促进骨生长的烷基胺骆驼蓬碱衍生物的制作方法

促进骨生长的烷基胺骆驼蓬碱衍生物
1.本技术是申请日为2014年03月14日，申请号为201480015473.7，发明名称为“促进骨生长的烷基胺骆驼蓬碱衍生物”的发明申请的分案申请。
2.相关申请的交叉引用
3.本技术要求2013年3月14日提交的美国临时申请号61/785,306的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。
4.关于联邦资助研发下所作出发明的权利的声明
5.不适用。
6.发明背景
7.骨稳态涉及骨形成和骨吸收的相对平衡过程。骨吸收的增加和骨稳态的丧失与许多疾病和紊乱，例如骨质疏松症和佩吉特病(paget’s disease)相关。
8.众所周知，骨形成表明哺乳动物中各种不同病症的治疗，包括单纯衰老(simple aging)、骨退化和骨质疏松症、骨折愈合、融合或关节固定术、成骨不全症，等等，还表明各种医学矫型和牙周植入物，例如螺钉、杆、脊柱融合的钛网(titanium cage)、髋关节、膝关节、踝关节、肩关节、齿板和齿杆等的成功安置。
9.本领域熟知利用治疗低骨密度对象的组织蛋白酶k抑制剂、选择性雌激素受体调节剂(serm)、双膦酸盐等来治疗至少部分特征在于骨吸收增加的病症，例如骨质减少、骨质疏松症、关节炎、肿瘤转移、成骨不全症、佩吉特病和其它代谢性骨疾病。
10.此外，本领域已知利用增加骨矿化的pth、tgfβ结合蛋白等来治疗至少部分特征在于骨折风险升高的病症，例如骨质减少、退行性椎间盘病、骨折、骨质疏松症、关节炎、肿瘤转移、成骨不全症、佩吉特病和其它代谢性骨疾病。人们还知晓脱矿骨基质有助于小幅提高新骨生长，因为内源性tgfβ结合蛋白(bmp)可在尸体骨的灭菌过程中存活。然而，脱矿骨基质通常源自供体尸体库，从而有一定风险，例如疾病传播或细菌感染。
11.因此，本领域需要治疗骨疾病和通过横跨临界尺寸间隙融合骨来治疗骨折的新方法，如上所述，以及其它方法。本发明满足了这些和其它要求。
12.发明简述
13.在一方面，本发明提供化合物和组合物以及使用这些化合物和组合物的方法。在第一实施方式中，本发明提供式i所示化合物或其盐、水合物或同分异构体：
[0014][0015]
式中
[0016]
w选自：cr
3a
和n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0017]
x选自：cr
3b
和n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0018]
y选自：cr
3c
和n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0019]
z选自：cr
3d
和n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0020]
r
n
选自下组：nr6r7、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基包含约5到约10个环原子，其中至少一个是氮，其中r
n
中的任一n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0021]
r
1a
、r
1b
和r
1c
各自独立选自：h、甲基和乙基，其中基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
中的碳原子总数不超过6；
[0022]
r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立选自：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、芳氧基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or4、
‑
c0‑6烷基
‑
nr4r5、
‑
sr4、
‑
c(o)r4、
‑
c0‑6烷基
‑
c(o)or4、
‑
c(o)nr4r5、
‑
n(r4)c(o)r5、
‑
n(r4)c(o)or5、
‑
n(r4)c(o)nr4r5、
‑
op(o)(or4)2、
‑
s(o)2or4、
‑
s(o)2nr4r5、
‑
cn、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0023]
或者，毗邻原子上的两个r2基团可与它们相连的原子组合形成选自下组的一员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0024]
r4、r5、r6和r7各自独立选自：h、c1‑6烷基和c1‑6烷基
‑
oh；
[0025]
下标q是0
‑
4的整数；和
[0026]
下标t是0
‑
4的整数；
[0027]
前提是w、x、y和z中不超过1个是n或相应的n
‑
氧化物；
[0028]
前提是当：
[0029]
a)q和t之和是1，并且
[0030]
b)r6或r7(如果存在的话)中任一是h或c1‑6烷基时，
[0031]
r
1a
和r
1b
中至少一个不是h；和
[0032]
前提是当q和t之和是2时，
[0033]
a)r2不是h，并且
[0034]
b)r6或r7(如果存在的话)中至少一个不是h或甲基。
[0035]
在一些实施方式中，式i所示化合物如上所述，前提是所述化合物不是：
[0036]1‑
氨基
‑3‑
(3,6
‑
二溴
‑
9h
‑
咔唑
‑9‑
基)丙
‑2‑
醇；
[0037]1‑
(3,6
‑
二溴
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑3‑
((3
‑
甲氧基苯基)氨基)丙
‑2‑
醇；
[0038]9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
羧酰胺；
[0039]9‑
(4
‑
(二甲基氨基)丁基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
羧酸甲酯；
[0040]
n,n
‑
二甲基
‑4‑
(9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丁
‑1‑
胺；
[0041]
n
‑
乙基
‑
n
‑
甲基
‑4‑
(9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丁
‑1‑
胺；
[0042]2‑
[4
‑
[7
‑
羟基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基]丁基]
‑
1h
‑
异吲哚
‑
1,3(2h)
‑
二酮；
[0043]2‑
[4
‑
[7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基]丁基]
‑
1h
‑
异吲哚
‑
1,3(2h)
‑
二酮；
[0044]2‑
[4
‑
(7
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丁基]
‑
1h
‑
异吲哚
‑
1,3(2h)
‑
二酮；
[0045]2‑
[3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基]
‑
1h
‑
异吲哚
‑
1,3
(2h)
‑
二酮；
[0046]9‑
(4
‑
氨基丁基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0047]7‑
甲氧基
‑
n,n,1
‑
三甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丁胺；
[0048]7‑
甲氧基
‑
n,1
‑
二甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丁胺；
[0049]7‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丁胺；
[0050]9‑
(4
‑
氨基丁基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0051]7‑
甲氧基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丁胺；
[0052]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丁胺；
[0053]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丙胺；
[0054]
n,n
‑
二甲基
‑
n
‑
[3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
b
‑
咔啉
‑9‑
基)
‑
丙基]胺；
[0055]
n,n,1,3
‑
四甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
乙胺；
[0056]
n,n
‑
二乙基
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
乙胺；
[0057]7‑
甲氧基
‑
n,n,1
‑
三甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
乙胺
[0058]4‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丁
‑1‑
胺；
[0059]4‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n
‑
甲基丁
‑1‑
胺；
[0060]4‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丁
‑1‑
胺；
[0061]1‑
(9h
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；或
[0062]2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基乙胺。
[0063]
在第二实施方式中，本发明提供式iii所示化合物或其盐、水合物或同分异构体：
[0064][0065]
r1是h或c1‑6烷基；
[0066]
w选自：cr
3a
和n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0067]
x选自：cr
3b
和n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0068]
y是cr
3c
；
[0069]
z选自：cr
3d
和n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0070]
r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立选自：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、芳氧基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or4、
‑
c0‑6烷基
‑
nr4r5、
‑
sr4、
‑
c(o)r4、
‑
c0‑6烷基
‑
c(o)or4、
‑
c(o)nr4r5、
‑
n(r4)c(o)r5、
‑
n(r4)c(o)or5、
‑
n(r4)c(o)nr4r5、
‑
op(o)(or4)2、
‑
s(o)2or4、
‑
s(o)2nr4r5、
‑
cn、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0071]
或者，毗邻原子上的两个r2基团可与它们相连的原子组合形成选自下组的一员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；和
[0072]
r4、r5、r6和r7各自独立选自：h、c1‑6烷基和c1‑6烷基
‑
oh。
[0073]
在第三实施方式中，本发明提供在有此需要的对象中促进骨形成的方法。该方法包括给予该对象治疗有效量的本文所述式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物，藉此促进该对象中的骨形成。骨形成可以是全身性的或局部的。对于局部骨形成，在一些实施
方式中，所述化合物与骨引导性(osteoconductive)试剂，例如骨引导性基质一起给予。
[0074]
在第四实施方式中，本发明提供一种治疗肾脏损害的方法。该方法包括给予有此需要的对象治疗有效量的式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物。
[0075]
在第五实施方式中，本发明提供治疗癌症的方法。该方法包括给予有此需要的对象治疗有效量的式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物。
[0076]
在第六实施方式中，本发明提供医学装置，例如矫型或牙周医学装置。所述装置包括一结构支持物，其中该结构支持物的可植入部分适合永久植入某对象。该可植入部分连接于骨，该结构支持物至少具有含式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物的部分外部涂层。
[0077]
在第七实施方式中，本发明提供本文所述化合物或组合物(例如，式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示组成的化合物)，用于制备治疗本文所述疾病或病症的药物。在一些实施方式中，所述疾病或病症是受损的骨头、骨折、削弱的骨头或特征在于骨量低的病症。
[0078]
具体地说，本发明包括以下技术方案：
[0079]
1.式i所示化合物或其盐、水合物、前药或异构体：
[0080][0081]
式中：
[0082]
w选自cr
3a
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0083]
x选自cr
3b
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0084]
y选自cr
3c
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0085]
z选自cr
3d
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0086]
r
n
选自下组：nr6r7、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基包含约5到约10个环原子，其中至少一个是氮，其中r
n
中的任一n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0087]
r
1a
、r
1b
和r
1c
各自独立选自：h、甲基和乙基，其中基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
中的碳原子总数不超过6；
[0088]
r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、芳氧基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or4、
‑
c0‑6烷基
‑
nr4r5、
‑
sr4、
‑
c(o)r4、
‑
c0‑6烷基
‑
c(o)or4、
‑
c(o)nr4r5、
‑
n(r4)c(o)r5、
‑
n(r4)c(o)or5、
‑
n(r4)c(o)nr4r5、
‑
op(o)(or4)2、
‑
s(o)2or4、
‑
s(o)2nr4r5、
‑
cn、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0089]
或者，毗邻原子上的两个r2基团可与和它们相连的原子组合形成选自下组的成员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0090]
r4、r5、r6和r7各自独立选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6烷基
‑
oh；
[0091]
下标q是0
‑
4的整数；和
[0092]
下标t是0
‑
4的整数；
[0093]
前提是w、x、y和z中不超过一个是n或相应的n
‑
氧化物；
[0094]
前提是当：
[0095]
a)q和t之和是1，并且
[0096]
b)如果存在的话，r6或r7任一是h或c1‑6烷基时；
[0097]
r
1a
和r
1b
中至少一个不是h；和
[0098]
前提是当q和t之和是2时：
[0099]
a)r2不是h，并且
[0100]
b)如果存在的话，r6和r7中至少一个不是h或甲基。
[0101]
2.如1所述的具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体，
[0102][0103]
其中：
[0104]
r2选自下组：h、c1‑6烷氧基、
‑
oh和c1‑6烷基
‑
oh；
[0105]
r
3a
和r
3b
独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷氧基、
‑
oh；和
[0106]
r
3d
选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基。
[0107]
3.如2所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于
[0108]
r2选自下组：h和甲氧基；和
[0109]
r
3a
、r
3b
和r
3d
是h。
[0110]
4.如2所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于
[0111]
r2选自下组：甲氧基和
‑
oh；和
[0112]
r
3d
选自下组：甲基和三氟甲基。
[0113]
5.如4所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于
[0114]
r
3a
是h；和
[0115]
r
3b
选自下组：f、
‑
oh和甲氧基。
[0116]
6.如4所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，r
3a
和r
3b
是h。
[0117]
7.如6所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，z位置的n氧化成相应的n
‑
氧化物。
[0118]
8.如4所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，
[0119]
r
3a
选自下组：f和
‑
oh；和
[0120]
r
3b
是h。
[0121]
9.如1所述的具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体，
[0122][0123]
其中
[0124]
r2选自下组：h、c1‑6烷氧基、
‑
oh和c1‑6烷基
‑
oh；
[0125]
r
3b
和r
3c
独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷氧基、
‑
oh，和
[0126]
r
3d
选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基。
[0127]
10.如9所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，
[0128]
r2是甲氧基；
[0129]
r
3d
是甲基；和
[0130]
r
3b
和r
3c
是h。
[0131]
11.如1所述的具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体，
[0132][0133]
其中
[0134]
r2选自下组：h、c1‑6烷氧基、
‑
oh和c1‑6烷基
‑
oh；
[0135]
r
3a
和r
3c
独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷氧基、
‑
oh，和
[0136]
r
3d
选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基。
[0137]
12.如1所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，
[0138]
r2是甲氧基；
[0139]
r
3d
是甲基；和
[0140]
r
3a
和r
3c
是h。
[0141]
13.如1所述的具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体，
[0142][0143]
其中
[0144]
z选自c
‑
h或n；
[0145]
r2选自下组：h和甲氧基；和
[0146]
r
3a
、r
3b
和r
3c
是h。
[0147]
14.如13所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，z是n，r2是h。
[0148]
15.如1所述的具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体，
[0149][0150]
其中
[0151]
r2选自下组：
‑
oh、c1‑6烷氧基和芳氧基；和
[0152]
r
3d
选自下组：c1‑6烷基、芳基和杂芳基。
[0153]
16.如15所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，
[0154]
r2选自下组：
‑
oh和甲氧基；和
[0155]
r
3d
选自下组：4
‑
甲氧基苯基；1,2,3
‑
三唑基；1,2,4
‑
噁二唑基；和1,3,4
‑
噁二唑基。
[0156]
17.如15所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，
[0157]
r2选自下组：苯氧基、(4
‑
甲基)苯氧基、(4
‑
甲氧基)苯氧基、(4
‑
氯)苯氧基和(3,4
‑
二氯)苯氧基；和
[0158]
r
3d
是甲基。
[0159]
18.如1
‑
17中任一项所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，下标q和下标t是0。
[0160]
19.如1
‑
17中任一项所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，下标q是0，下标t是1。
[0161]
20.如1
‑
17中任一项所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，下标q是1，下标t是0。
[0162]
21.如1
‑
17中任一项所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，下标q和下标t是1。
[0163]
22.如1
‑
17中任一项所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
选自下组：
[0164][0165]
23.如22所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
选自下组：
[0166][0167]
24.如22所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
选自下组：
[0168][0169]
25.如1所述的化合物或其盐、水合物或异构体，选自下组：
[0170]9‑
(2
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0171]9‑
(2
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0172]
n,n
‑
二甲基
‑1‑
(9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑2‑
胺；
[0173]1‑
(7
‑
甲氧基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；
[0174]1‑
(2
‑
甲氧基
‑
9h
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；
[0175]4‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；
[0176]
n,n
‑
二乙基
‑3‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；
[0177]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0178]2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑1‑
胺；
[0179]
n,n
‑
二乙基
‑2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；
[0180]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0181]4‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)吗啉；
[0182]4‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；
[0183]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(1
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0184]9‑
(2
‑
(4h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)乙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0185]2‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑；
[0186]5‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑；
[0187]9‑
(2
‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)乙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0188]9‑
(3
‑
(4h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)丙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0189]2‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑；
[0190]5‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑；和
[0191]9‑
(3
‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚。
[0192]
26.如1
‑
25中任一项所述的化合物的甲酸盐。
[0193]
27.如1
‑
25中任一项所述的化合物的柠檬酸盐。
[0194]
28.如1
‑
25中任一项所述的化合物的盐酸盐。
[0195]
29.如1
‑
25中任一项所述的化合物的前药。
[0196]
30.一种药物组合物，包含1
‑
28中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
[0197]
31.一种促进有此需要的对象中骨形成的方法，包括给予该对象治疗有效量的式ii所示化合物或其盐、水合物或异构体，藉此促进该对象中的骨形成
[0198][0199]
w选自cr
3a
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0200]
x选自cr
3b
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0201]
y选自cr
3c
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0202]
z选自cr
3d
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0203]
r
n
选自下组：nr6r7、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基包含约5到约10个环原子，其中至少一个是氮，其中r
n
中的任一n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0204]
r1是c1‑6烷基；
[0205]
r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or4、
‑
c0‑6烷基
‑
nr4r5、
‑
sr4、
‑
c(o)r4、
‑
c0‑6烷基
‑
c(o)or4、
‑
c(o)nr4r5、
‑
n(r4)c(o)r5、
‑
n(r4)c(o)or5、
‑
n(r4)c(o)nr4r5、
‑
op(o)(or4)2、
‑
s(o)2or4、
‑
s(o)2nr4r5、
‑
cn、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0206]
或者，毗邻原子上的两个r2基团可与和它们相连的原子组合形成选自下组的成员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0207]
r4、r5、r6和r7各自独立选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6烷基
‑
oh。
[0208]
32.如31所述的方法，其特征在于，
[0209]
r1是
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
，其中r
1a
、r
1b
和r
1c
各自独立选自：h、甲基和乙基，其中基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
中的碳原子总数不超过6；
[0210]
下标q是0
‑
4的整数；和
[0211]
下标t是0
‑
4的整数；
[0212]
前提是当：
[0213]
a)q和t之和是1，并且
[0214]
b)如果存在的话，r6或r7任一是h或c1‑6烷基时；
[0215]
r
1a
和r
1b
中至少一个不是h；和
[0216]
前提是当q和t之和是2时：
[0217]
a)r2不是h，并且
[0218]
b)如果存在的话，r6和r7中至少一个不是h或甲基。
[0219]
33.如31所述的方法，其特征在于，所述化合物或其盐、水合物或异构体选自下组：
[0220]9‑
(2
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0221]9‑
(2
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0222]
n,n
‑
二甲基
‑1‑
(9h
‑
吡啶并[2,3
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑2‑
胺；
[0223]
n,n
‑
二甲基
‑1‑
(9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑2‑
胺；
[0224]1‑
(9h
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；
[0225]1‑
(7
‑
甲氧基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；
[0226]1‑
(2
‑
甲氧基
‑
9h
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；
[0227]4‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；
[0228]
n,n
‑
二乙基
‑3‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；
[0229]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0230]2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑1‑
胺；
[0231]
n,n
‑
二乙基
‑2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；
[0232]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0233]4‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)吗啉；
[0234]4‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；
[0235]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(1
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0236]9‑
(2
‑
(4h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)乙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0237]2‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑；
[0238]5‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑；
[0239]9‑
(2
‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)乙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0240]9‑
(3
‑
(4h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)丙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0241]2‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑；
[0242]5‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑；
[0243]9‑
(3
‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；和
[0244]2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基乙胺。
[0245]
34.如31
‑
33中任一项所述的方法，包括给予所述对象治疗有效量的式ii所示化合物的甲酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐或前药。
[0246]
35.如31
‑
34中任一项所述的方法，其特征在于，在损伤的外科手术部位或局部病症处促进所述骨形成。
[0247]
36.如35所述的方法，其特征在于，在选自下组的外科手术部位促进骨形成：骨折和衰弱的骨。
[0248]
37.如35所述的方法，其特征在于，所述对象需要脊柱融合、关节固定术或矫型、或牙周合成骨移植或植入。
[0249]
38.如31
‑
34中任一项所述的方法，其特征在于，所述骨形成是全身性的。
[0250]
39.如31
‑
38中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象具有骨量低表型疾病、骨折或牙周疾病。
[0251]
40.如39所述的方法，其特征在于，所述骨量低表型疾病选自：骨质疏松症、骨质减少和骨质疏松
‑
假神经胶质瘤综合征(oppg)和继发性骨量低疾病。
[0252]
41.如31
‑
40中任一项所述的方法，其特征在于，还包括给予该对象骨助长基质。
[0253]
42.如41所述的方法，其特征在于，所述骨助长基质包含选自下组的骨助长剂：骨同种移植物、骨自体移植物、和牙周韧带细胞。
[0254]
43.如41所述的方法，其特征在于，所述骨助长基质包括钙盐、硫酸钙、磷酸钙、磷酸钙水泥、羟基磷灰石、基于珊瑚的羟基磷灰石(ha)、磷酸二钙、磷酸三钙(tcp)、碳酸钙、胶原、煅石膏、磷蛋白、硼硅酸盐、生物相容陶瓷、磷酸钙陶瓷、聚四氟乙烯、硫酸盐或水凝胶。
[0255]
44.如31
‑
43中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物与抗再吸收药物顺次或组合给予。
[0256]
45.如44所述的方法，其特征在于，所述化合物给予正用抗再吸收药物治疗或以前用抗再吸收药物治疗的患者。
[0257]
46.如44所述的方法，其特征在于，所述抗再吸收药物选自下组：狄诺塞麦、rankl抑制剂、二膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂(serm)、降钙素、降钙素类似物、维生素d、维生素d类似物和组织蛋白酶k抑制剂。
[0258]
47.如44所述的方法，其特征在于，所述抗再吸收剂是狄诺塞麦。
[0259]
48.如44所述的方法，其特征在于，所述抗再吸收剂全身性给予。
[0260]
49.如44所述的方法，其特征在于，所述抗再吸收剂局部给予。
[0261]
50.如31
‑
49中任一项所述的方法，其特征在于，还包括给予合成代谢剂。
[0262]
51.一种治疗肾脏损伤的方法，包括给予有此需要的对象治疗有效量的式ii所示化合物或其盐、水合物或异构体，藉此治疗该对象中的肾脏损伤
[0263][0264]
w选自cr
3a
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0265]
x选自cr
3b
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0266]
y选自cr
3c
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0267]
z选自cr
3d
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0268]
r
n
选自下组：nr6r7、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基包含约5到约10个环原子，其中至少一个是氮，其中r
n
中的任一n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0269]
r1是c1‑6烷基；
[0270]
r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or4、
‑
c0‑6烷基
‑
nr4r5、
‑
sr4、
‑
c(o)r4、
‑
c0‑6烷基
‑
c(o)or4、
‑
c(o)nr4r5、
‑
n(r4)c(o)r5、
‑
n(r4)c(o)or5、
‑
n(r4)c(o)nr4r5、
‑
op(o)(or4)2、
‑
s(o)2or4、
‑
s(o)2nr4r5、
‑
cn、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0271]
或者，毗邻原子上的两个r2基团可与和它们相连的原子组合形成选自下组的成员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0272]
r4、r5、r6和r7各自独立选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6烷基
‑
oh。
[0273]
52.一种包含结构支持物的医学装置，其中所述结构支持物的可植入部分适合永久植入对象，其中该可植入部分附连于骨头，所述结构支持物具有包含式ii所示化合物的至少部分外部涂层：
[0274][0275]
w选自cr
3a
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0276]
x选自cr
3b
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0277]
y选自cr
3c
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0278]
z选自cr
3d
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0279]
r
n
选自下组：nr6r7、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基包含约5到约10个环原子，其中至少一个是氮，其中r
n
中的任一n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0280]
r1是c1‑6烷基；
[0281]
r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or4、
‑
c0‑6烷基
‑
nr4r5、
‑
sr4、
‑
c(o)r4、
‑
c0‑6烷基
‑
c(o)or4、
‑
c(o)nr4r5、
‑
n(r4)c(o)r5、
‑
n(r4)c(o)or5、
‑
n(r4)c(o)nr4r5、
‑
op(o)(or4)2、
‑
s(o)2or4、
‑
s(o)2nr4r5、
‑
cn、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0282]
或者，毗邻原子上的两个r2基团可与和它们相连的原子组合形成选自下组的成员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0283]
r4、r5、r6和r7各自独立选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6烷基
‑
oh。
[0284]
53.一种治疗癌症的方法，包括给予有此需要的对象治疗有效量的式ii所示化合物或其盐、水合物或异构体，藉此治疗该对象中的癌症
[0285][0286]
w选自cr
3a
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0287]
x选自cr
3b
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0288]
y选自cr
3c
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0289]
z选自cr
3d
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0290]
r
n
选自下组：nr6r7、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基包含约5到约10个环原子，其中至少一个是氮，其中r
n
中的任一n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0291]
r1是c1‑6烷基；
[0292]
r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or4、
‑
c0‑6烷基
‑
nr4r5、
‑
sr4、
‑
c(o)r4、
‑
c0‑6烷基
‑
c(o)or4、
‑
c(o)nr4r5、
‑
n(r4)c(o)r5、
‑
n(r4)c(o)or5、
‑
n(r4)c(o)nr4r5、
‑
op(o)(or4)2、
‑
s(o)2or4、
‑
s(o)2nr4r5、
‑
cn、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0293]
或者，毗邻原子上的两个r2基团可与和它们相连的原子组合形成选自下组的成员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0294]
r4、r5、r6和r7各自独立选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6烷基
‑
oh。
[0295]
54.如53所述的方法，其特征在于，所述癌症是骨癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、子宫颈癌、肺癌、胰腺癌、髓母细胞瘤、肝癌、甲状旁腺癌、子宫内膜癌或乳腺癌。
[0296]
55.式iii所示化合物或其盐、水合物、前药或异构体
[0297][0298]
其中
[0299]
r1是h或c1‑6烷基；
[0300]
w选自：cr
3a
和n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0301]
x选自：cr
3b
和n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0302]
y是cr
3c
；
[0303]
z选自：cr
3d
和n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0304]
r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立选自：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、芳氧基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or4、
‑
c0‑6烷基
‑
nr4r5、
‑
sr4、
‑
c(o)r4、
‑
c0‑6烷基
‑
c(o)or4、
‑
c(o)nr4r5、
‑
n(r4)c(o)r5、
‑
n(r4)c(o)or5、
‑
n(r4)c(o)nr4r5、
‑
op(o)(or4)2、
‑
s(o)2or4、
‑
s(o)2nr4r5、
‑
cn、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0305]
或者，毗邻原子上的两个r2基团可与和它们相连的原子组合形成选自下组的成员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；和
[0306]
r4、r5、r6和r7各自独立选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6烷基
‑
oh。
[0307]
56.如55所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于
[0308]
r1是h或c1‑6烷基；
[0309]
w是cr
3a
；
[0310]
x是cr
3b
；
[0311]
y是cr
3c
；和
[0312]
z是n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物。
[0313]
57.如55所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于
[0314]
r1是h或c1‑6烷基；
[0315]
w是cr
3a
；
[0316]
x是n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0317]
y是cr
3c
；和
[0318]
z是cr
3d
。
[0319]
58.如55所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于
[0320]
r1是h或c1‑6烷基；
[0321]
w是n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0322]
x是cr
3a
；
[0323]
y是cr
3c
；和
[0324]
z是cr
3d
。
[0325]
59.如55
‑
58中任一项所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，r1是h。
[0326]
60.如55
‑
58中任一项所述的化合物或其盐、水合物或异构体，其特征在于，r1是c1‑6烷基。
[0327]
61.如55
‑
60中任一项所述的化合物的甲酸盐。
[0328]
62.如55
‑
60中任一项所述的化合物的柠檬酸盐。
[0329]
63.如55
‑
60中任一项所述的化合物的盐酸盐。
[0330]
64.如55
‑
60中任一项所述的化合物的前药。
[0331]
65.一种药物组合物，包含55
‑
63中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
[0332]
66.一种促进有此需要的对象中骨形成的方法，包括给予该对象治疗有效量的55
‑
60中任一项所述的化合物，藉此促进该对象中的骨形成。
[0333]
67.如66所述的方法，其特征在于，在损伤的外科手术部位或局部病症处促进所述骨形成。
[0334]
68.如67所述的方法，其特征在于，在选自下组的外科手术部位促进骨形成：骨折和衰弱的骨。
[0335]
69.如67所述的方法，其特征在于，所述对象需要脊柱融合、关节固定术或矫型、或牙周合成骨移植或植入。
[0336]
70.如66所述的方法，其特征在于，所述骨形成是全身性的。
[0337]
71.如66
‑
70中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象具有骨量低表型疾病、牙周疾病或骨折。
[0338]
72.如71所述的方法，其特征在于，所述骨量低表型疾病选自：骨质疏松症、骨质减少和骨质疏松
‑
假神经胶质瘤综合征(oppg)。
[0339]
73.如66
‑
72中任一项所述的方法，其特征在于，还包括给予该对象骨助长基质。
[0340]
74.如73所述的方法，其特征在于，所述骨助长基质包含选自下组的骨助长剂：骨同种移植物、骨自体移植物、和牙周韧带细胞。
[0341]
75.如73所述的方法，其特征在于，所述骨助长基质包括钙盐、硫酸钙、磷酸钙、磷
酸钙水泥、羟基磷灰石、基于珊瑚的羟基磷灰石(ha)、磷酸二钙、磷酸三钙(tcp)、碳酸钙、胶原、煅石膏、磷蛋白、硼硅酸盐、生物相容陶瓷、磷酸钙陶瓷、聚四氟乙烯、硫酸盐或水凝胶。
[0342]
76.如66
‑
75中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物与抗再吸收药物顺次或组合给予。
[0343]
77.如76所述的方法，其特征在于，所述化合物给予正用抗再吸收药物治疗或以前用抗再吸收药物治疗的患者。
[0344]
78.如76所述的方法，其特征在于，所述抗再吸收药物选自下组：狄诺塞麦、rankl抑制剂、二膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂(serm)、降钙素、降钙素类似物、维生素d、维生素d类似物和组织蛋白酶k抑制剂。
[0345]
79.如78所述的方法，其特征在于，所述抗再吸收剂是狄诺塞麦。
[0346]
80.如76所述的方法，其特征在于，所述抗再吸收剂全身性给予。
[0347]
81.如76所述的方法，其特征在于，所述抗再吸收剂局部给予。
[0348]
82.如66
‑
81中任一项所述的方法，其特征在于，还包括给予合成代谢剂。
[0349]
83.一种治疗肾脏损伤的方法，包括给予有此需要的对象治疗有效量的55
‑
60中任一项所述的化合物，藉此治疗该对象中的肾脏损伤。
[0350]
84.一种治疗癌症的方法，包括给予有此需要的对象治疗有效量的55
‑
60中任一项所述的化合物，藉此治疗该对象中的癌症。
[0351]
85.如84所述的方法，其特征在于，所述癌症是骨癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、子宫颈癌、肺癌、胰腺癌、髓母细胞瘤、肝癌、甲状旁腺癌、子宫内膜癌或乳腺癌。
[0352]
86.一种包含结构支持物的医学装置，其中所述结构支持物的可植入部分适合永久植入对象，其中该可植入部分附连于骨头，所述结构支持物具有包含55
‑
60中任一项所述化合物的至少部分外部涂层。
[0353]
附图简述
[0354]
图1.骨量稳态受相关联的骨形成过程(骨量增加)和骨吸收过程(骨量降低)的调节。骨形成可以受运动和作用于成骨细胞(骨形成细胞)的试剂，例如pth(特立帕肽
‑
teriparatide)或bmp(tgfβ结合蛋白)，或硬化蛋白(sclerostin)抑制剂，例如本发明化合物的正向调节。骨吸收可被抗吸收试剂，例如rankl抑制剂、选择性雌激素受体调节剂(serm)、钙、雌激素、双膦酸盐、降钙素和起到终止成骨细胞活性的作用的其它试剂所抑制。
[0355]
发明详述
[0356]
1.引言
[0357]
骨量稳态和骨重塑涉及骨形成(骨构建，合成过程)和骨吸收(骨损失，代谢过程)的相对平衡过程。参见图1。在骨形成中，成骨细胞合成骨基质并调节矿化，然后最终分化成骨细胞或骨衬里细胞(bone lining cell)。在骨吸收中，不同的细胞类型，即，破骨细胞消除矿化的骨基质并分解有机骨，从而将钙释放入血清。参见，例如kular等.,clinical biochemistry 45:863
‑
873(2012)。
[0358]
成骨细胞(骨形成细胞)和破骨细胞(骨吸收细胞)由不同机制调节。破骨细胞分化由成骨细胞(glass等.,dev cell 8:751
‑
764(2005))或其它激素，例如pth、降钙素或il6调节或控制。相反，成骨细胞分化或活性不由破骨细胞调节或控制，而是由不同信号，例如
cpfa、hedgehog和bmp/wnt控制。骨形成经由软骨内骨化或膜内骨化发生。在膜内骨化中，直接通过刺激成骨细胞/骨细胞形成骨。在软骨内骨化中，经由软骨模板(cartilage template)发生骨形成，如此增加形成骨的时间。软骨内骨化中涉及bmp信号传导，而wnt信号传导显示参与软骨内和膜内骨化。
[0359]
在正常情况下，骨重塑(或骨稳态)涉及老骨的降解(经由破骨细胞)以及用新骨修复或替换老骨(经由成骨细胞)。当该稳态被打破并且骨吸收超过骨形成时，结果是骨量降低(小梁骨丧失)和骨脆性更高(骨强度较低)。许多疾病和病症与骨吸收增加相关，包括骨质疏松症、成骨不全症、骨的佩吉特病、代谢性骨疾病、癌症继发的骨改变和特征在于骨密度低的其它疾病。
[0360]
通常用抗吸收剂，例如双膦酸盐、rankl抑制剂、雌激素、组织蛋白酶k抑制剂和选择性雌激素受体调节剂来治疗骨量降低和骨脆性较高相关的疾病。这些试剂通过直接或间接防止或抑制骨吸收来起作用。参见图1。然而，这些试剂不促进新骨形成(即，合成代谢性骨形成)；相反，给予一剂的合成代谢剂通常导致人的骨形成每年增加>3％。因此，虽然用抗吸收剂治疗的脆性骨质疏松骨会导致脆性骨不变得更脆，但该脆性骨也不会变强，强度也不会增加，因为抗吸收剂不会通过沉积更多的骨材料来增加骨密度从而促进新骨生长。相反，促进合成代谢骨生长(例如通过刺激成骨细胞活性)的试剂促进更多骨基质沉积，或者如果刺激增殖，该试剂会导致更多的成骨细胞，因此导致更多的骨细胞桥接间隙以融合两段骨头。因此，用合成代谢骨形成剂治疗的脆性骨质疏松骨使得该骨不会变得更脆，还会因为骨沉积增加而使得该骨强度更高。
[0361]
不想受特定理论的束缚，据信，本发明的化合物是通过调节wnt和bmp信号传导途径来促进合成代谢骨形成的sost(硬化蛋白)和/或wise拮抗剂。据信，sost和wise是调节骨形成的蛋白，它们经由不同的氨基酸序列或结构域，通过结合wnt辅助受体lrp，从而抑制wnt信号传导途径，或通过结合bmp并抑制bmp活性来调节骨形成。通过中和sost和/或wise蛋白对wnt途径的抑制作用，本发明的化合物和组合物恢复wnt信号传导并促进骨生长。因此，在一方面，本发明提供促进对象中骨形成的化合物、组合物和方法。所述骨形成可以是全身性的或局部的。本发明的化合物和组合物可以局部和/或全身性给予，可任选与一种或多种其它治疗剂顺次或组合给予。在另一方面，本发明提供可植入装置作为结构支架，从而使得成骨细胞/骨细胞迁移进入支架并沉积骨材料，该装置还能递送本发明的化合物和组合物，例如以促进植入部位的骨形成。在另一方面，本发明的化合物和组合物可用于治疗肾脏损伤和癌症。
[0362]
ii.定义
[0363]
本文所用的术语“药学上可接受的赋形剂”是指有助于将活性剂给予对象并有助于该对象吸收的物质。可用于本发明的药学上可接受的赋形剂包括但不限于：粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂和色素。本领域技术人员应知晓其它药学赋形剂可用于本发明。
[0364]
本文所用的术语“烷基”是指具有所示碳原子数的直链或支链的、饱和脂肪族基团。例如，c1‑
c6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基等等。
[0365]
亚烷基表示1
‑
7个碳原子的直链或支链亚烷基，即，1
‑
7个碳原子的二价烃基；例如
直链亚烷基是式
‑
(ch2)
n
‑
所示的二价基团，其中n是1、2、3、4、5、6或7。优选地，亚烷基表示1
‑
4个碳原子的直链亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基链，或被c1‑
c3‑
烷基(优选甲基)单取代的或在同一或不同碳原子上被c1‑
c3‑
烷基(优选甲基)双取代的亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基链，碳原子总数最多并包括7。本领域技术人员应知晓，亚烷基的单个碳可以是二价的，例如在
‑
ch((ch2)
n
ch3)
‑
中，其中n＝0
‑
5。
[0366]
本文所用的术语“烷氧基”是指包含氧原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基等等。“卤代烷氧基”定义为其中的一些或全部氢原子被卤素原子取代的烷氧基。例如，卤素取代的烷氧基包括三氟甲基等。
[0367]
本文所用的术语“烯基”是指2
‑
6个碳原子的、具有至少一个双键的直链或支链烃(基团)。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、戊烯基或己二烯基。
[0368]
本文所用的术语“炔基”是指2
‑
6个碳原子的、具有至少一个三键的直链或支链烃(基团)。炔基的例子包括但不限于乙炔基、丙炔基或丁炔基。
[0369]
本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
[0370]
本文所用的术语“卤代烷基”是指其中一些或全部氢原子被卤素原子取代的以上定义的烷基。卤素(卤)宜为氯或氟，但也可以是溴或碘。例如，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基等。术语“全氟代”限定了其中至少两个可用的氢被氟取代的化合物或基团。例如，全氟代甲烷(基)是指1,1,1
‑
三氟甲基，而全氟代甲氧基是指1,1,1
‑
三氟甲氧基。
[0371]
本文所用的术语“杂烷基”是指具有1
‑
3个杂原子，例如n、o和s的烷基。还可用其它杂原子，包括但不限于b、al、si和p。杂原子也可以被氧化，例如但不限于
‑
s(o)
‑
和
‑
s(o)2‑
。例如，杂烷基包括包括醚、硫醚和烷基
‑
胺。
[0372]
本文所用的术语“环烷基”是指含有3
‑
12个环原子，或所示原子数的饱和或部分不饱和的、单环、稠合双环或桥连的多环组合体。例如，c3‑8环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和最多为环辛基。
[0373]
本文所用的术语“杂环”和“杂环烷基”是指具有3个环成员到约20个环成员和1到约5个杂原子，例如n、o和s的环系统。还可用其它杂原子，包括但不限于b、al、si和p。杂原子也可以被氧化，例如但不限于
‑
s(o)
‑
和
‑
s(o)2‑
。例如，杂环包括但不限于：四氢呋喃基、四氢苯硫基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、哌啶基、二氢吲哚基、奎宁环基和1,4
‑
二氧杂
‑8‑
氮杂
‑
螺[4.5]癸
‑8‑
基。
[0374]
本文所用的“通过碳原子连接的”基团是指述及的基团的碳原子与分子的其余部分之间的连接关系。本文所用的“通过氮原子连接的”基团是指述及的基团的氮原子与分子的其余部分之间的连接关系。通过碳原子相连的杂环基可以是：
[0375]
其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点，这仅是举例。通过通过碳原子相连的杂环基可以是：
[0376]
其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点，这仅是举例。
r”、
‑
n3、
‑
ch(ph)2、全氟(c1‑
c4)烷氧基、和全氟(c1‑
c4)烷基，数量为0到芳环系统中开放化合价的总数；其中r’、r”和r
”’
独立选自：氢、(c1‑
c8)烷基和杂烷基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)
‑
(c1‑
c4)烷基、和(未取代的芳基)氧基
‑
(c1‑
c4)烷基。
[0385]
本文所用的术语“盐”是指用于本发明方法的化合物的酸或碱盐。药学上可接受的盐的示范性例子是矿物酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)的盐，有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸等)的盐、季铵(碘甲烷、乙基碘等)盐。应该理解，药学上可接受的盐是无毒的。合适的药学上可接受的盐的其它信息可见于《雷明顿药物科学》(remington's pharmaceutical sciences),第17版.,马克出版公司(mack publishing company),伊斯顿,宾夕法尼亚州.,1985，该文献通过引用纳入本文。
[0386]
本发明的酸性化合物的药学上可接受的盐是与碱形成的盐，即，阳离子盐，例如碱金属和碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙、镁以及铵盐，例如铵、三甲基
‑
铵、二乙基铵和三
‑
(羟甲基)
‑
甲基
‑
铵盐。
[0387]
类似地，酸加成盐也是可能的，例如矿物酸、有机羧酸和有机磺酸，如盐酸、甲磺酸、马来酸，只要碱性基团，例如吡啶基，构成该结构的一部分。
[0388]
将盐与碱或酸接触，并以常规方式分离亲代化合物可再生化合物的中性形式。化合物的亲代形式与各种盐形式在物理性质上不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但对于本发明的目的，盐与化合物的亲代形式是等价的。
[0389]
本文所用的术语“钙盐”是指含有钙的盐。钙盐的例子包括但不限于：乙酸钙、铝酸钙、硅铝酸钙、砷酸钙、硼酸钙、溴化钙、碳化钙、碳酸钙，氯酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸
‑
苹果酸钙(calcium citrate malate)、氰胺化钙(calcium cyanamide)、磷酸二氢钙、氟化钙、甲酸钙、葡乳醛酸钙(calcium glubionate)、葡庚糖酸钙(calcium glucoheptonate)、葡糖酸钙、甘油磷酸钙、六硼化钙(calcium hexaboride)、氢化钙、氢氧化钙、次氯酸钙、肌苷酸钙、碘酸钙、碘化钙、乳酸钙、乳酸
‑
葡糖酸钙(calcium lactate gluconate)、乙酸钙镁(calciummagnesium acetate)、苹果酸钙、硝酸钙、氮化钙、草酸钙、氧化钙、潘氨酸钙(calcium pangamate)、过氧化钙、磷酸钙、磷化钙、丙酸钙、焦磷酸钙、硅酸钙、硅化钙、山梨酸钙、硬脂酸钙、硫酸钙、硫化钙、酒石酸钙、氯化钙(i)、柠檬酸二钙(dicalcium citrate)、磷酸氢钙、七铝酸十二钙(dodecacalcium hepta
‑
aluminate)、铝酸三钙、磷酸三钙和重过磷酸钙。本领域技术人员应知晓其它钙盐可用于本发明。
[0390]
本文所用的术语“水合物”是指与至少一个水分子形成复合物的化合物。本发明的化合物可与1
‑
10个水分子形成复合物。
[0391]
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映体、几何异构体和各异构体均应包括在本发明的范围内。
[0392]
本文所用的术语“对象”是指动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、家兔、大鼠、小鼠等。在某些实施方式中，对象是人。
[0393]
本文所用的术语“治疗有效量或剂量”或“治疗充分量或剂量”或“有效或充分量或剂量”是指产生给药所需疗效的剂量。确切的剂量取决于治疗的目的，可由本领域技术人员采用已知的技术确定(参见，例如lieberman,《药物剂型》(pharmaceutical dosage forms)(第1
‑
3卷,1992)；lloyd,《药物配伍的科学和技术》(the art,science and technology of pharmaceutical compounding)(1999)；pickar,《剂量计算》(dosage calculations)
(1999)；和《雷明顿：药学科学和实践》(remington:the science and practice of pharmacy),第20版,2003,gennaro编.,lww公司(lippincott,williams&wilkins))。在致敏细胞中，治疗有效量常低于非致敏细胞的常规治疗有效量。
[0394]
本文所用的术语“损伤部位或局部条件”是指需要通过本发明方法治疗的对象体内的特定位置。例如，损伤可以是骨折，局部条件可以是局限于对象体内特定位置，例如特定骨头、关节、指、手、足、肢、脊柱、头、躯干等等的疾病状态(例如，骨质疏松症等)。在一些实施方式中，损伤部位或局部条件是外科手术植入部位。
[0395]
本文所用的术语“促进骨形成”是指刺激新骨形成、骨头横贯关节或间隙生长、提高或加快骨形成和/或增加骨密度或骨矿物质含量。在一些实施方式中，如果某化合物相比于对照样品(例如，未接触该化合物的样品)，将样品中的骨量增加至少5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％或更高，则该化合物促进骨形成。
[0396]
本文所用的术语“关节固定术”是指在两块骨头之间和/或横贯关节进行人工诱导关节骨化，通常通过外科手术进行。关节固定术可通过骨移植物、金属植入物或利用合成的骨替代品等实现。
[0397]
本文所用的术语“骨自体移植物”是指移植对象自身的骨。
[0398]
本文所用的术语“骨异体移植物”是指将某人的骨移植到另一人。
[0399]
本文所用的术语“抗吸收药物”是指减缓或阻断骨吸收和/或作用于破骨细胞的药物。
[0400]
本文所用的术语“特征在于低骨量的骨相关疾病”是指骨的t
‑
评分低于
‑
0.5。本领域技术人员确定测定低骨量的其它方法。
[0401]
本文所用的术语“骨折”是指有裂缝或断裂的骨。
[0402]
本文所用的术语“脊柱融合”是指结合两块或更多块椎骨的外科手术技术。
[0403]
本文所用的术语“结构支持物”是指装置中可植入对象的区段(可植入部分)。可以利用不同材料，包括金属、陶瓷、聚合物和无机材料，例如下述材料来制备结构支持物。可以用促进骨生长的各种材料涂布结构支持物。在一些实施方式中，整个装置包含可植入结构支持物。例如，在一些实施方式中，本文所述的整个装置可植入于外科手术部位，外科手术部位可以在该装置上缝合。
[0404]
本文所用的术语“外部涂层”是指结构支持物的涂层，该涂层可以仅覆盖结构支持物的一部分(部分外部涂层)或覆盖整个结构支持物。例如，部分外部涂层可以仅完整覆盖结构支持物的可植入部分。
[0405]
本文所用的术语“衰弱的骨”是指t评分低于
‑
0.5(低于0.9g/cm2)的骨。
[0406]
本文所用的术语“脱矿化的骨”是指失去无机物质的骨。剩余的有机骨胶原物质可含有骨诱导生长因子。这些生长因子包括诱导软骨的骨形态发生蛋白，软骨随后经由软骨内骨化作用而骨化，从而产生新骨形成。脱矿化骨常以“脱矿化骨基质(dbm)”的形式获得。dbm可通过新鲜冷冻的或冷冻干燥的大量骨异体移植物来制备，或者可通过温和酸提取尸体骨，除去矿物质相，留下提供骨传导固有特性的骨胶原、生长因子和非骨胶原蛋白来制备。还可采用各种方法处理dbm，最终获得与运载体混合的粉末，从而提供外科医师所需的最佳处理特征。dbm在临床上以凝胶、糊剂、腻子和织物使用，它们经改造以符合外科手术过程的需求。在外科手术之前，一些dbm与抗生素相混合。
[0407]
本文所用的术语“肾脏损伤”是指肾脏不能排除废物并帮助维持机体的电解质平衡。肾脏损伤的特征在于以下一些：高血压、尿素累积和脓毒症霜(uremic frost)的形成、血液中钾的累积、促红细胞生成素合成的降低、流体量增加、高磷酸血症和代谢性酸中毒等。
[0408]
本文所用的术语“骨传导基质(osteoconductive matrix)”是指这样一种物质，其可用作骨传导基材(即，允许骨生长)并且具有支架结构，浸润细胞可附着于其上、增殖并参与产生类骨质(骨的有机相，在骨新生(osteoneogenesis)中积累)或新骨形成的过程。术语“基质”和“支架”可互换，是指本身具有三维形式的结构组分或基材，在其上发生涉及骨形成的特定细胞事件。骨传导基质使得宿主毛细管、血管周围组织和骨祖细胞(osteoprogenitor cell)内生长。在一些实施方式中，骨传导基质包括“骨诱导剂”，以便提供成骨潜能。本文所用的骨诱导剂是刺激宿主倍增骨细胞，从而产生更多类骨质的试剂。
[0409]
本文所用的术语“治疗”、“治疗的”和“治疗方法”是指在损伤、病理学状况、病症或症状(例如，疼痛)的治疗或缓解中的任何成功标志，包括任何客观或主观参数，例如减轻；缓和；症状的衰减或使得患者对症状、损伤、病理学状况、病症或症状更耐受；降低症状或病症的频率或持续时间；或者，在一些情况下，防止症状或病症的发作。症状的治疗或缓解可以基于任何客观或主观参数；包括，例如身体检查的结果。
[0410]
本文所用的术语“rankl抑制剂”是指已知rankl活性的化合物或试剂。rankl(核因子κb配体的受体激活剂)对于通过激活破骨细胞的骨代谢至关重要。rankl抑制剂包括但不限于人单克隆抗体狄诺塞麦(denosumab)。本领域技术人员应该知晓其它rankl抑制剂可用于本发明。
[0411]
iii.化合物和组合物
[0412]
可用于本发明方法的化合物包括骆驼蓬碱和骆驼蓬碱衍生物。因此，本发明的一些实施方式提供式i所示化合物或其盐、水合物或异构体：
[0413][0414]
式中：
[0415]
w选自cr
3a
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0416]
x选自cr
3b
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0417]
y选自cr
3c
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0418]
z选自cr
3d
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0419]
r
n
选自下组：nr6r7、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基包含约5到约10个环原子，其中至少一个是氮，其中r
n
中的任一n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0420]
r
1a
、r
1b
和r
1c
各自独立选自：h、甲基和乙基，其中基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c
(r
1c
)2]
t
‑
中的碳原子总数不超过6；
[0421]
r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、芳氧基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or4、
‑
c0‑6烷基
‑
nr4r5、
‑
sr4、
‑
c(o)r4、
‑
c0‑6烷基
‑
c(o)or4、
‑
c(o)nr4r5、
‑
n(r4)c(o)r5、
‑
n(r4)c(o)or5、
‑
n(r4)c(o)nr4r5、
‑
op(o)(or4)2、
‑
s(o)2or4、
‑
s(o)2nr4r5、
‑
cn、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0422]
或者，毗邻原子上的两个r2基团可与和它们相连的原子组合形成选自下组的成员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0423]
r4、r5、r6和r7各自独立选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6烷基
‑
oh；
[0424]
下标q是0
‑
4的整数；和
[0425]
下标t是0
‑
4的整数；
[0426]
前提是w、x、y和z中不超过一个是n或相应的n
‑
氧化物；
[0427]
前提是当：
[0428]
a)q和t之和是1，并且
[0429]
b)如果存在的话，r6或r7任一是h或c1‑6烷基时；
[0430]
r
1a
和r
1b
中至少一个不是h；和
[0431]
前提是当q和t之和是2时：
[0432]
a)r2不是h，并且
[0433]
b)如果存在的话，r6或r7中至少一个不是h或甲基。
[0434]
在一些实施方式中，本发明提供式i所示化合物或其盐、水合物或异构体：
[0435][0436]
式中：
[0437]
w选自cr
3a
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0438]
x选自cr
3b
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0439]
y选自cr
3c
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0440]
z选自cr
3d
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0441]
r
n
选自下组：nr6r7、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基包含约5到约10个环原子，其中至少一个是氮，其中r
n
中的任一n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0442]
r
1a
、r
1b
和r
1c
各自独立选自：h、甲基和乙基，其中基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
中的碳原子总数不超过6；
[0443]
r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、芳氧基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or4、
‑
c0‑6烷基
‑
nr4r5、
‑
sr4、
‑
c(o)r4、
‑
c0‑6烷基
‑
c(o)or4、
‑
c(o)nr4r5、
‑
n(r4)c(o)r5、
‑
n(r4)c(o)or5、
‑
n(r4)c(o)nr4r5、
‑
op
(o)(or4)2、
‑
s(o)2or4、
‑
s(o)2nr4r5、
‑
cn、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0444]
或者，毗邻原子上的两个r2基团可与和它们相连的原子组合形成选自下组的成员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0445]
r4、r5、r6和r7各自独立选自下组：h、c1‑6烷基、c1‑6烷基
‑
oh和c1‑6烷基
‑
o
‑
c1‑6烷基；
[0446]
下标q是0
‑
4的整数；和
[0447]
下标t是0
‑
4的整数；
[0448]
前提是w、x、y和z中不超过一个是n或相应的n
‑
氧化物；
[0449]
前提是当：
[0450]
a)q和t之和是1，并且
[0451]
b)如果存在的话，r6或r7任一是h或c1‑6烷基时；
[0452]
r
1a
和r
1b
中至少一个不是h；和
[0453]
前提是当：
[0454]
a)q和t之和是1，并且
[0455]
b)r
n
是杂环基时；
[0456]
至少一个r2不是h；和
[0457]
前提是当q和t之和是2时：
[0458]
a)至少一个r2不是h，
[0459]
b)r
n
不是邻苯二甲酰亚氨基(phthalimido),和
[0460]
c)如果存在的话，r6和r7中至少一个不是h或甲基；和
[0461]
前提是当：
[0462]
a)q和t之和是3，并且
[0463]
b)r
1a
、r
1b
和r
1c
各自是h时，
[0464]
r
n
不是邻苯二甲酰亚氨基，并且，如果存在的话，r6和r7中至少一个不是h、甲基和乙基。
[0465]
在某些实施方式中，本发明提供上述的式i所示化合物，前提是所述化合物不是：
[0466]1‑
氨基
‑3‑
(3,6
‑
二溴
‑
9h
‑
咔唑
‑9‑
基)丙
‑2‑
醇；
[0467]1‑
(3,6
‑
二溴
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑3‑
((3
‑
甲氧基苯基)氨基)丙
‑2‑
醇；
[0468]9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
羧酰胺；
[0469]9‑
(4
‑
(二甲基氨基)丁基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
羧酸甲酯；
[0470]
n,n
‑
二甲基
‑4‑
(9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丁
‑1‑
胺；
[0471]
n
‑
乙基
‑
n
‑
甲基
‑4‑
(9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丁
‑1‑
胺；
[0472]2‑
[4
‑
[7
‑
羟基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基]丁基]
‑
1h
‑
异吲哚
‑
1,3(2h)
‑
二酮；
[0473]2‑
[4
‑
[7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基]丁基]
‑
1h
‑
异吲哚
‑
1,3(2h)
‑
二酮；
[0474]2‑
[4
‑
(7
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丁基]
‑
1h
‑
异吲哚
‑
1,3(2h)
‑
二酮；
[0475]2‑
[3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基]
‑
1h
‑
异吲哚
‑
1,3(2h)
‑
二酮；
[0476]9‑
(4
‑
氨基丁基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0477]7‑
甲氧基
‑
n,n,1
‑
三甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丁胺；
[0478]7‑
甲氧基
‑
n,1
‑
二甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丁胺；
[0479]7‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丁胺；
[0480]9‑
(4
‑
氨基丁基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
醇；
[0481]7‑
甲氧基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丁胺；
[0482]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丁胺；
[0483]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丙胺；
[0484]
n,n
‑
二甲基
‑
n
‑
[3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
b
‑
咔啉
‑9‑
基)
‑
丙基]胺；
[0485]
n,n,1,3
‑
四甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
乙胺；
[0486]
n,n
‑
二乙基
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
乙胺；
[0487]7‑
甲氧基
‑
n,n,1
‑
三甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
乙胺；
[0488]4‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丁
‑1‑
胺；
[0489]4‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n
‑
甲基丁
‑1‑
胺；
[0490]4‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丁
‑1‑
胺；
[0491]1‑
(9h
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；或
[0492]2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基乙胺。
[0493]
在某些实施方式中，所述化合物不是二氢β
‑
咔啉衍生物或四氢γ
‑
咔啉衍生物。
[0494]
本发明的一些额外的实施方式提供了式ia所示的化合物，或其盐、水合物或异构体：
[0495][0496]
式中：
[0497]
w选自cr
3a
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0498]
x选自cr
3b
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0499]
y选自cr
3c
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0500]
z选自cr
3d
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0501]
r
n
选自下组：nr6r7、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基包含约5到约10个环原子，其中至少一个环原子是氮，其中r
n
的任一n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0502]
r
1a
、r
1b
和r
1c
各自独立选自：h、甲基和乙基，其中基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
中的碳原子总数不超过6；
[0503]
r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、芳氧基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or4、
‑
c0‑6烷基
‑
nr4r5、
‑
sr4、
‑
c
(o)r4、
‑
c0‑6烷基
‑
c(o)or4、
‑
c(o)nr4r5、
‑
n(r4)c(o)r5、
‑
n(r4)c(o)or5、
‑
n(r4)c(o)nr4r5、
‑
op(o)(or4)2、
‑
s(o)2or4、
‑
s(o)2nr4r5、
‑
cn、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0504]
或者，毗邻原子上的两个r2基团可与和它们相连的原子组合形成选自下组的成员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0505]
r4、r5、r6和r7各自独立选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6烷基
‑
oh；
[0506]
下标q是0
‑
4的整数；和
[0507]
下标t是0
‑
4的整数；和
[0508]
前提是w、x、y和z中不超过一个是n或相应的n
‑
氧化物。
[0509]
在一些实施方式中，本发明提供具有以下结构的式i所示化合物，或其盐、水合物或异构体
[0510][0511]
式中：
[0512]
r2选自下组：h、c1‑6烷氧基、
‑
oh和c1‑6烷基
‑
oh；
[0513]
r
3a
和r
3b
独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷氧基、
‑
oh和
[0514]
r
3d
选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基。
[0515]
在一些实施方式中，本发明提供具有以下结构的式i所示化合物，或其盐、水合物或异构体
[0516][0517]
式中：
[0518]
r2选自下组：h、c1‑6烷氧基、
‑
oh和c1‑6烷基
‑
oh；
[0519]
r
3b
选自下组：h、卤素、c1‑6烷氧基、
‑
oh，和
[0520]
r
3d
选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基。
[0521]
在一些实施方式中，式(i)所示化合物是以下化合物之一：
[0522]
(a)在一些实施方式中，本发明提供某化合物，或其盐、水合物或异构体，其中：
[0523]
r2选自下组：
‑
oh和甲氧基；和
[0524]
r
3a
、r
3b
和r
3d
是h。
[0525]
(b)在一些实施方式中，本发明提供某化合物，或其盐、水合物或异构体，其中：
[0526]
r2选自下组：甲氧基和
‑
oh；
[0527]
r
3a
和r
3b
是h；和
[0528]
r
3d
选自下组：甲基、甲氧基和三氟甲基；优选地，r
3d
是甲基或三氟甲基。
[0529]
(c)在一些实施方式中，本发明提供某化合物，或其盐、水合物或异构体，其中：
[0530]
r2选自下组：甲氧基和
‑
oh；
[0531]
r
3a
和r
3d
是h；和
[0532]
r
3b
选自下组：f、cl、br和i；优选地，r
3b
是f。
[0533]
(d)在一些实施方式中，本发明提供某化合物，或其盐、水合物或异构体，其中：
[0534]
r2选自下组：甲氧基和
‑
oh；
[0535]
r
3a
是h；和
[0536]
r
3b
选自下组：f、
‑
oh和甲氧基。
[0537]
(e)在一些实施方式中，本发明提供某化合物，或其盐、水合物或异构体，其中：
[0538]
r2选自下组：甲氧基和
‑
oh；和
[0539]
r
3a
和r
3b
是h。
[0540]
(f)在一些实施方式中，本发明提供某化合物，或其盐、水合物或异构体，其中：
[0541]
r2选自下组：h和甲氧基；和
[0542]
r
3a
是h；
[0543]
r
3b
是f、cl、br或i；优选地，r
3b
是f；和
[0544]
r
3d
是甲基。
[0545]
对于任何上述实施方式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)，在一组实施方式中，r2是oh，r
3a
、r
3b
和r
3d
如上所述。对于任何上述实施方式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)，在第二组实施方式中，r2是甲氧基，r
3a
、r
3b
和r
3d
如上所述。对于任何上述实施方式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)或(f)，在一组实施方式中，z位置的氮氧化成n
‑
氧化物。
[0546]
在一组实施方式中，式(i)所示化合物具有选自以下的结构：
[0547][0548]
对于上述各结构，在一组实施方式中，
[0549]
选自以下结构：
[0550]
[0551]
在一些实施方式中，本发明提供某化合物或其盐、水合物或异构体，其中z位置的n氧化成相应的n
‑
氧化物。
[0552]
在一些实施方式中，本发明提供某化合物或其盐、水合物或异构体，其中：
[0553]
r
3a
选自下组：f和
‑
oh；和
[0554]
r
3b
是h。
[0555]
在一些实施方式中，本发明提供具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体：
[0556][0557]
其中：
[0558]
r2选自下组：h、c1‑6烷氧基、
‑
oh和c1‑6烷基
‑
oh；
[0559]
r
3b
和r
3c
独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷氧基、
‑
oh，和
[0560]
r
3d
选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基。
[0561]
在一些实施方式中，本发明提供某化合物或其盐、水合物或异构体，其中：
[0562]
r2是甲氧基；
[0563]
r
3d
是甲基；和
[0564]
r
3b
和r
3c
是h。
[0565]
在一些实施方式中，本发明提供具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体：
[0566][0567]
其中：
[0568]
r2选自下组：h、c1‑6烷氧基、
‑
oh和c1‑6烷基
‑
oh；
[0569]
r
3a
和r
3c
独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷氧基、
‑
oh，和
[0570]
r
3d
选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6卤代烷基。
[0571]
在一些实施方式中，本发明提供某化合物或其盐、水合物或异构体，其中：
[0572]
r2是甲氧基；
[0573]
r
3d
是甲基；和
[0574]
r
3a
和r
3c
是h。
[0575]
在一些实施方式中，本发明提供具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体：
[0576][0577]
其中：
[0578]
z选自c
‑
h或n；
[0579]
r2选自下组：h和甲氧基；和
[0580]
r
3a
、r
3b
和r
3c
是h。
[0581]
在一些实施方式中，本发明提供某化合物或其盐、水合物或异构体，其中z是n，r2是h。
[0582]
在一些实施方式中，本发明提供具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体：
[0583][0584]
其中：
[0585]
w选自cr
3a
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0586]
x选自cr
3b
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0587]
y选自cr
3c
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0588]
z选自cr
3d
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0589]
r
n
选自下组：杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基包含约5到约10个环原子，其中至少一个环原子是氮，其中r
n
的任一n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0590]
r
1a
、r
1b
和r
1c
各自独立选自：h、甲基和乙基，其中基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
中的碳原子总数不超过6；
[0591]
r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、芳氧基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or4、
‑
c0‑6烷基
‑
nr4r5、
‑
sr4、
‑
c(o)r4、
‑
c0‑6烷基
‑
c(o)or4、
‑
c(o)nr4r5、
‑
n(r4)c(o)r5、
‑
n(r4)c(o)or5、
‑
n(r4)c(o)nr4r5、
‑
op(o)(or4)2、
‑
s(o)2or4、
‑
s(o)2nr4r5、
‑
cn、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0592]
或者，毗邻原子上的两个r2基团可与和它们相连的原子组合形成选自下组的成员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0593]
r4、r5、r6和r7各自独立选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6烷基
‑
oh；
[0594]
下标q是0
‑
4的整数；
[0595]
下标t是0
‑
4的整数；和
[0596]
前提是w、x、y和z中不超过一个是n或相应的n
‑
氧化物。
[0597]
在一组实施方式中，r
n
是杂环基。在另一组实施方式中，r
n
是杂芳基。在额外的一组实施方式中，r
n
是哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、吗啉基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基。在进一步的实施方式中，r
n
是三唑基、四唑基、咪唑基或吡啶基。
[0598]
在一些实施方式中，本发明提供具有以下结构的化合物或其盐、水合物或异构体
[0599][0600]
其中：
[0601]
r2选自下组：
‑
oh、c1‑6烷氧基和芳氧基；和
[0602]
r
3d
选自下组：c1‑6烷基、芳基和杂芳基。
[0603]
在一些实施方式中，本发明提供某化合物或其盐、水合物或异构体，其中：
[0604]
r2选自下组：
‑
oh和甲氧基；和
[0605]
r
3d
选自下组：4
‑
甲氧基苯基；1,2,3
‑
三唑基；1,2,4
‑
噁二唑基(oxadizaolyl)；和1,3,4
‑
噁二唑基(oxadiazolyl)。
[0606]
在一些实施方式中，本发明提供某化合物或其盐、水合物或异构体，其中：
[0607]
r2选自下组：苯氧基、(4
‑
甲基)苯氧基、(4
‑
甲氧基)苯氧基、(4
‑
氯)苯氧基和(3,4
‑
二氯)苯氧基；和
[0608]
r
3d
是甲基。
[0609]
在一些实施方式中，本发明提供以下结构所示化合物或其盐、水合物或异构体，其中：
[0610][0611]
其中：
[0612]
r2选自下组：h、卤素、
‑
oh和c1‑6烷氧基；
[0613]
r
3d
选自下组：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基和c1‑6烷基
‑
oh；
[0614]
r
n
选自下组：杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基包含约5到约10个环原子，其中至少一个环原子是氮，其中r
n
的任一n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0615]
r
1a
、r
1b
和r
1c
各自独立选自：h、甲基和乙基，其中基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
中的碳原子总数不超过6；
[0616]
下标q是0
‑
4的整数；和
[0617]
下标t是0
‑
4的整数。
[0618]
在式(ic)所示化合物的一组实施方式中，r2选自氟、
‑
oh、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或异丁氧基。在式(ic)所示化合物的一组实施方式中，r
3d
选自氟、氯、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基或三氟甲基。
[0619]
在一些实施方式中，本发明提供式id所示化合物或其盐、水合物或异构体：
[0620][0621]
w选自cr
3a
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0622]
x选自cr
3b
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0623]
y选自cr
3c
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0624]
z选自cr
3d
或n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0625]
r
n
选自下组：nr6r7、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基包含约5到约10个环原子，其中至少一个环原子是氮，其中r
n
的任一n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[0626]
r
1a
、r
1b
和r
1c
各自独立选自：h、甲基和乙基，其中基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
中的碳原子总数不超过6；
[0627]
r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、芳氧基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or4、
‑
c0‑6烷基
‑
nr4r5、
‑
sr4、
‑
c(o)r4、
‑
c0‑6烷基
‑
c(o)or4、
‑
c(o)nr4r5、
‑
n(r4)c(o)r5、
‑
n(r4)c(o)or5、
‑
n(r4)c(o)nr4r5、
‑
op(o)(or4)2、
‑
s(o)2or4、
‑
s(o)2nr4r5、
‑
cn、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0628]
或者，毗邻原子上的两个r2基团可与和它们相连的原子组合形成选自下组的成员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0629]
r4、r5、r6和r7各自独立选自下组：h、c1‑6烷基、c1‑6烷基
‑
oh和c1‑6烷基
‑
o
‑
c1‑6烷基；
[0630]
下标q是0
‑
4的整数；和
[0631]
下标t是0
‑
4的整数；
[0632]
前提是w、x、y和z中不超过一个是n或相应的n
‑
氧化物。
[0633]
在一些实施方式中，本发明提供式id所示化合物，其中当：
[0634]
a)q和t之和是1，并且
[0635]
b)如果存在的话，r6和r7均是h或c1‑6烷基时；
[0636]
r
1a
和r
1b
中至少一个不是h；
[0637]
和其中
[0638]
当q和t之和是2时，
[0639]
a)r2不是h，和
[0640]
b)如果存在的话，r6和r7中至少一个不是h或甲基。
[0641]
在一些实施方式中，本发明提供式id所示化合物，其中当：
[0642]
a)q和t之和是1，并且
[0643]
b)如果存在的话，r6和r7均是h或c1‑6烷基时；
[0644]
r
1a
和r
1b
中至少一个不是h；
[0645]
和其中当
[0646]
a)q和t之和是1，并且
[0647]
b)r
n
是杂环基时，
[0648]
至少一个r2不是h；
[0649]
和其中当q和t之和是2时，
[0650]
a)至少一个r2不是h，
[0651]
b)r
n
不是邻苯二甲酰亚氨基(phthalimido),和
[0652]
c)如果存在的话，r6和r7中至少一个不是h或甲基；
[0653]
和其中当：
[0654]
a)q和t之和是3，并且
[0655]
b)r
1a
、r
1b
和r
1c
各自是h时，
[0656]
r
n
不是邻苯二甲酰亚氨基，并且，如果存在的话，r6和r7中至少一个不是h、甲基和乙基。
[0657]
在某些实施方式中，本发明提供上述的式id所示化合物，前提是所述化合物不是：
[0658]1‑
氨基
‑3‑
(3,6
‑
二溴
‑
9h
‑
咔唑
‑9‑
基)丙
‑2‑
醇；
[0659]1‑
(3,6
‑
二溴
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑3‑
((3
‑
甲氧基苯基)氨基)丙
‑2‑
醇；
[0660]9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
羧酰胺；
[0661]9‑
(4
‑
(二甲基氨基)丁基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
羧酸甲酯；
[0662]
n,n
‑
二甲基
‑4‑
(9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丁
‑1‑
胺；
[0663]
n
‑
乙基
‑
n
‑
甲基
‑4‑
(9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丁
‑1‑
胺；
[0664]2‑
[4
‑
[7
‑
羟基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基]丁基]
‑
1h
‑
异吲哚
‑
1,3(2h)
‑
二酮；
[0665]2‑
[4
‑
[7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基]丁基]
‑
1h
‑
异吲哚
‑
1,3(2h)
‑
二酮；
[0666]2‑
[4
‑
(7
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丁基]
‑
1h
‑
异吲哚
‑
1,3(2h)
‑
二酮；
[0667]2‑
[3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基]
‑
1h
‑
异吲哚
‑
1,3(2h)
‑
二酮；
[0668]9‑
(4
‑
氨基丁基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0669]7‑
甲氧基
‑
n,n,1
‑
三甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丁胺；
[0670]7‑
甲氧基
‑
n,1
‑
二甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丁胺；
[0671]7‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丁胺；
[0672]9‑
(4
‑
氨基丁基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
醇；
[0673]7‑
甲氧基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丁胺；
[0674]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丁胺；
[0675]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
丙胺；
[0676]
n,n
‑
二甲基
‑
n
‑
[3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
b
‑
咔啉
‑9‑
基)
‑
丙基]胺；
[0677]
n,n,1,3
‑
四甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
乙胺；
[0678]
n,n
‑
二乙基
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
乙胺；
[0679]7‑
甲氧基
‑
n,n,1
‑
三甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
乙胺；
[0680]4‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丁
‑1‑
胺；
[0681]4‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n
‑
甲基丁
‑1‑
胺；
[0682]4‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丁
‑1‑
胺；
[0683]1‑
(9h
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；或
[0684]2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基乙胺。
[0685]
在一些实施方式中，本发明提供以下结构所示化合物或其盐、水合物或异构体：
[0686][0687]
其中：
[0688]
r2选自：
‑
oh和甲氧基；
[0689]
r
3d
选自甲基或三氟甲基；和
[0690]
选自以下：
[0691][0692]
在一些实施方式中，本发明提供以下结构所示化合物或其盐、水合物或异构体：
[0693][0694]
其中：
[0695]
r2选自
‑
oh或甲氧基；
[0696]
r
3d
选自甲基或三氟甲基；和
[0697]
选自以下：
[0698][0699]
在一些实施方式中，本发明提供以下结构所示化合物或其盐、水合物或异构体：
[0700][0701]
其中：
[0702]
r2选自
‑
oh或甲氧基；
[0703]
r
3d
选自甲基或三氟甲基；和
[0704]
选自以下：
[0705][0706]
对于任何上述实施方式，在一例子中，z位的氮氧化成n
‑
氧化物。
[0707]
在一些实施方式中，本发明提供其中下标q和下标t是0的化合物。
[0708]
在一些实施方式中，本发明提供其中下标q是0，而下标t是1的化合物。
[0709]
在一些实施方式中，本发明提供其中下标q是1，而下标t是0的化合物。
[0710]
在一些实施方式中，本发明提供其中下标q和下标t是1的化合物。
[0711]
在本文提供的化合物的一些实施方式中，基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
是直链烷基。在其它实施方式中，基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
是支链烷基。在一些实施方式中，基团r
n
是二烷基氨基，其中所述烷基是直链烷基或支链烷基。在额外的实施方式中，所述二烷基氨基部分中的烷基部分任选被羟基取代。在进一步的实施方式中，基团r
n
是杂环基或杂芳基。如果r
n
是杂环基或杂芳基，r
n
通过碳原子或通过氮原子连接于该分子的其余部分。在进一步的实施方式中，如果r
n
是杂环基或杂芳基，r
n
通过碳原子或通过氮原子连接于该分子的其余部分，并且r
n
中的氮原子进一步地任选氧化成相应的n
‑
氧化物。
[0712]
在一些实施方式中，本发明提供其中基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
选自下组的化合物或其盐、水合物或异构体：
[0713][0714]
在一些实施方式中，本发明提供其中基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
选自下
组的化合物或其盐、水合物或异构体：
[0715][0716]
在一些实施方式中，本发明提供其中基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
选自下组的化合物或其盐、水合物或异构体：
[0717][0718]
在一些实施方式中，本发明提供选自下组的化合物或其盐、水合物或异构体：
[0719]9‑
(2
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0720]9‑
(2
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0721]
n,n
‑
二甲基
‑1‑
(9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑2‑
胺；
[0722]1‑
(7
‑
甲氧基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；
[0723]1‑
(2
‑
甲氧基
‑
9h
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；
[0724]4‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；
[0725]
n,n
‑
二乙基
‑3‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；
[0726]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0727]2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑1‑
胺；
[0728]
n,n
‑
二乙基
‑2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；
[0729]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0730]4‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)吗啉；
[0731]4‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；
[0732]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(1
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0733]9‑
(2
‑
(4h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)乙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0734]2‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑；
[0735]5‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑；
[0736]9‑
(2
‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)乙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0737]9‑
(3
‑
(4h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)丙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0738]2‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑；
[0739]5‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑；和
[0740]9‑
(3
‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚。
[0741]
在一些实施方式中，本发明提供选自下组的式i或式ii所示化合物：
[0742]1‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
甲酸铵(aminium formate)；
[0743]
n,n
‑
二甲基
‑1‑
(9h
‑
吡啶并[2,3
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑2‑
胺；
[0744]1‑
(9h
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；和
[0745]9‑
(2
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚。
[0746]
在一些实施方式中，本发明提供选自下组的化合物：
[0747]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
酚；
[0748]1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑
3,7
‑
二醇；
[0749]7‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0750]3‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；和
[0751]
3,7
‑
二甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚。
[0752]
在一些实施方式中，本发明提供选自下组的式iii所示化合物：
[0753]7‑
甲氧基
‑4‑
甲基
‑
5h
‑
吡啶并[3,2
‑
b]吲哚；和
[0754]7‑
甲氧基
‑4‑
甲基
‑
5h
‑
吡啶并[4,3
‑
b]吲哚。
[0755]
在额外的实施方式中，本发明提供具有以下任一结构的化合物：
[0756][0757]
在进一步的实施方式中，采用本文所述的工艺进一步修饰上述化合物以连接上述基团
[0758]
因此，本文进一步提供以下化合物：
[0759][0760]9‑
(2
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0761][0762]9‑
(2
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0763][0764]9‑
(2
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑3‑
氟
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0765][0766]1‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；
[0767][0768]1‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；
[0769][0770]1‑
(3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；
[0771][0772]9‑
(1
‑
(二甲基氨基)丙
‑2‑
基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0773][0774]9‑
(1
‑
(二甲基氨基)丙
‑2‑
基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0775][0776]9‑
(1
‑
(二甲基氨基)丙
‑2‑
基)
‑3‑
氟
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0777][0778]2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑1‑
胺；
[0779][0780]2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑1‑
胺；
[0781][0782]2‑
(3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑1‑
胺；
[0783][0784]9‑
(2
‑
((2
‑
羟基乙基)(甲基)氨基)乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0785][0786]9‑
(2
‑
((2
‑
羟基乙基)(甲基)氨基)乙基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0787][0788]3‑
氟
‑9‑
(2
‑
((2
‑
羟基乙基)(甲基)氨基)乙基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0789][0790]2‑
((2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)(甲基)氨基)乙醇；
[0791]
[0792]2‑
((2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)(甲基)氨基)乙醇；
[0793][0794]2‑
((2
‑
(3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)(甲基)氨基)乙醇；
[0795][0796]9‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0797][0798]9‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0799][0800]9‑
(2
‑
(二甲基氨基)乙基)
‑3‑
氟
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0801][0802]2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基乙胺(ethanamine)；
[0803][0804]2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基乙胺；
[0805][0806]2‑
(3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基乙胺；
[0807][0808]9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0809][0810]1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0811][0812]3‑
氟
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0813][0814]7‑
甲氧基
‑9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0815][0816]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0817][0818]3‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0819][0820]9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0821][0822]1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0823][0824]3‑
氟
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0825][0826]7‑
甲氧基
‑9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0827][0828]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0829][0830]3‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0831][0832]9‑
(2
‑
吗啉基乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0833][0834]1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
吗啉基乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0835][0836]3‑
氟
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
吗啉基乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0837][0838]4‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)吗啉；
[0839][0840]4‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)吗啉；
[0841][0842]4‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)吗啉；
[0843][0844]9‑
(2
‑
吗啉基丙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0845][0846]1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
吗啉基丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0847][0848]3‑
氟
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
吗啉基丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0849][0850]4‑
(1
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑2‑
基)吗啉；
[0851][0852]4‑
(1
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑2‑
基)吗啉；
[0853][0854]4‑
(1
‑
(3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑2‑
基)吗啉；
[0855][0856]9‑
(2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0857][0858]4‑
(2
‑
(7
‑
羟基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯；
[0859][0860]7‑
甲氧基
‑9‑
(2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0861][0862]4‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯；
[0863][0864]1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0865][0866]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0867][0868]4‑
(2
‑
(7
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯；
[0869][0870]4‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯；
[0871][0872]3‑
氟
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0873][0874]3‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0875][0876]4‑
(2
‑
(3
‑
氟7
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯；
[0877][0878]4‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯；
[0879][0880]9‑
(3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0881][0882]7‑
甲氧基
‑9‑
(3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0883][0884]4‑
(3
‑
(7
‑
羟基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯；
[0885]
[0886]4‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯；
[0887][0888]1‑
甲基
‑9‑
(3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0889][0890]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0891][0892]4‑
(3
‑
(7
‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯；
[0893][0894]4‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯；
[0895]
[0896]3‑
氟
‑1‑
甲基
‑9‑
(3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0897][0898]3‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0899][0900]4‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑7‑
羟基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯；
[0901][0902]4‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯；
[0903][0904]9‑
(3
‑
吗啉基丙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0905][0906]4‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；
[0907][0908]1‑
甲基
‑9‑
(3
‑
吗啉基丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0909][0910]4‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；
[0911][0912]3‑
氟
‑1‑
甲基
‑9‑
(3
‑
吗啉基丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0913][0914]4‑
(3
‑
(3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；
[0915][0916]9‑
(4
‑
吗啉基丁基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0917][0918]4‑
(4
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丁基)吗啉；
[0919][0920]1‑
甲基
‑9‑
(4
‑
吗啉基丁基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0921][0922]4‑
(4
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丁基)吗啉；
[0923][0924]3‑
氟
‑1‑
甲基
‑9‑
(4
‑
吗啉基丁基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0925][0926]4‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丁基)吗啉；
[0927][0928]9‑
(2
‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0929][0930]9‑
(2
‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)乙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0931][0932]9‑
(2
‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)乙基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0933][0934]9‑
(2
‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)乙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0935][0936]9‑
(2
‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)乙基)
‑3‑
氟
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0937][0938]9‑
(2
‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)乙基)
‑3‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0939][0940]9‑
(1
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0941][0942]7‑
甲氧基
‑9‑
(1
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0943][0944]1‑
甲基
‑9‑
(1
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0945][0946]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(1
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0947][0948]3‑
氟
‑1‑
甲基
‑9‑
(1
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0949][0950]3‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(1
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[0951][0952]9‑
(1
‑
吗啉基丙
‑2‑
基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0953][0954]4‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；
[0955][0956]1‑
甲基
‑9‑
(1
‑
吗啉基丙
‑2‑
基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0957][0958]4‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；
[0959][0960]3‑
氟
‑1‑
甲基
‑9‑
(1
‑
吗啉基丙
‑2‑
基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0961][0962]4‑
(2
‑
(3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；
[0963][0964]9‑
(1
‑
(二乙基氨基)丙
‑2‑
基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0965][0966]
n,n
‑
二乙基
‑2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；
[0967][0968]9‑
(1
‑
(二乙基氨基)丙
‑2‑
基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0969][0970]
n,n
‑
二乙基
‑2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；
[0971][0972]9‑
(1
‑
(二乙基氨基)丙
‑2‑
基)
‑3‑
氟
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0973][0974]
n,n
‑
二乙基
‑2‑
(3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；
[0975][0976]9‑
(3
‑
(二乙基氨基)丙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0977][0978]
n,n
‑
二乙基
‑3‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；
[0979][0980]9‑
(3
‑
(二乙基氨基)丙基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0981][0982]
n,n
‑
二乙基
‑3‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；
[0983][0984]9‑
(3
‑
(二乙基氨基)丙基)
‑3‑
氟
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0985][0986]
n,n
‑
二乙基
‑3‑
(3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；
[0987][0988]2‑
((2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)氨基)乙醇；
[0989][0990]
2,2'
‑
((2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)氮烷二基(azanediyl))二乙醇；
[0991][0992]
2,2'
‑
((2
‑
(7
‑
羟基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)氮烷二基)二乙醇；
[0993][0994]4‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)
‑3‑
甲基吗啉；
[0995][0996]9‑
(2
‑
(3
‑
甲基吗啉基)乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0997][0998]9‑
(2
‑
(2,6
‑
二甲基吗啉基)乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[0999][1000]9‑
(2
‑
(3,3
‑
二甲基吗啉基)乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[1001][1002]
n,n
‑
二甲基
‑1‑
(9h
‑
吡啶并[2,3
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑2‑
胺；
[1003][1004]1‑
(9h
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺。
[1005]
在一些实施方式中，本发明提供上述任何化合物的甲酸盐。在一些实施方式中，本发明提供上述任何化合物的柠檬酸盐。在一些实施方式中，本发明提供上述任何化合物的盐酸盐。
[1006]
在一些实施方式中，本发明提供包含式i所示化合物或药学上可接受的赋形剂的药物组合物。本文还提供包含式ia或式ib或式ic所示化合物的药物组合物。本文还提供包含式id所示化合物的药物组合物。
[1007]
在进一步的方面，本发明提供式iii所示化合物或其盐、水合物或异构体：
[1008][1009]
其中：
[1010]
r1是h或c1‑6烷基；
[1011]
w选自：cr
3a
和n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[1012]
x选自：cr
3b
和n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[1013]
y是cr
3c
；
[1014]
z选自：cr
3d
和n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[1015]
r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立选自：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、芳氧基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or4、
‑
c0‑6烷基
‑
nr4r5、
‑
sr4、
‑
c(o)r4、
‑
c0‑6烷基
‑
c(o)or4、
‑
c(o)nr4r5、
‑
n(r4)c(o)r5、
‑
n(r4)c(o)or5、
‑
n(r4)c(o)nr4r5、
‑
op(o)(or4)2、
‑
s(o)2or4、
‑
s(o)2nr4r5、
‑
cn、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[1016]
或者，毗邻原子上的两个r2基团可与它们相连的原子组合形成选自下组的一员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；和
[1017]
r4、r5、r6和r7各自独立选自：h、c1‑6烷基和c1‑6烷基
‑
oh。
[1018]
在式(iii)的一组实施方式中，
[1019]
r1是h或c1‑6烷基；
[1020]
w是cr
3a
；
[1021]
x是cr
3b
；
[1022]
y是cr
3c
；和
[1023]
z是n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物。
[1024]
在式(iii)的另一组实施方式中，
[1025]
r1是h或c1‑6烷基；
[1026]
w是cr
3a
；
[1027]
x是n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[1028]
y是cr
3c
；和
[1029]
z是cr
3d
。
[1030]
在式(iii)的还有另一组实施方式中，
[1031]
r1是h或c1‑6烷基；
[1032]
w是n，其中n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[1033]
x是cr
3a
；
[1034]
y是cr
3c
；和
[1035]
z是cr
3d
。
[1036]
在一些实施方式中，式(iii)化合物或其盐、水合物或异构体是其中r1为h的化合物。
[1037]
在一些实施方式中，式(iii)化合物或其盐、水合物或异构体是其中r1为c1‑6烷基
的化合物。
[1038]
在一些实施方式中，式(iii)化合物不是1
‑
(9h
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺或1
‑
氨基
‑3‑
(3,6
‑
二溴
‑
9h
‑
咔唑
‑9‑
基)丙
‑2‑
醇。
[1039]
在一些实施方式中，提供式(iii)化合物的甲酸盐。
[1040]
在一些实施方式中，提供式(iii)化合物的柠檬酸盐。
[1041]
在一些实施方式中，提供式(iii)化合物的盐酸盐。
[1042]
在一些实施方式中，提供包含式(iii)化合物的药物组合物。
[1043]
本发明的化合物和组合物还可包括盐、水合物和前药形式。本发明的化合物和组合物还可包括式i、ia、ib、ic、id、ii和/或iii所示化合物的异构体和代谢物。
[1044]
本发明的化合物可以是盐形式。盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、膦酸(盐)、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、糖酸盐(saccharate)、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和、双羟萘酸(即，1,1'
‑
亚甲基
‑
二
‑
(2
‑
羟基
‑3‑
萘甲酸))盐。其它的盐包括但不限于：无机碱的盐包括碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；铝盐；和铵盐。有机碱的其它盐，包括与二乙胺、二乙醇胺、葡甲胺和n,n'二苄基乙二胺形成的盐。在一些实施方式中，本发明提供盐酸盐。
[1045]
在一些实施方式中，本发明的化合物包含任选进一步氧化的氮原子，即，所述化合物是n
‑
氧化物。仅为举例，在一实例中，式(i)所示化合物的吡啶并
‑
吲哚基环体系中的氮原子氧化成相应的n
‑
氧化物。
[1046]
在一些实施方式中，本文所述的化合物作为前药递送和/或配制。在一些实施方式中，本文所述的任何化合物是酯前药。在另一实施方式中，本文所述的任何化合物是酰胺前药。在进一步的实施方式中，所述前药部分包含能够选择性靶向骨结构的偶联基团。此类基序(motif)的例子描述于通过引用纳入本文的erez等.,bioorg.med.chem.lett.2008,18,816
‑
820和neale等.,bioorg.med.chem.lett.2009,19,680
‑
683。因此，式(i)、式(ii)和/或式(iii)所示化合物的雌二醇偶联物和/或双膦酸盐偶联物应包括在本文所示实施方式的范围内。
[1047]
本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的各种方法制备(参见《综合有机转化》(comprehensive organic transformations)richard c.larock,1989)。本领域技术人员应知晓制备所述化合物的其它方法可用于本发明。合成式i、式ii和式iii所示化合物的示范性方法描述于实施例部分和以下流程1中。
[1048]
流程1
[1049][1050]
从化合物1开始，与包含离去基团的化合物2的反应提供式i或式ii所示化合物。各种离去基团是合适的，包括但不限于：卤素、活化酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或任何其它合适的离去基团，能够将基团连接在核心环体系的9
‑
位的任何其它离去基团。式iii所示化合物任选转化成式i或式ii所示化合物。如果r2是甲氧基，可采用所述工艺，例如乙酸配制的hbr或三溴化硼，或任何其它合适的工艺，通过脱甲基化将其任选转化成羟基。式i或式ii所示化合物可任选包括n
‑
氧化物，这些n
‑
氧化物可利用，例如间氯过氧苯甲酸(chloroperbenzoic acid)，通过氧化来制备。
[1051]
iv.促进骨形成的方法
[1052]
在另一方面，本发明提供通过给予有此需要的对象治疗有效量的本发明化合物(例如，以上部分iii中所述的式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物或组合物)，来促进该对象中骨形成的方法。
[1053]
在一些实施方式中，本发明提供促进有此需要的对象中骨形成的方法，包括给予该对象治疗有效量的式ii所示化合物或其盐、水合物或异构体：
[1054][1055]
其中：
[1056]
w选自cr
3a
或n，其中n任选氧化为相应的n
‑
氧化物；
[1057]
x选自cr
3b
或n，其中n任选氧化为相应的n
‑
氧化物；
[1058]
y选自cr
3c
或n，其中n任选氧化为相应的n
‑
氧化物；
[1059]
z选自cr
3d
或n，其中n任选氧化为相应的n
‑
氧化物；
[1060]
r
n
选自下组：nr6r7、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基包含约5到约10个环原子，其中至少一个环原子是氮，其中r
n
的任一n任选氧化成相应的n
‑
氧化物；
[1061]
r1是
‑
c1‑6烷基
‑
；
[1062]
r2、r
3a
、r
3b
、r
3c
和r
3d
各自独立选自下组：h、卤素、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6烷氧基、c1‑6卤代烷氧基、c1‑6烷基
‑
oh、
‑
or4、
‑
c0‑6烷基
‑
nr4r5、
‑
sr4、
‑
c(o)r4、
‑
c0‑6烷基
‑
c(o)or4、
‑
c(o)nr4r5、
‑
n(r4)c(o)r5、
‑
n(r4)c(o)or5、
‑
n(r4)c(o)nr4r5、
‑
op(o)(or4)2、
‑
s(o)2or4、
‑
s(o)2nr4r5、
‑
cn、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[1063]
或者，毗邻原子上的两个r2基团可与和它们相连的原子组合形成选自下组的成员：环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；和
[1064]
r4、r5、r6和r7各自独立选自下组：h、c1‑6烷基和c1‑6烷基
‑
oh；
[1065]
藉此促进该对象中的骨形成。
[1066]
在一些实施方式中，r1是
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
，其中r
1a
、r
1b
和r
1c
各自独立选自：h、甲基和乙基，其中基团
‑
c(r
1a
)2‑
[c(r
1b
)2]
q
‑
[c(r
1c
)2]
t
‑
中的碳原子总数不超过6；
[1067]
下标q是0
‑
4的整数；和
[1068]
下标t是0
‑
4的整数；
[1069]
前提是当：
[1070]
a)q和t之和是1，并且
[1071]
b)如果存在的话，r6或r7任一是h或c1‑6烷基时；
[1072]
r
1a
和r
1b
中至少一个不是h；和
[1073]
前提是当q和t之和是2时：
[1074]
a)r2不是h，和
[1075]
b)如果存在的话，r6和r7中至少一个不是h或甲基。
[1076]
在一些实施方式中，所述化合物选自下组：
[1077]9‑
(2
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[1078]9‑
(2
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚；
[1079]
n,n
‑
二甲基
‑1‑
(9h
‑
吡啶并[2,3
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑2‑
胺；
[1080]
n,n
‑
二甲基
‑1‑
(9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑2‑
胺；
[1081]1‑
(9h
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；
[1082]1‑
(7
‑
甲氧基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；
[1083]1‑
(2
‑
甲氧基
‑
9h
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺；
[1084]4‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；
[1085]
n,n
‑
二乙基
‑3‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；
[1086]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[1087]2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑1‑
胺；
[1088]
n,n
‑
二乙基
‑2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺；
[1089]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[1090]4‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)吗啉；
[1091]4‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉；
[1092]7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(1
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[1093]9‑
(2
‑
(4h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)乙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[1094]2‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑；
[1095]5‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑；
[1096]9‑
(2
‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)乙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[1097]9‑
(3
‑
(4h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)丙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；
[1098]2‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)
‑
1,3,4
‑
噁二唑；
[1099]5‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)
‑
1,2,4
‑
噁二唑；
[1100]9‑
(3
‑
(1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)丙基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚；和
[1101]2‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基乙胺；
[1102]
或它们的盐、水合物或异构体。
[1103]
在一些实施方式中，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的式ii所示化合物的甲酸盐或柠檬酸盐。
[1104]
本领域技术人员应理解，骨形成可以是局部的、全身性的或既是局部的又是全身性的。在一些实施方式中，骨形成是局部的。需要局部骨形成的对象可以具有任何各种微恙或疾病状态(包括但不限于：衰弱的骨、骨折的骨，或特征在于骨量低的疾病或病症，如上文所述)。在一些实施方式中，所述对象需要脊柱融合、关节固定术或矫型、牙齿或牙周合成骨移植或植入。在一些实施方式中，本发明提供在受损或局部病症的部位促进骨形成的方法。在一些实施方式中，本发明包括融合骨的方法(例如，在受损部位)。在一些实施方式中，所述受损部位是外科手术部位。在其它实施方式中，所述受损是骨折或衰弱的骨或牙周疾病。
[1105]
在一些实施方式中，骨形成是全身性的。全身性骨形成是指在对象的整体上形成骨，并且能够影响该对象体内的所有骨。需要全身性骨形成的对象可罹患各种微恙或疾病状态。在一些实施方式中，该对象罹患骨量低表型疾病、骨折或牙周疾病。在一些实施方式中，该对象罹患骨量低表型疾病。可通过本领域技术人员已知的各种方法测定低骨量。例如，骨量低的特征在于t
‑
评分低于约
‑
0.5。骨量低表型疾病可包括骨质疏松症、骨质减少和骨质疏松
‑
假神经胶质瘤综合征(oppg)。在一些其它实施方式中，所述骨量低表型疾病可以是骨质减少或骨质疏松
‑
假神经胶质瘤综合征(oppg)。
[1106]
按照各种方法，利用本发明的化合物或组合物可以实现局部和/或全身性骨形成。以下章节vii描述了本发明化合物和组合物(例如，式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物或组合物)的配制及给药方法。在一些实施方式中，促进骨形成的方法包括给有此需要的对象植入本文所述的医学装置(例如，以下章节viii中所述)。
[1107]
促进骨形成的方法可用于治疗特征在于继发性诱导性骨质疏松(低骨量)的疾病，包括但不限于：软骨病、多发性骨纤维异常增殖症、成骨不全症、佩吉特病、类风湿性关节炎、零重力、骨关节炎、长期不活跃或无法移动、关节融合术、骨髓炎、库欣病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、胃切除术、继发性诱导性骨质疏松、停经、库欣症、库欣综合征、糖尿病、糖尿病、饮食失调、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进症、高泌乳素血症、克莱里菲尔特综合征、甲状腺疾病、特纳综合征、类固醇引起的骨质疏松症、癫痫或抑郁症引起的骨质疏松、无法移动、关节炎、癌症引起的继发性骨质疏松、促性腺激素释放激素激动剂引起的骨量低，甲状腺药物治疗引起的低骨量，地仑丁(苯妥英)、双丙戊酸钠诱导低骨量、化疗引起的骨量低、免疫抑制剂引起的低骨量、血液稀释剂引起的骨量低、格雷夫斯病、幼年型类风湿性关节炎、吸收不良综合征、神经性厌食症、肾病、抗惊厥治疗(如用于癫痫)、糖皮质激素治疗(如用于类风湿关节炎、哮喘)、免疫抑制治疗(如用于癌症)，营养不足(尤其是钙，维
生素d)，运动过量导致停经(无生理周期)、吸烟、酗酒、妊娠相关性骨质疏松症、铜缺乏、2型二元氨基酸尿症、沃纳综合征，豪伊杜切尼综合征、幼年畸型骨外層肥厚(hyperostosis corticalis deformans juvenilis)、2型甲基丙二酸尿症、胱硫醚β合成酶缺乏、依西美坦、高免疫球蛋白e(ige)综合征、血色病、辛格尔顿莫顿综合征、β地中海贫血(纯合子)、反射性交感神经营养不良、结节病、温彻斯特综合症、h
‑
s综合征(hallermann
‑
streiff syndrome，hss)、环丙孕酮、甘油激酶缺乏症、b
‑
d
‑
b综合征(bonnet
‑
dechaume
‑
blanc syndrome)、泼尼松龙、肝素、骨发育异常性老年状皮肤、托格骨溶解综合征、睾丸切除术、法布里病、假性早老综合征(pseudoprogeria syndrome)、w
‑
r综合征(wolcott
‑
rallison syndrome)、强直性脊柱炎、骨髓瘤、婴儿型全身性玻璃样变性、奥尔布赖特遗传性骨营养不良、神经性厌食，自身免疫性淋巴增生综合征、布朗塞卡尔综合征、d
‑
b贫血(diamond
‑
blackfan anemia)、饮食失调、乳溢高泌乳素血症(galactorrhoea
‑
hyperprolactinaemia)、性腺发育不全、肾脏病症、门克斯病、更年期、神经炎、fsh耐受导致的卵巢机能不全、家族性卵巢机能不全、过早衰老、原发性胆汁性肝硬化、泌乳素瘤、家族性泌乳素瘤、肾性骨营养不良、溃疡性结肠炎、重量不足、沃纳综合征、骨肿瘤、骨癌症、脆骨病、骨坏死、先天性成骨不全、延迟性成骨不全、和牙周病。本领域技术人员应理解，其它类型的病症、疾病和治疗可导致骨质疏松症。
[1108]
可以根据本领域技术人员已知的各种方法检测骨形成。检测骨形成的方法包括但不限于：uct(微ct)、双重x
‑
射线吸收(骨密度)、超声、qct、spa、dpa、dxr、sexa、qus、x
‑
射线，在外科手术操作期间利用人眼，茜素红s、血清骨钙素、血清碱性磷酸酶、血清骨gla
‑
蛋白(bgp)、骨矿物质含量、血清钙、血清磷、钽标记物和血清igf
‑
1。
[1109]
可利用许多骨形成的标记物检测和/或定量测定骨的形成量，包括骨密度。在一些实施方式中，可以通过骨密度有0.1％的增加了证明骨形成。在其它实施方式中，可以通过骨密度有0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％、500％、600％、700％、800％、900％或1000％或更高的增加证明骨生长。可以通过包括t
‑
评分和z
‑
评分在内的各种不同方法检测骨密度。z
‑
评分是在患者年龄和性别的平均值以上或以下的标准偏差数。t
‑
评分是在与患者同一性别的30岁健康成年人的平均值以上或以下的标准偏差数。骨量低的特征在于t
‑
评分为
‑
1到
‑
2.15。骨质疏松症的特征在于t
‑
评分低于
‑
2.15。t
‑
评分或z
‑
评分的改进表明骨生长。可在骨架的各种位置，例如脊柱或髋部检测骨密度。本领域技术人员应该知道检测骨密度的其它方法可用于本发明。
[1110]
v.治疗肾损害的方法
[1111]
在另一方面，本发明提供治疗肾损害的方法，该方法给予罹患肾损害的对象治疗有效量的本发明化合物(例如，式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物，如以上章节iii所述)。
[1112]
肾损害可由本领域技术人员已知的各种疾病导致。在一些实施方式中，肾损害由感染、辐射、毒素、脱水或外伤所致。导致肾损害的毒素包括但不限于：化学品、毒物和化疗剂。本领域技术人员应理解，本发明方法可治疗肾损害的其它诱因。
[1113]
可由本发明化合物治疗的肾损害包括急性肾衰竭。急性肾衰竭也称为急性肾脏衰竭或急性肾脏损伤。急性肾衰竭导致正常情况下应由肾脏排出的含氮(脲和肌酸酐)和非含氮废产物滞留。根据肾脏功能障碍的严重程度和持续时间，这种积累伴有代谢紊乱，例如代
谢性酸中毒(血液酸化)和高钾血症(钾水平升高)，体液平衡改变和对其它器官体系的影响。急性肾衰竭的特征在于少尿或无尿(尿产生减少或停止)，但非少尿急性肾衰竭也可能发生。
[1114]
对象可以表征为处于(1)急性损害；(2)肾脏损害导致损伤；(3)急性肾衰竭；和(4)肾功能丧失的风险下。急性肾脏损害的风险的特征在于在6小时期间血清肌酸酐增加1.5倍或尿产量<0.5ml/kg体重。当在12小时期间，血清肌酸酐达到2.0倍或尿产量<0.5ml/kg体重，发生损伤。当在24小时期间，血清肌酸酐达到3.0倍或者肌酸酐>355μm(上涨>44)或者尿产出低于0.3ml/kg体重，发生衰竭。当一对象具有持久的急性肾衰竭或有超过4周完全丧失肾脏功能，则发生肾功能丧失。
[1115]
除非病因是明显的并且适当的筛选研究确定是无益的，否则可在急性肾衰竭情况下进行肾脏活检，以提供确定的诊断并且有时可为预后提供思路。
[1116]
本发明的肾治疗剂可用于肾脏受损的或处于慢性肾衰竭风险下的对象。本文所用的对象是处于慢性肾衰竭中或在慢性肾衰竭风险下，或在需要换肾治疗(即，长期血透，持续腹膜透析或肾移植)的风险下，如果合理预计该对象患有功能性肾单元逐渐丧失相关的肾功能逐渐丧失的话。具体的对象是否处于慢性肾衰竭中或在慢性肾衰竭风险下是相关医学或兽医学领域的普通技术人员可常规做出的决定。处于慢性肾衰竭中或在慢性肾衰竭风险下，或在需要换肾治疗的风险下的对象包括但不限于以下：可以视为患有慢性肾衰竭、晚期肾病、慢性糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、慢性肾小球肾炎、遗传性肾炎，和/或肾发育不良的对象；活检显示肾小球肥大，肾小管肥大，慢性肾小球硬化症、肾细胞癌和/或慢性肾小管间质硬化的对象；超声、mri、cat扫描或其它非侵入性检查显示肾间质纤维化的对象；尿沉淀物中存在数量不寻常的明显脱落物的对象；具有gfr的对象，该gfr长期低于该对象预计的gfr的约50％，更尤其是低于约40％、30％或20％；体重至少约50kg和gfr长期低于约50ml/min，更尤其是低于约40ml/min、30ml/min或20ml/min的人类男性对象；体重至少约40kg和gfr长期低于约40ml/min，更尤其是低于约30ml/min、20ml/min或10ml/min的人类女性对象；具有的功能性肾单元数低于其它健康对象具有的功能性肾单元数的约50％，更尤其是低于约40％、30％或20％的对象；只有一个肾脏的对象；和作为肾脏移植受者的对象。
[1117]
vi.治疗癌症的方法
[1118]
本发明的化合物和组合物也可用于治疗癌症。因此，本发明的一些实施方式提供治疗癌症的方法。所述方法包括给予有此需要的对象治疗有效量的本发明化合物(例如，式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物，如以上章节iii所述)。
[1119]
在一些实施方式中，本发明的化合物可用于治疗增殖性疾病，例如癌症、白血病和细胞增殖不受控相关的其它疾病，例如银屑病和再狭窄。如本文所定义的，可以通过在体外全细胞试验中抑制细胞增殖的能力来显示本发明范围内的抗增殖作用，例如利用细胞系a549、ht29、saos
‑
2、hela或mcf
‑
7中的任一种，或通过在适当试验中表现出cdk酶(例如，cdk2或cdk4)抑制作用来显示本发明范围内的抗增殖作用。利用此类细胞系和酶试验可以测定某化合物是否为在本发明中是抗增殖性的。
[1120]
本文所用的术语“癌症”包括但不限于以下癌症：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲
状腺癌、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道、肾癌、骨髓样病症、淋巴样病症、霍奇金瘤、毛细胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统的癌及白血病。本领域技术人员应理解，其它癌症和增殖性疾病可以通过本发明的化合物和组合物治疗。
[1121]
在一些实施方式中，所述癌症是骨癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、子宫颈癌、肺癌、胰腺癌、髓母细胞瘤、肝癌、甲状旁腺癌、子宫内膜癌或乳腺癌。在一些实施方式中，所述癌症是骨癌。在一些实施方式中，所述癌症是特征在于继发性骨量低的癌症，包括但不限于乳腺癌和前列腺癌。在一些实施方式中，所述癌症是转移到骨的癌症。
[1122]
vii.配制和给药
[1123]
在一些实施方式中，本发明提供包含本文所述化合物(例如，式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物或组合物，如以上章节iii所述)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在其它实施方式中，所述组合物还包含骨助长基质。
[1124]
本发明的组合物可以是含有拮抗剂和药学上可接受的运载体的药物组合物形式。药学上可接受的运载体是本领域熟知的，包括水性溶液，例如生理缓冲盐水或其它缓冲液或溶剂或载体，例如乙二醇、甘油、油，例如橄榄油或可注射的酯。药学上可接受的运载体的选择部分取决于化合物的化学性质。
[1125]
可采用本领域技术人员已知的不同方式配制本发明的化合物。药学上可接受的运载体部分取决于给予的具体组合物以及用于给予该组合物的具体方法。因此，本发明的药物组合物有各种合适的制剂(参见，例如《雷明顿药物科学》(remington’s pharmaceutical sciences)，第20版，2003，同上)。
[1126]
药学上可接受的运载体可包括用于，例如稳定组合物或增加其吸收的生理学上可接受的化合物，或所需的其它赋形剂。生理学上可接受的化合物包括，例如碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或右旋糖，抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽，螯合剂、低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。本领域技术人员应知晓，药学上可接受的运载体，包括生理学上可接受的化合物取决于，例如给药途径及其具体的理化特征。
[1127]
此类运载体在所采用的剂量和浓度下通常对受者无毒。此类组合物的制备通常需要混合治疗剂与缓冲液、抗氧化剂，例如抗坏血酸、低分子量(少于约10个残基)多肽、蛋白质、氨基酸、碳水化合物，包括葡萄糖、麦芽糖、蔗糖或糊精，螯合剂，例如edta，谷胱甘肽和其它稳定剂及赋形剂。中性缓冲盐水或与非特异性血清白蛋白混合的盐水是示范性的合适稀释剂。
[1128]
给予个体的本发明化合物或组合物(例如，式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物或组合物，如本文所述)的量部分取决于疾病和/或损伤的程度。本领域熟知为诊断或治疗过程而测定试剂的有效给予量的方法，包括i期、ii期和iii期临床试验，或先导和关键试验(pilot and pivotal trials，fda审批途径)。全身性给药时，药剂的给药剂量通常是约0.01to 200mg/kg体重，直接给予杀伤部位上是约0.1
‑
100μm的浓度。
[1129]
化合物或组合物的总量可以作为一次剂量给予对象，例如作为大丸剂或通过输注在相对较短的时期给予，或者可采用分级治疗方案给予，其中在较长的时期给予多个剂量。本领域技术人员应知晓将有效量提供到一个或多个受伤区域所需的具体化合物或组合物
的浓度取决于许多因素，包括年龄和对象的整体健康情况以及给药途径、待给予的治疗数量和化合物的性质。鉴于这些因素，技术人员会为治疗目的调整具体的剂量以获得有效促进骨形成的有效量。
[1130]
药物组合物优选单位剂型。在此类形式中，制剂再分为含有适当量活性组分的多个单位剂量。单位剂型可以是包装制品，该包装含有不连续量的制品，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是包装形式的适当数量的任何这些单位剂型。如果需要，组合物还可以含有其它相容的治疗剂。优选的药物制品可以在缓释制剂中递送本发明化合物。
[1131]
在一些实施方式中，本发明的方法包括以包含其它药物，例如抗生素、杀真菌剂和抗炎药的“鸡尾酒”形式施用本文所述的化合物。或者，所述方法可包括顺次给予患病个体本文所述的化合物和一种或多种其它药物以优化治疗方案。在此类优化的方案中，可以任何次序和任何组合施用药物，包括成粒抑制剂。
[1132]
要用本发明的化合物和组合物治疗的个体可以是任何哺乳动物，例如人或非人哺乳动物，例如灵长类动物、狗、猫、马、牛、山羊、绵羊、猪、小鼠或大鼠，或者任何市售可得的重要动物或家养动物。
[1133]
在一些实施方式中，要用本发明方法治疗的个体是已接受或正接受抗再吸收治疗剂的个体。例如，在一些实施方式中，抗
‑
再吸收疗剂可以与本发明的化合物或组合物同时给予。在一些实施方式中，抗
‑
再吸收治疗可以与利用本发明化合物或组合物的治疗顺次给予(抗
‑
再吸收治疗先于利用本发明化合物或组合物的治疗，或者利用本发明化合物或组合物的治疗先于抗
‑
再吸收治疗)。在一些实施方式中，个体原先用抗
‑
再吸收剂治疗过。在一些实施方式中，可以在本发明化合物的疗程的第一部分用抗
‑
再吸收剂同时治疗个体，但在该疗程的第二部分停止用抗
‑
再吸收剂的治疗。在一些实施方式中，要根据本发明方法治疗的个体未用抗
‑
再吸收剂治疗过。在一些实施方式中，用本发明的化合物或组合物治疗后，再用抗
‑
再吸收剂治疗个体。
[1134]
在一些实施方式中，全身性给予本发明的化合物和组合物。在一些实施方式中，局部给予本发明的化合物和组合物。
[1135]
a.全身性递送
[1136]
在一些实施方式中，全身性给予本发明的化合物和组合物。本发明化合物和组合物的全身性给药可以用于，例如治疗特征在于骨量低的疾病或病症，例如骨质疏松症。
[1137]
可将本发明的药物组合物制备成用于通过各种不同途径给药。通常，依据给药方式选择运载体类型。可将药物组合物制备成用于任何合适的给药方式，包括，例如局部、口服、经鼻、鞘内、直肠、阴道、舌下或胃肠外给药，包括皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内、海绵体内、耳道内或尿道内注射或输注。药物组合物(例如，用于口服给药或通过注射递送)可以是液体(例如，酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液)的形式。液体药物组合物可以包括，例如以下的一种或多种：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水，林格氏溶液、等渗氯化钠、可作为溶剂或悬浮介质的不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。胃肠外制剂可以封装在安瓿中，一次性注射器或玻璃或塑料制成的多剂量小瓶。使用生理盐水是优选的，可注射的药物组合物优选无菌的。
[1138]
本发明的制剂也适合在所有身体空间/腔给药，包括但不限于胸膜、腹膜、头盖骨、纵隔、心包、滑囊或法氏囊、硬膜外、鞘内、眼内、关节内、椎间盘内、脊髓内、脊柱周围(perispinal)等。
[1139]
适合口服给药的制剂包括：(a)液体溶液，例如悬浮在稀释剂，例如水、盐水或peg 400中有效量的本发明；(b)各自含有预定量活性成分的胶囊、药囊、储库或片剂，如液体、固体、颗粒或明胶；(c)合适液体配制的悬浮液；(d)合适的乳液；和(e)贴剂。药物形式可包含以下的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂，着色剂、填料剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、色素、崩解剂和药学上相容的载体。锭剂形式可以包含调味剂，例如，蔗糖配制的活性成分，以及在惰性基质，例如明胶和甘油或蔗糖中包含活性成分的软锭剂和除活性成分外，含有本领域已知载体的阿拉伯胶乳液，凝胶等。
[1140]
为在单次剂量后作长期治疗，还可将本发明的化合物包含在缓释制剂中。在一个实施方式中，优选将所述制剂制成微球的形式。可将微球制备成化合物与生物可降解的控释材料以及任选的其它药物(视治疗需求)的均匀基质。优选将微球制备成适合渗滤和/或注射的尺寸，并作全身性注射，或直接注射到治疗部位。
[1141]
一些缓释实施方式包括生物可降解的和/或缓慢溶解的聚合物。这种聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、低和中分子量的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物(potassium methacrylatedivinylbenzene copolymer)、聚乙烯醇、淀粉、淀粉衍生物、微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素和纤维素衍生物、β环糊精、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、葡聚糖、西罗组康(scierozlucans)、甘露聚糖、黄原胶、海藻酸及其衍生物、糊精衍生物、单硬脂酸甘油酯、半合成甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钠、滑石粉、苯甲酸钠、硼酸和胶体二氧化硅。
[1142]
本发明的缓释剂还可以包括辅助剂，如淀粉、预凝胶淀粉、磷酸钙甘露糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、微晶纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、淀粉溶液、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅、单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、蜡，和单、双和三取代甘油酯。还可基本上如wo94/06416所述制备缓释剂。
[1143]
b.局部递送
[1144]
在一些实施方式中，本发明的化合物和组合物局部给予。本发明化合物和组合物的局部给药可用于，例如骨质治愈、融合(关节固定术)、矫型重建和牙周修复。在一些实施方式中，局部给药包括给予化合物或组合物连同能将该化合物维持在体内施用部位或能提供结构加载物的合适运载体材料。在一些实施方式中，所述运载体是生物相容的基质，其是体内生物可降解或可再吸收的和/或多孔的，从而足以进行细胞浸润。在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物(例如，式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物或组合物)通过可植入的医学装置局部给予。
[1145]
本发明的化合物和组合物可与合适的递送或支持系统(例如，本文所述的支架或基质)联用应用于临床。如本文披露的，所述基质可与式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物或组合物联用，从而在哺乳动物体内可靠且可再现地诱导骨形成。所述基质优选包括多孔材料的颗粒。所述孔的纬度优选允许祖细胞迁移入所述基质，随后进行分化和增
殖。在一些实施方式中，所述基质的孔径是至少55μm，例如，至少5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、250、300、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000μm。可通过将颗粒材料紧密填塞成跨越骨缺损的形状，或者视需要构建材料来装配基质，所述材料是生物相容的，优选在体内生物可降解或可再吸收的，从而用作“临时支架”和基底以便募集迁移祖细胞，并作为它们后续锚定和增殖的基底。在一些实施方式中，所述支架或基质包含网格结构、泡沫结构、海绵结构或纤维结构。
[1146]
用于递送本发明化合物的支架或基质可包括合成和/或生物学材料。在一些实施方式中，所述支架或基质包含天然产生的聚合物、合成的生物可降解聚合物、合成的非生物可降解聚合物、生物陶瓷、生物玻璃或它们的组合。本领域已知的用于支架的天然和合成聚合物、生物陶瓷和生物玻璃。参见，例如通过引用纳入本文的dhandayuthapani等.,“聚合物科学国际杂质”(international journal of polymer science),第2011卷,文章id 290602(2011)。天然聚合物包括但不限于蛋白质(例如，丝、胶原、明胶、纤维蛋白原、弹性蛋白、角蛋白、肌动蛋白和肌球蛋白)、多糖(例如，纤维素、直链淀粉、葡聚糖、几丁质、壳多糖和氨基葡聚糖)和多核苷酸(例如，dna和rna)。合成聚合物包括但不限于：pla、pga、plla、plga、pcl、pldla、pds、pgcl、pea、pca、pdlla、peu和pbt。生物陶瓷和生物玻璃包括但不限于hap、tcp、cp陶瓷、bcp和tcp。在一些实施方式中，所述支架或基质是水凝胶支架、纤维素支架、微球支架、聚合物
‑
生物陶瓷复合支架或非细胞支架。
[1147]
在一些实施方式中，所述支架或基质是骨助长基质。合适的骨助长基质材料的非限制性例子包括，例如胶原；乙醇酸、乳酸和丁酸的均聚物或共聚物，包括它们的衍生物；和陶瓷、羟基磷灰石、磷酸三钙和其它磷酸钙及硫酸钙。可用于本发明的其它材料包括但不限于：kryptonite骨水泥(dr集团公司
‑
doctors research group,牛津，康涅狄格州)和genex骨移植物(生物复合物公司
‑
biocomposites,威尔明顿，北卡罗来纳州)。还可利用这些基质材料的组合。骨助长基质还可包括结构支持物，例如钙盐、硫酸钙、磷酸钙、磷酸钙水泥、羟基磷灰石、基于珊瑚的羟基磷灰石(ha)、磷酸二钙、磷酸三钙(tcp)、碳酸钙、胶原、煅石膏、磷蛋白、硼硅酸盐、生物相容陶瓷、磷酸钙陶瓷、聚四氟乙烯、硫酸盐或水凝胶。
[1148]
在一些实施方式中，骨助长基质包含骨助长剂和任选的结构支持物。所述骨助长剂可以是促进骨形成的任何试剂。在一些实施方式中，所述骨助长剂是骨同种移植物、骨自体移植物、脱钙骨或牙周韧带细胞。
[1149]
c.组合治疗
[1150]
实施本发明方法时，药物组合物可单用，或可与其它治疗或诊断试剂联用。与本发明方案联用的其它药物可以单独给予，或者组合方案所用的一种或多种药物可以一起，例如在一混合物中给予。如果一种或多种药物单独给予，各药物的给药时间和进度可以不同。其它治疗或诊断剂可以在与本发明化合物相同的时间给予、单独给予或在不同时间给予。
[1151]
在一些实施方式中，本文所述的化合物或组合物(例如，式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物或组合物)与一种或多种其它治疗剂组合给予。当本发明的化合物与另一药剂组合时，二者可共同给予或分别给予。共同给予包括在给予本发明化合物的0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内，以及在1到7天内(例如，1、2、3、4、5、6或7天)，1到4周内(例如，1、2、3或4周)，或在1或6个月内(例如，1、2、3、4、5或6个月)内给予其它药剂。共同给予还包括同时、大致同时(例如，彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内，或在同一天)或以任
何顺序顺次给予其它药剂和本发明化合物。在一些实施方式中，共同给予包括给予另一药剂(例如，抗再吸收剂)一定时期(例如，数周、数月或数年)，然后给予式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物一定时期(例如，数日、数周、数月或数年)，再单独给予该其它药剂(例如，抗再吸收剂)或与式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物组合给予。在一些实施方式中，所述其它药剂和本发明化合物可每天各自给药一次、两次、三次或更多次，从而提供优选的每日剂量水平。
[1152]
在一些实施方式中，可通过共同制剂实现共同给药，即，制备同时包含本发明化合物和第二治疗剂(例如，抗再吸收剂)的单一药物组合物。在其它实施方式中，本发明的化合物和第二治疗剂分别配制。
[1153]
所述一种或多种其它药剂可以通过任何合适的手段递送。药物制品优选是单位剂型。在此类形式中，所述制品再分为含有适当量的抗再吸收剂和/或本发明化合物的多个单位剂量。单位剂型可以是包装制品，该包装含有不连续量的制品，例如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可以是适当数量的任何包装的形式。
[1154]
可存在任何合适量的一种或多种治疗剂，这取决于各种因素，包括但不限于：对象的体重和年龄、疾病的状态等等。与本发明化合物或组合物联用的一种或多种其它治疗剂的合适剂量范围包括约0.1ug到约10,000mg、或约0.1ug到约1000mg、或约0.1ug到约500mg、或约0.1ug到约1000ug、或约1ug到约1000mg、或约1ug到约500mg、或约1ug到约50mg、或约1ug到约1000ug、或约10ug到约1000mg、或约10ug到约500mg、或约10ug到约50mg、或约0.1mg到约10,000mg、或约1mg到约1000mg、或约10mg到约750mg、或约25mg到约500mg、或约50mg到约250mg。与本发明化合物或组合物联用的一种或多种其它治疗剂的合适剂量范围包括约1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg。
[1155]
所述一种或多种治疗剂与本发明化合物或组合物可以任何合适的重量比存在于本发明的组合物中，例如约1:100到约100:1(w/w)、或约1:50到约50:1、或约1:25到约25:1、或约1:10到约10:1、或约1:5到约5:1(w/w)。抗再吸收剂与本发明化合物的其它剂量和剂量比也适合于本发明的组合物和方法中。
[1156]
所述组合物还可含有其它相容的治疗剂。本文所述的化合物可彼此组合，与其它活性剂组合，或与单用无效，但可有助于活性剂疗效的辅助试剂组合。
[1157]
在一些实施方式中，对待用本发明方法治疗的个体组合或顺次给予本文所述的化合物或组合物(例如，式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物或组合物)与抗再吸收剂。抗再吸收药物包括减缓或阻断骨再吸收的那些药物。给予本文所述化合物或组合物和抗再吸收药物能够促进局部骨生长和/或全身性骨生长。在一些实施方式中，给予本发明的化合物或组合物与抗再吸收药物促进全身性骨生长。通过骨矿物质含量增加、骨密度增加和/或新骨生长实现骨生长。在其它实施方式中，局部应用本文所述化合物或组合物和抗再吸收药物实现全身性骨生长。
[1158]
可用于本发明方法的抗再吸收药物包括但不限于：狄诺塞麦、rankl抑制剂、二膦酸盐(例如，福善美(fosamax)、阿通内(actonel)或唑来膦酸(reclast))、选择性雌激素受体调节剂(serm)或类似物(例如，evista)、降钙素、降钙素类似物(例如，密盖息(miacalcic))、维生素d或维生素d类似物、catk抑制剂、前列腺素抑制剂或e型磷酸二酯酶
抑制剂。
[1159]
在一些实施方式中，所述抗再吸收剂是狄诺塞麦。
[1160]
可用于本发明方法的双膦酸盐可以是任何合适的双膦酸盐。在一些实施方式中，双膦酸盐是含氮的，如帕米膦酸盐(pamidronate，apd，阿可达)，奈立膦酸盐(neridronate)，欧帕膦酸盐(olpadronate)，阿仑膦酸盐(福善美)，伊班膦酸钠(boniva)，利塞膦酸钠(阿通内)和唑来膦酸盐(zometa)。在其它实施方式中，双膦酸盐是不含氮的，如依替膦酸盐(迪朵内尔
‑
didronel)、氯膦酸盐(骨佛
‑
bonefos，洛仑
‑
loron)和替鲁膦酸盐(斯立得
‑
skelid)。本领域技术人员应理解，其它二膦酸盐可用于本发明。
[1161]
可用于本发明的serm可以是任何合适的serm。在一些实施方式中，所述serm可以是氯米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、巴多昔芬、拉索昔芬或奥美洛昔芬(ormeloxifene)。本领域技术人员将理解，其它serm可用于本发明。
[1162]
所述抗再吸收药物也可以是任何合适的降钙素类似物或组织蛋白酶k抑制剂。在一些实施方式中，可用于本发明方法的降钙素类似物包括但不限于，密盖息。本领域技术人员应理解，其它降钙素类似物也可用于本发明。
[1163]
可用于本发明方法的维生素d类似物可以是任何合适的维生素d类似物。在一些实施方式中，可用于本发明方法的维生素d类似物包括但不限于：维生素d1(麦角钙化醇与光甾醇的分子复合物，1:1)、维生素d2(麦角钙化醇或骨化醇)、维生素d3(胆钙化醇)、维生素d4(22
‑
二氢麦角钙化醇)和维生素d5(谷甾醇
‑
sitocalciferol)。本领域技术人员应理解，其它维生素d类似物也可用于本发明。
[1164]
可用于本发明的rankl抑制剂包括抑制rankl活性的任何化合物。例如，rankl抑制剂包括但不限于，人单克隆抗体狄诺塞麦。本领域技术人员应理解，其它rankl抑制剂也可用于本发明。
[1165]
在一些实施方式中，对待用本发明方法治疗的个体组合或顺次给予本文所述的化合物或组合物(例如，式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物或组合物)与合成代谢剂。在一些实施方式中，所述合成代谢剂是甲状旁腺激素(pth)或其类似物(例如，特立帕肽(复泰奥
‑
forteo))。在一些实施方式中，所述合成代谢剂是硬化蛋白抗体(mab)抑制剂或式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物。
[1166]
viii.医学装置
[1167]
在一些实施方式中，本发明提供从结构支持物形成的医学装置，其中该结构支持物的可植入部分适合永久植入对象，其中该可植入部分附连于骨头，所述结构支持物具有包含本文所述式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物(例如，以上章节iii中)的至少部分涂层。在一些实施方式中，所述医学装置是矫形或牙周医疗装置。
[1168]
本发明的其它方面涉及医学植入物。此类医学装置和植入物包括，例如成骨装置和利用该装置修复软骨内骨和骨软骨缺损的方法，例如2006年8月10日公布的david rueger等的美国专利申请公布号20060177475以及颁布的美国专利号6,190,880、5,344,654、5,324,819、5,468,845、6,949,251、6,426,332和5,656,593和美国公布号2002/0169122、2002/0187104、2006/0252724和2007/0172479所教导的，它们的主题通过引用纳入本文。
[1169]
这些医学装置通常提供具有可植入部分的结构支持物，优选适合与骨和/或软骨
机械啮合，例如2006年8月10日公布的joseph vaccarino iii等的美国公布号2006/0178752所教导的，其主题通过引用纳入本文。这些骨植入物宜在其至少一部分上包含活性剂。如2006年8月24日公布的john dennis bobyn等的美国公布号2006/0188542所示(其主题通过引用纳入本文)，优选将活性剂配制成可以持续释放或至少两阶段释放方式局部递送至该植入物附近的骨。在后者中，第一阶段快速释放第一量的活性剂，第二和后续阶段逐渐释放第二量的活性剂，藉此调节活性剂刺激的骨形成作用。
[1170]
医学装置，例如骨植入物的特征在于具有本发明化合物或组合物(例如，式i、式ia、式ib、式ic、式ii或式iii所示化合物或组合物)的可植入部分，从而在体内促进较快速和更完整的骨形成。所述医学装置的可植入部分优选至少部分或完全涂覆或浸渍了本发明的化合物或组合物。在一些实施方式中，所述医学装置外部涂覆了本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，外部涂层完全涂覆结构支持物的可植入部分。在一些实施方式中，所述结构支持物(例如，基质或支架)在该支持物内，即，在内部包含本文所述的化合物或组合物。在一些实施方式中，所述结构支持物(例如，基质或支架)包含本文所述化合物或组合物的外部涂层，还在该支持物内，即，在内部包含所述化合物或组合物。
[1171]
在一些其他实施方式中，所述结构支持物的可植入部分包含骨助长基质。基质材料可以助长骨生长。这对于诸如牙齿和人工骨移植物部分等材料是理想的。或者，当可植入部分是负载轴承并且由，例如不锈钢形成时，这些可植入部分在形成具有本发明化合物或组合物涂层时可能是理想的。在这种情况下，最好再提供一个有助于新骨生长的单独的基质材料。
[1172]
在一些实施方式中，所述基质包含多孔材料的颗粒。孔的尺寸优选能使祖细胞迁移入所述基质并随后分化和增殖。在一些实施方式中，所述基质的孔径是至少5μm，例如至少5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、250、300、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000μm。在一些实施方式中，所述支架或基质包含网格结构、泡沫结构、海绵结构或纤维结构。
[1173]
本文所述装置中所用的支架或基质可包含合成和/或生物学材料。在一些实施方式中，所述支架或基质包含天然产生的聚合物、合成的生物可降解聚合物、合成的非生物可降解聚合物、生物陶瓷、生物玻璃或它们的组合。用于支架的天然和合成的聚合物、生物陶瓷和生物玻璃是本领域已知的。参见，例如dhandayuthapani等.,聚合物科学国际杂质(international journal of polymer science),第2011卷,文章id 290602(2011)，其通过引用纳入本文。天然聚合物包括但不限于：蛋白质(例如，丝、胶原、明胶、纤维蛋白原、弹性蛋白、角蛋白、肌动蛋白和肌球蛋白)、多糖(例如，纤维素、直链淀粉、葡聚糖、几丁质、壳多糖和氨基葡聚糖)和多核苷酸(例如，dna和rna)。合成聚合物包括但不限于：pla、pga、plla、plga、pcl、pldla、pds、pgcl、pea、pca、pdlla、peu和pbt。生物陶瓷和生物玻璃包括但不限于hap、tcp、cp陶瓷、bcp和tcp。在一些实施方式中，所述支架或基质是水凝胶支架、纤维素支架、微球支架、聚合物
‑
生物陶瓷复合支架或非细胞支架。
[1174]
在一些实施方式中，合适的基质包括具有海绵样结构、包含复合生物材料的那些，例如含有如磷蛋白和/或胶原的那些，如2006年8月24日公布的takashi saito的美国公布号2006/0188544中所教导的，其主题通过引用纳入本文。此类涂层包括，例如2006年9月14日公布的zongtao zhang等的美国公布号2006/0204542以及美国专利号6,949,251、5,298,
852、5,939,039和7,189,263(它们的主题通过引用纳入本文)中所教导的单层和多层涂层，并且可通过常规方法，包括这些文献中教导的方法制备。
[1175]
在一些实施方式中，所述基质是骨助长基质。在一些实施方式中，所述骨助长基质包含骨助长剂，例如骨同种移植物、骨自体移植物、脱钙骨或牙周韧带细胞。在一些其它实施方式中，所述骨助长基质可以是钙盐、硫酸钙、磷酸钙、磷酸钙水泥、羟基磷灰石、基于珊瑚的羟基磷灰石(ha)、磷酸二钙、磷酸三钙(tcp)、碳酸钙、胶原、煅石膏、磷蛋白、硼硅酸盐、生物相容陶瓷、磷酸钙陶瓷、聚四氟乙烯、硫酸盐、硼硅酸盐或水凝胶。本领域技术人员应理解，其它骨助长基质和骨诱导剂也可用于本发明。
[1176]
ix.鉴定治疗骨丧失的化合物的试验
[1177]
可以通过本领域技术人员已知的各种方法鉴定可用于本发明方法的化合物。本文描述了用于鉴定此类拮抗剂的几种示范性方法，包括基于细胞的体外技术(journal of bone and mineral research 2006,21(11),1738
‑
1749)。鉴定化合物的通用方法包括在受控条件下评估候选拮抗剂对骨形成的作用。优选采用针对活动物的微
‑
ct技术测定骨形成。优选的动物包括啮齿类动物，更优选灵长类动物。股骨、胫骨和脊椎骨是此类研究特别有用的对象。
[1178]
简言之，将试验动物用预定剂量的候选化合物处理。对照动物用对照溶液处理，优选非刺激性缓冲溶液或其它载体。当候选化合物在载体中递送时，对照溶液宜是不存在所述候选化合物的载体。可将多剂量的候选化合物给予测试动物，优选按照预定的给药时间表。给药时间表可以是在数天的时期，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25天或以上；数周的时期，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10周或以上；或其它的数月时期，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个月或以上。
[1179]
在示范性实施方式中，可对测试动物进行候选化合物的原位局部给药，其中对照动物接收等体积的不含候选化合物的对照溶液。合适剂量取决于所测试的具体候选化合物的性质。例如，给药时，应注意还可采用全身性给药(例如，通过口服或注射，例如静脉内、皮下或肌肉内)。通过雾化吸入、滴眼剂或经口摄取进行给药的用量应足以产生类似于采用全身注射达到的候选化合物血液水平。通过雾化吸入、滴眼剂或经口摄取递送以实现这些水平的候选化合物用量取决于所用的抑制剂性质，并且可以通过常规实验确定。
[1180]
一旦给药时间表完成，检查测试和对照动物，以确定存在骨形成的数量。这可以通过任何合适的方法来完成，但最好是在活的动物进行分析骨矿物质含量。这可由任何合适的方法实现，但优选应用于活动物以分析骨矿物质含量。对动物骨作微
‑
ct检查的方法是本领域熟知的。通过观察测试动物中骨形成相比于对照动物有显著增加，来鉴定到适用于促进骨形成的候选化合物。在一些实施方式中，如果与对照动物的相当骨相比，试验动物的试验骨中骨形成量至少为0.5％、1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000％或更多，将候选化合物鉴定为适用于促进骨形成。在一些实施方式中，与对照动物相比，骨形成增加至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或更多。如果需要，可以通过测定各动物中存在的骨形成体积来计算骨形成水平。可以借助，例如组织形态计量学方法，通过构建骨形成的3维图像并计算图像体积来进行计算。
[1181]
上文一般性描述的分子建模系统的实例由charmm和quanta程序(宝丽金公司
‑
polygen corporation,沃尔瑟姆,马萨诸塞州)构成。charmm执行能量最小化和分子动力学
功能。quanta执行分子结构的构建、图形建模和分析。quanta能对分子的相互行为进行交互式构建、修饰、可视化和分析。
[1182]
也可采用已知的计算机、或分子建模等方法鉴定化合物，这些方法能使得所选分子的三维原子结构的可视化，并理性设计与该分子相互作用的新化合物。三维构建通常取决于所选分子的x射线晶体分析或nmr成像数据。分子动力学需要力场数据。计算机图形系统能够预测新化合物如何连接于靶分子，以及对化合物和靶分子的结构进行实验操作以完善结合特异性。当在分子和化合物之一或二者中作出小的改变时，预测分子
‑
化合物会有何种相互作用需要与分子设计程序和用户之间用户友好型、菜单驱动的界面相耦联的分子力学软件和计算密集型计算机(computationally intensive computer)。
[1183]
x.实施例
[1184]
实施例1：n,n
‑
二甲基
‑1‑
(9h
‑
吡啶并[2,3
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑2‑
胺的合成
[1185][1186]
将2
‑
(二甲基氨基)丙
‑1‑
醇(matrix目录号032457；1.0g,9.7mmol)溶解于10ml dmf并加入1ml(14mmol)亚硫酰氯。反应混合物在室温下搅拌过夜并通过lcms监测。反应完成后，将溶剂蒸发至干得到1.5g粗制的1
‑
氯
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺盐酸盐，其无需纯化即可进一步使用(收率94％)。
[1187]
室温下搅拌α
‑
咔啉起始材料(多伦多研究化学公司
‑
toronto research chemicals目录号c176600,25mg,0.1mmol)、无水dmf(3ml)和无水thf(1ml)的混合物直至澄清。然后加入60％nah(50mg，分多部分，直至产气结束)和1
‑
氯
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺盐酸盐(47mg,0.28mmol)并在室温下搅拌30分钟，然后减压蒸发thf。将所得溶液倒入h2o(10ml)用石油醚提取(15ml)。减压浓缩水相。所得油状物经制备型(流动相a:0.1％水配制的甲酸；流动相b:mecn；溶剂梯度:100
‑
50a/b，35分钟；然后是50
‑
0a/b，5分钟；然后是0/100a/b，5分钟；流速:45ml/min；柱:luna rp18,10mm,21x250 mm)纯化得到目标产物(8mg,27％收率)。1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.53(dd,1h,j＝1.6,6.0hz),8.47(dd,1h,j＝1.6,4.8hz),8.20(d,1h,j＝7.6hz),7.66(d,1h,j＝8.4hz),7.53(t,1h),7.24(m,2h),4.54(dd,1h,j＝6.8,21hz),4.33(dd,1h,j＝6.8,21hz),3.48(m,1h),2.23(s,6h),0.87(d,3h,j＝6.4hz)；lcms m/z 254.37([m+h]
+
,c
16
h
20
n3要求254.17)。
[1188]
实施例2：1
‑
(9h
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺的合成
[1189][1190]
将2
‑
(二甲基氨基)丙
‑1‑
醇(matrix目录号032457；1.0g,9.7mmol)溶解于10ml dmf并加入(14mmol)亚硫酰氯。反应混合物在室温下搅拌过夜并通过lcms监测。反应完成
后，蒸发溶剂至干得到1.5g粗制1
‑
氯
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺盐酸盐，其无需纯化即可进一步使用(收率94％)。
[1191]
室温下搅拌咔唑起始材料(aldrich目录号c5132,40mg,0.23mmol)、无水dmf(3ml)和无水thf(1ml)的混合物直至澄清。然后加入60％nah(50mg，分多部分，直至产气结束)和1
‑
氯
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺盐酸盐(75mg,0.46mmol)并在室温下搅拌30分钟，再减压蒸发thf。将得到的溶液倒入h2o(10ml)，用石油醚(15ml)萃取。减压浓缩水相。所得油状物经制备型hplc(流动相a:0.1％水配制的甲酸；流动相b:mecn；溶剂梯度:100
‑
50a/b，35分钟；然后是50
‑
0a/b，5分钟；然后是0/100a/b，5分钟；流速:45ml/min；柱:luna rp18,10mm,21x250 mm)纯化得到目标产物(9mg,20％收率)。1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.14(d,2h,j＝7.6hz),7.58(d,2h,j＝8.0hz),7.45(t,2h,j＝7.2hz),7.20(t,2h,j＝7.2hz),4.45(dd,1h,j＝6.0,14.8hz),4.33(dd,1h,j＝8.0,14.6hz),3.15(m,1h),2.27(s,6h),0.85(d,3h,j＝6.8hz)。
[1192]
实施例3：1
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
甲酸铵的合成
[1193][1194]
将2
‑
(二甲基氨基)丙
‑1‑
醇(matrix目录号032457；1.0g,9.7mmol)溶解于10ml dmf并加入1ml(14mmol)亚硫酰氯。反应混合物在室温下搅拌过夜并通过lcms监测。反应完成后，蒸发溶剂至干得到1.5g粗制1
‑
氯
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺盐酸盐，其无需纯化即可进一步使用(收率94％)。
[1195]
在室温下搅拌β
‑
咔啉起始材料(tci目录号h0001,20mg,0.1mmol)、无水dmf(1ml)和无水thf(1ml)的混合物直至澄清。然后加入60％nah(10mg)和1
‑
氯
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺盐酸盐(30mg,0.2mmol)并在室温下搅拌30分钟，然后减压蒸发thf。将得到的溶液倒入h2o(10ml)，用乙酸乙酯(15ml)萃取。有机相用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。所得油状物经制备型hplc(流动相a:0.1％水配制的甲酸；流动相b:mecn；溶剂梯度:100
‑
50a/b，35分钟；然后是50
‑
0a/b，5分钟；然后是0/100a/b，5分钟；流速:45ml/min；柱:luna rp18,10mm,21x250 mm)纯化得到目标产物(17mg,62％收率)。1h nmr(dmso
‑
d6,300mhz)δ11.86(bs,1h),8.54(d,1h,j＝6.0hz),8.45(m,2h),7.71(d,1h,j＝1.8hz),7.11(dd,1h,j＝1.8,8.7hz),5.28(m,1h),4.99(m,1h),4.02(s,3h),3.92(m,1h),3.26(s,3h),2.87(bs,6h),0.99(d,3h,j＝6.6hz)；lcms m/z 298.54([m+h]
+
,c
18
h
24
n3o要求298.19)。
[1196]
还可采用实施例3和流程1所述工艺将实施例3的β
‑
咔啉起始材料(tci目录号h0001)转化成式i或式ii所示化合物。
[1197]
实施例4：9
‑
(2
‑
(二甲基氨基)丙基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚的合成
[1198][1199]
将1
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
甲酸铵(150mg 0.5mmol)溶解于5ml乙酸并小心加入5ml浓hbr。溶液回流过夜并通过lcms监测。反应完成后，蒸发反应混合物，粗产物通过rp hplc(流动相a:0.1％水配制的甲酸；流动相b:mecn；溶剂梯度:100
‑
50a/b，35分钟；然后50
‑
0a/b，5分钟；然后是0/100a/b，5分钟；流速:45ml/min；柱:luna rp18,10mm,21x250 mm)纯化得到目标产物(85mg,收率61％)。1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.26(s,1h),8.15(d,1h,j＝6.0hz),8.01(d,1h,j＝11hz),7.86(d,1h,j＝6.4hz),7.01(s,1h),6.78(d,1h,j＝11.2hz),4.57(m,1h),4.48(m,1h),3.19(m,1h),2.95(s,3h),2.39(s,6h),0.78(d,3h,j＝8.8hz)；lcms m/z 284.37([m+h]
+
,c
17
h
22
n3o要求284.18)。
[1200]
还可采用实施例3和实施例4及流程1所述工艺将实施例3的β
‑
咔啉起始材料(tci目录号h0001)转化成式i或式ii所示化合物。
[1201]
实施例5：2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑1‑
胺
[1202][1203]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.16(d,1h,j＝5.2hz),8.12(d,1h,j＝8.8hz),7.87(d,1h,j＝5.2hz),7.11(d,1h,j＝2.4hz),6.88(dd,1h,j＝8.8,2.0hz),5.35(m,1h),3.89(s,3h),3.01(dd,1h,j＝12.5,8.0hz),2.97(s,3h),2.83(dd,1h,j＝12.8,6.4hz),2.07(s,6h),1.64(d,1h,j＝6.8hz)；lcms m/z 298.19([m+h]
+
,c
18
h
24
n3o要求298.19)。
[1204]
实施例6：n,n
‑
二乙基
‑3‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑1‑
胺
[1205][1206]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.15(d,1h,j＝5.2hz),8.07(d,1h,j＝8.8hz),7.85(d,1h,j＝5.2hz),7.15(d,1h,j＝2.0hz),6.87(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.55(m,2h),3.89(s,3h),2.95(s,3h),2.42(m,6h),1.79(m,2h),0.92(t,6h,j＝6.8hz)；lcms m/z 326.22([m+h]
+
,c
20
h
28
n3o要求326.22)。
[1207]
实施例7：2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基乙胺
[1208][1209]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.16(d,1h,j＝5.2hz),8.08(d,1h,j＝8.4hz),7.86(d,1h,j＝5.2hz),7.12(d,1h,j＝2.0hz),6.87(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.64(t,2h,j＝7.2hz),3.90(s,3h),2.95(s,3h),2.57(t,2h,j＝7.2hz),2.23(s,6h)。
[1210]
实施例8：4
‑
(1
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑2‑
基)吗啉
[1211][1212]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.18(d,1h,j＝5.2hz),8.08(d,1h,j＝8.8hz),7.87(d,1h,j＝5.2hz),7.19(d,1h,j＝2.0hz),6.86(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.61(dd,1h,j＝15.2,6.4hz),4.47(dd,1h,j＝15.2,6.4hz),3.89(s,3h),3.39(m,4h),2.97(m,1h),2.93(s,3h),2.65(m,2h),2.31(m,2h),0.82(d,3h,j＝6.4hz)。
[1213]
实施例9：7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
[1214][1215]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.17(d,1h,j＝5.2hz),8.06(d,1h,j＝8.4hz),7.86(d,1h,j＝5.2hz),7.17(d,1h,j＝2.0hz),6.84(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.56(dd,1h,j＝14.8,6.4hz),4.46(dd,1h,j＝14.8,6.4hz),3.89(s,3h),2.97(m,1h),2.92(s,3h),2.61(m,2h),2.25(m,2h),1.32(m,6h),0.80(d,3h,j＝6.8hz)。
[1216]
实施例10：7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
[1217][1218]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.16(d,1h,j＝5.2hz),8.08(d,1h,j＝8.4hz),7.86(d,1h,j＝5.2hz),7.14(d,1h,j＝2.4hz),6.86(dd,1h,j＝8.8,2.4hz),4.65(t,2h,j＝7.2hz),3.90(s,3h),2.97(s,3h),2.62(t,2h,j＝7.2hz),2.40(m,4h),1.45(m,4h),1.35(m,2h)。
[1219]
实施例11：4
‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)吗啉甲酸酯
[1220][1221]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.17(d,1h,j＝5.2hz),8.15(formate),8.10(d,1h,j＝8.4hz),7.89(d,1h,j＝5.6hz),7.18(d,1h,j＝2.4hz),6.88(dd,1h,j＝8.8,2.4hz),4.62(t,1h,j＝7.6hz),3.90(s,3h),3.53(t,1h,j＝4.8hz),2.97(s,3h),2.31(m,6h),1.89(m,2h)。
[1222]
实施例12：4
‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)吗啉
[1223][1224]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.16(d,1h,j＝5.2hz),8.08(d,1h,j＝8.8hz),7.87(d,1h,j＝5.2hz),7.15(d,1h,j＝2.4hz),6.87(dd,1h,j＝8.8,2.4hz),4.67(t,2h,j＝7.2hz),3.90(s,3h),3.52(t,4h,j＝4.8hz),2.97(s,3h),2.65(m,2h),2.44(m,4h)。
[1225]
实施例13：1
‑
甲基
‑9‑
(2
‑
吗啉基乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚
[1226][1227]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.15(d,1h,j＝5.2hz),8.00(d,1h,j＝8.4hz),7.85(d,1h,j＝5.2hz),6.95(d,1h,j＝2.0hz),6.76(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.58(t,2h,j＝7.2hz),3.56(t,4h,j＝4.4hz),2.97(s,3h),2.66(m,2h),2.48(m,4h)。
[1228]
实施例14：4
‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯
[1229][1230]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.16(d,1h,j＝5.2hz),8.09(d,1h,j＝8.8hz),7.87(d,1h,j＝5.2hz),7.16(d,1h,j＝2.0hz),6.87(dd,1h,j＝8.6,2.0hz),4.67(t,2h,j＝7.2hz),3.90(s,3h),3.24(m,4h),2.97(s,3h),2.68(t,2h,j＝7.2hz),2.42(m,4h),1.38(s,9h).
[1231]
实施例15：4
‑
(3
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯
[1232][1233]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.15(d,1h,j＝4.8hz),8.07(d,1h,j＝8.8hz),7.85(d,1h,j＝5.2hz),7.14(d,1h,j＝2.0hz),6.85(dd,1h,j＝8.8,2.0hz),4.58(t,2h,j＝7.2hz),3.89(s,3h),3.25(m,4h),2.94(s,3h),2.29(t,4h,j＝6.4hz),1.86(m,2h),1.37(s,9h)；lcms m/z 439.27([m+h]
+
,c
25
h
35
n4o3要求439.27)。
[1234]
实施例16：7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
[1235][1236]
将4
‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯(.1g,0.236mmol)溶解于三氟乙酸(西格玛公司
‑
sigma aldrich,299537)和二氯甲烷的1/3混合物中。搅拌样品直至(反应)完成。真空浓缩样品，然后经反相层析(ph＝9水,乙腈)纯化得到7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌嗪
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚。(.074g,0.228mmol,97％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.28(d,1h,j＝5.2hz),7.97(d,1h,j＝8.4hz),7.72(d,1h,j＝5.2hz),6.91(d,1h,j＝2.0hz),6.90(d,1h,j＝2.0hz),6.88(d,1h,j＝2.0hz),4.62(t,2h,j＝8.0hz),3.94(s,3h),3.04(s,1h),2.90(t,4h,j＝4.8hz),2.73(t,2h,j＝7.6hz),2.52(m,4h)；lcms m/z 325.20([m+h]
+
,c
19
h
25
n4o要求325.20)。
[1237]
实施例17：7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(3
‑
(哌嗪
‑1‑
基)丙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚三氟乙酸酯
[1238][1239]
可采用实施例16的工艺从实施例15合成实施例17。1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ9.56(bs,1h),8.53(d,1h,j＝6.0hz),8.45(d,1h,j＝6.0hz),8.39(d,1h,j＝8.8hz),7.40(d,1h,j＝2.0hz),7.08(dd,1h,j＝8.8,2.0hz),4.72(t,2h,j＝7.2hz),3.98(s,3h),3.40
‑
3.31(m,10h),3.19(s,3h),2.21(m,2h)；lcms m/z 339.22([m+h]
+
,c
20
h
27
n4o要求339.22)。
[1240]
实施例18：2
‑
((2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)(甲基)氨基)乙醇
[1241][1242]
将7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚盐酸盐(.15g,0.603mmol))溶解于3ml dmf和3ml thf，转移至含搅拌棒的10ml圆底烧瓶。向反应烧瓶中缓慢加入氢化钠(0.096g,2.412mmol)，然后在氩气气氛下搅拌30分钟。然后加入(2
‑
氯乙基)(甲基)氨基甲
酸叔丁酯(0.234g,1.206mmol)，其是dmf和thf的1:1混合物配制的1ml溶液。然后将反应体系加热至60℃，直至反应完成。用水猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取3次。有机相用水洗涤3次，然后用盐水洗涤1次。随后用硫酸钠干燥有机相，再作真空浓缩。粗制残留物依次经正相和反相层析纯化得到(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(.065g,0.176mmol,29.2％收率)。然后将产物溶解于三氟乙酸:二氯甲烷的1:3混合物中，并搅拌直至反应完成。反应混合物作真空浓缩，溶解于二氯甲烷，用碳酸氢钠洗涤，硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n
‑
甲基乙胺，>95％收率。
[1243]
将2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n
‑
甲基乙胺(.04g,0.149mmol)溶解于3ml dmf和3ml thf中，转移至含搅拌棒的10ml圆底烧瓶。将氢化钠(0.024g,0.594mmol)缓慢加入反应烧瓶，然后在氩气气氛下搅拌30分钟。随后加入2
‑
溴乙醇(0.032ml,0.446mmol)，其是dmf和thf的1:1混合物配制的1ml溶液。然后将反应体系加热至60℃，直至反应完成。用水猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取3次。有机相用水洗涤3次，然后用盐水洗涤1次。随后用硫酸钠干燥有机相，再作真空浓缩。粗制残留物依次经正相和反相层析纯化得到2
‑
((2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)(甲基)氨基)乙醇(.038g,0.121mmol,82％收率)。
[1244]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.16(d,1h,j＝5.2hz),8.08(d,1h,j＝8.4hz),7.87(d,1h,j＝4.8hz),7.15(d,1h,j＝2.0hz),6.86(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.63(t,2h,j＝7.6hz),4.37(bs,1h),3.90(s,3h),3.40(m,2h),2.96(s,3h),2.73(t,1h,j＝7.6hz),2.50(m,2h),2.32(s,3h)；lcms m/z 314.19([m+h]
+
,c
18
h
24
n3o2要求314.19)。
[1245]
实施例19：7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
酚的合成
[1246][1247]
将6
‑
(苄氧基)
‑3‑
溴
‑2‑
甲基吡啶(arkpharm目录号ak
‑
27978,0.1g,0.360mmol)、2
‑
(二环己基膦基)
‑
2',4',6'
‑
三
‑
异
‑
丙基
‑
1,1'
‑
联苯(chemimpex目录号27675,0.013g,0.027mmol)、碳酸铯(0.141g,0.431mmol)和乙酸钯(ii)(4.04mg,0.018mmol)加入含有搅拌棒和5ml无水甲苯的微波小瓶。然后加入2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯胺(chemimpex目录号27675,0.059g,0.378mmol)。用氩气将溶剂脱气两次。用加热块加热反应至100℃，15小时。将粗制反应混合物冷却至室温，然后经硅藻土过滤。用乙酸乙酯反复清洗硅藻土以收集粗制的产物混合物。正相乙酸乙酯/己烷柱用于粗制混合物得到6
‑
(苄氧基)
‑
n
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
胺(0.1195g,94％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.39(m,6h),7.20(d,1h,j＝8.8hz),6.67(d,1h,j＝8.4hz),6.26(dd,1h,j＝2.8,8.8hz),6.01(d,1h,j＝2.8hz),5.65(s,1h),5.37(s,2h),3.65(s,3h),2.38(s,3h)。
[1248]
将6
‑
(苄氧基)
‑
n
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯基)
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
胺(0.1195g,0.337mmol)、n,n
‑
二甲基乙酰胺(5ml)、三
‑
叔丁基膦鎓四氟硼酸盐(0.020g,0.067mmol)、碳酸钾(0.093g,0.674mmol)和乙酸钯(ii)(7.56mg,0.034mmol)加入微波样品容器。用氩气脱气溶剂两次。用微波在150℃加热微波小瓶3小时。粗制反应混合物经硅藻土过滤。硅藻土用
乙酸乙酯反复洗涤。合并的有机部分用水洗涤两次，用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。进行正相层析(甲醇/dcm)，然后进行反相层析(水/乙腈)得到3
‑
(苄氧基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(0.135g,75％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.98(bs,1h),7.69(d,1h,j＝8.4hz),7.42(d,1h,j＝7.2hz),7.25(m,3h),6.90(s,1h),6.84(s,1h),6.69(d,1h,j＝8.4hz),5.22(s,2h),3.65(s,3h),2.73(s,3h).lcms m/z 319.15([m+h]
+
,c
20
h
19
n2o2要求319.14)。
[1249]
将3
‑
(苄氧基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(0.07g,.220mmol)在装配有搅拌棒和橡胶隔板的圆底烧瓶中溶解于thf(10ml)。缓慢加入10％钯碳(0.014g,0.132mmol)。用氢气(双气囊压力)反复吹扫反应室。然后，在充入氢气压力的气囊下，静置反应3小时。随后经硅藻土过滤粗制反应混合物。用乙酸乙酯反复洗涤硅藻土，然后合并的有机洗涤液作真空浓缩。依次通过正相层析(甲醇/二氯甲烷)和反相层析(水,乙腈)纯化残留物得到7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
酚(.046g,92％收率)。1h nmr(dmso
‑
d6,500mhz)δ10.69(bs,2h),7.87(d,1h,j＝8.5hz),6.80(d,1h,j＝2.0hz),6.73(s,1h),6.66(dd,1h,j＝2.0,8.5hz),3.83(s,3h),2.50(s,3h).lcms m/z 229.09([m+h]
+
,c
13
h
13
n2o2要求229.10)。
[1250]
可采用实施例3和流程1的工艺，然后采用实施例19所述的脱苄基工艺将实施例19的化合物经相应的3
‑
(苄氧基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚中间体转化成式i或式ii所示化合物。
[1251]
实施例20：1
‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑
3,7
‑
二酚的合成
[1252][1253]
将7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑3‑
酚(0.013g,0.057mmol)溶解于thf，然后冷却至
‑
78℃。然后滴加三溴化硼(二氯甲烷配制的1n溶液)(0.285ml,0.285mmol)。反应缓慢升温至室温，直至uplc测定反应完成。然后将反应冷却至
‑
78℃，随后滴加甲醇猝灭。真空浓缩反应混合物，然后经正相层析纯化得到1
‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑
3,7
‑
二酚(0.0058g,47％收率)。1h nmr(dmso
‑
d6,500mhz)δ10.35(s,1h),7.69(d,1h,j＝8.5hz),6.62(d,1h,j＝2.0hz),6.57(s,1h),6.48(dd,1h,j＝2.0,8.5hz),2.45(s,3h).lcms m/z215.08([m+h]
+
,c
12
h
11
n2o2要求215.08)。
[1254]
可采用实施例3和流程1所述的工艺，然后采用实施例19所述的脱苄基工艺和实施例20所述的脱甲基工艺将实施例20的化合物经相应的3
‑
(苄氧基)
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚中间体转化成式i或式ii所示化合物。
[1255]
实施例21：7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚吡啶n
‑
氧化物的合成
[1256][1257]
将7
‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(chemimpex目录号21756,0.1g,
0.471mmol)溶解于5ml氯仿5ml乙醇的混合物中，加入间
‑
氯过氧苯甲酸(0.317g,1.413mmol)。反应混合物回流2小时，然后冷却至室温，随后加入3ml0.1m naoh并继续搅拌30分钟。na2so4干燥有机层，蒸发溶剂。残留物经正相层析(乙酸乙酯/meoh)纯化得到产物(0.087g,81％收率)。1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ11.60(s,1h),8.05(d,1h,j＝6.8hz),8.00(d,1h,j＝8.8hz),7.86(d,1h,j＝6.4hz),6.98(d,1h,j＝2.4hz),6.86(dd,1h,j＝2.0,8.6hz),3.85(s,3h),2.63(s,3h).lcms m/z 229.09([m+h]
+
,c
13
h
13
n2o2要求229.10)。
[1258]
可采用实施例3和流程1所述的工艺，将实施例21的化合物转化成式i或式ii所示化合物。
[1259]
实施例22：7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚的合成
[1260][1261]
将3
‑
溴
‑2‑
(三氟甲基)吡啶(matrix目录号032388,0.2g,0.885mmol)、无水甲苯(5ml)、2
‑
(二环己基膦基)
‑
2',4',6'
‑
三
‑
异
‑
丙基
‑
1,1'
‑
联苯(0.032g,0.066mmol)、碳酸铯(0.346g,1.062mmol)和乙酸钯(ii)(9.93mg,0.044mmol)加入微波小瓶。然后，加入2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯胺(chemimpex目录号27675,0.146g,0.929mmol)。用氩气对溶剂脱气两次。用加热块加热反应至100℃，15小时。粗制反应混合物冷却至室温，然后经硅藻土过滤。用乙酸乙酯反复洗涤硅藻土以收集粗制产物混合物。正相乙酸乙酯/己烷柱用于粗制混合物得到n
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
胺(0.1182g,44％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.28(dd,1h,j＝0.6,4.4hz),7.74(d,1h,j＝8.4hz),7.37(m,2h),6.76(d,1h,j＝2.8hz),6.56(dd,1h,j＝2.8,8.8hz),6.46(s,1h),3.76(s,3h)。
[1262]
将n
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
胺(0.110g,0.364mmol)、n,n
‑
二甲基乙酰胺(5ml)、三
‑
叔丁基膦鎓四氟硼酸盐(0.053g,0.182mmol)、碳酸钾(0.101g,0.728mmol)和乙酸钯(ii)(16mg,0.073mmol)加入微波样品容器。用氩气脱气溶剂两次。用微波在150℃加热微波小瓶3小时。粗制反应混合物经硅藻土过滤。用乙酸乙酯反复洗涤硅藻土。合并的有机部分用水洗涤两次，盐水洗涤两次，硫酸钠干燥然后真空浓缩。进行正相层析(甲醇/dcm)，然后进行反相层析(水/乙腈)得到7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(0.067g,69％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.631(s,1h),8.49(d,1h,j＝5.2hz),8.01(d,1h,j＝8.4hz),7.99(d,1h,j＝5.6hz),6.99(d,1h,j＝2.4hz),6.95(dd,1h,j＝2.4,8.4hz),3.92(s,3h).lcms m/z 267.07([m+h]
+
,c
13
h
10
f3n2o要求267.07)。
[1263]
可采用实施例3和流程1所述的工艺，将实施例22的化合物转化成式i或式ii所示化合物。
[1264]
实施例23：1
‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚
[1265][1266]
将3
‑
溴
‑2‑
(三氟甲基)吡啶(.4g,1.770mmol)、2
‑
(二环己基膦基)
‑
2',4',6'
‑
三
‑
异
‑
丙基
‑
1,1'
‑
联苯(0.063g,0.133mmol)、碳酸铯(0.692g,2.124mmol)和乙酸钯(ii)(0.020g,0.088mmol)加入微波小瓶。然后，加入2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯胺(0.293g,1.858mmol)。小瓶用氩气反复吹扫。加入干燥甲苯。将反应加热至100℃，15小时。反应混合物经硅藻土过滤，真空浓缩。采用正相层析(乙酸乙酯/己烷)纯化粗制材料得到n
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
胺(.376g,1.242mmol,70.2％收率)。
[1267]
将n
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯基)
‑2‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
胺(.2382g,0.787mmol)溶解于dma，然后置于5ml微波反应试管。溶液用氩气脱气。然后，加入乙酸钯(ii)(0.035g,0.157mmol)、三
‑
叔丁基膦鎓四氟硼酸盐(0.114g,0.393mmol)和碳酸钾(0.218g,1.574mmol)。上部空间用氩气吹扫，然后重新封闭微波试管。在150℃，用反应微波炉加热反应容器3.5小时。粗制反应混合物经硅藻土过滤。向滤液中加热乙酸乙酯，然后用水洗涤3次，盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，然后真空浓缩。粗制反应混合物依次经正相(meoh/dcm)和反相层析纯化得到7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(.067g,0.252mmol,32.0％收率)。将产物溶解于1ml二氯甲烷，然后在丙酮/干冰浴中冷却至
‑
78℃。然后，缓慢加入3ml 1n bbr3/dcm。搅拌反应直至反应完成。用数滴甲醇猝灭反应，然后真空浓缩。粗制反应混合物经反相层析纯化得到1
‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚(>95％收率)。lcms m/z 253.06([m+h]
+
,c
12
h8f3n2o要求253.06)。
[1268]
可采用实施例3和流程1所述的工艺，然后采用实施例23所述的脱甲基化工艺，获得式i或式ii所示的实施例23衍生物。
[1269]
实施例24：4
‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)哌嗪
‑1‑
羧酸叔丁酯
[1270][1271]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δδ8.45(d,1h,j＝4.8hz),8.41(d,1h,j＝4.8hz),8.25(d,1h,j＝8.6hz),7.25(d,1h,j＝2.1hz),7.01(dd,1h,j＝8.6,2.1hz),4.60(t,2h,j＝7.6hz),3.95(s,3h),3.28(m,4h),2.66
–
2.58(m,2h),2.46
–
2.34(m,4h),1.39(s,9h)。
[1272]
实施例25：4
‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)吗啉
[1273][1274]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.44(d,1h,j＝5.2hz),8.41(d,1h,j＝5.2hz),8.25(d,1h,j＝8.8hz),7.25(d,1h,j＝2.4hz),7.00(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.61(t,2h,j＝7.2hz),3.94(s,3h),3.53(t,4h,j＝4.4hz),2.60(t,2h,j＝7.2hz),2.44(m,4h)；lcms m/z 380.16([m+h]
+
,c
19
h
21
f3n3o2要求380.16)。
[1275]
实施例26：9
‑
(2
‑
吗啉基乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚
[1276][1277]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ10.24(bs,1h),8.39(d,1h,j＝5.2hz),8.33(d,1h,j＝5.2hz),8.14(d,1h,j＝8.5hz),7.01(d,1h,j＝2.0hz),6.86(dd,1h,j＝8.8,2.0),4.49(t,2h,j＝8hz),3.56(t,4h,j＝4.4hz),2.58(t,2h,j＝8.4hz),2.46(t,2h,j＝4.8hz)；lcms m/z 366.14([m+h]
+
,c
18
h
19
f3n3o2要求366.14)。
[1278]
实施例27：1
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)
‑
n,n
‑
二甲基丙
‑2‑
胺
[1279][1280]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.45(d,1h,j＝4.8hz),8.41(d,1h,j＝5.2hz),8.23(d,1h,j＝8.8hz),7.32(d,1h,j＝2.0hz),76.98(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.61(dd,1h,j＝15.2,6.8hz),4.36(dd,1h,j＝15.6,7.2hz),3.93(s,3h),3.03(q,1h,j＝4.0hz),2.15(s,1h),0.65(d,3h,j＝6.4hz)。
[1281]
实施例28：4
‑
(1
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)丙
‑2‑
基)吗啉
[1282][1283]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.47(d,1h,j＝4.8hz),8.41(d,1h,j＝4.8hz),8.24(d,1h,j＝8.4hz),7.36(d,1h,j＝2.4hz),6.99(dd,1h,j＝8.8,2.0hz),4.64(dd,1h,j＝15.6,8.4hz),4.36(dd,1h,j＝15.6,6.4hz),3.93(s,3h),3.15(m,4h),2.94(s,1h),2.58(m,2h),2.05(m,2h),0.78(d,3h,j＝6.8hz)；lcms m/z 394.17([m+h]
+
,c
20
h
23
f3n3o2要求394.17)。
[1284]
实施例29：4
‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)
‑3‑
甲基吗啉
[1285][1286]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.45(d,1h,j＝4.8hz),8.05(d,1h,j＝4.8hz),8.02(d,1h,j＝8.4hz),7.00(d,1h,j＝2.0hz),6.97(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.64(m,1h),4.49(m,1h)3.96(s,3h),3.83(m,1h),3.68(m,2h),3.23(m,1h),3.12(m,1h),2.90(m,1h),2.51(m,3h),0.95(d,3h,j＝6.4hz)。
[1287]
实施例30：9
‑
(2
‑
(3
‑
甲基吗啉基)乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚
[1288][1289]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.45(d,1h,j＝4.8hz),8.02(d,1h,j＝4.8hz),7.97(d,1h,j＝8.4hz),7.06(d,1h,j＝2.0hz),6.91(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.59(m,1h),4.53(m,1h),3.82(m,1h),3.69(m,2h),3.29(m,1h),3.14(m,1h),2.94(m,1h),2.56(m,3h),0.95(d,3h,j＝6.4hz)。
[1290]
实施例31：9
‑
(2
‑
(2,6
‑
二甲基吗啉基)乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲
哚
‑7‑
酚
[1291][1292]
采用实施例3所述的工艺，从7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚合成4
‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.43(d,1h,j＝4.8hz),8.00(m,2h),7.02(d,1h,j＝2.0hz),6.95(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.59(t,2h,j＝7.6hz),3.96(s,3h),3.70(m,2h),2.77(m,4h),2.52(m,2h),1.17(d,6h,j＝6.4hz)。
[1293]
采用实施例23所述的脱甲基化工艺，从4
‑
(2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)
‑
2,6
‑
二甲基吗啉合成9
‑
(2
‑
(2,6
‑
二甲基吗啉基)乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.47(d,1h,j＝4.8hz),8.01(d,1h,j＝5.2hz),7.96(d,1h,j＝8.4hz),7.49(s,1h),6.94(d,1h,j＝8.4hz),4.98(m,2h),4.16(m,2h),3.30(m,2h),3.15(m,2h),2.35(m,2h),1.25(s,6h)。
[1294]
实施例32：9
‑
(2
‑
(3,3
‑
二甲基吗啉基)乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚
[1295][1296]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.29(d,1h,j＝5.2hz),7.92(d,1h,j＝8.4hz),7.78(d,1h,j＝5.2hz),6.93(d,1h,j＝2.0hz),6.91(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.46(t,2h,j＝7.2hz),3.60(t,2h,j＝4.8hz),3.20(s,2h),2.71(t,2h,j＝7.2hz),2.55(t,2h,j＝4.8hz),0.69(s,1h)。
[1297]
实施例33：7
‑
甲氧基
‑9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
[1298][1299]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.45(d,1h,j＝5.2hz),8.41(d,1h,j＝4.8hz),8.25(d,1h,j＝8.8hz),7.25(d,1h,j＝2.0hz),7.01(dd,1h,j＝8.8,2.0hz),4.58(t,2h,j＝7.6hz),3.96(s,3h),2.54(m,2h),2.42(m,4h),1.46(m,4h),1.37(m,2h)。
[1300]
实施例34：2
‑
((2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)氨基)乙醇
[1301][1302]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.45(d,1h,j＝5.2hz),8.05(d,1h,j＝5.2hz),8.02(d,1h,j＝8.4hz),7.03(d,1h,j＝2.4hz),6.97(dd,1h,j＝8.8,2.2hz),4.60(d,2h,j＝7.2hz),4.00(s,3h),3.65(t,2h,j＝5.2hz),3.06(t,2h,j＝7.6hz),2.84(t,2h,j＝5.2hz)。
[1303]
可采用实施例18和流程1所述的工艺，经实施例22获得式i或式ii所示的实施例34衍生物。采用实施例4所述的脱甲基化工艺，提供其它苯酚衍生物。
[1304]
实施例35：2,2'
‑
((2
‑
(7
‑
甲氧基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)氮二基(azanediyl))二乙醇
[1305][1306]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.46(d,1h,j＝5.2hz),8.05(m,2h),7.06(d,1h,j＝2.4hz),6.97(dd,1h,j＝8.8,2.4hz),4.63(d,2h,j＝8.0hz),3.97(s,3h),3.69(t,4h,j＝5.2hz),2.98(t,2h,j＝8.0hz),2.84(t,4h,j＝5.6hz)。
[1307]
实施例36：2,2'
‑
((2
‑
(7
‑
羟基
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙
基)氮二基)二乙醇
[1308][1309]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ10.30(s 1h),9.75(s,1h),8.93(s,1h),8.45(d,1h,j＝4.8hz),8.38(d,1h,j＝4.8hz),8.20(d,1h,j＝8.4hz),7.25(d,1h,j＝2.4hz),6.94(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.82(t,2h,j＝8.4hz),3.82(t,4h,j＝5.6hz),3.44(m,4h),3.10
–
2.90(m,2h).
[1310]
实施例37：7
‑
甲氧基
‑4‑
甲基
‑
5h
‑
吡啶并[3,2
‑
b]吲哚的合成
[1311][1312]
将3
‑
溴
‑4‑
甲基吡啶(matrix目录号011246,0.266g,1.547mmol)、2
‑
(二环己基膦基)
‑
2',4',6'
‑
三
‑
异
‑
丙基
‑
1,1'
‑
联苯(0.055g,0.116mmol)、碳酸铯(0.605g,1.856mmol)和乙酸钯(ii)(0.017g,0.077mmol)加入微波小瓶。然后加入3
‑
甲氧基苯胺(aldrich目录号a88204
‑
100g,0.2g,1.624mmol)。溶剂用氩气脱气两次。用加热块将反应加热到100℃，15小时。粗制反应混合物冷却至室温，然后经硅藻土过滤。用乙酸乙酯反复清洗硅藻土，以收集粗制产物混合物。正相乙酸乙酯/己烷柱用于粗制混合物得到n
‑
(3
‑
甲氧基苯基)
‑4‑
甲基吡啶
‑3‑
胺(0.246g,74％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ8.49(s,1h),8.19(d,1h,j＝4.8hz),7.18
–
7.11(m,2h),6.50
–
6.42(m,3h),5.34(s,1h),3.76(s,1h),2.25(s,1h)。
[1313]
在装配有搅拌棒和回流冷凝器的圆底烧瓶中，将n
‑
(3
‑
甲氧基苯基)
‑4‑
甲基吡啶
‑3‑
胺(0.245g,1.143mmol)溶解于三氟乙酸(20ml)。然后，以加入量渐增地缓慢加入乙酸钯(ii)(0.19g,0.846mmol)。反应混合物回流3小时。真空浓缩粗制混合物，然后经反相层析(水(ph＝9.5),乙腈)纯化获得7
‑
甲氧基
‑4‑
甲基
‑
5h
‑
吡啶并[3,2
‑
b]吲哚(0.193g,80％收率)。1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ11.31(s,1h),8.25(d,1h,j＝4.8hz),8.01(d,1h,j＝8.8hz),7.12(dd,1h,j＝0.8,4.8hz),7.00(d,1h,j＝2.0hz),6.85(dd,1h,j＝2.4,8.6hz),3.88(s,3h),2.56(s,3h).lcms m/z 213.10([m+h]
+
,c
13
h
13
n2o要求213.10)。
[1314]
可采用实施例3和流程1所述的工艺，将实施例37的化合物转化成式i或式ii所示的化合物。
[1315]
实施例38：3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚的合成
[1316]
[1317]
将3
‑
溴
‑6‑
氟
‑2‑
甲基吡啶(matrix目录号024607,0.230g,1.209mmol)、2
‑
(二环己基膦基)
‑
2',4',6'
‑
三
‑
异
‑
丙基
‑
1,1'
‑
联苯(0.043g,0.091mmol)、碳酸铯(0.473g,1.450mmol)和乙酸钯(ii)(0.014g,0.060mmol)加入微波小瓶。然后加入2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯胺(0.2g,1.269mmol)。溶剂用氩气脱气两次。用加热块将反应加热至100℃，15小时。粗制反应混合物冷却至室温，然后经硅藻土过滤。用乙酸乙酯反复清洗硅藻土以收集粗制产物混合物。运行反相柱(水,乙腈)得到n
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯基)
‑6‑
氟
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
胺(0.246g,76％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.65(t,1h,j＝8.4hz),7.24(s,1h),6.79(dd,1h,j＝3.6,8.4hz),6.35(dd,1h,j＝2.8,8.8hz),6.15(d,1h,j＝2.8hz),5.71(s,1h),3.69(s,3h),2.44(s,3h)。
[1318]
将n
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯基)
‑6‑
氟
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
胺(0.217g,0.812mmol)、n,n
‑
二甲基乙酰胺(5ml)、三
‑
叔丁基膦鎓四氟硼酸盐(0.118g,0.406mmol)、碳酸钾(0.224g,1.624mmol)和乙酸钯(ii)(0.036mg,0.162mmol)加入微波样品容器。用氩气脱气溶剂两次。用微波在150℃加热微波小瓶3小时。粗制反应混合物经硅藻土过滤。用乙酸乙酯反复洗涤硅藻土。合并的有机部分用水洗涤两次，盐水洗涤两次，硫酸钠干燥然后真空浓缩。进行正相层析(甲醇/dcm)，然后进行反相层析(水/乙腈)得到3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(0.11g,58％收率)。1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ11.45(s,1h),8.07(d,1h,j＝8.8hz),7.51(d,1h,j＝2.0hz),6.98(d,1h,j＝2.4hz),6.84(dd,1h,j＝2.4,8.4hz),3.88(s,3h),2.67(s,3h).lcms m/z 231.09([m+h]
+
,c
13
h
12
fn2o要求231.09)。
[1319]
可采用实施例3和流程1所述的工艺，将实施例38的化合物转化成式i或式ii所示的化合物。
[1320]
实施例39：3
‑
氟
‑7‑
甲氧基
‑1‑
甲基
‑9‑
(2
‑
(哌啶
‑1‑
基)乙基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
[1321][1322]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δδ8.10(d,1h,j＝8.6hz),7.59(d,1h,j＝2.6hz),7.13(d,1h,j＝2.2hz),6.86(dd,1h,j＝8.7,2.2hz),4.61(t,2h,j＝7.1hz),3.92(s,3h),2.90(s,3h),2.60(t,2h,j＝7.0hz),2.43
–
2.32(m,4h),1.42(m,4h),1.34(m,2h)。
[1323]
实施例40：合成3,7
‑
二甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
[1324][1325]
将3
‑
溴
‑6‑
甲氧基
‑2‑
甲基吡啶(aldrich目录号758191
‑
1g,0.3g,1.485mmol)、2
‑
(二环己基膦基)
‑
2',4',6'
‑
三
‑
异
‑
丙基
‑
1,1'
‑
联苯(0.053g,0.111mmol)、碳酸铯(0.581g,1.782mmol)和乙酸钯(ii)(0.017g,0.074mmol)加入微波小瓶。然后加入2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯胺(chemimpex目录号27675,0.246g,1.559mmol)。用氩气脱气溶剂两次。用加热块将反应加热至100℃，15小时。粗制反应混合物冷却至室温，然后经硅藻土过滤。用乙酸乙酯反复清洗硅藻土以收集粗制产物混合物。运行反相柱(水,乙腈)得到n
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯基)
‑6‑
甲氧基
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
胺(0.286g,69％收率)。1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.42(d,1h,j＝8.4hz),7.20(d,1h,j＝8.4hz),6.60(d,1h,j＝8.4hz),6.26(dd,1h,j＝2.8,8.8hz),6.00(d,1h,j＝2.8hz),5.65(s,1h),3.93(s,3h),3.66(s,3h),2.37(s,3h)。
[1326]
将n
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯基)
‑6‑
甲氧基
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
胺(0.1697g,.609mmol)、n,n
‑
二甲基乙酰胺(5ml)、三
‑
叔丁基膦鎓四氟硼酸盐(0.035g,0.122mmol)、碳酸钾(0.168g,1.218mmol)和乙酸钯(ii)(14mg,0.061mmol)加入微波样品容器。用氩气脱气溶剂两次。用微波在150℃加热微波小瓶3小时。粗制反应混合物经硅藻土过滤。用乙酸乙酯反复洗涤硅藻土。合并的有机部分用水洗涤两次，盐水洗涤两次，硫酸钠干燥然后真空浓缩。进行正相层析(甲醇/dcm)，然后进行反相层析(水/乙腈)得到3,7
‑
二甲氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(0.115g,78％收率)。1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ11.03(s,1h),7.99(d,1h,j＝8.8hz),7.18(s,1h),6.92(d,1h,j＝2.0hz),6.76(dd,1h,j＝2.4,8.4hz),3.87(s,3h),3.86(s,3h),2.65(s,3h).lcms m/z 243.11([m+h]
+
,c
14
h
15
n2o2要求243.11)。
[1327]
可采用实施例3和流程1所述的工艺，将实施例40的化合物转化成式i或式ii所示的化合物。
[1328]
实施例41：7
‑
甲氧基
‑4‑
甲基
‑
5h
‑
吡啶并[4,3
‑
b]吲哚的合成
[1329][1330]
将4
‑
溴
‑3‑
甲基吡啶(astatech目录号56516,0.3g,1.744mmol)、2
‑
(二环己基膦基)
‑
2',4',6'
‑
三
‑
异
‑
丙基
‑
1,1'
‑
联苯(0.062g,0.131mmol)、碳酸铯(0.682g,2.093mmol)、无水甲苯(5ml)和乙酸钯(ii)(0.020g,0.087mmol)加入微波小瓶。然后加入2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯胺(0.289g,1.831mmol)。用氩气吹扫小瓶两次。将反应加热至100℃，16小时。粗制反应混合物经硅藻土过滤。用乙酸乙酯反复清洗硅藻土以收集粗制产物混合物。运行正相柱(乙酸乙酯/己烷)得到n
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯基)
‑6‑
甲氧基
‑2‑
甲基吡啶
‑3‑
胺(0.41g,95％收率)。
[1331]
将n
‑
(2
‑
氯
‑5‑
甲氧基苯基)
‑3‑
甲基吡啶
‑4‑
胺(.1572g,.632mmol)、n,n
‑
二甲基乙酰胺(5ml,aldrich,271012
‑
100ml)、三
‑
叔丁基膦鎓四氟硼酸盐(.037g,.126mmol)、碳酸钾(.175g,1.264mmol)和乙酸钯(ii)(14mg,.063mmol,aldrich,520764
‑
1g)加入微波样品容器。溶剂用氩气脱气两次。用微波在150℃加热微波小瓶3小时。粗制反应混合物经硅藻土过滤。用乙酸乙酯反复洗涤硅藻土。合并的有机部分用水洗涤两次，盐水洗涤两次，硫酸钠干燥然后真空浓缩。进行正相层析(甲醇/dcm)，然后进行反相层析(水/乙腈)得到7
‑
甲氧基
‑4‑
甲基
‑
5h
‑
吡啶并[4,3
‑
b]吲哚(.089g,67％收率)。1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ11.56(s,1h),9.05(s,1h),8.17(s,1h),8.05(d,1h,j＝8.4hz),7.02(d,1h,j＝2.4hz),6.86(dd,1h,j＝2.4,8.4hz),3.85(s,3h),2.50(s,3h).lcms m/z 213.10([m+h]
+
,c
13
h
13
n2o要求213.10)。
[1332]
可采用实施例3和流程1所述的工艺，将实施例41的化合物转化成式i或式ii所示的化合物。
[1333]
实施例42：7
‑
环丙氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
[1334][1335]
将1
‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚(.2g,1.009mmol)溶解于dmf。然后缓慢加入碳酸铯(0.329g,1.009mmol)和氢化钠(0.089g,2.220mmol)。将溴代环丙烷(0.122g,1.009mmol)加入反应混合物。将反应加热至80℃直至uplc检测不到更多的起始材料。用水猝灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤3次，用盐水洗涤1次，硫酸钠干燥，然后真空浓缩。依次通过正相层析(乙酸乙酯/己烷)和反相层析纯化粗制残留物得到7
‑
环丙氧基
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(.067g,0.281mmol,27.9％收率)。1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ10.91(s,1h),8.65(d,1h,j＝5.2hz),8.48(d,1h,j＝8.8hz),8.22(d,1h,j＝5.2hz),7.73(d,1h,j＝2.0hz),7.36(dd,1h,j＝8.8,2.4hz),4.34(m,1h),3.19(s,3h),1.29(m,2h),1.18(m,2h)。
[1336]
可采用实施例3和流程1所述的工艺，将实施例42的化合物转化成式i或式ii所示的化合物。
[1337]
实施例43：7
‑
(1,1
‑
二氟乙氧基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
[1338][1339]
向反应烧瓶中加入1
‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚(.24g,1.211mmol)、搅拌棒、乙腈(7.5ml)、水(0.5ml)和氢氧化钾(0.075g,1.332mmol)。搅拌反应混合物2分钟，加入乙腈配制的2
‑
溴
‑
1,1
‑
二氟乙烯(0.095ml,1.211mmol)部分。将反应混合物加热至65℃，最多12h。将反应混合物冷却至室温，硅藻土过滤，然后真空浓缩。正相层析(乙酸乙酯/己烷)纯化粗制残留物得到7
‑
(2
‑
溴
‑
1,1
‑
二氟乙氧基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(.331g,0.970mmol,80％收率)。
[1340]
向装有7
‑
(2
‑
溴
‑
1,1
‑
二氟乙氧基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(.331g,0.970mmol)和乙醇(10ml)的parr瓶中加入2ml乙醇配制的10％活化钯碳(0.103g,0.970mmol)浆液。在45psi下，氢化反应20h。uplc检测完成后，过滤混合物并真空浓缩。粗制残留物依次经正相层析(乙酸乙酯/己烷)和反相层析得到7
‑
(1,1
‑
二氟乙氧基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(.216g,0.824mmol,85％收率)。
[1341]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.22(m,2h),7.92(d,1h,j＝5.2hz),7.38(s,1h),7.06(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),2.76(s,3h),2.01(t,3h,j＝14hz)。
[1342]
可采用实施例3和流程1所述的工艺，将实施例43的化合物转化成式i或式ii所示的化合物。
[1343]
实施例44：7
‑
氯
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
[1344][1345]
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中，将1
‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚(.122g,0.615mmol)溶解于吡啶(0.487g,6.15mmol)中。将反应混合物冷却至0℃。然后滴加三氟甲磺酸酐(0.114ml,0.677mmol)。将反应缓慢室温至室温，并搅拌过夜。向反应混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤3次，用硫酸铜溶液洗涤两次，盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后真空浓缩。粗制残留物经正相层析(乙酸乙酯/己烷)纯化得到1
‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
基三氟甲磺酸酯(.103g,0.312mmol,50.7％收率)。
[1346]
向装有磁力搅拌棒的螺帽试管中加入氯化钾(0.035g,0.472mmol))、氟化钾(6.86mg,0.118mmol)和1
‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
基三氟甲磺酸酯(.078g,0.236mmol))。用特氟隆衬里的隔膜封闭试管，抽真空并反充氩气(该过程总共重复3次)。
[1347]
向装配有磁力搅拌棒的另一螺帽试管中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.24mg,3.54μmol)和2
‑
(二
‑
叔丁基膦基)
‑
2',4',6'
‑
三异丙基
‑
3,6
‑
二甲氧基
‑
1,1'
‑
联苯(5.15mg,10.63μmol)。用特氟隆衬里的隔膜封闭试管，抽真空并反充氩气(该过程总共重复3次)。经注射器加入1,4
‑
二噁烷(1ml)，利用预热的油浴在120℃加热混合物3分钟。催化剂溶液冷却至室温后，通过注射器将其加入含有kcl、kf和arotf的反应试管。然后加入二噁烷(3ml)。在预热的油浴中，将得到的混合物在130℃剧烈搅拌16小时，然后冷却至室温，经硅胶垫过滤(用etoac洗脱)，并减压浓缩。粗制材料经正相层析(乙酸乙酯/己烷)纯化得到7
‑
氯
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(.035g,0.162mmol,68.4％收率)。1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ11.72(s,1h),8.23(d,1h,j＝1.2hz),8.21(d,1h,j＝1.6hz),7.93(d,1h,j＝5.6hz),7.59(d,1h,j＝2.0hz),7.24(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),2.75(s,3h)；lcms m/z 217.05([m+h]
+
,c
12
h
10
cln2要求217.05。
[1348]
可采用实施例3和流程1所述的工艺，将实施例44的化合物转化成式i或式ii所示的化合物。
[1349]
实施例45：7
‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
[1350][1351]
在
‑
15℃，向乙腈(2ml)和水(2ml)配制的1
‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚(.1g,0.504mmol)和氢氧化钾(0.283g,5.04mmol)溶液中加入溴二氟甲基二乙基膦酸酯(0.099ml,0.555mmol)。30分钟后，将混合物升温至室温，再搅拌30分钟。然后用1m水性hcl处理，用et2o萃取。硫酸钠干燥合并的有机层，并真空浓缩。粗制残留物通过正相层析(乙酸乙酯/己烷)纯化得到7
‑
(二氟甲氧基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚(.075g,0.302mmol,59.9％收率)。1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ11.70(s,1h),8.24(d,1h,j＝8.4hz),8.20(d,1h,j＝5.2hz),7.91(d,1h,j＝5.2hz),7.35(t,1h,j＝74hz,f
‑
分裂),7.30(d,1h,j＝2.0hz),7.05(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),2.71(s,3h)；lcms m/z 249.08([m+h]
+
,c
13
h
11
f2n2o要求
249.08。
[1352]
可采用实施例3和流程1所述的工艺，将实施例45的化合物转化成式i或式ii所示的化合物。
[1353]
实施例46：7
‑
(环丙基甲氧基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
[1354][1355]
将1
‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑7‑
酚(.1g,0.504mmol)溶解于dmf(3ml)，然后置于装有搅拌棒的10ml圆底烧瓶中。缓慢加入氢化钠(0.020g,0.504mmol)，室温下搅拌反应混合物30分钟。然后缓慢加入(溴甲基)环丙烷(0.047ml,0.504mmol)。将反应加热至80℃，直至完成。用水猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相3次，盐水1次，硫酸钠干燥，然后真空浓缩。粗制残留物依次经正相层析(乙酸乙酯/己烷)和反相层析纯化得到7
‑
(环丙基甲氧基)
‑1‑
甲基
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚。1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ11.37(s,1h),8.13(d,1h,j＝5.6hz),8.03(d,1h,j＝8.8hz),7.78(d,1h,j＝5.2hz),6.96(d,1h,j＝2.0hz),6.83(dd,1h,j＝8.8,2.0hz),3.93(d,2h,j＝7.2hz),2.71(s,3h),1.27(m,1h),0.60(m,2h),0.38(m,2h)。
[1356]
可采用实施例3和流程1所述的工艺，将实施例46的化合物转化成式i或式ii所示的化合物。
[1357]
实施例47：4
‑
(2
‑
(7
‑
(环丙基甲氧基)
‑1‑
(三氟甲基)
‑
9h
‑
吡啶并[3,4
‑
b]吲哚
‑9‑
基)乙基)吗啉
[1358][1359]1h nmr(dmso
‑
d6,400mhz)δ8.44(d,2h,j＝5.4hz),8.40(d,2h,j＝4.8hz),8.23(d,1h,j＝5.4hz),7.24(d,1h,j＝2.0hz),7.00(dd,1h,j＝8.4,2.0hz),4.58(t,2h,j＝7.2hz),4.01(d,2h,j＝6.8hz),3.53(d,4h,j＝4.4hz),2.59(d,2h,j＝7.2hz),2.44(m,4h),1.33
‑
1.28(m,1h),0.65
‑
0.60(m,2h),0.41
‑
0.37(m,2h)。
[1360]
实施例48：硬化蛋白/wnt活性的调节
[1361]
在有硬化蛋白存在下，检验根据实施例1
‑
46的方法合成的化合物恢复wnt信号传导的能力，与已知的硬化蛋白拮抗剂，硬化蛋白mab一致。参见，ellies等.,j bone miner res 21:1738
‑
1749(2006)。如下表1所示，硬化蛋白拮抗人胚胎细胞中的wnt3a信号传导。加入已知的硬化蛋白拮抗剂抑制了硬化蛋白对wnt3a信号传导的抑制作用，从而恢复了细胞中的wnt3a信号传导(ic100，10μm)(数据未显示)。实施例1
‑
46的化合物也抑制了细胞中硬化蛋白对wnt3a信号传导的抑制作用并恢复了wnt3a信号传导。
[1362]
实施例49：骨形成试验
[1363]
矿化(结晶磷酸钙形成)代表了骨形成的体外模型。通过在沉积的结晶磷酸钙溶解后，检测总钙来定量测定矿化量的试验，已预先显示硬化蛋白抑制mc3t3
‑
e1(小鼠颅盖)成骨细胞中的矿化。li等.,j bone miner res 24:578
‑
588(2008)。按照li等的方案，检验化合物在mc3t3成骨细胞中恢复硬化蛋白抑制矿化的能力。通过钙浓度检测到单用硬化蛋白处理导致矿化显著降低(表1，数据未显示)。该浓度增加反映出，加入实施例41
‑
46的化合物中和硬化蛋白
‑
介导的矿化抑制作用。
[1364]
还可利用骨形成的血清标记物，骨钙蛋白(ocn，得自生物医学技术公司
‑
biomedical tecnhnologies,inc.,斯托顿,马萨诸塞州)，在体内或体外检验骨形成。按照生产商关于小鼠骨钙蛋白eia试剂盒的方案(描述于网址www.btiinc.com/page/cata2.html#mouse_osteocalcin)，通过检测ocn的浓度检验mc3t3成骨细胞中的骨形成。采用elisa试验，然后利用分光光度计进行光密度(od)读数来检测ocn浓度，从而检测单用硬化蛋白处理或用硬化蛋白与实施例1
‑
46的化合物组合处理的细胞分泌的ocn水平。用硬化蛋白处理细胞抑制了ocn的拨打，导致ocn分泌几乎完全丧失(表1，数据未显示)。相反，用硬化蛋白和实施例1
‑
46化合物处理中和了硬化蛋白对ocn分泌的抑制作用，从而表明骨形成。
[1365]
表1.化合物对调节硬化蛋白/wnt活性、硬化蛋白抑制矿化和骨形成的活性
[1366]
[1367]
[1368][1369]
‑
表明相比于单用硬化蛋白无改善
[1370]
+表明ic100>10μm
[1371]
++表明ic100<10μm
[1372]
实施例50：herg试验
[1373]
药物相关心血管毒性的一种主要类型是药物对心脏离子通道，例如herg的作用所致。药物诱导的herg抑制导致qt间隔延长，从而造成威胁生命的室性心律失常。因此，如mathes,c.(2006)expert opin.ther.targets,10(2):319
‑
327所述，利用自动膜片钳评估实施例1
‑
46所述化合物对herg钾通道的抑制作用。利用稳定表达herg通道的cho
‑
k1细胞。如下表2所示，室温下，用浓度为1μm的实施例1
‑
46温育细胞5分钟，然后检测herg尾电流的抑制作用。表2证明大量的测试化合物表现出低于50％的herg抑制作用。
[1374]
表2.herg
[1375][1376]
[1377]
+表明低于50％的herg尾电流抑制作用
[1378]
++表明超过50％的herg尾电流抑制作用
[1379]
尽管为清晰理解的目的，已在一定程度上通过说明和实施例描述了前述发明，但本领域技术人员应理解，某些变化和修改可在所附权利要求的范围内实施。此外，本文提供的各参考文献通过引用全文纳入本文，就好像每篇参考文献单独通过引用纳入的程度一样。