本申请是申请日为2018年09月25日、申请号为201811116476.6、发明名称为《一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸的制备方法》的分案申请。
本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯及o-叔丁基-l-丝氨酸水溶液的制备方法。
背景技术：
目前关于n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸的制备方法，在制备工艺上步骤较多，从而会导致n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸的的制备成本较高，同时制备时间也较长，采用传统的合成制备路线会导致原合成工艺中极易消旋，光学纯度不高，工艺参数不易控制；在合成制备过程中由于存在多个步骤，从而容易导致在制备过程中容易产生较多杂质，给后续的提纯除杂工作增加了负担，导致制备成本增加；传统的制备n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸的方法最终生成的产品还存在纯度不高的问题，单杂在0.3％左右，产品干燥困难，水份很难干燥至1％以下。
技术实现要素：
本发明的目的在于：解决上述现有技术中的不足，提供一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸的制备方法，本发明的制备方法较现有技术中的制备方法简单，所制得的产品光学纯度高，hplc纯度可达到99.9％，单杂小于0.1％。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：一种n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸的制备方法，按以下反应式反应：
包括以下步骤，
(a)向反应容器中加入l-丝氨酸和甲醇溶液，在搅拌下向所述反应容器中滴加socl2，回流反应，浓缩、结晶、干燥，得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐；
(b)将上述步骤(a)制备的l-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到醋酸叔丁酯中，再加入催化剂，在搅拌下反应，得到o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯；
(c)将上述步骤(b)的o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯加入到碱液中，皂化反应，得到o-叔丁基-l-丝氨酸水溶液；
(d)向上述步骤(c)制备的o-叔丁基-l-丝氨酸中加入有机溶剂和na2co3，搅拌均匀，再加入芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节ph值至8-10，反应结束后，萃取分离，得到n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸。
进一步的，在所述步骤(a)中，所述催化剂为hclo4、h2so4中的一种或是两种的混合物。
进一步的，在所述步骤(c)中，所述的碱液为质量分数20～40％的naoh溶液，皂化反应的温度为20℃～40℃。
进一步的，在所述步骤(b)中，还包括浓缩所述o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯：调节o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯的溶液的ph值至8～9，静置分层，用naoh和nacl的混合溶液洗涤有机层，浓缩有机层，其中，混合溶液中naoh的质量分数为2％。
进一步的，在所述步骤(d)中，所述萃取分离包括，
待反应完成后，静置分层，加入乙酸乙酯萃取，用nacl洗涤有机层，无水na2so4干燥有机层，过滤除去na2so4，有机层在负压、热水加热条件下浓缩，向浓缩后的有机层加入石油醚，搅拌结晶，甩滤，得无晶型n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸；
将上述无晶型n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸溶解在50-70℃的二氧六环中，向溶液体系中加入正己烷，降温结晶，得针状晶型n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸。
进一步的，在所述步骤(a)中，所述l-丝氨酸与所述socl2物质的量之比为1:1.2～1.5。
进一步的，所述步骤(b)中o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯与所述步骤(d)中芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的质量份数之比为1:1.0～1.2。
进一步的，所述步骤(b)中，所述l-丝氨酸甲酯盐酸盐与所述醋酸叔丁酯的质量份数之比为1:14～20。
进一步的，所述的无晶型n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸与所述二氧六环的质量份数之比为1:3～5。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明的制备方法中，采用l-丝氨酸、甲醇和socl2作为原料，通过回流反应，制备l-丝氨酸甲酯盐酸盐；反应均在液相中进行，安全无污染；l-丝氨酸甲酯盐酸盐与醋酸丁酯制备得到o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯，再通过皂化后得得到o-叔丁基-l-丝氨酸，o-叔丁基-l-丝氨酸和芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺在溶剂中反应的最终的产物，本发明的制备方法简单，工艺步骤少，在制备过程中使用到的溶剂毒性小、价格低廉、易回收等优点；并且本发明中涉及到的反应，均是在较温和的条件下进行的，不涉及到高温高压，降低了对生产设备的要求，应用范围广泛。
为了解决上述技术问题，本发明还提供了一种o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯及o-叔丁基-l-丝氨酸水溶液的制备方法，本发明的制备方法安全性高，不需要将反应温度控制在-5℃以下，在室温下即可制备得到o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：
(a)向反应容器中加入l-丝氨酸和甲醇溶液，在搅拌下向所述反应容器中滴加socl2，回流反应，浓缩、结晶、干燥，得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐；
(b)将上述步骤(a)制备的l-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到醋酸叔丁酯中，再加入催化剂，在室温、搅拌下反应，得到o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯。
优选的，步骤(a)中，所述l-丝氨酸与所述socl2物质的量之比为1:(1.2～1.5)。
优选的，步骤(a)中，所述浓缩在30℃或40℃、负压条件下进行。
优选的，步骤(b)中，所述l-丝氨酸甲酯盐酸盐与所述醋酸叔丁酯的质量份数之比为1:(14～20)。
优选的，步骤(b)中，所述催化剂为hclo4、h2so4中的一种或是两种的混合物。
优选的，步骤(b)中，所述催化剂为hclo4和h2so4的混合物；
所述混合物中hclo4和h2so4的质量比为50:10、52:12或25:5。
优选的，所述l-丝氨酸甲酯盐酸盐和hclo4和h2so4的质量比为29:50:10、29:52:12或15:25:5。
优选的，在所述步骤(b)中，所述反应后还包括浓缩反应产物，得到o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯，所述反应产物为o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯溶液，所述浓缩为：调节o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯溶液的ph值至8～9，静置分层，用naoh和nacl的混合溶液洗涤，浓缩所得有机层；所述混合溶液中naoh的质量分数为2％。
优选的，所述浓缩所得有机层后还包括干燥。
本发明提供了一种o-叔丁基-l-丝氨酸的制备方法，包括以下步骤：
将上述技术方案所述制备方法制备得到的o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯加入到碱液中，进行皂化反应，得到o-叔丁基-l-丝氨酸水溶液；
优选的，所述碱液为质量分数20～40％的naoh水溶液；
所述皂化反应的温度为20～40℃。
本发明提供了一种o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：(a)向反应容器中加入l-丝氨酸和甲醇溶液，在搅拌下向所述反应容器中滴加socl2，回流反应，浓缩、结晶、干燥，得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐；(b)将上述步骤(a)制备的l-丝氨酸甲酯盐酸盐加入到醋酸叔丁酯中，再加入催化剂，在室温、搅拌下反应，得到o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯。本发明提供的制备方法中，采用l-丝氨酸、甲醇和socl2作为原料，通过回流反应，制备l-丝氨酸甲酯盐酸盐，反应均在液相中进行，安全无污染；l-丝氨酸甲酯盐酸盐与醋酸丁酯在室温下反应制备得到o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯；本发明提供的制备方法，o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯产物的总收率在72％以上，产率高；在制备过程中，而无需加入异丁烯为原料，也无需将反应温度控制在-5℃以下，使用到的溶剂毒性小、安全性高、原料价格低廉、易回收；并且，本发明中涉及到的反应，均是在较温和的条件下进行的，不涉及到高温高压、降低了对生产设备的要求，应用范围广泛。
具体实施方式
本发明按以下反应式制备o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯：
下面结合实施例详细说明本发明。
实施例1
在反应瓶中加入l-丝氨酸20g和甲醇600g，在搅拌条件下，向反应瓶中滴加28gsocl2，采用回流反应，并用tlc检测对反应瓶中的反应溶液进行检测，反应瓶中无至l-丝氨酸，则反应完毕；在40℃下，负压浓缩反应瓶中的反应液，除去反应液中的溶液，得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐固体29g，其中l-丝氨酸甲酯盐酸盐的收率98％；
取一个新的反应瓶，在该反应瓶中依次加入410g醋酸叔丁酯、50g高氯酸(分析纯)和29gl-丝氨酸甲酯盐酸盐，然后再加入10gh2so4(分析纯)，在室温下，搅拌反应3天，tlc检测(薄层色谱)检测反应体系中基本无l-丝氨酸甲酯盐酸盐时，向反应瓶中加入50g水，用naoh溶液调节反应瓶中的ph为8，静置分层，分液，再用100g醋酸叔丁酯萃取水层，反复萃取3次，并将每次萃取的有机层收集合并在一起，用naoh溶液洗涤有机层2次，在向有机层中加入30g的na2so4干燥有机层2小时，过滤有机层，除去有机层中的na2so4，将滤液(即有机层)负压浓缩，得到o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯(25g，收率为73.7％)；本实施例中，o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯产物的总收率为72.23％。
另取一反应瓶在其中加入水100g，加入17gnaoh溶液，加入上步得到的o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯25g，在温度为20℃条件下，皂化3小时后，用乙酸乙酯萃取反应体系3次，每次加入乙酸乙酯的量为20g，萃取之后得到含水层的o-叔丁基-l-丝氨酸；
向萃取之后所得的o-叔丁基-l-丝氨酸中加入200g乙酸乙酯和15gna2co3，将该溶液搅拌均匀，然后在溶液体系中加入40g芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节溶液体系ph至8，搅拌反应，用tlc检测溶液体系，基本无o-叔丁基-l-丝氨酸时，则反应完全，待反应结束后，静置分层，分液，在水层中用300g乙酸乙酯萃取水层3次，合并有机层，用饱和的nacl水溶液洗涤数次，再用柠檬酸将有机层ph调节至3，用50g的na2so4干燥有机层，过滤除去有机层中的na2so4，滤液(有机层)在负压、加热的条件下，浓缩有机层，随后降温，并加入200g石油醚(60～90度)，搅拌结晶，过滤，得无晶型n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸65g；在新的反应瓶中加入二氧六环200g，加入上述制得的无晶型n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸65g，在50℃溶解，再向反应瓶中加入正己烷，100g，搅拌结晶，过滤得针状晶型n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸湿品55g，干品51g。
本实施例中，产物的总收率：70％；产品外观：白色针状结晶固体；产品纯度：99.76％(hplc面积归一法)；熔点mp：120-121.4℃；水份(k、f)：0.2％；比旋光[α]20d：+26.0°(c＝1.0，etoac)；单个杂质hplc：0.06(area％)；光学纯度：99.93％。
实施例2
在反应瓶中加入l-丝氨酸20g和甲醇600g，在搅拌条件下，向反应瓶中滴加30gsocl2，采用回流反应，并用tlc检测对反应瓶中的反应溶液进行检测，反应瓶中无至l-丝氨酸，则反应完毕；在30℃下，负压浓缩反应瓶中的反应液，除去反应液中的溶液，得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐固体29g，其中l-丝氨酸甲酯盐酸盐的收率98％；
取一个新的反应瓶，在该反应瓶中依次加入410g醋酸叔丁酯、52g高氯酸(分析纯)和29gl-丝氨酸甲酯盐酸盐，然后再加入12gh2so4(分析纯)，在室温下，搅拌反应4天，tlc检测(薄层色谱)检测反应体系中基本无l-丝氨酸甲酯盐酸盐时，向反应瓶中加入60g水，用naoh溶液调节反应瓶中的ph为9，静置分层，分液，再用120g醋酸叔丁酯萃取水层，反复萃取4次，并将每次萃取的有机层收集合并在一起，用naoh溶液洗涤有机层3次，在向有机层中加入30g的na2so4干燥有机层3小时，过滤有机层，除去有机层中的na2so4，将滤液(即有机层)负压浓缩，得到o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯(26g，产率为77.9％)；本实施例中，o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯产物的总收率为76.34％。
另取一反应瓶在其中加入水120g，加入20gnaoh溶液，加入上步得到的o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯26g，在温度为30℃条件下，皂化2.5小时后，用乙酸乙酯萃取反应体系4次，每次加入乙酸乙酯的量为20g，萃取之后得到含水层的o-叔丁基-l-丝氨酸；
向萃取之后所得的o-叔丁基-l-丝氨酸中加入210g乙酸乙酯和16gna2co3，将该溶液搅拌均匀，然后在溶液体系中加入40g芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节溶液体系ph至10，搅拌反应，用tlc检测溶液体系，基本无o-叔丁基-l-丝氨酸时，则反应完全；待反应结束后，静置分层，分液，在水层中用400g乙酸乙酯萃取水层4次，合并有机层，用饱和的nacl水溶液洗涤数次，再用柠檬酸将有机层ph调节至2，用50g的na2so4干燥有机层，过滤除去有机层中的na2so4，滤液(有机层)在负压、加热的条件下，浓缩有机层，随后降温，并加入210g石油醚(60～90度)，搅拌结晶，过滤，得无晶型n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸60.4g；在新的反应瓶中加入二氧六环210g，加入上述制得的无晶型n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸60.4g，在70℃溶解，再向反应瓶中加入正己烷，搅拌结晶，过滤得针状晶型n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸湿品54.2g，干品52.1g。
本实施例中，产物的总收率：71.5％；产品外观：白色针状结晶固体；产品纯度：99.81％(hplc面积归一法)；熔点mp：124.5-125.2℃；水份(k、f)：0.3％；比旋光[α]20d：+26.9°(c＝1.0，etoac)；单个杂质hplc:0.05(area％)；光学纯度：99.96％。
实施例3
在反应瓶中加入l-丝氨酸10g、甲醇300g，在搅拌条件下，向反应瓶中滴加14g的socl2，采用回流反应，并用tlc检测对反应瓶中的反应溶液进行检测，反应瓶中无至l-丝氨酸，则反应完毕；在40℃下，负压浓缩反应瓶中的反应液，除去反应液中的溶液，得到l-丝氨酸甲酯盐酸盐固体15g，其中l-丝氨酸甲酯盐酸盐的收率98.6％；
取一个新的反应瓶，在该反应瓶中依次加入约210g醋酸叔丁酯、25g高氯酸(分析纯)、15gl-丝氨酸甲酯盐酸盐，然后再加入5gh2so4(分析纯)，在室温下，搅拌反应4天，tlc检测(薄层色谱)检测反应体系中基本无l-丝氨酸甲酯盐酸盐时，向反应瓶中加入30g水，用naoh溶液调节反应瓶中的ph为9，静置分层，分液，再用50g醋酸叔丁酯萃取水层，反复萃取3次，并将每次萃取的有机层收集合并在一起，用naoh溶液洗涤有机层2次，在向有机层中加入20g的na2so4干燥有机层3小时，过滤有机层，除去有机层中的na2so4，将滤液(即有机层)负压浓缩，得到o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯(13g，产率为77.9％)；本实施例中，o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯产物的总收率为76.81％。
另取一反应瓶在其中加入水60g，加入6gnaoh溶液，加入上步得到的o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯13g，在温度为20℃条件下，皂化4小时后，用乙酸乙酯萃取反应体系3次，每次加入乙酸乙酯的量为25g，萃取之后得到含水层的o-叔丁基-l-丝氨酸；
向萃取之后所得的o-叔丁基-l-丝氨酸中加入200g乙酸乙酯和15gna2co3，将该溶液搅拌均匀，然后在溶液体系中加入20g芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺，调节溶液体系ph至8，搅拌反应，用tlc检测溶液体系，基本无o-叔丁基-l-丝氨酸时，则反应完全，待反应结束后，静置分层，分液，在水层中用160g乙酸乙酯萃取水层3次，合并有机层，用饱和的nacl水溶液洗涤数次，再用柠檬酸将有机层ph调节至2，用30g的na2so4干燥有机层，过滤除去有机层中的na2so4，滤液(有机层)在负压、加热的条件下，浓缩有机层，随后降温，并加入100g石油醚(60～90度)，搅拌结晶，过滤，得无晶型n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸32g；在新的反应瓶中加入二氧六环100g，加入上述制得的无晶型n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸32g，在60℃溶解，再向反应瓶中加入正己烷，搅拌结晶，过滤得晶型n-(9-芴甲氧羰基)-o-叔丁基-l-丝氨酸湿品28g，干品26g。
本实施例中，产物的总收率：71.2％；产品外观：白色针状结晶固体；产品纯度：99.86％(hplc面积归一法)；熔点mp：135-128.1℃；水份(k、f)：0.25％；比旋光[α]20d：+24.2°(c＝1.0，etoac)；单个杂质hplc：0.25(area％)；光学纯度：99.93％。
从上述实施例1-3所得到的产品的总收率大于70％，产品的纯度大于99.5％，产品的熔点在120～135℃之间，水份较易控制小于0.5％，且外形为针状白色结晶固体，产品的光学纯度高，并且本明的制备工艺简单，生产成本低。
从上述实施例1～3所得到的o-叔丁基-l-丝氨酸甲酯产品的总收率大于72％，并且本明的制备工艺简单，反应条件温和，采用的原料无安全隐患，生产成本低。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。