一种氧气氧化儿茶酚类化合物制备苯并噁唑类化合物的合成方法

【技术领域】

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种氧气氧化儿茶酚类化合物制备苯并噁唑类化合物的合成方法。

背景技术：

1991年美国化学会提出了绿色化学的概念，指出在化学产品的设计和制造过程中要尽可能减少使用或产生对环境或人体有害的物质。绿色化学理论提倡使用低毒甚至无毒的原料和绿色温和的反应条件的应用，减少环境污染，从而实现可持续发展。如今，环境问题日渐严峻，将绿色环保理念贯穿于有机合成化学中具有重要的价值意义。

苯并噁唑由于具有多种生物活性，是药物活性分子中最有吸引力的片段之一。它们广泛存在于具有重要价值的天然产物中，例如nakijinolb，它属于海绵体科，对某些人类肿瘤细胞系具有抗增殖活性。迄今为止，多种苯并噁唑衍生物已成功进入药物市场，如贝诺沙芬，卡波霉素，他法米地等，它们具有良好的治疗作用，包括抗炎、抗生素和治疗罕见的神经系统疾病甲状腺素家族性淀粉样多发性神经病变。除了在药物化学领域中发挥重要作用外，苯并噁唑衍生物在合成构件和功能材料中的应用越来越多；例如，超级工程塑料聚苯并噁唑(pbo)和荧光增白剂2,5-双(苯并噁唑-2-基)噻吩。随着化学工作者们对于绿色化学理念的追求，很多研究者尽可能贴近绿色化学的要求来实现苯并噁唑的合成。2014年，liu课题组报道了一例在可见光的驱动下，以tba-eosiny为有机光催化剂，以dbu为碱添加剂实现了席夫碱的分子内环化反应来合成苯并噁唑。然而，添加剂、光催化剂、复杂原料的使用使得这一方法的工业化更加困难。【参考文献：(a)teo,y.c.；riduan,s.n.；zhang,y.greenchem.2013,15,2365.(b)hwang,i.h.；oh,j.；zhou,w.；park,s.；kim,j.-h.；chittiboyina,a.g.；ferreira,d.；song,g.y.；oh,s.；na,m.j.nat.prod.2015,78,453.(c)singh,s.；veeraswamy,g.；bhattarai,d.；goo,j.i.；lee,k.；choi,y.asianj.org.chem.2015,4,1338.(d)nagao,i.；ishizaka,t.；kawanami,h.greenchem.2016,18,3494.(e)wang,l.；ma,z.-g.；wei,x.-j.；meng,q.-y.；yang,d.-t.；du,s.-f.；chen,z.-f.；wu,l.-z.；liu,q.greenchem.2014,16,3752.(f)kawashita,y.；nakamichi,n.；kawabata,h.；hayashi,m.org.lett.2003,5,3713.(g)chen,x.；ji,f.；zhao,y.；liu,y.；zhou,y.；chen,t.；yin,s.f.adv.synth.catal.2015,357,2924.(h)sharghi,h.；aboonajmi,j.；aberi,m.j.org.chem.2020,85,6567.】

针对上述方法的不足，开发以简单易得的儿茶酚类化合物为原料氧气条件下合成苯并噁唑类化合物的有效方法，该方法操作简便、底物适用范围广、无有害副产物的生成，具有一定的工业应用价值。

技术实现要素：

本发明的目的是开发一种在氧气氛围下，以儿茶酚类化合物和一级胺为原料高转化率地合成苯并噁唑类化合物的方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种氧气氧化儿茶酚类化合物制备苯并噁唑类化合物的合成方法，所述苯并噁唑类化合物的制备原料包括：儿茶酚类化合物、一级胺。

所述苯并噁唑类化合物具有以下结构式：

所述结构式中，r为在苯环上的任意一个或多个位置的取代基，且各r独立的选自甲基和叔丁基；r¹选自苯基，对甲苯基、对甲氧基苯基、对叔丁基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对硝基苯基、苯甲基、叔丁基、甲氧基、f、1-萘基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、丙基、戊基、异丙基、叔丁基、3-苯基丙基、15烷基中的一种。

所述儿茶酚类化合物选自3,5-二叔丁基儿茶酚、对叔丁基儿茶酚、对甲基儿茶酚中的一种。

所述一级胺选自苄胺、对甲苄胺、对甲氧基苄胺、对叔丁基苄胺、对氟苄胺、对氯苄胺、对溴苄胺、对碘苄胺、对氰基苄胺、对三氟甲基苄胺、对硝基苄胺、1-萘甲胺、2-噻吩甲胺、2-吡啶基甲胺、3-吡啶基甲胺、4-吡啶基甲胺、2-呋喃甲胺、正丁胺、正己胺、异丁胺、叔戊胺、3-苯基丁胺、16烷基胺中的一种。

优选的，一种氧气氧化儿茶酚类化合物制备苯并噁唑类化合物的合成方法，包含以下步骤：取儿茶酚类化合物、一级胺，混合；在氧气氛围下，加入溶剂，反应，得到苯并噁唑类化合物。

进一步优选的，一种氧气氧化儿茶酚类化合物制备苯并噁唑类化合物的合成方法，包含以下步骤：取儿茶酚类化合物、一级胺，混合；在氧气氛围下，加入溶剂，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和nacl洗涤，萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物。

更优选的，一种氧气氧化儿茶酚类化合物制备苯并噁唑类化合物的合成方法，包含以下步骤：取儿茶酚类化合物、一级胺置于反应容器中，混合；在氧气氛围下，加入溶剂，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和nacl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物。

所述儿茶酚类化合物与一级胺之间的摩尔比为1:(1.1～1.5)。

优选的，所述儿茶酚类化合物与一级胺之间的摩尔比为1:(1.1～1.2)。

更优选的，所述儿茶酚类化合物与一级胺之间的摩尔比为1:1.2。

所述溶剂为h2o、n,n-二甲基甲酰胺的至少一种。

所述反应的温度为70-100℃。

优选的，所述反应的温度为75-90℃。

所述反应的时间为6-12h。

优选的，所述反应的时间为6-9h。

所述反应在氧气氛围下进行。

根据实验研究，本发明提供了一种由儿茶酚类化合物、一级胺在氧气氧化下反应合成苯并噁唑类化合物的方法。该方法具有原料廉价易得、反应体系简单、所得目标产物易分离、反应操作简便、安全可靠等特点。与已有的方法相比，该体系以氧气为最清洁和温和的氧化剂，同时主要以自然界中广泛存在的水为溶剂，无需使用昂贵的金属催化剂和难以处理的氧化剂，降低了经济成本。为医药、材料等领域所需的苯并噁唑类化合物的基本骨架提供了一种最清洁的合成方法，具有巨大的应用价值。

【附图简要说明】

图1为制备苯并噁唑类化合物的反应式。

【具体实施方式】

下面结合本发明的合成例对本发明所述的合成方法作进一步说明，需要说明的是，实施例并不构成对本发明要求保护范围的限制。

一种氧气氧化儿茶酚类化合物制备苯并噁唑类化合物的合成方法，所述苯并噁唑类化合物的制备原料包括：儿茶酚类化合物、一级胺。

所述苯并噁唑类化合物具有以下结构式：

在一种实施方式中，所述结构式中，r为在苯环上的任意一个或多个位置的取代基，且各r独立的选自甲基和叔丁基；r¹选自苯基，对甲苯基、对甲氧基苯基、对叔丁基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对碘苯基、对氰基苯基、对三氟甲基苯基、对硝基苯基、苯甲基、叔丁基、甲氧基、f、1-萘基、2-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、丙基、戊基、异丙基、叔丁基、3-苯基丙基、15烷基中的一种。

在一种实施方式中，所述儿茶酚类化合物选自3,5-二叔丁基儿茶酚、对叔丁基儿茶酚、对甲基儿茶酚中的一种。

在一种实施方式中，所述一级胺选自苄胺、对甲苄胺、对甲氧基苄胺、对叔丁基苄胺、对氟苄胺、对氯苄胺、对溴苄胺、对碘苄胺、对氰基苄胺、对三氟甲基苄胺、对硝基苄胺、1-萘甲胺、2-噻吩甲胺、2-吡啶基甲胺、3-吡啶基甲胺、4-吡啶基甲胺、2-呋喃甲胺、正丁胺、正己胺、异丁胺、叔戊胺、3-苯基丁胺、16烷基胺中的一种。

在一种实施方式中，一种氧气氧化儿茶酚类化合物制备苯并噁唑类化合物的合成方法，包含以下步骤：取儿茶酚类化合物、一级胺，混合；在氧气氛围下，加入溶剂，反应，得到苯并噁唑类化合物。

在一种实施方式中，一种氧气氧化儿茶酚类化合物制备苯并噁唑类化合物的合成方法，包含以下步骤：取儿茶酚类化合物、一级胺，混合；在氧气氛围下，加入溶剂，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和nacl洗涤，萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物。

在一种实施方式中，一种氧气氧化儿茶酚类化合物制备苯并噁唑类化合物的合成方法，包含以下步骤：取儿茶酚类化合物、一级胺置于反应容器中，混合；在氧气氛围下，加入溶剂，加热搅拌反应，反应结束后冷却至室温，用饱和nacl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离，即得苯并噁唑类化合物。

在一种实施方式中，所述儿茶酚类化合物与一级胺之间的摩尔比为1:(1.1～1.5)。

在一种实施方式中，所述儿茶酚类化合物与一级胺之间的摩尔比为1:(1.1～1.2)。

在一种实施方式中，所述儿茶酚类化合物与一级胺之间的摩尔比为1:1.2。

在一种实施方式中，所述溶剂为h2o、n,n-二甲基甲酰胺的至少一种。

在一种实施方式中，所述反应的温度为70-100℃。

在一种实施方式中，所述反应的温度为75-90℃。

在一种实施方式中，所述反应的时间为6-12h。

在一种实施方式中，所述反应的时间为6-9h。

在一种实施方式中，反应在氧气氛围下进行。

根据实验研究，本发明提供了一种由儿茶酚类化合物、一级胺在氧气氧化下反应合成苯并噁唑类化合物的方法。该方法具有原料廉价易得、反应体系简单、所得目标产物易分离、反应操作简便、安全可靠等特点。该方法主要解决了苯并噁唑类化合物合成中金属残留、计量氧化剂和原料不易得等的难题，具体表现为：追求绿色合成化学的理念，以氧气为最清洁和温和的氧化剂，同时以自然界中广泛存在的水为溶剂，在80℃下反应6小时即可实现。摒弃了昂贵的贵金属催化剂和配体的参与，完全避免了产物中残留重金属离子问题，减少环境的污染，降低了所需成本，为医药领域所需的苯并噁唑类化合物的基本骨架提供了一种最清洁的合成方法。本反应的实现可能通过以下途径实现：

下面是具体的合成例。

合成例1

如图1所示，

5,7-二叔丁基-2-苯基苯并[d]噁唑的合成

在反应器中加入0.2mmol3,5-二叔丁基儿茶酚、0.24mmol苄胺、2.0mlh2o。在氧气氛围下，在80℃条件下持续搅拌6h，停止反应，冷却至室温，用饱和nacl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率88％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.28–8.23(m,2h),7.67(s,1h),7.62–7.47(m,3h),7.32(s,1h),1.56(s,9h),1.40(s,9h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ162.5,147.8,146.9,142.3,133.7,131.1,128.9,127.6,127.4,119.6,114.2,35.1,34.5,31.8,30.0.

合成例2

5,7-二叔丁基-2-(2-氯苯基)-苯并[d]噁唑的合成

在反应器中加入0.2mmol3,5-二叔丁基儿茶酚、0.24mmol2-氯苯甲胺、2.0mlh2o。在氧气氛围下，在80℃条件下持续搅拌6h，停止反应，冷却至室温，用饱和nacl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率84％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.21–8.18(m,1h),7.75(s,1h),7.62–7.50(m,1h),7.47–7.40(m,2h),7.37(s,1h),1.56(s,9h),1.42(s,9h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ160.5,147.8,146.9,141.7,133.9133.2,131.7,131.5,131.2,126.8126.5,119.8,114.4,35.0,34.3,31.7,29.9.

合成例3

5,7-二叔丁基-2-(2-吡啶基)苯并[d]噁唑的合成

在反应器中加入0.2mmol3,5-二叔丁基儿茶酚、0.24mmol2-氨甲基吡啶、1ml水和1mln,n-二甲基甲酰胺作为混合溶剂。在氧气氛围下，在80℃条件下持续搅拌6h，停止反应，冷却至室温，用饱和nacl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率66％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.80(d,j＝4.6hz,1h),8.27(d,j＝7.9hz,1h),7.84(t,j＝7.8hz,1h),7.68(s,1h),7.40–7.34(m,1h),7.35(s,1h).,1.55(s,9h),1.38(s,9h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ161.0,150.3,147.9,147.2,146.3,142.0,136.7,134.0,125.0,123.0,120.3,114.7,35.0,34.4,31.7,30.0.

合成例4

5,7-二叔丁基-2-(2-吡啶基)苯并[d]噁唑的合成

在反应器中加入0.2mmol3,5-二叔丁基儿茶酚、0.24mmol苄胺、2.0mlh2o。在氧气氛围下，在80℃条件下持续搅拌6h，停止反应，冷却至室温，用饱和nacl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率88％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ8.81(d,j＝4.5hz,1h),8.27(d,j＝7.9hz,1h),7.84(t,j＝7.7hz,1h),7.68(s,1h),7.42–7.36(m,1h),7.35(s,1h),1.55(s,9h),1.39(s,9h)；¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ161.0,150.3,147.9,147.2,146.4,142.1,136.7,134.1,125.0,123.0,120.3,114.7,35.0,34.4,31.7,30.0.

合成例5

5,7-二叔丁基-2-(2-四氢呋喃基)苯并[d]噁唑的合成

在反应器中加入0.2mmol3,5-二叔丁基儿茶酚、0.24mmol4-氨甲基四氢吡喃、2.0mlh2o。在氧气氛围下，在80℃条件下持续搅拌6h，停止反应，冷却至室温，用饱和nacl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率71％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.58(s,1h),7.28(s,1h),5.21(t,j＝6.5hz,1h),4.15–4.08(m,1h),4.03–3.96(m,1h),2.40–2.34(m,2h),2.23–2.12(m,1h),2.09–2.00(m,1h),1.47(s,9h),1.36(s,9h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ165.6,147.3,146.9,140.9,133.7,119.2,114.2,73.7,69.0,34.9,34.2,31.7,30.7,29.8,25.6.

合成例6

5,7-二叔丁基-2-十五烷基苯并[d]噁唑的合成

在反应器中加入0.2mmol3,5-二叔丁基儿茶酚、0.24mmol十六烷基胺、2.0mlh2o。在氧气氛围下，在80℃条件下持续搅拌6h，停止反应，冷却至室温，用饱和nacl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率94％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.56(s,1h),7.25(s,1h),2.93(t,j＝7.5hz,2h),2.08–1.73(m,2h),1.49(s,9h),1.38(s,9h),1.27(s,24h),0.89(t,j＝6.8hz,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ166.5,147.0,146.9,141.5,133.2,118.5,113.7,34.9,34.2,31.8,31.7,29.8,29.6,29.6,29.6,29.6,29.5,29.5,29.429.3,29.1,29.0,28.5,26.8,22.6,14.0.

合成例7

5,7-二叔丁基-2-苯乙基苯并[d]噁唑的合成

在反应器中加入0.2mmol3,5-二叔丁基儿茶酚、0.24mmol3-苯丙胺、2.0mlh2o。在氧气氛围下，在80℃条件下持续搅拌6h，停止反应，冷却至室温，用饱和nacl洗涤，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏浓缩除去溶剂，干燥，粗产品经柱色谱分离即得目标产物，产率91％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.58(s,1h),7.38-7.27(m,5h),7.25-7.19(m,1h),3.29-3.25(m,4h),1.49(s,9h),1.40(s,9h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ165.5,147.1,146.9,141.4,140.1,133.4,128.5,128.2,126.3,118.7,113.7,34.9,34.3,32.9,31.7,30.3,29.8。