一种合成他氟前列素的方法与流程

1.本发明涉及合成他氟前列素技术领域，具体为一种合成他氟前列素的方法。


背景技术：

2.他氟前列素是一种新型的前列腺素类似物，主要用于眼内压升高的患者开角型青光眼或高眼压症的治疗，其主要的降眼压作用机制是促进房水经葡萄膜巩膜流出从而降低眼压，传统的前列腺素类似物结构中的第15位羟基是前列腺素受体激动剂发挥生理活性的必须官能团，他氟前列素将该官能团替换为2个f原子，作为一种异丙酯，可以被角膜酯酶迅速水解成游离酸形式，即该化合物的活性形式，他氟前列素对虹膜睫状体的fp受体的亲和力约比拉坦前列素的羧酸产物强12倍。
3.现有专利(cn103804195b)以coreylactone适当保护后经dibal还原,wittig反应,羧基保护,swern氧化得到一个通用中间体化合物1,以中间体1为原料,经数步反应得到他氟前列素，及多个中间体产物，中间体1通过与不同的ω链连接可合成其他多种前列素类似物，如米索前列素，曲伏前列素，拉坦前列素等，2～4也可用于其它16
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苯氧基前列素的合成。然而虽然该方法能够进行制作，但是制备方法路线较长，经历上保护脱保护，原子利用率低，原材料价格昂贵，溶剂用量大，使得他氟前列素的生产周期长，成本较高。


技术实现要素：

4.(一)解决的技术问题
5.针对现有技术的不足，本发明提供了一种合成他氟前列素的方法，解决了成本较高，纯度较低，生产效率低的问题。
6.(二)技术方案
7.为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种合成他氟前列素的方法，包括以下具体制备步骤：
8.s1.初步反应
9.通过原始化合物经氧化反应得到初步药剂；
10.s2.二次反应
11.通过初步药剂配合化合物发生霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应得到二次反应化合物；
12.s3.三次反应
13.通过二次反应化合物在氟化试剂作用下发生氟化反应，得到三次反应化合物；
14.s4.四次反应
15.通过三次反应化合物发生还原反应，得到四次反应化合物；
16.s5.五次反应
17.通过四次反应化合物在化合物的作用下发生叶立德反应得到五次反应化合物；
18.s6.最终反应
19.通过五次反应化合物与异丙基碘发生酯化反应，得到他氟前列素。
20.优选的，所述s2中霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应连接侧链，所用氧化剂选自戴斯马丁氧化剂、pcc氧化剂、pdc氧化剂、swern氧化试剂、naclo/tempo、二氧化锰等醇氧化试剂。
21.优选的，所述s2中霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应连接侧链所用的反应溶剂选自下述的一种或多种：四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、乙腈、1,4
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二氧六环、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
22.优选的，所述s2中霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯缩合反应，所用的碱性试剂选自氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾。
23.优选的，所述s3中氟化反应所用的氟化试剂选自双
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(2
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甲氧基乙基)胺基三氟化硫、二乙胺基三氟化硫、三氟化硫或三氟化硫吗啉，所用溶剂选自二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、氯仿或甲苯。
24.优选的，所述s4中还原反应，所用的还原剂选自二异丁基氢化铝、硼氢化钠或硼氢化钾；还原反应在干燥的非质子溶剂中进行。
25.优选的，所述s5中所用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基二硅基氨基钠或六甲基二硅基氨基锂，叶立德反应在非质子溶剂中进行。
26.优选的，所述s6中酯化反应，所用的碱包括有机碱和无机碱，有机碱包括dbu、n,n
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二异丙基乙胺或二异丙胺，无机碱包括碱金属的氢氧化物和碳酸盐；所用的溶剂包括丙酮、丁酮、四氢呋喃、dmf、二氯甲烷、乙醇、异丙醇或乙腈。
27.(三)有益效果
28.本发明提供了一种合成他氟前列素的方法。具备以下有益效果：
29.本发明提供了一种合成他氟前列素的方法，该方法提供的他氟前列素原料药的制备方法，采用的化合物原料，起始物料质量可控，后续反应中，无需上保护基和脱保护基的操作，大大提高了原子经济性，反应条件控制精确，式1化合物在氧化过程中，收率达95％以上，式5化合物在还原反应过程中产生的反式异构体杂质含量在1％以下，式6化合物在维蒂希反应过程中产生的反式异构体杂质含量在1％以下，整体工艺六步反应质量收率达22％，获得原料药的纯度高达99％以上。
附图说明
30.图1为本发明s1的化学反应式；
31.图2为本发明s2的化学反应式；
32.图3为本发明s3的化学反应式；
33.图4为本发明s4的化学反应式；
34.图5为本发明s5的化学反应式；
35.图6为本发明s6的化学反应式。
具体实施方式
36.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于
本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
37.实施例：
38.如图1
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6所示，本发明实施例提供一种合成他氟前列素的方法，包括以下具体制备步骤：
39.s1.初步反应，通过原始化合物经氧化反应得到初步药剂，具体的为将由naocl氧化剂9.0g，1.2eq、tempo催化剂1.5g，0.1eq和nabr11.7g，1.0eq加入到dcm100ml中，搅拌15分钟，降温至
‑
10
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0℃，将式1化合物17.2g的dcm100ml溶液滴加到上述反应混合物中，滴毕，保持
‑
10
‑
0℃搅拌3h，加入dcm300ml稀释，加入的10％硫代硫酸钠水溶液进行淬灭，保持0
‑
10℃继续搅拌1h，分液，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，有机相得到初步药剂；
40.s2.二次反应，通过初步药剂配合化合物发生霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应得到二次反应化合物，具体的为
‑
10
‑
0℃下，将60％氢化钠分批加到初步药剂化合物28.4g，1.1eq的dcm150ml溶液中，搅拌1h后，冷至
‑
30℃下，滴加由实施例1制备的式2化合物溶液，滴毕，于
‑
30℃下继续搅拌12h，滴加10％醋酸水溶液20ml，淬灭反应，调水相ph＝4，静置分层，水相以dcm200ml萃取，合并有机相,经无水硫酸钠干燥后,有机相减压浓缩除去dcm，残留物加入乙醇40ml，加热至回流，搅拌30min，冷却至
‑
10
‑
0℃，继续搅拌12h，过滤，真空干燥，得白色固体20.2g，收率67.3％，为二次反应化合物；
41.s3.三次反应，通过二次反应化合物在氟化试剂作用下发生氟化反应，得到三次反应化合物，具体的为在
‑
20
‑
10℃下，将二次反应化合物30.0g加入到dcm300ml中，加入三乙胺三氢氟酸盐1.6g，0.1eq，滴加dast19.3g，1.2eq，约12h滴加完毕，在
‑
20
‑
10℃下，搅拌反应3天，将反应液滴加到10％nahco3的水溶液中进行反淬灭，控制温度在0
‑
10℃，滴毕，静置分层，有机相用饱和nacl50ml洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去dcm，得粗品，无需纯化直接得到三次反应化合物；
42.s4.四次反应，通过三次反应化合物发生还原反应，得到四次反应化合物，具体的为将由三次反应化合物粗品加入到甲苯300ml中，氮气保护下降温至
‑
40
‑‑
30℃，滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液80ml，1.5mol/l，滴加过程控制温度在
‑
40
‑‑
30℃，滴毕，继续在该温度下搅拌反应5小时，加入甲醇50ml淬灭反应，过滤，滤饼用甲醇50ml洗涤，滤液减压浓缩，残留物加入正己烷50ml,搅拌洗涤30min，分去正己烷相，将残留物溶于dcm200ml,用水50ml洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到无色油状物，无需纯化直接得到四次反应化合物；
43.s5.五次反应，通过四次反应化合物在化合物的作用下发生叶立德反应得到五次反应化合物，具体的为将四次反应化合物4
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羧丁基三苯基溴化膦50.0g和四氢呋喃2500ml加入反应瓶中，氮气保护下降温至
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30～
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20℃，将双三甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液150ml，1mol/l滴加至反应瓶中，滴毕，继续搅拌1小时，将将由实施例4所得化合物6的粗品用四氢呋喃100ml溶解，然后滴加至上述反应液中，滴加过程维持反应温度
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30～
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20℃，继续搅拌24小时，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液300ml中，用2mol/l柠檬酸调ph＝3～4，乙酸乙酯300ml萃取，有机相用水、饱和nacl洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色固体，经柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:正己烷＝2:1至1：2，体积比，得到五次反应化合物16.6g，产率41.0％；
44.s6.最终反应，通过五次反应化合物与异丙基碘发生酯化反应，得到他氟前列素，
具体的为将五次反应化合物4.1g溶于dmf溶液50ml，降温至0℃,加入碳酸铯6.5g，2.0eq和2
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碘丙烷3.4g，2.0eq，0℃反应6h后，加入10％柠檬酸水溶液调节ph＝3
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4，加入乙酸乙酯100ml萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，经柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯:正己烷＝10:1至3：1，体积比，得到他氟前列素2.9g，产率80.2％。
45.尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。