本发明属于有机合成领域，具体涉及含三氟乙基氮杂环丁烷的衍生物及其制备方法。
背景技术：
含氮杂环化合物是许多医药、农药和功能材料分子的核心组成结构，氮杂环丁烷及其衍生物广泛存在于多种天然产物或药物分子中，具有抗高血压、抗炎、抗心律不齐、抗抑郁等生物活性。将含氟基团引入药物分子中是药物改性的重要策略之一。一方面，由于氟的强吸电子性，将其引入药物分子中能改变它的酸碱性，从而提高药物分子的脂溶性。另一方面，由于氟具有很强的吸电子能力，最大电负性，向药物分子引入氟元素中既能增强药物分子的抗氧化性，又能提高药物分子稳定性。随着氟化学的发展，越来越多的含氟化合物广泛应用于医药、农药和材料等领域。在氮杂环丁烷片段的分子中引入氟元素，得到了良好的药物活性。化合物a为新药考比替尼(cobimetinib)，是一种激酶抑制剂，适用为有一个brafv600e或v600k突变黑色素瘤患者的治疗。化合物b为ccr2拮抗剂jnj-41443532，其对2型糖尿病患者有中度血糖改善作用。化合物c为tgr5激动剂，对治疗糖尿病有一定的疗效。
然而，作为一类小环的含氮骨架分子，受其环张力的影响，氮杂环丁烷及其衍生物的合成面临巨大挑战。目前常见的氮杂环丁烷及其衍生物的合成方法包括亲核取代反应、环加成反应和过渡金属催化的分子内碳氢键胺化等反应。遗憾的是，采用底物预官能团化、强碱、过量还原剂、高温或昂贵的过渡金属催化剂限制了这些方法的应用。
近年来，炔胺的自由基加成反应是合成含氮杂环化合物的有效途径之一，尽管该方法得到了大量关注，但依然存在一些有待解决的问题。目前的炔胺自由基环化模式通常为5-exo-dig或6-exo-dig环化，得到的往往是氮杂五元环或氮杂六元环化合物。然而，通过4-exo-dig环化反应形成四元氮杂环化物却未见报告。因此，设计合理的自由基催化体系，实现n-烯丙基炔胺的氟化串联环化反应，选择性引入三氟甲基的同时实现氮杂环丁烷类化合物的构建，在理论研究和实际应用中都具有重要意义。
技术实现要素：
本发明提供了一种含三氟乙基氮杂环丁烷衍生物及其制备方法，采用三氟甲基化/环化串联反应策略，一步实现了含三氟乙基氮杂环丁烷的衍生物的立体选择性合成。本方法基于自由基串联环化反应策略合成具有多元并环骨架结构，反应高效的实现了氮杂环丁烷及苯并噻嗪环的一步构建。该反应条件温和，底物适用范围广，可以通过取代基的改变实现含三氟乙基氮杂环丁烷衍生物的制备方法的结构多样性合成，反应收率良好，操作简单，对于n-烯丙基环酰胺的环化及含氟的氮杂环丁烷的合成提供了新途径。
一种含三氟乙基氮杂环丁烷衍生物，为式i结构：
其中，r1为苯基、对乙酰基苯基、对苯甲酰基乙氧基、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基中的一种；r2为氢原子、氯、甲基中的一种；r3为氢原子、甲基、丁基、叔丁基二甲基硅氧基中的一种。
一种含三氟乙基氮杂环丁烷的衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将式ⅱ结构的炔胺、式ⅲ结构的1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮、式ⅳ结构的10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸盐、及碳酸铯加入到乙腈溶剂中，在一定的反应环境中，形成反应体系，反应完成后经后处理得到式ⅰ结构的含三氟乙基氮杂环丁烷的衍生物；
其中，r1为苯基、对乙酰基苯基、对苯甲酰基乙氧基、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基中的一种；r2为氢原子、氯、甲基中的一种；r3为氢原子、甲基、丁基、叔丁基二甲基硅氧基中的一种。
涉及的反应的具体合成路线如下所示：
该制备方法通过三氟甲基自由基对n-烯丙基炔酰胺中烯基的加成，产生的烷基自由基发生罕见的4-exo-dig环化得到含氮杂环丁烷的烯基自由基中间体，该中间体通过自旋极化及单电子转移发生分子内的官能团化环化反应。
所述的反应环境为氮气氛围，5～35℃下20w～40w蓝光照射，进一步优选在室温下30w蓝光照射。
所述的式ⅱ结构的炔胺、式ⅲ结构的1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮、式ⅳ结构的10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸盐、碳酸铯的摩尔比为1：1.5～3：0.01-0.1：1.5～3，，进一步优选为1：1.8～2.2：0.03～0.05：1.8～2.2。最优选为1：2：0.04：2。
所述的反应体系的反应时间为20h～40h，进一步优选为32h～38h，最优选为36h。
所述的后处理包括：淬灭、抽滤、萃取、洗涤有机相、干燥和柱层析分离。
所述的淬灭采用加水和乙酸乙酯淬灭，所述的抽滤为甲硅藻土抽滤，所述的萃取采用乙酸乙酯萃取三次，所述的洗涤有机相采用饱和食用水洗涤，所述的干燥采用无水硫酸钠干燥，所述的柱层析分离采用硅胶柱层析分离。
同现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、首次实现了炔酰胺的4-exo-dig环化。
2、基于自由基串联环化反应策略合成具有多元并环骨架结构，首次实现了氮杂环丁烷及苯并噻嗪环的一步构建。
3、反应条件温和，操作简单，底物适用范围广，官能团兼容性好，具有良好应用前景；故本发明具有较大的理论创新价值以及实施价值。
具体实施方式
实施例1
在干燥的反应管中，加入烯丙基炔酰胺类化合物1a(60mg,0.2mmol)，1-(三氟甲基)-1,2-苯碘酰-3(1h)-酮(三氟甲基化试剂2，126mg,0.4mmol),10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸盐(acr-mes+clo4-,0.008mmol,3.3mg),cs2co3(0.4mmol,130mg),抽真空换氮气三次，氮气保护下加入3ml乙腈，30w蓝灯室温25℃反应36h。待反应结束向反应体系加入10ml水和10ml乙酸乙酯淬灭反应。加硅藻土抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，静置分液，用乙酸乙酯(15ml×3)萃取水相，合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。将溶剂旋干，柱层析(ea:pe＝1:10)，分离得到51mg淡黄色固体3a，产率70％。产物波谱分析1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝7.9hz,1h),7.53–7.51(m,1h),7.49–7.43(m,4h),7.32–7.30(m,2h),7.15(d,j＝8.0hz,1h),4.44–4.42(m,1h),4.39–4.37(m,1h),3.97–3.93(m,1h),2.38–2.28(m,1h),2.06–1.98(m,1h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ144.3,134.9,132.7,131.8,131.3,129.6,129.3,128.6,127.4,125.8,125.7(q,j＝277.3hz),123.7,115.7,49.9,34.4(q,j＝3.2hz),33.8(q,j＝29.0hz)；19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-65.6；hrms(esi)calcdforc18h15f3no2s[m+h]+366.0770,found366.0774。
反应式如下：
实施例2
除用结构式1b所示的烯丙基炔酰胺类化合物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基炔酰胺类化合物外，其余操作步骤同实施例1，产率：70％，淡黄色固体体3b。产物波谱分析1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.07(d,j＝8.2hz,3h),7.54(t,j＝7.7hz,1h),7.48(t,j＝7.6hz,1h),7.44(d,j＝8.2hz,2h),7.11(d,j＝7.9hz,1h),4.46–4.39(m,2h),4.05–3.93(m,1h),2.67(s,3h),2.40–2.32(m,1h),2.05–2.00(m,1h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ197.2,145.2,137.0,137.0,134.2,132.9,131.3,129.8,129.2,127.7,125.6,125.6(q,j＝277.4hz),123.9,114.8,50.0,34.5(q,j＝3.0hz),33.8(q,j＝29.1hz),26.7；19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-65.5；hrms(esi)calcdforc20h17f3no2s[m+h]+408.0876found,408.0873。
反应式如下：
实施例3
除用结构式1c所示的烯丙基炔酰胺类化合物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基炔酰胺类化合物外，其余操作步骤同实施例1，产率：79％，灰色固体3c。产物波谱分析1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.15(d,j＝8.2hz,2h),8.07(d,j＝7.7hz,1h),7.53(t,j＝7.3hz,1h),7.48(t,j＝7.5hz,1h),7.48(t,j＝7.5hz,1h),7.41(d,j＝8.2hz,2h),7.11(d,j＝7.9hz,1h),4.46–4.38(m,4h),4.05–3.96(m,1h),2.47–2.17(m,1h),2.11–1.94(m,1h),1.43(t,j＝7.1hz,3h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ165.9,145.1,136.7,134.3,132.9,131.3,130.7,130.5,129.6,127.6,125.6,125.6(q,j＝277.4hz),123.9,114.9,61.3,50.0,34.5(q,j＝3.1hz),33.4(q,j＝29.0hz),14.3；19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-65.5；hrms(esi)calcdforc21h19f3no4s(m+h)+438.0981,found438.0968。
反应式如下：
实施例4
除用结构式1d所示的烯丙基炔酰胺类化合物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基炔酰胺类化合物外，其余操作步骤同实施例1，产率：75％,灰色固体3d。产物波谱分析：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝7.9hz,1h),7.79(d,j＝8.2hz,2h),7.56(t,j＝7.7hz,1h),7.50(t,j＝7.6hz,1h),7.47(d,j＝8.2hz,2h),7.07(d,j＝7.9hz,1h),4.46–4.43(m,1h),4.43–4.41(m,1h),3.97–3.95(m,1h),2.40–2.32(m,1h),2.00–1.96(m,1h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ145.7,137.1,133.8,133.1,133.0,131.4,130.4,127.9,125.4(q,j＝277.4hz),125.4,124.0,118.1,114.2,112.6,50.1,34.4(q,j＝3.1hz),33.9(q,j＝29.2hz)；19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-65.5；hrms(esi)calcdforc19h14f3n2o2s(m+h)+391.0723,found391.0723。
反应式如下：
实施例5
除用结构式1e所示的烯丙基炔酰胺类化合物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基炔酰胺类化合物外，其余操作步骤同实施例1，产率：63％,淡黄色固体3e。产物波谱分析：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.08(d,j＝7.1hz,1h),7.75(d,j＝8.1hz,2h),7.55(t,j＝7.2hz,1h),7.49(d,j＝7.4hz,1h),7.47(d,j＝8.3hz,2h),7.08(d,j＝7.9hz,1h),4.46–4.40(m,2h),3.99–3.96(m,1h),2.40–2.34(m,1h),2.04–1.96(m,1h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ145.3,136.0,134.2,133.0,131.4,130.9(q,j＝30hz),130.1,127.7,126.3(q,j＝3.6hz),125.6(q,j＝277.5hz),125.5,123.9,123.9(q,j＝272.3hz),114.5,50.0,34.4(q,j＝3.1hz),34.0(q,j＝29.1hz)；19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-62.7,-65.5；hrms(esi)calcdforc19h13f6no2s(m+h)+434.0644,found434.0646.。
反应式如下：
实施例6
除用结构式1f所示的烯丙基炔酰胺类化合物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基炔酰胺类化合物外，其余操作步骤同实施例1，产率：64％,淡黄色固体3f。产物波谱分析：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝7.9hz,1h),7.53(t,j＝7.7hz,1h),7.46(t,j＝7.6hz,1h),7.32–7.28(m,2h),7.18(t,j＝8.5hz,2h),7.10(d,j＝8.0hz,1h),4.43–4.37(m,2h),3.95–3.91(m,1h),2.38–2.32(m,1h),2.10–1.95(m,1h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ162.7(d,j＝249.1hz),144.5,134.8,132.8,131.4(d,j＝8.2hz),131.3,127.8(d,j＝3.4hz),127.5,125.6(q,j＝277.4hz),125.6,123.8,116.5(d,j＝21.6hz),114.7,49.9,34.3(q,j＝3.2hz),33.9(q,j＝28.9hz)；19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-65.56,-112.18；hrms(esi)calcdforc18h14f4no2s[m+h]+384.0676,found384.0675。
反应式如下：
实施例7
除用结构式1g所示的烯丙基炔酰胺类化合物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基炔酰胺类化合物外，其余操作步骤同实施例1，产率：65％,淡黄色固体3g。产物波谱分析：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝7.9hz,1h),7.53(t,j＝7.7hz,1h),7.48–7.45(m,3h),7.26(d,j＝8.4hz,2h),7.10(d,j＝7.9hz,1h),4.44–4.38(m,2h),4.00–3.89(m,1h),2.45–2.28(m,1h),2.11–1.98(m,1h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ144.7,134.7,134.5,132.8,131.3,131.0,130.4,129.6,127.6,125.6(q,j＝277.4hz),125.6,123.8,114.6,49.9,34.4(q,j＝3.1hz),33.9(q,j＝29.0hz)；19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-65.5；hrms(esi)calcdforc18h14clf3no2s[m+h]+400.0380,found400.0382。
反应式如下：
实施例8
除用结构式1h所示的烯丙基炔酰胺类化合物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基炔酰胺类化合物外，其余操作步骤同实施例1，产率：68％,淡黄色固体3h。产物波谱分析：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝7.9hz,1h),7.62(d,j＝8.3hz,2h),7.53(t,j＝7.7hz,1h),7.47(t,j＝7.6hz,1h),7.20(d,j＝8.3hz,2h),7.10(d,j＝8.0hz,1h),4.44–4.38(m,2h),3.96–3.92(m,1h),2.43–2.29(m,1h),2.15–2.00(m,1h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ144.7,134.4,132.8,132.6,131.3,131.2,130.9,127.6,125.6(q,j＝277.4hz),125.6,123.8,122.9,114.6,49.9,34.4(q,j＝3.1hz),33.9(q,j＝29.0hz)；19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-65.5；hrms(esi)calcdforc18h14brf3no2s[m+h]+443.9875,found443.9875。
反应式如下：
实施例9
除用结构式1i所示的烯丙基炔酰胺类化合物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基炔酰胺类化合物外，其余操作步骤同实施例1，产率：72％,淡黄色固体3i。产物波谱分析：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝7.9hz,1h),7.51(t,j＝7.7hz,1h),7.45(t,j＝7.6hz,1h),7.27(d,j＝7.8hz,2h),7.19(d,j＝8.0hz,2h),7.16(d,j＝8.0hz,1h),4.43–4.36(m,2h),3.95–3.93(m,1h),2.42(s,3h),2.39–2.28(m,1h),2.14–1.99(m,1h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ144.0,138.6,135.1,132.7,131.4,130.0,129.5,128.7,127.3,125.9,125.8(q,j＝277.2hz),123.7,115.7,49.8,34.5(q,j＝3.3hz),33.9(q,j＝28.9hz),21.3；19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-65.6；hrms(esi)calcdforc19h17clf3no2s[m+h]+380.0927,found380.0925。
反应式如下：
实施例10
除用结构式1j所示的烯丙基炔酰胺类化合物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基炔酰胺类化合物外，其余操作步骤同实施例1，产率：60％,淡黄色固体3j。产物波谱分析：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝7.9hz,1h),7.52(t,j＝7.9hz,1h),7.44(t,j＝7.8hz,1h),7.22(d,j＝8.7hz,1h),7.16(d,j＝8.0hz,1h),6.99(d,j＝8.7hz,1h),4.43–4.35(m,2h),3.94–3.87(m,1h),3.87(s,3h),2.36–2.32(m,1h),2.09–2.04(m,1h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ159.7,143.8,135.2,132.7,131.4,130.8,127.3,125.8,125.8(q,j＝277.4hz),123.7,123.7,115.4,114.7,55.3,49.8,34.4(q,j＝3.2hz),33.9(q,j＝28.8hz)；19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-65.5；hrms(esi)calcdforc19h17f3no3s[m+h]+396.0876,found396.0864。
反应式如下：
实施例11
除用结构式1k所示的烯丙基炔酰胺类化合物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基炔酰胺类化合物外，其余操作步骤同实施例1，产率：60％,淡黄色固体3k。产物波谱分析：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.99(d,j＝8.5hz,1h),7.53–7.45(m,3h),7.41(d,j＝8.5hz,1h),7.29(d,j＝6.9hz,2h),7.10(d,j＝1.7hz,1h),4.46–4.37(m,2h),4.01–3.88(m,1h),2.43–2.24(m,1h),2.00(m,1h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ145.8,139.5,136.7,131.1,129.6,129.5,129.0,128.3,127.4,125.6,125.6(q,j＝277.3hz),125.4,115.0,50.1,34.5(q,j＝3.1hz),33.8(q,j＝29.0hz)；19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-65.6；hrms(esi)calcdforc18h13clf3no2sna[m+na]+422.0200,found422.0180。
反应式如下：
实施例12
除用结构式1l所示的烯丙基炔酰胺类化合物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基炔酰胺类化合物外，其余操作步骤同实施例1，产率：74％,淡黄色固体3l。产物波谱分析：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝8.1hz,1h),7.48(t,j＝7.2hz,2h),7.45(d,j＝7.1hz,1h),7.32–7.28(m,2h),7.28–7.22(m,1h),6.92(s,1h),4.41–4.34(m,2h),3.94–3.91(m,1h),2.33(s,3h),2.31–2.24(m,1h),2.00-1.96(m,1h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ144.3,143.6,134.8,132.0,129.6,129.3,128.7,128.6,128.2,126.1,125.7(q,j＝277.3hz),123.8,115.6,49.8,34.4(q,j＝3.3hz),33.9(q,j＝29.0hz),21.7；19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-65.6；hrms(esi)calcdforc18h15f3no2s[m+h]+380.0927,found380.0915。
反应式如下：
实施例13
除用结构式1m所示的烯丙基炔酰胺类化合物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基炔酰胺类化合物外，其余操作步骤同实施例1，产率：76％,淡黄色固体3m。产物波谱分析：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝7.8hz,1h),7.54–7.40(m,5h),7.34–7.24(m,2h),6.94(d,j＝7.9hz,1h),4.51(d,j＝7.6hz,1h),4.08(d,j＝7.6hz,1h),2.63–2.48(m,1h),2.11–1.84(m,1h),1.52(s,3h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ149.6,135.8,132.7,132.3,130.8,130.3,129.1,128.7,127.2,126.1,125.7(q,j＝278.6hz),123.5,114.5,55.3,42.6(q,j＝2.1hz),39.6(q,j＝27.7hz),23.1；19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-61.2；hrms(esi)calcdforc19h17f3no2s[m+h]+380.0927,found380.0929。
反应式如下：
实施例14
除用结构式1n所示的烯丙基炔酰胺类化合物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基炔酰胺类化合物外，其余操作步骤同实施例1，产率：63％,淡黄色固体3n。产物波谱分析：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.05(dd,j＝7.8,1.0hz,1h),7.54–7.39(m,5h),7.29(m,1h),7.24(m,1h),6.95(d,j＝7.9hz,1h),4.47(d,j＝7.8hz,1h),4.17(d,j＝7.8hz,1h),2.59–2.54(m,1h),2.07–2.03(m,1h),1.82–1.64(m,1h),1.56–1.49(m,2h),1.46(dd,j＝11.9,4.8hz,1h),1.34(tt,j＝13.9,6.9hz,2h),0.91(t,j＝7.4hz,3h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ148.0,135.7,132.6,132.5,130.8,130.3,129.1,128.7,127.2,126.0,125.8(q,j＝278.8hz),123.5,114.9,52.1,46.8,39.6(q,j＝27.6hz),34.9,26.7,22.8,13.8；19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-60.6；hrms(esi)calcdforc22h23f3no2s[m+h]+422.1396,found422.1401。
反应式如下：
实施例15
除用结构式1o所示的烯丙基炔酰胺类化合物代替实施例1中结构式1a所示的烯丙基炔酰胺类化合物外，其余操作步骤同实施例1，产率：74％,白色固体3o。产物波谱分析：1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝7.8hz,1h),7.50–7.39(m,5h),7.31(m,2h),6.93(d,j＝7.1hz,1h),4.49(d,j＝7.7hz,1h),4.29(d,j＝7.7hz,1h),3.75(d,j＝10.4hz,1h),3.61(d,j＝10.4hz,1h),2.39–2.25(m,2h),0.86(s,9h),0.05(d,j＝8.9hz,6h)；13cnmr(151mhz,cdcl3)δ146.3,135.7,132.5,130.9,130.5,130.2,128.9,128.6,127.2,126.0,125.7(q,j＝278.2hz),123.4,115.2,65.4,51.1,48.4,35.9(q,j＝28.7hz),25.7,18.2,-5.6(d,j＝12.3hz)；19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-60.9；hrms(esi)calcdforc25h31f3no3ssi[m+h]+510.1741,found510.1743。
反应式如下：