一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法与流程

一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法
发明领域
1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法。


背景技术：

2.福莫特罗的可药用盐(式ι)的化学名称为：{n-[2-羟基-5-[(rs)-1-羟基-2-[(rs)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲乙氨基]乙基]苯基]}甲酰胺富马酸盐二水合物，是β2拟交感神经药，具有长效，高选择性，较强的抗炎作用、起效快和轻微的副作用等特点；具有所有拟交感神经药的典型基本结构，氨基型氮上的取代基使其对β2受体具有高度选择性。药理研究表明：福莫特罗富马酸二水合物通过抑制哮喘病理过程中的多个环节和炎性介质的释放，从而发挥抗炎作用和抑制肺水肿的作用。临床研究表明：口服或吸入福莫特罗，可有效控制哮喘(尤其是夜间哮喘)发作，作用均可维持12小时以上。
[0003][0004]
福莫特罗可药用盐(式ι)的合成工艺非常复杂，us3994974、es2005492及wo2008/035380a2等文献均有报道。欧洲药典2005年专论公开了福莫特罗可药用盐(式ι)杂质及其限度，详见下表：
[0005][0006]
us3994974公开的合成路线如下：
[0007][0008]
该方法存在如下缺点：
[0009]
1)没有公开中间体、最终产品及对映体纯度；
[0010]
2)在合成后期分离不需要的异构体(rs，sr)，且不需要的异构体不可回收，导致成本提高，污染增加。
[0011]
es2005492公开的合成路线如下：
[0012]
[0013]
该方法存在以下缺点：
[0014]
1)合成过程中使用氢氟酸、冠醚等有害试剂及苯等致癌溶剂，属于昂贵稀有物质，存在较为严重的健康、环境问题，不适合放大操作。
[0015]
2)未公开关于富马酸福莫特罗的质量信息。
[0016]
wo2008/035380a2公开的合成路线如下：
[0017][0018]
通过研究发现，该方法应用在制备福莫特罗可药用盐(式ι)的反应中存在如下问题：
[0019]
1)从起始物料到式
ⅹ
化合物的制备过程中，需要经过过夜研磨，多次纯化，操作繁琐。此外，式
ⅹ
化合物的制备纯化过程中，活性炭吸附效果不显著，导致结晶析晶困难，析晶不完全，严重影响式
ⅹ
化合物收率。
[0020]
2)在式ⅵ化合物的制备过程中，采用甲酸反应速度慢，反应不完全，纯化后收率偏低，采用甲酸和醋酸酐反应，醋酸酐会与式
ⅴ
化合物反应产生乙酰化的副产物(杂质c)，不容易去除，影响式ⅵ化合物的纯度与收率。
[0021]
3)在最终产物式ι化合物的整个制备过程中采用多次结晶，高温条件，操作繁琐，且式ι化合物在溶剂中高温加热是极其不稳定的，尤其是在醇类溶剂中，会产生杂质a和杂质f，纯化效果不显著，同时放大生产时间可控性差，达不到理想的纯化效果。
[0022]
4)最终产物式ι在60℃温度下真空干燥，温度较高，存在丢失结晶水的风险。
[0023]
综上，需要找到一个更好的制备及纯化重要中间体
ⅴ
和式ⅶ化合物的方法，以使其收率较高、纯度较高，适宜工业化生产。
40℃，搅拌反应4-6h，即得；
[0043]
优选地，在步骤ii)中，所述纯化的式
ⅴ
所示的化合物的制备方法如下：
[0044]
将步骤i)得到的式
ⅴ
所示化合物的富马酸盐和碱在有机溶剂b中加热至内温30-40℃，搅拌反应4-6h，即得。
[0045]
优选地，在步骤ii)中，所述有机溶剂b为乙酸乙酯、乙腈或二氯甲烷，优选为二氯甲烷或乙酸乙酯，更优选为二氯甲烷。
[0046]
优选地，在步骤ii)中，所述碱为10w/v％-20w/v％的碳酸钠溶液或10w/v％-20w/v％的碳酸钾溶液，优选为10w/v％-20w/v％的碳酸钠溶液，更优选为10w/v％的碳酸钠溶液。
[0047]
优选地，在步骤iii)中，所述福莫特罗中间体的制备方法如下：
[0048]
将步骤ii)得到的纯化的式
ⅴ
所示的化合物在有机溶剂c中加热至50-70℃，搅拌溶解，待完全溶解后，缓慢降至内温15-35℃，搅拌析晶2-3h，即得福莫特罗中间体；
[0049]
优选地，在步骤iii)中，所述福莫特罗中间体的制备方法如下：
[0050]
步骤ii)得到的纯化的式
ⅴ
所示的化合物在有机溶剂c中加热至60-70℃，搅拌溶解，待完全溶解后，缓慢降至内温20-30℃，搅拌析晶2-3h，即得福莫特罗中间体。
[0051]
优选地，在步骤iii)中，所述有机溶剂c为50v/v％的乙醇、乙酸乙酯或异丙醚，优选为50v/v％的乙醇或异丙醚，更优选为异丙醚。
[0052]
优选地，在步骤iii)中，所述步骤ii)得到的纯化的式
ⅴ
所示的化合物与所述有机溶剂c之间的比例为1g：8.0ml-1g：15.0ml，优选为1g：10.0ml-1g：12.0ml。
[0053]
优选地，所述式
ⅴ
所示的化合物粗品的制备方法包括如下步骤：
[0054]
1)使式ⅱ所示的化合物和式ⅲ所示的化合物发生缩合反应，制得式ⅳ所示的化合物；
[0055][0056]
2)使式ⅳ所示的化合物在还原铁粉、氯化铵、无水乙醇和水存在下发生还原反应，制得式
ⅴ
所示的化合物粗品；
[0057][0058]
另一方面，本发明提供一种福莫特罗(式ⅶ所示的化合物)的纯化方法，该方法包
括如下步骤：
[0059][0060]
1)将福莫特罗粗品用氮气压出，过滤，用有机溶剂d洗涤；
[0061]
2)将步骤1)所得的滤液减压浓缩蒸发；
[0062]
3)向步骤2)蒸发得到的产物中加入有机溶剂e和有机溶剂f，搅拌，打浆，即得福莫特罗。
[0063]
优选地，在步骤1)中，所述有机溶剂d为甲醇和乙酸乙酯混合溶液、甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选为甲醇和乙酸乙酯混合溶液。
[0064]
优选地，在步骤2)中，所述减压浓缩蒸发是在30-40℃的水浴条件下，优选为30℃-35℃的水浴条件下进行的。
[0065]
优选地，在步骤3)中，所述有机溶剂e为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿，优选为二氯甲烷；
[0066]
优选地，在步骤3)中，所述有机溶剂f为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇；
[0067]
优选地，在步骤3)中，所述有机溶剂e与所述有机溶剂f之间的体积比为20：1-30：1，优选为25：1-30：1。
[0068]
优选地，在步骤1)中，所述福莫特罗粗品的制备方法包括如下步骤：
[0069]
i)将式
ⅴ
所示的化合物、无水甲酸在缩合剂和有机溶剂g的存在下发生甲酰化反应，结晶，制得式ⅵ所示的化合物；
[0070][0071]
ii)将式ⅵ所示的化合物在催化剂和有机溶剂h存在下发生还原反应，即得福莫特罗粗品(福莫特罗反应液)；
[0072][0073]
优选地，在步骤i)中，所述缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)或二环己基碳二亚胺(dcc)，优选为edci；
[0074]
优选地，在步骤i)中，所述有机溶剂g选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种或多种，优选为二氯甲烷或1,2-二氯乙烷，更优选为二氯甲烷；
[0075]
优选地，在步骤ii)中，所述催化剂为5w/w％-10w/w％的钯炭或雷尼镍，优选为5w/w％-10w/w％的钯炭，更优选为10w/w％的钯炭；
[0076]
优选地，在步骤ii)中，所述有机溶剂h为甲醇和乙酸乙酯混合溶液、甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选为甲醇和乙酸乙酯混合溶液。
[0077]
优选地，在步骤i)中，所述式
ⅴ
所示的化合物为通过前述的纯化方法制备得到的福莫特罗中间体。
[0078]
再一方面，本发明提供一种制备福莫特罗富马酸盐(式i所示的化合物)的制备方法，该方法包括如下步骤：
[0079]
将式ⅶ所示的化合物和富马酸在甲醇、二甲基亚砜(dmso)、有机溶剂i和水存在下发生成盐反应，然后结晶，即得。
[0080]
优选地，所述有机溶剂i为丙酮、二氯甲烷、丁酮、乙酸乙酯或乙腈，优选为丁酮、乙酸乙酯或乙腈，最优选为丁酮。
[0081]
优选地，所述式ⅶ所示的化合物前述的纯化方法制备得到的福莫特罗。
[0082]
在一个具体实施方式中，所述制备福莫特罗富马酸盐(式i所示的化合物)的制备方法的反应路线如下：
[0083]
[0084]
与现有技术相比较，本发明公开的制备方法路线短、简便可行，可大大降低生产成本，不涉及危险或有严重毒害试剂的使用，而且最终制得高纯度(rr,ss≥99.8％，rs,sr≤0.05％)的目标化合物，适合工业化生产应用。
附图说明
[0085]
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中
[0086]
图1为富马酸福莫特罗的1h-nmr图谱；
[0087]
图2为杂质a和富马酸福莫特罗的hplc图谱；
[0088]
图3为杂质i和富马酸福莫特罗的hplc图谱；
[0089]
图4为杂质i和富马酸福莫特罗的系统适应性图谱。
具体实施方式
[0090]
以下对本发明的实施例进行详细说明，但是本发明可以根据权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。
[0091]
实施例1
[0092]
1)将式ⅱ化合物(178.1g)和式ⅲ化合物(161.7g)加入反应瓶，搅拌，加热至内温90-100℃，反应2-3h，至内温120-130℃，反应2-3h至完全(hplc检测，以峰面积按归一化法计算，供试品中式ⅲ化合物小于10％，即可认为反应完全)，得到式ⅳ化合物320.5g，冷却至70
±
5℃后，加入无水乙醇(220ml)溶解，以备下步反应。
[0093][0094]
2)将无水乙醇溶解的式ⅳ化合物(220ml)和无水乙醇(1280ml)加入反应瓶，搅拌，加入还原铁粉(199.7g)，用无水乙醇(1000ml)洗涤残留，后加入氯化铵(191.3g)和水(440ml)，加热至内温75-85℃，反应2-3h至完全(hplc检测，以峰面积按归一化法计算，供试品中式ⅳ化合物小于5.0％，即可认为反应完全)，后降温至75
±
1℃，加入乙酸乙酯，搅拌冷却至20-30℃，后加入乙酸乙酯(550ml)洗涤，过滤，合并所有滤液，后将所得滤液在50-60℃条件下，减压浓缩干燥，除去乙酸乙酯和乙醇，后加入乙酸乙酯(1650ml)和水(1100ml)，搅拌，分液除去水层。有机相用10％碳酸钠水溶液(1100ml)洗涤1次，后用20％氯化钠水溶液(1100ml)洗涤1次，再用无水硫酸镁(220g)和活性炭(22g)搅拌1-2h，后过滤除去干燥剂，用乙酸乙酯(220ml)洗涤3次，在50-60℃温度下，减压浓缩干燥，得到红褐色黏状物为式
ⅴ
(a)化合物296g。纯度：57.92％，非对映异构体：40.65％。
[0095]
[0096]
3)步骤a)：将式
ⅴ
(a)化合物(280g)和乙酸乙酯(500ml)加入反应瓶，搅拌、溶解，再加入乙酸乙酯(340ml)，搅拌，加热至内温60～65℃时，加入富马酸(32.7g)和甲醇(210ml)，至黏状物完全溶解，后以每小时10℃的速率降温至40℃，后水浴降温至20-30℃，搅拌1-2h，降温至内温-10-0℃，搅拌析晶1-2h，过滤得到固体，再用乙酸乙酯洗涤至滤液淡黄色，再在50
±
5℃温度下，真干空燥4-6h，得到浅黄色固体190g。
[0097]
步骤b)：将步骤a)得到的浅黄色固体(130g)、二氯甲烷(650ml)和10％碳酸钠水溶液(650ml)加入反应瓶，加热至内温20-30℃有大量气体产生，搅拌4-6h，至固体完全消失，静置、分液，水层用二氯甲烷(325ml)提取1次，合并有机相，用20％氯化钠水溶液(650ml)洗涤有机相，洗涤2次，再在40-50℃条件下，减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物116g。
[0098]
步骤c)：将步骤b)得到的黄色油状物(115g)和50％的乙醇(920ml)加入反应瓶，加热至50-60℃，搅拌溶解，待完全溶解后，缓慢降至内温15-20℃，保持在内温15-20℃条件下，搅拌析晶2-3h，过滤得到固体，将固体用50％的乙醇(115ml)洗涤3次，再在50
±
5℃条件下真空干燥4-6h，得到白色固体为式
ⅴ
化合物94.2g，收率：81.91％，纯度：99.91％，非对映异构体：0.04％。
[0099][0100]
4)将式
ⅴ
化合物(65g)和1,2-二氯乙烷(300ml)加入反应瓶，在n2条件下将反应液冷却至0-10℃，后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(edci)(44.9g)和1,2-二氯乙烷(25ml)，在内温0-10℃条件下，缓慢滴加无水甲酸(12.0g)，滴加完毕后，保持内温在0-10℃条件下，反应1-2h，至反应完全(hplc检测，以峰面积按归一化法计算，供试品中式
ⅴ
化合物小于0.50％，即可认为反应完全。后关闭冷却设备，加入10％碳酸钠水溶液(275ml)，升温至20-30℃，搅拌0.5-1.0h，分出有机层，水层用1,2-二氯乙烷(275ml)提取，后与1,2-二氯乙烷层合并，用10％碳酸钠水溶液(275ml)搅拌洗涤0.5-1.0h，再用20％的氯化钠水溶液(325ml)洗涤2次，有机相在40-50℃条件下，减压浓缩干得红褐色黏状物为式ⅵ化合物粗品，加入甲醇325ml，加热40-50℃搅拌，待固体溶解后，降至0-10℃，搅拌1-2h，过滤得到固体，固体用0-10℃的甲醇(65ml)，洗涤2次，再在45
±
5℃条件下，真空干燥4-8h，得到白色固体为式ⅵ化合物56.2g，收率：81.84％，纯度：99.94％，非对应异构体：0.02％。
[0101][0102]
5)将式ⅵ化合物(60g)、5％钯炭(12.0g)、四氢呋喃(720ml)加入反应瓶，开启搅拌，向氢化釜中通放氮气三次，每次至压力达到0.50～0.52mpa，再向氢化釜中通放氢气三次，每次压力达到0.50～0.52mpa。在通氢气至压力0.50～0.52mpa条件下，加热至30-35℃，
搅拌4～5h至反应完全(hplc检测，以峰面积按归一化法计算，杂质h＜1.0％，即可认为反应完全)，再卸去压力，用氮气0.2～0.3mpa置换一次，将反应液用氮气压出、过滤，用四氢呋喃(300ml)洗涤反应瓶和滤饼，将滤液在30-35℃水浴条件下，减压浓缩蒸发，时间少于4h，真空度大于-0.09mpa，再加入二氯甲烷(300ml)、甲醇(10ml)搅拌，20-30℃条件下打浆3-4h，过滤得到固体，固体用二氯甲烷(60ml)洗涤3次，在40
±
5℃条件下，真空干燥4-6h，得到白色固体为式ⅶ化合物32.2g，收率：81.75％，纯度：99.93％，非对映异构体：0.02％，杂质a：0.02％，杂质b、c、d、e、f、g、h均未检出。
[0103][0104]
6)将式ⅶ化合物(25g)，甲醇(375ml)和二甲基亚砜(dmso)(50ml)加入反应瓶，在20-30℃条件下，加入富马酸(4.2g)和甲醇(125ml)，搅拌溶解，待固体溶解后，搅拌10min，加入水(50ml)和丁酮(500ml)，降温至0-10℃，待有固体析出后，在0-10℃条件下，搅拌2-3h，过滤，固体用丁酮(75ml)淋洗3次，再在40
±
5℃条件下，真空干燥4-6h，得到白色固体为式ι化合物25.5g，收率：83.68％，纯度：99.95％，非对映异构体：0.02％，杂质a：0.01％(校正因子1.75)，杂质b、c、d、e、f、g、h均未检出。
[0105]
测得的式ι化合物的光谱数据如下：
[0106]1h-nmr(d6-dmso)δ(ppm)：0.994(d,6h,j＝6.36hz)，2.498(m,2h)，2.817(dd,2h,j＝9.3&12hz)，2.872(dd,2h,j＝3.4&12hz)，2.918(dd,2h,j＝4.4&13.2hz)，3.115(m,2h)，3.719(s,6h)，4.673(dd,2h,j＝3.6&9hz)，6.493(s,2h)，6.845(m,4h)，6.857(m,2h)，6.912(m,2h)，7.098(m,4h)，8.084(m,2h)，8.285(m,2h)，9.619(s,2h)，以上光谱数据证明式ι化合物为富马酸福莫特罗，详见图1。
[0107]
实施例2
[0108]
1)将实施例1中步骤2)制得
ⅴ
(a)化合物(280g)和乙酸乙酯(500ml)加入反应瓶，搅拌、溶解，再加入乙酸乙酯(340ml)，搅拌，加热至内温65～70℃时，加入富马酸(32.7g)和乙醇(210ml)，至黏状物完全溶解，后以每小时10℃的速率降温至40℃，后水浴降温至30-35℃，搅拌1-2h，降温至内温0-10℃，搅拌析晶1-2h，过滤得到固体，再用乙酸乙酯洗涤至滤液淡黄色，再在50
±
5℃温度下，真干空燥4-6h，得到浅黄色固体190g。
[0109]
将上步得到的浅黄色固体(130g)、乙酸乙酯(650ml)和15％碳酸钠水溶液(650ml)加入反应瓶，加热至內温30-40℃有大量气体产生，搅拌4-6h，至固体完全消失，静置、分液，水层用乙酸乙酯(325ml)提取1次，合并有机相，用20％氯化钠水溶液(650ml)洗涤有机相，洗涤2次，再在40-50℃条件下，减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物116g。
[0110]
将上步得到的黄色油状物(115g)和乙酸乙酯(1150ml)加入反应瓶，加热至60-70℃，搅拌溶解，待完全溶解后，缓慢降至内温20-25℃，保持在内温20-25℃条件下，搅拌析晶2-3h，过滤得到固体，将固体用乙酸乙酯(115ml)洗涤3次，再在50
±
5℃条件下真空干燥4-6h，得到白色固体为式
ⅴ
化合物94.8g，收率：82.43％，纯度：99.82％，非对映异构体：
0.02％。
[0111]
2)将式
ⅴ
化合物(65g)和氯仿(300ml)加入反应瓶，在n2条件下将反应液冷却至0-10℃，后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)(89.1g)和氯仿(25ml)，在内温0-10℃条件下，缓慢滴加无水甲酸(12.0g)，滴加完毕后，保持内温在0-10℃条件下，反应1-2h，至反应完全(hplc检测，以峰面积按归一化法计算，供试品中式
ⅴ
化合物小于0.50％，即可认为反应完全。后关闭冷却设备，加入10％碳酸钠水溶液(275ml)，升温至20-30℃，搅拌0.5-1.0h，分出有机层，水层用氯仿(275ml)提取，后与氯仿层合并，用10％碳酸钠水溶液(275ml)搅拌洗涤0.5-1.0h，再用20％的氯化钠水溶液(325ml)洗涤2次，有机相在40-50℃条件下，减压浓缩干得红褐色黏状物为式ⅵ化合物粗品，加入甲醇325ml，加热40-50℃搅拌，待固体溶解后，降至0-10℃，搅拌1-2h，过滤得到固体，固体用0-10℃的甲醇(65ml)，洗涤2次，再在45
±
5℃条件下，真空干燥4-8h，得到白色固体为式ⅵ化合物56.6g，收率为82.42％，纯度99.86％，非对应异构体为0.05％。
[0112]
3)将式ⅵ化合物(60g)、10％钯炭(12.0g)、甲醇和(360ml)和乙酸乙酯(360ml)加入反应瓶，开启搅拌，向氢化釜中通放氮气三次，每次至压力达到0.50～0.52mpa，再向氢化釜中通放氢气三次，每次压力达到0.50～0.52mpa。在通氢气至压力0.50～0.52mpa条件下，加热至30-35℃，搅拌4～5h至反应完全(hplc检测，以峰面积按归一化法计算，杂质h＜1.0％，即可认为反应完全)，再卸去压力，用氮气0.2～0.3mpa置换一次，将反应液用氮气压出、过滤，用甲醇(150ml)和乙酸乙酯(150ml)混合溶液洗涤反应瓶和滤饼，将滤液在35-40℃水浴条件下，减压浓缩蒸发，时间少于4h，真空度大于-0.09mpa，再加入1,2-二氯乙烷(300ml)、甲醇(12ml)搅拌，20-30℃条件下打浆3-4h，过滤得到固体，固体用1,2-二氯乙烷(60ml)洗涤3次，在40
±
50℃条件下，真空干燥4-6h，得到白色固体为式ⅶ化合物32.5g，收率：82.52％，纯度：99.89％，非对映异构体：0.05％，杂质a：0.02％，杂质b、c、d、e、f、g、h均未检出。
[0113]
实施例3
[0114]
1)将高纯度式
ⅴ
化合物(65g)和乙酸乙酯(300ml)加入反应瓶，在n2条件下将反应液冷却至0-10℃，后加入二环己基碳二亚胺(dcc)(62.3g)和乙酸乙酯(25ml)，在内温0-10℃条件下，缓慢滴加无水甲酸(12.0g)，滴加完毕后，保持内温在0-10℃条件下，反应1-2h，至反应完全(hplc检测，以峰面积按归一化法计算，供试品中式
ⅴ
化合物小于0.50％，即可认为反应完全。)，后关闭冷却设备，加入10％碳酸钠水溶液(275ml)，升温至20-30℃，搅拌0.5-1.0h，分出有机层，水层用乙酸乙酯(275ml)提取，后与乙酸乙酯层合并，用10％碳酸钠水溶液(275ml)搅拌洗涤0.5-1.0h，再用20％的氯化钠水溶液(325ml)洗涤2次，有机相在40-50℃条件下，减压浓缩干得红褐色黏状物为式ⅵ化合物粗品，加入甲醇325ml，加热40-50℃搅拌，待固体溶解后，降至0-10℃，搅拌1-2h，过滤得到固体，固体用0-10℃的甲醇(65ml)，洗涤2次，再在45
±
5℃条件下，真空干燥4-8h，得到白色固体为式ⅵ化合物55.99g，收率：81.53％，纯度：99.91％，非对应异构体：0.04％。
[0115]
2)将式ⅵ化合物(60g)、雷尼镍(12.0g)、四氢呋喃(720ml)加入反应瓶，开启搅拌，向氢化釜中通放氮气三次，每次至压力达到0.50～0.52mpa，再向氢化釜中通放氢气三次，每次压力达到0.50～0.52mpa。在通氢气至压力0.50～0.52mpa条件下，加热至30-35℃，搅拌4～5h至反应完全(hplc检测，以峰面积按归一化法计算，杂质h＜1.0％，即可认为反应完
全)，再卸去压力，用氮气0.2～0.3mpa置换一次，将反应液用氮气压出、过滤，用四氢呋喃(300ml)洗涤反应瓶和滤饼，将滤液在35℃水浴条件下，减压浓缩蒸发，时间少于4h，真空度大于-0.09mpa，再加入氯仿(300ml)、甲醇(12ml)搅拌，20-30℃条件下打浆3-4h，过滤得到固体，固体用氯仿(60ml)洗涤3次，在40
±
5℃条件下，真空干燥4-6h，得到白色固体为式ⅶ化合物32.1g，收率：81.50％，纯度：99.91％，非对映异构体：0.03％，杂质a：0.02％，杂质b、c、d、e、f、g、h均未检出。
[0116]
实施例4
[0117]
1)将实施例1中步骤2)制得的式
ⅴ
(a)化合物(280g)和乙酸乙酯(500ml)加入反应瓶，搅拌、溶解，再加入乙酸乙酯(340ml)，搅拌，加热至内温70～75℃时，加入富马酸(32.7g)和乙醇(210ml)，至黏状物完全溶解，后以每小时10℃的速率降温至40℃，后水浴降温至20-30℃，搅拌1-2h，降温至内温10-20℃，搅拌析晶1-2h，过滤得到固体，再用乙酸乙酯洗涤至滤液淡黄色，再在50
±
5℃温度下，真干空燥4-6h，得到浅黄色固体190g。
[0118]
2)将上步得到的浅黄色固体(130g)、乙腈(650ml)和20％碳酸钾水溶液(650ml)加入反应瓶，加热至內温30-40℃有大量气体产生，搅拌4-6h，至固体完全消失，静置、分液，水层用乙腈(325ml)提取1次，合并有机相，用20％氯化钠水溶液(650ml)洗涤有机相，洗涤2次，再在40-50℃条件下，减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物为116g。
[0119]
3)将上步得到的黄色油状物(115g)和异丙醚(1380ml)加入反应瓶，加热至60-70℃，搅拌溶解，待完全溶解后，缓慢降至内温25-30℃，保持在内温25-30℃条件下，搅拌析晶2-3h，过滤得到固体，将固体用异丙醚(115ml)洗涤3次，再在50
±
5℃条件下真空干燥4-6h，得到白色固体为式
ⅴ
化合物93.8g，收率：81.57％，纯度：99.89％，非对映异构体：0.03％。
[0120]
实施例5
[0121]
将实施例1中步骤4)制得式ⅵ化合物(60g)、10％钯炭(12.0g)、乙醇(720ml)加入反应瓶，开启搅拌，向氢化釜中通放氮气三次，每次至压力达到0.50～0.52mpa，再向氢化釜中通放氢气三次，每次压力达到0.50～0.52mpa。在通氢气至压力0.50～0.52mpa条件下，加热至30-35℃，搅拌4～5h至反应完全(hplc检测，以峰面积按归一化法计算，杂质h＜1.0％，即可认为反应完全)，再卸去压力，用氮气0.2～0.3mpa置换一次，将反应液用氮气压出、过滤，用乙醇(300ml)洗涤反应瓶和滤饼，将滤液在30-35℃水浴条件下，减压浓缩蒸发，时间少于4h，真空度大于-0.09mpa，再加入二氯甲烷(300ml)、甲醇(15ml)搅拌，20-30℃条件下打浆3-4h，过滤得到固体，固体用二氯甲烷(60ml)洗涤3次，在40
±
5℃条件下，真空干燥4-6h，得到白色固体为式ⅶ化合物32.0g，收率：81.25％，纯度：99.92％，非对映异构体：0.02％，杂质a：0.02％，杂质b、c、d、e、f、g、h均未检出。
[0122]
实施例6
[0123]
1)将式ⅱ化合物(1424.8g)和式ⅲ化合物(1336.8g)加入反应瓶，搅拌，加热至内温90-100℃，反应2-3h，至内温120-130℃，反应2-3h至完全(hplc检测，以峰面积按归一化法计算，供试品中式ⅲ化合物小于10％，即可认为反应完全。)，得到式ⅳ化合物2480.2g，冷却至70
±
5℃后，加入无水乙醇(1760ml)溶解，以备下步反应。
[0124]
2)将无水乙醇溶解的式ⅳ化合物(1760ml)和无水乙醇(10240ml)加入反应瓶，搅拌，加入还原铁粉(1597.6g)，用无水乙醇(8000ml)洗涤残留，后加入氯化铵(1530.4g)和水(3520ml)，加热至内温75-85℃，反应2-3h至完全(hplc检测，以峰面积按归一化法计算，供
试品中式ⅳ化合物小于5.0％，即可认为反应完全。)后降温至75
±
1℃，加入乙酸乙酯，搅拌冷却至20-30℃，后加入乙酸乙酯(4400ml)洗涤，过滤，合并所有滤液，后将所得滤液在50-60℃条件下，减压浓缩干燥，除去乙酸乙酯和乙醇，后加入乙酸乙酯(13200ml)和水(8800ml)，搅拌，分液除去水层。有机相用10％碳酸钠水溶液(8800ml)洗涤1次，后用20％氯化钠水溶液(8800ml)洗涤1次，再用无水硫酸镁(1760g)和活性炭(176g)搅拌1-2h，后过滤除去干燥剂，用乙酸乙酯(1760ml)洗涤3次，在50-60℃温度下，减压浓缩干燥，得到红褐色黏状物为式
ⅴ
(a)化合物2350.5g。纯度：59.92％，非对映异构体：32.65％。
[0125]
3)将式
ⅴ
(a)化合物(2240g)和乙酸乙酯(4000ml)加入反应瓶，搅拌、溶解，再加入乙酸乙酯(2720ml)，搅拌，加热至内温70～75℃时，加入富马酸(261.6g)和异丙醇(1680ml)，至黏状物完全溶解，后以每小时10℃的速率降温至40℃，后水浴降温至20-30℃，搅拌1-2h，降温至内温0-10℃，搅拌析晶1-2h，过滤得到固体，再用乙酸乙酯洗涤至滤液淡黄色，再在50
±
5℃温度下，真干空燥4-6h，得到浅黄色固体1480.1g。
[0126]
将上步得到的浅黄色固体(1040g)、二氯甲烷(5200ml)和10％碳酸钾水溶液(5200ml)加入反应瓶，加热至內温30-40℃有大量气体产生，搅拌4-6h，至固体完全消失，静置、分液，水层用二氯甲烷(2600ml)提取1次，合并有机相，用20％氯化钠水溶液(5200ml)洗涤有机相，洗涤2次，再在40-50℃条件下，减压浓缩除去溶剂，得到黄色油状物928.6g。
[0127]
将上步得到的黄色油状物(920g)和异丙醚(13800ml)加入反应瓶，加热至60-70℃，搅拌溶解，待完全溶解后，缓慢降至内温30-35℃，保持在内温30-35℃条件下,搅拌析晶2-3h，过滤得到固体，将固体用异丙醚(920ml)洗涤3次，再在50
±
5℃条件下真空干燥4-6h，得到白色固体为式
ⅴ
化合物710.4g，收率：77.17％，纯度：99.90％，非对映异构体：0.04％。
[0128]
4)将式
ⅴ
化合物(520g)和二氯甲烷(2400ml)加入反应瓶，在n2条件下将反应液冷却至0-10℃，后加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)(359.2g)和二氯甲烷(200ml)，在内温0-10℃条件下，缓慢滴加无水甲酸(96.0g)，滴加完毕后，保持内温在0-10℃条件下，反应1-2h，至反映完全(hplc检测，以峰面积按归一化法计算，供试品中式
ⅴ
化合物小于0.50％，即可认为反应完全。)，后关闭冷却设备，加入10％碳酸钠水溶液(2200ml)，升温至20-30℃，搅拌0.5-1.0h，分出有机层，水层用二氯甲烷(2200ml)提取，后与二氯甲烷层合并，用10％碳酸钠水溶液(2200ml)搅拌洗涤0.5-1.0h，再用20％的氯化钠水溶液(2600ml)洗涤2次，有机相在40-50℃条件下，减压浓缩干制得红褐色黏状物为式ⅵ化合物粗品，加入甲醇(2600ml)，加热40-50℃搅拌，待固体溶解后，降至0-10℃，搅拌1-2h，过滤得到固体，固体用0-10℃的甲醇(520ml)，洗涤2次，再在45
±
5℃条件下，真空干燥4-8h，得到白色固体为式ⅵ化合物446.3g，收率：81.25％。纯度：99.91％，非对应异构体：0.02％。
[0129]
5)将式ⅵ化合物(480g)、10％钯炭(96.0g)、甲醇(2880ml)和乙酸乙酯(2880ml)加入反应瓶，开启搅拌，向氢化釜中通放氮气三次，每次至压力达到0.50～0.52mpa，再向氢化釜中通放氢气三次，每次压力达到0.50～0.52mpa。在通氢气至压力0.50～0.52mpa条件下，加热至30-35℃，搅拌4～5h至反应完全(hplc检测，以峰面积按归一化法计算，杂质h＜1.0％，即可认为反应完全)，再卸去压力，用氮气0.2～0.3mpa置换一次，将反应液用氮气压出、过滤，用甲醇(1200ml)和乙酸乙酯(1200ml)混合溶液洗涤反应瓶和滤饼，将滤液在30-35℃水浴条件下，减压浓缩蒸发，时间少于4h，真空度大于-0.09mpa，再加入1,2-二氯乙烷
(2400ml)、乙醇(96ml)搅拌，20-30℃条件下打浆3-4h，过滤得到固体，固体用二氯甲烷(480ml)洗涤3次，在40
±
5℃条件下，真空干燥4-6h，得到白色固体为式ⅶ化合物269.4g，收率：85.51％，纯度：99.92％，非对映异构体：0.03％，杂质a：0.02％，杂质b、c、d、e、f、g、h均未检出。
[0130]
6)将式ⅶ化合物(200g)，甲醇(3000ml)和二甲基亚砜(dmso)(400ml)加入反应瓶，在20-30℃条件下，加入富马酸(33.6g)和甲醇(1000ml)，搅拌溶解，待固体溶解后，搅拌10min，加入水(400ml)和乙酸乙酯(4000ml)，降温至0-10℃，待有固体析出后，在0-10℃条件下，搅拌2-3h，过滤，固体用丁酮(600ml)淋洗3次，再在40
±
5℃条件下，真空干燥4-6h，得到白色固体为式ι化合物210.8g，收率：86.32％，纯度：99.93％，非对映异构体(杂质i)：0.02％，杂质a：0.02％，杂质b、c、d、e、f、g、h均未检出。
[0131]
对实施例6制备得到的富马酸福莫特罗进行高效液相色谱检测。高效色谱仪，agilent1260ι检测器vwd，色谱柱agilent zorbax sb-c8，150*4.6mm，5μm；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠一水合物3.73g，加水1000ml使溶解，加磷酸调节ph值至3.3)为流动相a，乙腈为流动相b，进行梯度洗脱，具体条件如下：
[0132]
时间(min)流动相a流动相b(％)0()16108416373070408416558416
[0133]
检测波长为214nm；流速：1.0ml/min；柱温为30℃，详见图2，检测结果见下表1：
[0134]
表1杂质a和富马酸福莫特罗的hplc图谱分析
[0135][0136][0137]
对实施例6制备得到的富马酸福莫特罗进行高效液相色谱检测。高效色谱仪，agilent1260ι检测器vwd，色谱柱shodex asahipak odp-50 4d，150*4.6mm，5μm；以乙腈：硫
酸钾缓冲液(12：88)为流动相；检测波长为225nm；流速：0.5ml/min；柱温为30℃，详见图3；系统适应性数据详见图4；检测结果见下表2：
[0138]
表2杂质i和富马酸福莫特罗的hplc图谱分析
[0139][0140]
将实施例6中制备得到的富马酸福莫特罗进行加速，长期稳定性考察。加速稳定性：试验药品稳定性试验箱(永生shh-5005d)，放置条件：40℃
±
2℃，75％
±
5％rh；长期稳定性：试验药品稳定性试验箱(永生shh-5005d)，放置条件：25℃
±
2℃，60％
±
5％rh，结果详见下表3和4。
[0141]
表3加速稳定性数据统计表
[0142]
[0143][0144]
结论：富马酸福莫特罗精制品样品经加速试验6个月，其性状、水分、比旋度、熔点、有关物质、含量、异构体与0月样品比较均未发生明显变化，符合要求。
[0145]
表4长期稳定性试验数据表
[0146]
[0147][0148]
结论：富马酸福莫特罗精制品样品经长期试验12个月，其性状、水分、比旋度、熔点、有关物质、含量、异构体与0月样品比较均未发生明显变化，符合要求。
[0149]
对比例1
[0150]
参照实施例1进行试验，区别仅在于步骤3)步骤a)：加入富马酸(32.7g)和乙二醇(210ml)，至黏状物完全溶解，最后得到的式
ⅴ
化合物收率：85.03％，纯度：98.32％，非对映异构体：0.10％。
[0151]
从本实施例看出，有机溶剂a采用乙二醇，得到的式
ⅴ
化合物收率虽然更高，但是纯度偏低，非对映异构体去除效果差。
[0152]
对比例2
[0153]
参照实施例1进行试验，区别仅在于3)步骤a)：继续降至内温-20至-10℃，搅拌析晶1-2h，最后得到的式
ⅴ
化合物收率：82.14％，纯度：98.91％，非对映异构体：0.09％。
[0154]
参照实施例1进行试验，区别仅在于3)步骤a)：继续降至内温20至30℃，搅拌析晶1-2h，最后得到的式
ⅴ
化合物收率：79.22％，纯度：99.92％，非对映异构体：0.04％。
[0155]
从本实施例看出，析晶温度在-20至-10℃，得到的式
ⅴ
化合物纯度差，异构体去除效果不好，析晶温度在20至30℃，得到的式
ⅴ
化合物收率较低。
[0156]
对比例3
[0157]
参照实施例1进行试验，区别仅在于步骤3)步骤c)：将步骤b)得到的黄色油状物(115g)和乙腈(920ml)加入反应瓶，最后得到的式
ⅴ
化合物收率：85.27％，纯度：97.88％，非对映异构体：0.15％。
[0158]
从本实施例看出，有机溶剂c采用乙腈，得到的得到的式
ⅴ
化合物收率虽然很高，
但是纯度低，非对映异构体去除效果差。
[0159]
对比例4
[0160]
参照实施例1进行试验，区别仅在于步骤5)将反应液用氮气压出、过滤，用甲醇(150ml)和乙酸乙酯(150ml)混合溶液洗涤反应瓶和滤饼，将滤液在40-50℃水浴条件下，减压浓缩蒸发，得到式ⅶ化合物收率：81.11％，纯度：99.15％，非对映异构体：0.02％，杂质a：0.12％，杂质f：0.10％，杂质b、c、d、e、g、h均未检出。
[0161]
从本实施例看出，浓缩温度在40-50℃时，式ⅶ化合物杂质明显偏高。
[0162]
对比例5
[0163]
参照实施例1进行试验，区别仅在于步骤5)将滤液在30-35℃水浴条件下，减压浓缩蒸发，时间少于4h，真空度大于-0.09mpa，再加入正己烷(300ml)、甲醇(10ml)搅拌，打浆3-4h，过滤得到固体，固体用正己烷(60ml)洗涤3次，得到式ⅶ化合物收率：85.56％，纯度：98.00％，非对映异构体：0.03％，杂质a：0.11％，杂质f：0.09％，杂质b、c、d、e、g、h均未检出。
[0164]
从本实施例看出，有机溶剂d采用正己烷，式ⅶ化合物收率高，纯度小，杂质偏高。
[0165]
对比例6
[0166]
参照实施例1进行试验，区别仅在于步骤5)将滤液在30-35℃水浴条件下，减压浓缩蒸发，时间少于4h，真空度大于-0.09mpa，再加入二氯甲烷(300ml)、乙酸乙酯(10ml)搅拌，打浆3-4h，过滤得到固体，固体用二氯甲烷(60ml)洗涤3次，得到式ⅶ化合物收率：70.99％，纯度：99.94％，非对映异构体：0.02％，杂质a：0.02％，杂质b、c、d、e、f、g、h均未检出。
[0167]
从本实施例看出，有机溶剂f采用乙酸乙酯，式ⅶ化合物收率偏低。
[0168]
对比例7
[0169]
参照实施例1进行试验，区别仅在于步骤5)再加入正己烷(300ml)、甲醇(10ml)搅拌，打浆3-4h，过滤得到固体，固体用正己烷(60ml)洗涤3次，得到式ⅶ化合物收率：85.77％，纯度：98.33％，非对映异构体：0.03％，杂质a：0.13％，杂质f：0.08％，杂质b、c、d、e、g、h均未检出。
[0170]
从本实施例看出，溶剂e采用正己烷时，式ⅶ化合物纯度低，杂质偏高。
[0171]
对比例8
[0172]
参照实施例1进行试验，区别仅在于步骤5)再加入二氯甲烷(300ml)、二甲基亚砜(10ml)搅拌，打浆3-4h，过滤得到固体，固体用二氯甲烷(60ml)洗涤3次，得到式ⅶ化合物收率：72.12％，纯度：99.91％，非对映异构体：0.03％，杂质a：0.03％，杂质b、c、d、e、f、g、h均未检出。
[0173]
从本实施例看出，溶剂f采用二甲基亚砜时，式ⅶ化合物收率偏低。
[0174]
对比例9
[0175]
将实施例1中步骤2)得到的式
ⅴ
(a)化合物(250g)和异丙醚(2000ml)加入反应瓶，加热至50-60℃，搅拌溶解，待完全溶解后，缓慢降至内温20-30℃，保持在内温20-30℃条件下，搅拌2-3h后仍未析出固体，搅拌20h后才有固体析出，过滤得到固体，将固体用异丙醚(250ml)洗涤3次，再在50
±
5℃条件下真空干燥4-6h，得到白色固体为式
ⅴ
化合物32g，收率比较低，纯度为97.6％，非对应异构体：0.05％。
[0176]
从本实施例看出，得到式v(a)化合物不经过成盐，游离直接用异丙醚结晶，产品难析晶，而且纯度低。
[0177]
对比例10
[0178]
将实施例1中步骤4)得到的式ⅵ化合物(60g)、10％钯炭(12.0g)、甲醇(360ml)和乙酸乙酯(360ml)加入反应瓶，开启搅拌，向氢化釜中通放氮气三次，每次至压力达到0.50～0.52mpa，再向氢化釜中通放氢气三次，每次压力达到0.50～0.52mpa。在通氢气至压力0.50～0.52mpa条件下，加热至30-35℃，搅拌4～5h至反应完全(hplc检测，以峰面积按归一化法计算，杂质h＜1.0％，即可认为反应完全)，再卸去压力，用氮气0.2～0.3mpa置换一次，将反应液用氮气压出、过滤，用甲醇(150ml)和乙酸乙酯(150ml)混合溶液洗涤反应瓶和滤饼，将滤液在30-35℃水浴条件下，减压浓缩蒸发，时间少于4h，真空度大于-0.09mpa，溶剂浓缩干后，直接加入甲醇(600ml)和二甲基亚砜(dmso)(80ml)加入反应瓶，在20-30℃条件下，加入富马酸(6.7g)和甲醇(200ml)，搅拌溶解，待固体溶解后，搅拌10min，加入水(80ml)和丁酮(800ml)，降温至0-10℃，待有固体析出后，在0-10℃条件下，搅拌2-3h，过滤，固体用丁酮(180ml)淋洗3次，再在40
±
5℃条件下，真空干燥4-6h，得到白色固体为式ι化合物27.6g，收率：70.35％，纯度：98.33％，非对映异构体(杂质i)：0.02％，杂质a：0.28％，杂质f：0.21％，杂质b、c、d、e、g、h均未检出。
[0179]
从本实施例看出，制备式ι化合物后处理浓缩完，不进行纯化直接成盐，得到的式ι化合物纯度低，杂质偏高。
[0180]
对比例11
[0181]
按照背景技术中wo2008/035380a2公开的方法制备富马酸福莫特罗，具体如下：
[0182]
1)2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-乙醇(式ⅳ)的制备
[0183]
向5l四口烧瓶中加入188g(0.358mol)的2-{苄基-{2-4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-1-(4-苄氧基-3-硝基苯基)-乙酮(x)和2.5l甲醇。在rt(25-30℃)下，向搅拌的反应液中，加入10等分共35g(0.921mol)硼氢化钠。加入后，将所得溶液在25-30℃搅拌过夜。旋蒸掉甲醇后，将所得残余物溶于甲苯(2.0l)中并用水(2.5l)洗涤。然后将甲苯溶液用活性炭搅拌并过滤。减压浓缩，除去甲苯，得到黄色油状物为式ⅳ化合物205g。hplc纯度：rr和ss异构体：50.21％；rs和sr异构体：44.43％。
[0184]
式ⅳ化合物纯化：
[0185]
向2l四口烧瓶中加入上述油状化合物物(205g)并在室温(25-30℃)下与异丙醚(1200ml)一起研磨过夜。过滤得到黄色固体(110g)。该固体化合物再在25-30℃条件下用异丙醚(650ml)重结晶进一步纯化，得到黄色结晶物为式ⅳ化合物80g。hplc纯度：rr和ss异构体：》96.46％；rs和sr异构体：《3.54％。
[0186]
2)1-(3-氨基-4-苄氧基苯基)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙醇(
ⅴ
)的制备
[0187]
向2l不锈钢氢化反应釜中加入式ⅳ的硝基醇衍生物(15g)和甲醇(500ml)，用氮气保护，向该溶液中加入雷尼镍催化剂(3-5g)(事先用甲醇洗涤)。然后通入氢气并在40-60psi h 2
压力和rt(25-30℃)下氢化。氢化完成后，在氮气条件下，过滤除去催化剂，滤液减压浓缩除去溶剂，得到棕黄色化合物为式
ⅴ
化合物粗品10.9g。hplc纯度：rr和ss异构体：
97.74％，rs和sr异构体：0.79％
[0188]
式
ⅴ
化合物纯化：
[0189]
在65-70℃条件下，将上述粗品(10.9g)溶于异丙醚(54.5ml)中，再加入活性炭搅拌并过滤，然后将滤液缓慢冷却至室温(25-30℃)并过滤，得到棕黄色结晶为式
ⅴ
化合物8.7g。mr：97.5-99.5℃，hplc纯度：rr和ss异构体：97.85％，rs和sr异构体：0.64％
[0190]
3)n-[5-(2-{苄基[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-1-羟基乙基)-2-苄氧基苯基](ⅵ)的制备
[0191]
向1l四口烧瓶中加入乙酸酐(31.52g)并用冷却浴冷却至0℃。在剧烈搅拌条件下，以约1ml/分钟的速度滴加甲酸(15.96ml)，使反应混合物的温度保持在5℃以下。30分钟后，将反应液加热至50-55℃。2小时后，将反应液冷却至5-10℃。在5-10℃条件下，向该溶液中加入预先溶解的式
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的结晶氨基衍生物(42g)的thf(260ml)溶液。加完后，除去冷却浴并将反应在室温下搅拌过夜。减压浓缩除去溶剂，将油状残余物溶于乙酸乙酯中，并依次用5％的碳酸氢钠水溶液和碳酸钠溶液洗涤。有机层用活性炭搅拌，然后过滤得到澄清溶液。减压浓缩除去溶剂，并用异丙醚结晶，得到式ⅵ的结晶化合物42.0g。产物在25-30℃条件下，用异丙醇(420ml)重结晶，得到式ⅵ白色结晶化合物40.2g。mr：112.7-114.2℃，hplc纯度：rr和ss异构体：98.07％，rs和sr异构体：0.56％，乙酰化杂质1.5％。
[0192]
4)n-(2-羟基-5-{1-羟基-2-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基氨基]乙基}苯基甲酰胺ⅶ的制备
[0193]
向1l不锈钢氢化反应釜中加入预先溶解的式ⅵ结晶化合物(40g)的乙酸乙酯(250ml)溶液。向该溶液中加入10％钯炭(16g)的甲醇(250ml)悬浮液。并在40-60psi条件下氢化。氢化完成后，在氮气条件下，过滤除去催化剂，并在30-40℃条件下，将滤液减压浓缩除去溶剂。所得化合物在35-40℃下，加入乙酸乙酯(350ml)然后异丙醇(250ml)，并在30-35℃条件下析晶，得到白色固体为式ⅶ化合物15g。hplc纯度：rr和ss：99.13％，rs和sr异构体：0.29％，杂质“a”：0.23％，杂质“c”：0.19％，杂质“f”：0.07％，杂质“e”：0.04％，其余杂质b，d，g，h未被检测到。
[0194]
5)富马酸福莫特罗ι(b)的制备
[0195]
向500ml四口烧瓶中加入上述白色固体式ⅶ(15g)和甲苯(150ml)。在室温下(25-30℃)向该搅拌的悬浮液中，加入事先溶解的富马酸(2.40g)的异丙醇(30ml)溶液。在室温条件下下搅拌5小时后，过滤，将所得物质用95％异丙醇水溶液(300ml)搅拌，并加热至65-75℃，保持1-2h，然后将反应物质冷却至40-45℃，保持1-2h，过滤。将湿品放入烧瓶中加入乙腈(460ml)搅拌，并加热至75-80℃。保持1-2h，再将反应物冷却至40-45℃，保持1-2h，过滤，60℃温度下真空干燥，得到ι(b)化合物10.1g。hplc纯度：rr和ss：99.08％，rs和sr异构体：0.26％，杂质“a”：0.29％，杂质“c”：0.17％，杂质“f”：0.15％，杂质“e”：0.02％，其余杂质b，d，g，h未被检测到。
[0196]
6)制备富马酸福莫特罗二水合物ι(c)
[0197]
在rt(25-30℃)条件下将上述式ι(b)化合物(10.1g)与水(64ml)一起研磨30分钟，然后过滤，用水洗涤湿滤饼，再在60℃下真空干燥，得到白色固体为为式ι(c)化合物10.0g。hplc纯度：99.15％，杂质“a”：0.23％，杂质“c”：0.16％，杂质“f”：0.14％，杂质“e”：0.02％，其余杂质b，d，g，h未被检测到。异构体纯度(hplc)：rr和ss：99.10％，rs和sr异构体：
0.28％。
[0198]
从上述制备工艺可知，整个制备过程中采用多次结晶，高温条件，操作繁琐；福莫特罗ⅶ的制备纯度较低，有多个杂质检出，后续需要多次纯化，增加生产成本；ι(b)的制备在高温条件下进行，致使产物稳定性差，杂质增长明显；ι(c)在60℃下真空干燥存在丢失结晶水的风险。
[0199]
上述的实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对本发明的限制，本技术中的实施例及实施例中的特征在不冲突的情况下，可以相互任意组合。本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。