本发明涉及制药领域，特别是涉及一种2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成工艺、中间体及制药工艺。
背景技术：
2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶是维生素叶酸及其他一系列高效低毒的抗病毒药物阿昔洛韦、泛昔洛韦等药物的重要中间体。
目前2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶一直是采用传统的合成路线：
(1)盐酸胍/硝酸胍+甲醇钠/甲醇＝游离胍+甲醇溶液；
(2)游离胍+氰乙酸甲酯/氰乙酸乙酯＝2,4-二氨基-6-羟基嘧啶；
(3)2,4-二氨基-6-羟基嘧啶+亚硝酸钠＝2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶；
(4)2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶+h2(催化剂)＝2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶。
但上述2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成路线存在如下缺陷：
其中，第(3)步生成的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶是固状物而且水溶性特别低，在不同处理条件下的溶解度为5～10％，溶解后的2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶进行加压催化加氢工艺，使2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶转化为最终产物2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，此过程的耗水量为20～25倍(每生产一吨2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶产品需要消耗20～25吨水)。若使用有机溶剂替代水，在处理残留溶剂上的费用也特别高，没有经济可行性。
技术实现要素：
本发明要解决的第一个技术问题是提供一种2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成工艺，使其合成过程中耗水量大大降低，废水产量也大大降低，从而克服现有的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成工艺中过程耗水量大、废水产量大的不足。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成工艺，包括：
1)液体的2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯经加压催化加氢反应生成2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯；
2)2-氨基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯与游离胍进行环合反应生成2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶。
本发明在2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成工艺中，改变了传统的合成工艺，使其不生成固态的中间体2,4-二氨基-5-亚硝基-6-羟基嘧啶，取而代之，先生成一个液态的新化合物2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯，再利用该液态的新化合物进行催化加氢反应，因此，在加氢反应步骤中无需消耗大量的水，也不会产生大量的废水。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中液体的2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯是采用氰乙酸甲酯/乙酯与亚硝酸钠进行亚硝化反应生成的。
通过上述亚硝化反应，可以简单快捷地生成上述新的化合物。
作为本发明进一步地改进，所述步骤2)中的游离胍是采用盐酸胍/硝酸胍与甲醇钠/甲醇反应生成的。
本发明要解决的第二个技术问题是提供一种2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成工艺中的中间体及其合成工艺，通过该中间体进行催化加氢反应，以解决2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶合成工艺中过程耗水量大、废水产量大的问题。
为解决上述问题，本发明提供的中间体为液体的2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯。
其合成工艺为采用氰乙酸甲酯/乙酯与亚硝酸钠进行亚硝化反应，生成2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯。
本发明要解决的第三个技术问题是提供一种以2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶为中间体的制药工艺，以解决该制药工艺的中间体2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成工艺中过程耗水量大、废水产量大的问题。
为解决上述技术问题，本发明的制药工艺中包含上述的新的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成工艺。
进一步地，所述药为叶酸或抗病毒类药物。
本发明具有如下有益效果：
本发明改变了传统合成工艺中先环化、再亚硝酸化、再催化加氢的方式，而是先亚硝酸化、再催化加氢、最后再合环反应的方式，且是先生成液态的新化合物2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯/乙酯，再利用该液态的新化合物进行催化加氢反应，可以解决2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶合成工艺中过程耗水量大、废水产量大的问题；传统合成工艺耗水量及废水产量均为20～25倍，本发明的合成工艺的耗水量及废水产量为0.5倍，使得耗水量及废水产量均降低40-50倍，有很大的经济意义和环保意义。
具体实施方式
实施例1液体的2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯的合成工艺
采用如下反应式：
氰乙酸甲酯+亚硝酸钠＝2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯。
即采用氰乙酸甲酯与亚硝酸钠进行亚硝化反应生成。
在亚硝化反应过程中，反应滴加方式不限，反应容器不限，滴加速度不限，滴加比例不限，温度控制在-20～100℃不限；在不同的滴加方式，反应器，滴加速度均可实现此步反应，滴加比例1:1摩尔为优，温度以0～20℃为优。
实施例2液体的2-亚硝基,2-氰基乙酸乙酯的合成工艺
采用如下反应式：
氰乙酸乙酯+亚硝酸钠＝2-亚硝基,2-氰基乙酸乙酯。
即采用氰乙酸乙酯与亚硝酸钠进行亚硝化反应生成。
在亚硝化反应过程中，反应滴加方式不限，反应容器不限，滴加速度不限，滴加比例不限，温度控制在-20～100℃不限。在不同的滴加方式，反应器，滴加速度均可实现此步反应，滴加比例1:1摩尔为优，温度以0～20℃为优。
实施例32,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成工艺(1)
采用如下反应式：
1)氰乙酸甲酯+亚硝酸钠＝2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯；
2)2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯+h2(催化剂)＝2-氨基,2-氰基乙酸甲酯；
3)游离胍+2-氨基,2-氰基乙酸甲酯＝2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶；
即先采用实施例1中的亚硝化方法合成2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯；再利用液体的2-亚硝基,2-氰基乙酸甲酯经加压催化加氢反应生成2-氨基,2-氰基乙酸甲酯；对于此催化加氢步骤，可以选择使用镍、钯、铂、铑等贵金属作为催化剂，催化剂的浓度，形式不限。催化反应过程中的压力0.1～10mpa,时间1～1000分钟，使用任何形式的反应容器不限，反应温度0～150℃不限；在不同的催化条件下均可实现，但是铂催化剂是较优选择，压力在1～2mpa,温度在50～80℃为较优范围。最后利用2-氨基,2-氰基乙酸甲酯与游离胍进行环合反应生成2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶。此环合反应过程中，反应滴加方式不限，反应容器不限，滴加速度不限，滴加比例不限，温度控制在-20～100℃不限，在不同反应器，滴加方式速度下均可以实现此步反应。
通过上述合成工艺合成2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，其中耗水量和废水产量为0.5倍(每生产一吨2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶耗水和废水约为0.5吨)。如采用背景技术中的传统合成工艺，耗水量和废水产量为25倍(每生产一吨2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶耗水和废水约为25吨)。
实施例42,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的合成工艺(2)
本实施例与实施例3的不同在于，将其中的甲酯均替换为乙酯，其他不变。
实施例5一种叶酸的制药工艺
该叶酸的制药工艺中采用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶作为中间体，该中间体的合成工艺采用实施例3或实施例4的工艺合成。
实施例6一种抗病毒药(阿昔洛韦)的制药工艺
该抗病毒药(阿昔洛韦)的制药工艺中采用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶作为中间体，该中间体的合成工艺采用实施例3或实施例4的工艺合成。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，本领域技术人员利用上述揭示的技术内容做出些许简单修改、等同变化或修饰，均落在本发明的保护范围内。