分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法与流程

本发明涉及医药提纯技术领域，具体涉及一种分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法。

背景技术：

头孢罗膦(ceftarolinefosamil，ppi-0903，tak-599，商品名tefl)是由日本武田制药公司研发，美国forestlaboratories公司获得市场授权，2010年10月29日，美国食品药品监督管理局(fda)批准“第五代”头孢菌素类抗生素头孢罗膦(ceftarolinefosamil，商品名teflaro)用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎(cabp)和急性细菌性皮肤和软组织感染(absssi)，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)所致的感染。mrsa是一种可对某些抗生素耐药的葡萄球菌。这些抗生素包括甲氧西林(methicillin)和其他比较常用的抗生素，如苯唑西林(oxacillin)、青霉素(penicillin)和阿莫西林(amoxicillin)。

该化合物结构式如下：

齐武田制药申请的专利cn1282335中，公开了头孢罗膦游离酸的合成方法，该方法主要是通过加入柱色谱纯化浓缩冻干获得。该方法因需要进行浓缩冻干，因此获得的产品稳定性差，不适合放大生产。

武田制药申请的专利cn1462275中，公开了头孢罗膦醋酸水合物的合成方法，该方法主要是通过头孢罗膦游离酸或二钠盐加入晶种后进行析晶，该方法所用的原料游离酸稳定性差，直接析晶析出困难，得到的产品稳定性不符合要求，无法进行工业化生产。

齐鲁安替制药有限公司申请的专利cn106749410b中，公开了一种高收率头孢罗膦的制备方法，该方法主要是通过加入大量的晶种做成晶种混悬液后再进行结晶，晶种量为质量体积浓度的3％-10％。该方法因需要加入大量的晶种，因此不适合放大生产。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法，其设计科学合理，简单易行，提高了反应收率和目标产物的纯度，绿色安全环保，适合工业化生产。

本发明所述的分段式头孢罗膦高效稳定析晶方法，为先制备头孢罗膦二钠盐的混合溶液，然后在一定ph条件下，加入晶种后保持一定温度和搅拌状态，养晶，再调节至一定酸度，析晶，过滤，洗涤，干燥，得到所述的头孢罗膦。

制备头孢罗膦二钠盐的混合溶液时，温度保持在5-35℃，优选为10-20℃，所用的溶剂为水、冰醋酸和乙醇的混合物，或者为水、冰醋酸和丙酮的混合物。

优选的，水：醋酸：乙醇＝1：1-5：0-1。进一步优选为1：1：0.2。

优选的，水：醋酸：丙酮＝1：1-5：0-1。进一步优选为1：1：0.3。

优选的，头孢罗膦二钠盐混合溶液的质量浓度为10-100mg/g，进一步优选为10-50mg/g。

优选的，用稀硫酸调节ph至1.1-2.1，加入晶种，在5-35℃及搅拌转速为10-200rpm条件下养晶0.1-2h。进一步优选为，调节ph至1.5-1.9，温度为10-20℃，搅拌转速30-70rpm，养晶0.8-1.2h。

优选的，加入晶种量为头孢罗膦二钠盐质量的0.5-2wt％，进一步优选为0.8-1.2wt％。

在晶种加入后通过pat在线跟踪技术，发现晶体不断长大的原因是在晶种的诱导下，产品不断团聚在一起，并且随着时间的延长发生二次成核结晶的颗粒变多。

养晶后，加稀硫酸调节ph至0.8-1.0，在15-25℃及搅拌转速为10-200rpm下析晶，析晶时间为2-12h。优选的，养晶1h后，再用稀硫酸溶液调节ph至0.95。

所用稀硫酸的质量浓度为10％-50％，优选为20-30％。

所加入晶种需经过预先制备。所述制备方法包括但不限于：干法研磨、干法研磨后过筛、干法研磨后有机溶剂洗涤、超声、低温析晶、接触析晶、蒸发析晶等。

为了保证多批次制备晶种的均一性，本发明采用如下方式进行晶种的制备：取固体晶种研磨后过筛，取一定粒度范围内固体作为晶种。固体晶种研磨后用有机溶剂或混合溶剂进行洗涤，将部分小颗粒和大颗粒进行均匀化，使晶种的粒度分布变窄，保证晶种的均一性。取晶种加入一定量溶剂超声，将小颗粒和大颗粒进行均匀化，保证晶种的均一性。采用上述方案得到的产品，纯度可达到99％，收率60％以上。

头孢罗膦具有原研晶型保护专利，cn1462275a公开了头孢罗膦的结晶形式及其制备方法。包括ch3cooh，ch3ch2cooh或ch3cn等的水合物。而本发明所述的头孢罗膦的结晶形式为ch3cooh.h2o，且该结晶形式已经证明以下性质是优良的：稳定性、纯度、白度、溶解性等，以上性质均是与原研制剂进行对比。本发明所得产品的结晶形式见图1。

通过以上分段式析晶方法，可以避免头孢罗膦析晶过程的二次成核，降低杂质的产生，提高产品的纯度和稳定性。此外，通过限定析晶的ph和时间，可以实现稳定高效的析晶，易于工业化生产。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明设计科学合理，简单易行，避免了使用非常规或功耗较大的析晶方法，比如：超声、准乳化结晶、超临界流体结晶等。其操作高效、简单便捷，既提高了反应收率和目标产物的纯度，也符合当下绿色化学的宗旨，工艺过程绿色环保，不涉及危险反应和巨大能耗，适合放大生产。

附图说明

图1为本发明实施例1,5,8分别制得的头孢罗膦晶型的x射线粉末衍射图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

结晶化合物的制备：

在洁净2l反应釜中，15±5℃下，加入50g头孢罗膦二钠盐，再加入400g水、400g冰醋酸和80g乙醇，搅拌溶解。溶清后用20％稀硫酸调节ph＝2.0，加入0.5g干法研磨过筛后晶种，保持25±5℃，搅拌转速为30rpm，养晶0.1h，再用20％稀硫酸调节ph至0.85，保持25±5℃，搅拌转速为10rpm，养晶2h，过滤，洗涤，干燥即得头孢罗膦成品34.0g，收率65％。

实施例2

结晶化合物的制备：

在洁净2l反应釜中，25±5℃下，加入50g头孢罗膦二钠盐，再加入400g水、400g冰醋酸和80g乙醇，搅拌溶解。溶清后用20％稀硫酸调节ph＝2.0，加入0.5g干法研磨过筛后晶种，保持25±5℃，搅拌转速为70rpm，养晶2h，再用20％稀硫酸调节ph至0.95，保持25±5℃，搅拌转速为100rpm，养晶12h，过滤，洗涤，干燥即得头孢罗膦成品31.4g，收率60％。

实施例3

结晶化合物的制备：

在洁净2l反应釜中，10±5℃下，加入50g头孢罗膦二钠盐，再加入400g水、400g冰醋酸和80g乙醇，搅拌溶解。溶清后用20％稀硫酸调节ph＝2.0，加入0.5g超声后晶种，保持25±5℃，搅拌转速为30rpm，养晶0.1h，在用20％稀硫酸调节ph至0.85，保持25±5℃，搅拌转速为10rpm，养晶2h，过滤，洗涤，干燥即得头孢罗膦成品34.0g，收率65％。

实施例4

结晶化合物的制备：

在洁净2l反应釜中，20±5℃下，加入50g头孢罗膦二钠盐，再加入400g水、400g冰醋酸和80g乙醇，搅拌溶解。溶清后用20％稀硫酸调节ph＝2.0，加入0.5g超声后晶种，保持25±5℃，搅拌转速为70rpm，养晶2h，再用20％稀硫酸调节ph至0.95，保持25±5℃，搅拌转速为100rpm，养晶12h，过滤，洗涤，干燥即得头孢罗膦成品35.6g，收率68％。

实施例5

结晶化合物的制备:

在洁净10l反应釜中，15±5℃下，加入250g头孢罗膦二钠盐，再加入2000g水、2000g冰醋酸和400g乙醇，搅拌溶解。溶清后用20％稀硫酸调节ph＝2.0，加入2.5g干法研磨后有机溶剂洗涤后晶种，保持25±5℃，搅拌转速为30rpm，养晶0.5h，再用20％稀硫酸调节ph至0.85，保持25±5℃，搅拌转速为25rpm，养晶2h，过滤，洗涤，干燥即得头孢罗膦成品172.7g，收率66％。

实施例6

结晶化合物的制备:

在洁净10l反应釜中，10±5℃下，加入250g头孢罗膦二钠盐，再加入2000g水、2000g冰醋酸和400g丙酮，搅拌溶解。溶清后用20％稀硫酸调节ph＝2.0，加入2.5g干法研磨后有机溶剂洗涤后晶种，保持25±5℃，搅拌转速为30rpm，养晶0.5h，再用20％稀硫酸调节ph至0.85，保持25±5℃，搅拌转速为25rpm，养晶2h，过滤，洗涤，干燥即得头孢罗膦成品188.4，收率72％。

实施例7

结晶化合物的制备:

在洁净10l反应釜中，20±5℃下，加入250g头孢罗膦二钠盐，再加入2000g水、2000g冰醋酸和400g乙醇，搅拌溶解。溶清后用20％稀硫酸调节ph＝2.0，加入2.5g超声后晶种，保持25±5℃，搅拌转速为30rpm，养晶1.2h，再用20％稀硫酸调节ph至0.85，保持25±5℃，搅拌转速为25rpm，养晶12h，过滤，洗涤，干燥即得头孢罗膦成品183.1g，收率70％。

实施例8

结晶化合物的制备:

在洁净1000l反应釜中，20±5℃下，加入25kg头孢罗膦二钠盐，再加入200kg水、200kg冰醋酸和40kg丙酮，搅拌溶解。溶清后用20％稀硫酸调节ph＝2.0，加入250g超声后晶种，保持25±5℃，搅拌转速为30rpm，养晶0.5h，再用20％稀硫酸调节ph至0.85，保持25±5℃，搅拌转速为25rpm，养晶12h，过滤，洗涤，干燥即得头孢罗膦成品19.6kg，收率75％。

对比例1

结晶化合物的制备：

在洁净2l反应釜中，15±5℃下，加入50g头孢罗膦二钠盐，再加入400g水、400g冰醋酸，搅拌溶解。溶清后用20％稀硫酸调节ph＝1.3，加入0.5g干法研磨过筛后晶种，搅拌转速为30rpm，养晶6h，未析出产品。

表1稳定性数据对比