后，升温至10℃，滴加氯代频呐酮(134.6g，1mol)，搅拌反应约8h后，tlc监测反应完全，过滤除掉dcu，有机相旋干，过柱得到黄色固体，即为羟基频哪酮视黄酸酯，收率50％，hplc：，hplc检测有关杂质显示，含有氯代频呐酮5％。

试验实例、即为羟基频哪酮视黄酸酯晶型稳定性研究

取本发明实施例1、实施例2和对比例2制备的羟基频哪酮视黄酸酯晶型置于40℃、避光的条件下放置，并于1个月、2个月分别用高效液相色谱分析法测定有关物质杂质，并使用熔点仪测定熔点，通过x-粉末衍射法检测晶型。

检测结果发现放置2个月后本发明实施例1和2制备的羟基频哪酮视黄酸酯有关杂质变化量均低于0.2％，熔点变化量小于0.2℃，x-粉末衍射图显示，未见明显转晶。而对比例2制备的羟基频哪酮视黄酸酯放置2个月后，有关杂质量增加大约1.2％，其中氯代频呐酮含量增加0.8％，说明本发明提供的方法制备的羟基频哪酮视黄酸酯及其晶型稳定性良好。

以上述依据本申请的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项申请技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项申请的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。