一种改进桑德迈尔反应制备碘代苯甲酸（酯）的方法

一种改进桑德迈尔反应制备碘代苯甲酸(酯)的方法
技术领域
1.本发明属于有机合成技术领域，涉及一种碘代苯甲酸(酯)的制备，具体涉及一种改进桑德迈尔反应制备碘代苯甲酸(酯)的方法。


背景技术：

2.碘代苯甲酸(酯)是一类重要的有机合成中间体，在医药合成、农药合成、功能材料的制备中均具有广泛的应用。传统的碘代苯甲酸(酯)可以通过以下四种方案来制备，一是桑德迈尔(sandmeyer)反应，即利用氨基苯甲酸(酯)的重氮盐的硫酸盐与碘化钾反应，该方案由于大量放氮，易产生大量泡沫，使得反应难以继续进行，且制得的产品纯度低、品相差(精细有机化工原料及中间体手册，1998)；二是利用苯甲酸(酯)在浓硫酸介质中与碘正离子亲电取代来制备，该反应操作较为简单，但是产率低，且产生大量的含酸废水(tetrahedron；v60(41)(2004),9113
‑
9119)；三是利用氯化苯基汞试剂与碘单质反应，但是氯化苯基汞试剂不容易得到，且会产对环境危害较大的含汞废液(organic syntheses,cv 1,325)；四是利用氯化碘与含强供电子基如氨基、羟基等基团的苯甲酸反应，但是可选择的反应底物有限，且产物分布复杂，需要柱色谱分离纯化(american chemical journal；vol.43；(1910)；p405；ep1777215；(2007))。因此，有必要开发新的碘代苯甲酸(酯)合成方法。
3.重氮盐的抗衡离子可以为氯离子、硫氢酸根离子、四氟硼酸根等阴离子，其中重氮盐的四氟硼酸盐在水中溶解度较小，可以通过过滤或抽滤分离，加热分解可以制备相应的氟化物，即席曼(schiemann)反应。由于四氟硼酸重氮盐较为稳定，且容易分离，因此除可用于席曼反应外，也可能作为重氮盐用于其他反应。本发明利用四氟硼酸重氮盐与碘化试剂在有机溶剂中通过改进的桑德迈尔(sandmeyer)反应来制备碘代苯甲酸(酯)取得了成功，该方案目前尚未见文献报道。


技术实现要素：

4.本发明的目的是解决现有技术存在的缺陷，提供一种改进桑德迈尔(sandmeyer)反应制备碘代苯甲酸(酯)的方法，本发明方法具有工艺简单、操作方便的优点。
5.本发明的目的通过下述技术方案实现：
6.一种改进桑德迈尔(sandmeyer)反应制备碘代苯甲酸(酯)的方法，包括以下步骤：
7.(1)四氟硼酸重氮盐的制备
8.方案一：往反应容器中加入氨基苯甲酸(酯)、硫酸水溶液，冷却到0～5℃，搅拌下缓慢加入亚硝酸钠的水溶液，搅拌30～60min左右，然后加入尿素，继续搅拌30～60min左右，再加入四氟硼酸钠，析出四氟硼酸重氮盐沉淀，通过过滤或抽滤分离，所得固体为四氟硼酸重氮盐。
9.方案二：往反应容器中加入氨基苯甲酸(酯)和四氟硼酸水溶液，冷却到0～5℃，搅拌下缓慢加入亚硝酸钠水溶液，搅拌60～120min左右，析出大量四氟硼酸重氮盐白色沉淀，
通过过滤或抽滤分离，所得固体为四氟硼酸重氮盐。
10.(2)碘代反应
11.将步骤(1)所得四氟硼酸重氮盐在溶于有机介质中，在搅拌条件下将其加至碘化剂的水溶液中，继续搅拌进行碘代反应，得到碘代苯甲酸(酯)。进一步地，该步骤还包括分离纯化步骤，若碘代苯甲酸(酯)为固体，将反应溶液抽滤，所得固体进行干燥，即得碘代苯甲酸(酯)；若碘代苯甲酸(酯)为液体，将反应溶液用碳酸钠调节ph至弱碱性，抽滤或过滤除去不溶物，用二氯甲烷萃取滤液2～3次，合并有机相，干燥，旋蒸除去溶剂，即得碘代苯甲酸(酯)。
12.步骤(1)中，所述氨基苯甲酸(酯)的结构式为：r1＝cooh或cooch3，r2＝ch3、h、br或cl。
13.步骤(1)中，所述亚硝酸钠的水溶液的浓度优选为0.3～0.7g/ml。
14.步骤(1)的方案一中，所述硫酸水溶液的浓度优选为25～40％；各原料或试剂投料摩尔比优选为氨基苯甲酸(酯)：硫酸：亚硝酸钠：尿素：四氟硼酸钠＝1.0：2.5～3.0：1.1～1.3：0.1～0.2：1.25～1.3。
15.步骤(1)的方案二中，所述四氟硼酸水溶液的浓度优选为30～45％；各原料或试剂投料摩尔比优选为氨基苯甲酸(酯)：四氟硼酸：亚硝酸钠＝1.0：2.5～3.0：1.1～1.3：0.1～0.2。
16.步骤(2)中，所述有机介质优选为n,n
‑
二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮、四氢呋喃或有机酸。
17.步骤(2)中，所述碘化剂优选为碘化钾、碘化钠、碘化亚铜、碘化四丁基铵、碘化四乙基铵或碘化四甲基铵。
18.步骤(2)中，所述碘化剂与步骤(1)中所述氨基苯甲酸(酯)的摩尔比优选为0.8～1.2：1。
19.步骤(2)中，所述碘化剂的水溶液的浓度优选为0.15～0.25g/ml。
20.步骤(2)中，所述碘代反应的温度优选为
‑
20～50℃。
21.步骤(2)中，所述碘代反应的时间优选为1～6h。
22.本发明的优点和有益效果：本发明首次发展了四氟硼酸重氮盐与碘化试剂在有机介质中的桑德迈尔反应，该反应较为平稳进行，产品纯度较高。通过本发明方法所制备的碘代苯甲酸(酯)具有纯度高、品质好、后处理简单的优点，产品收率高达70～90％。
具体实施方式
23.本发明提供了一种碘代苯甲酸(酯)的制备方法，其包括四氟硼酸重氮盐的制备和碘代反应两个步骤，其中，四氟硼酸重氮盐制备的反应方程式如下(1)或(2)，碘代反应的反应方程式如下(3)：
[0024][0025]
r1＝cooh,cooch3；r2＝ch3,h,br,cl。
[0026]
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中未对温度做特别说明的地方均为室温条件。
[0027]
实施例1邻碘苯甲酸甲酯的制备
[0028]
称取1.81g邻氨基苯甲酸甲酯(12mmol)，与5ml硫酸(30％)混合，冷却至0～5℃，在搅拌条件下，缓慢滴加0.91g亚硝酸钠(13.2mmol)在3ml水中的溶液，滴加完毕后继续搅拌40min，加入0.11g尿素，继续搅拌20min，然后加入1.65g四氟硼酸钠，出现大量白色沉淀，反应40min后过滤，真空干燥6小时，得白色固体。将其溶于n,n
‑
二甲基甲酰胺，在搅拌条件下慢慢滴加入1.6g碘化钾的8ml水溶液中，出现微红色油状液体，加料毕，继续反应一小时，反应结束用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液ph至弱碱性，然后抽滤，滤液用二氯甲烷萃取滤液2
‑
3次，合并有机相，干燥，旋蒸除去溶剂，得到微红色油状液体2.83g，产率90％。ft
‑
ir(kbr pellet,cm
‑1):3057(m)，2992(m)，2663(m)，1727(vs)，1589(s)，1433(m)，1292(s)，1257(s)，1089(w)，962(w)，761(w)，712(w)。
[0029]
实施例2邻碘苯甲酸甲酯的制备
[0030]
称取1.81g邻氨基苯甲酸甲酯(12mmol)，与5ml四氟硼酸(40％)混合，冷却至0～5℃，在搅拌条件下，缓慢滴加0.91g亚硝酸钠(13.2mmol)在3ml水中的溶液，滴加完毕后继续搅拌40min，出现大量白色沉淀，反应40min后过滤，得白色固体。将其溶于乙酸，在搅拌条件下慢慢滴加入1.6g碘化钾的8ml水溶液中，出现微红色油状液体，加料毕，继续反应一小时，反应结束用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液ph至弱碱性，然后抽滤，滤液用二氯甲烷萃取滤液2
‑
3次，合并有机相，干燥，旋蒸除去溶剂，得到微红色油状液体2.37g，产率75.5％。
[0031]
实施例3间碘苯甲酸的制备
[0032]
称取1.81g间氨基苯甲酸甲酯(12mmol)，与5ml硫酸(30％)混合，冷却至0～5℃，在搅拌条件下，缓慢滴加0.91g亚硝酸钠(13.2mmol)在3ml水中的溶液，滴加完毕后继续搅拌40min，加入0.11g尿素，继续搅拌20min，然后加入1.65g四氟硼酸钠，出现大量白色沉淀，反应40min后过滤，真空干燥6小时，得白色固体。将其溶于乙酸，在搅拌条件下慢慢滴加入1.6g碘化钾的8ml水溶液中，出现大量白色沉淀，加料毕，继续反应一小时，然后抽滤，所得
固体真空干燥10小时，得白色固体粉末，产量2.53g，产率84％。m.p.(℃):182.5
‑
184.5。ft
‑
ir(kbr pellet,cm
‑1):2992(m)，2663(m)，2553(m)，1686(vs)，1563(s)，1433(s)，1309(vs)，1083(ws)，747(s)，533(m)。
[0033]
实施例4间碘苯甲酸的制备
[0034]
称取1.65g间氨基苯甲酸(12mmol)，与5ml四氟硼酸(40％)混合，冷却至0～5℃，在搅拌条件下，缓慢滴加0.91g亚硝酸钠(13.2mmol)在3ml水中的溶液，滴加完毕后继续搅拌40min，出现大量白色沉淀，反应40min后过滤，得白色固体。将其溶于n,n
‑
二甲基甲酰胺，在搅拌条件下慢慢滴加入1.6g碘化钾的8ml水溶液中，出现大量白色沉淀，加料毕，继续反应一小时，然后抽滤，所得固体真空干燥10小时，得白色固体粉末，产量2.4g，产率80％。m.p.(℃):182.5
‑
184.5。
[0035]
实施例5对碘苯甲酸的制备
[0036]
称取1.65g对氨基苯甲酸(12mmol)，与5ml硫酸(30％)混合，冷却至0～5℃，在搅拌条件下，缓慢滴加0.91g亚硝酸钠(13.2mmol)在3ml水中的溶液，滴加完毕后继续搅拌40min，加入0.11g尿素，继续搅拌20min，然后加入1.65g四氟硼酸钠，出现大量白色沉淀，反应40min后过滤，得白色固体。将其溶于n,n
‑
二甲基甲酰胺，在搅拌条件下慢慢滴加入1.6g碘化钾的8ml水溶液中，出现大量白色沉淀，加料毕，继续反应一小时，然后抽滤，所得固体真空干燥10小时，得白色固体粉末，产量2.3g，产率77％。m.p.(℃):240
‑
243。ft
‑
ir(kbrpellet,cm
‑1):2992(m)，2672(m)，1682(vs)，1588(s)，1426(m)，1320(m)，1101(vs)，850(w)，754(w)，620(w)。
[0037]
实施例6对碘苯甲酸甲酯的制备
[0038]
称取1.81g对氨基苯甲酸甲酯(12mmol)，与5ml硫酸(30％)混合，冷却至0～5℃，在搅拌条件下，缓慢滴加0.91g亚硝酸钠(13.2mmol)在3ml水中的溶液，滴加完毕后继续搅拌40min，加入0.20g尿素，继续搅拌20min，然后加入1.65g四氟硼酸钠，出现大量白色沉淀，反应40min后过滤，得白色固体。将其溶于n,n
‑
二甲基甲酰胺，在搅拌条件下慢慢滴加入1.6g碘化钾的8ml水溶液中，出现微红色油状液体，加料毕，继续反应一小时，反应结束用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液ph至弱碱性，然后抽滤，滤液用二氯甲烷萃取滤液2
‑
3次，合并有机相，干燥，旋蒸除去溶剂，得到微红色油状液体，产量，2.75g，产率87％。
[0039]
实施例7 4
‑
碘
‑2‑
氯苯甲酸的制备
[0040]
称取2.9g 4
‑
氨基
‑2‑
氯苯甲酸(17mmol)，与7ml硫酸(30％)混合，冷却至0～5℃，在搅拌条件下，缓慢滴加1.29g亚硝酸钠(18.7mmol)在5ml水中的溶液，滴加完毕后继续搅拌40min，加入0.16g尿素，继续搅拌20min，然后加入2.2g四氟硼酸钠，出现大量白色沉淀，反应40min后过滤，得白色固体。将其溶于n,n
‑
二乙基甲酰胺，在搅拌条件下慢慢滴加入2.26g碘化钾的10ml水溶液中，有淡黄色沉淀生成，加料毕，继续反应一小时，然后抽滤，所得固体真空干燥10小时，得淡黄色固体粉末，产量1.56g，产率58％。ft
‑
ir(kbr pellet,cm
‑1)：3325(w)，2359(vs)，2341(vs)，1716(m)，1697(m)，1575(s)，1153(w)，1082(m)，1049(s)，1030(s)，668(w)，452(m)。
[0041]
实施例8 2
‑
碘
‑5‑
甲基苯甲酸甲酯的制备
[0042]
称取0.34g 2
‑
氨基
‑5‑
甲基苯甲酸甲酯(2mmol)，与1ml硫酸(30％)混合，冷却至0～5℃，在搅拌条件下，缓慢滴加0.17g亚硝酸钠(2.4mmol)在1ml水中的溶液，滴加完毕后继
续搅拌40min，加入0.03g尿素，继续搅拌20min，然后加入0.29g四氟硼酸钠，出现大量白色沉淀，反应40min后过滤，得白色固体。将其溶于n,n
‑
二甲基乙酰胺，在搅拌条件下慢慢滴加入0.39g碘化钾的2ml水溶液中，出现微红色油状液体，加料毕，继续反应一小时，反应结束用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液ph至弱碱性，然后抽滤，滤液用二氯甲烷萃取滤液2
‑
3次，合并有机相，干燥，旋蒸除去溶剂，得到微红色油状液体，产量0.21g，产率78％。ft
‑
ir(kbr pellet,cm
‑1)：3445(w)，2950(w)，2359(m)，1731(vs)，1683(m)，1575(vs)，1432(vs)，1283(s)，1106(s)，1030(m)，769(m)，651(m)，519(m)。
[0043]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。