1.本发明涉及医药中间体合成领域，特别涉及一种喹啉类胺甲基化合物的制备方法。
背景技术：
2.喹啉类胺基化合物是一类重要的化学砌块，广泛分布在自然界中，是多种天然产物和药物合成的重要中间体。喹啉类化合物具有多种生理活性，如抗哮喘、抑菌、抗病毒、增强记忆、抗高血压、抗抑郁、抗过敏、抗疟疾和抗肿瘤等。此外，还可应用于某些功能材料中，如燃料、发光材料等。
3.目前，合成喹啉类胺基化合物存在如下几种策略：喹啉甲基取代基进行卤代胺解法，喹啉甲醛还原胺化，或喹啉α-叠氮还原方法。
4.最简洁实用的合成方法为氰基喹啉还原法，而制备氰基喹啉关键中间体，一般是采用氰基和卤代喹啉发生snar取代。卤代喹啉和氰基发生取代，生成氰基喹啉中间体，再经还原反应，得到喹啉甲胺。反应方程式如下：
[0005][0006]
该路线相对简洁，通过氰基试剂，将甲基(增加一个碳)和氨基一步引入，符合原子经济学的范畴。但目前报道的方法存在明显的缺陷，尤其是氰基取代反应收率不高，严重限制了本方法产业化应用。
[0007]
专利wo2014/099837a1中报道了4-氰基喹啉制备方法：将4-溴喹啉和2eq氰化亚铜，nmp溶剂中180℃反应3h，反应结束。将反应体系冷却至室温，处理后得到产物，收率仅为43％。导致大量物料损耗和三废产生，而且具有安全风险的试剂氰化亚铜为2当量(氰化亚铜大鼠经口ld50:1265mg/kg，氰化钾急毒大鼠经口ld50:5mg/kg)，既不经济又对环境安全造成影响。
[0008]
因此，开发绿色环保，安全经济的生产路线，具有重大的社会价值和经济价值。
技术实现要素：
[0009]
针对现有技术中存在的问题，本发明公开了一种喹啉甲胺的叠缩制备工艺，以卤代喹啉为原料，经过氰基取代，氢化还原得到胺甲基产物，氰基取代和氰基还原可以叠缩操作，实现绿色环保和操作经济性。同时，通过催化剂的使用，能将第一部分反应180℃高温降到100-120℃操作，降低了能耗，也提高了操作的安全性。
[0010]
原料来源简单、操作简便、反应连续、原子经济性、环境友好的方法。本发明通过在氰基取代还原策略上，进行优化调整，旨在提供一种绿色高效的制备方法，操作简便，收率高，适用于不同位点取代基的喹啉甲胺类化合物的制备，便于工业化放大生产。
[0011]
本发明所述喹啉胺甲基化合物其通式为：取代位置可处于喹啉的2-8位。
[0012]
本发明所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，包括如下步骤：
[0013]
第一步，取代反应
[0014]
将溴代喹啉1和n-甲基吡咯烷酮混合，然后加入氰化亚铜和碘化亚铜催化剂，升温至100-120℃加热反应；反应结束，降至室温，得到腈基喹啉2中间体；
[0015]
第二步，还原反应
[0016]
将腈基喹啉2中间体与醇溶剂混合，接着加入氨水和雷尼镍，催化氢化反应，处理后得到胺甲基喹啉3或其盐。
[0017]
采用反应方程式表示如下：
[0018][0019]
进一步地，在上述技术方案中，第一步：氰化亚铜与溴代喹啉1摩尔比为1-2：1，优选摩尔比为1.05-1.2：1。实验中发现：将氰化亚铜当量从2.0eq、1.5eq、1.25eq下降到1.05eq，发现反应均能完全反应。采用近乎等当量氰化亚铜大大减少环境有害试剂使用量，物料经济性和环境安全性大幅提高。
[0020]
进一步地，在上述技术方案中，加入0.1-0.2eq碘化亚铜，可有效活化反应，使反应温度明显下降，降低能耗和增加工艺安全性。
[0021]
进一步地，在上述技术方案中，第一步：n-甲基吡咯烷酮与溴代喹啉1体积重量比为2-4：1，优选体积重量比为2：1。采用较少溶剂，大幅提高反应负载量，减轻了工艺三废量。
[0022]
进一步地，在上述技术方案中，第一步：反应时间为4-8小时。优选条件下，反应时间在120℃下5-6h也能反应完。
[0023]
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应不用后处理，只需要降至室温，加入下一步反应的溶剂和试剂就能顺利反应，大大简化来本步骤，增加了操作便利性，具有良好的经济性。
[0024]
wo2014/099837a1中后处理：反应液降至室温，将12v/m水加入反应体系内，搅拌有固体析出(体系中大量盐类)，过滤，滤饼加入15v/m二氯甲烷和3v/m氨水，充分搅拌过滤(该步固体黏性很强、不易抽滤)，反复洗涤(合计有机溶剂达到60v/m，都难以完全洗涤干净)。滤液分液，有机相无水硫酸钠干燥、抽滤，浓缩，得到产品。该后处理方法操作不便，而且收率较低。
[0025]
本技术优化后方案：反应液降至室温，体系很粘稠，常规后处理也很麻烦。运用叠缩反应思路，采用甲醇和氨水能非常好溶解该物料，这样可以省掉后处理，直接进行下一步反应。省时高效，经济环保，最大程度利用物料，减少后处理中物料损耗。
[0026]
进一步地，在上述技术方案中，第二步：氰基喹啉2与雷尼镍摩尔比为1：0.4-1.0。
[0027]
进一步地，在上述技术方案中，第二步：催化氢化反应温度为20-30℃。
[0028]
进一步地，在上述技术方案中，所述喹啉类胺甲基化合物制备方法，典型操作步骤为：将溴喹啉与1.1eq氰化亚铜和0.2eq碘化亚铜，在n-甲基吡咯烷酮中120℃反应4-8小时；
反应结束，自然降至室温，得到氰基喹啉2溶液；采用甲醇和浓氨水混合体系，在雷尼镍存在下，催化氢化还原反应过夜；反应液过滤，浓缩；二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，硅胶柱层析分离，得到胺甲基喹啉3或其盐。
[0029]
发明技术优势
[0030]
本发明方法取代反应中，第一步反应后处理时，有机相使用量减少3/4(60v/m vs 15v/m)，工艺更加环保和经济。催化剂的加入，能显著降低反应温度，降低能耗。叠缩反应的应用，省去第一步反应的后处理，省时高效，经济环保。
[0031]
改进后合成工艺整体具有高取代收率，高还原收率，绿色环保，而且适用于不同位置的取代，方法适用范围广。
具体实施例
[0032]
实施例1
[0033][0034]
氮气保护下，将5.0g 5-溴喹啉加入20mln-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入3.23g(1.5eq)氰化亚铜和0.91g(0.2eq)碘化亚铜，升温至120℃反应4-6小时，自然降至室温。
[0035]
将80ml甲醇和20ml浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍2.0g，用氢气置换3次，室温下常压氢化反应12-16小时。tlc检测反应完全，反应液过滤，甲醇(10ml
×
3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到灰白色固体3.1g，收率81.5％。1h nmr(400mhz,cdcl3):8.86(d,j＝4.0hz,1h),8.40(d,j＝8.0hz,1h),7.96(d,j＝8.0hz,1h),7.61(d,1h),7.47(t,1h),7.30(t,1h),4.28(t,2h).lc-ms(esi):m/z[m]
+
:158.2。
[0036]
实施例2
[0037]
氮气保护下，将2.5g 5-溴喹啉加入7.5mln-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入1.29g(1.2eq)氰化亚铜和0.46g(0.2eq)碘化亚铜，升温至110℃反应4-6小时，自然降至室温。
[0038]
将30ml甲醇和7.5ml浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍1.25g，用氢气置换3次，室温下常压氢化反应12-16小时。tlc检测反应完全，反应液过滤，甲醇(20ml
×
3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到灰白色固体1.44g，收率75.8％。
[0039]
实施例3
[0040]
氮气保护下，将5.0g 5-溴喹啉加入10mln-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入2.36g(1.1eq)氰化亚铜和0.91g(0.2eq)碘化亚铜，升温至110℃反应4-6小时，自然降至室温。
[0041]
将50ml甲醇和12ml浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍2.5g，用氢气置换3次，室温下常压氢化反应12-16小时。tlc检测反应完全，反应液过滤，甲
醇(10ml
×
3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到灰白色固体2.8g，收率73.7％。
[0042]
实施例4
[0043][0044]
氮气保护下，将10.0g 3-溴喹啉加入30ml n-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入6.0g(1.4eq)氰化亚铜和1.37g(0.15eq)碘化亚铜，升温至120℃反应4-6小时，自然降至室温。
[0045]
将160ml甲醇和40ml浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍4.5g，用氢气置换3次，室温下常压氢化反应12-16小时。tlc检测反应完全，反应液过滤，甲醇(20ml
×
3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到灰白色固体5.92g，收率77.9％。核磁数据与文献(j.agric.food chem.2009,57,2849
–
2855)一致。
[0046]
实施例5
[0047][0048]
氮气保护下，将2.5g 4-溴喹啉加入10mln-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入1.61g(1.5eq)氰化亚铜和0.46g(0.2eq)碘化亚铜，升温至115℃反应4-6小时，自然降至室温。
[0049]
将40ml甲醇和10ml浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍0.75g，用氢气置换3次，室温下常压氢化反应12-16小时。tlc检测反应完全，反应液过滤，甲醇(5ml
×
3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到灰白色固体1.55g，收率81.6％。核磁数据和文献(angew chem int ed,2007,46,8266-8269)一致。
[0050]
实施例6
[0051]
氮气保护下，将15.0g 4-溴喹啉加入30mln-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入8.07g(1.25eq)氰化亚铜和2.75g(0.2eq)碘化亚铜，升温至110℃反应4-6小时，自然降至室温。
[0052]
将150ml甲醇和37ml浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍6.0g，用氢气置换3次，室温下常压氢化反应12-16小时。tlc检测反应完全，反应液过滤，甲醇(20ml
×
3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到灰白色固体8.8g，收率77.2％。
[0053]
实施例7
[0054]
氮气保护下，将5.0g 4-溴喹啉加入10mln-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入2.65g(1.05eq)氰化亚铜和0.91g(0.2eq)碘化亚铜，升温至105℃反应4-6小时，自然降至室温。
[0055]
将40ml甲醇和10ml浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍2.1g，用氢气置换3次，20℃常压氢化反应12-16小时。tlc检测反应完全，反应液过滤，甲醇(10ml
×
3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到灰白色固体2.76g，
收率72.6％。
[0056]
实施例8
[0057][0058]
氮气保护下，将2.0g 7-溴喹啉加入5ml n-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入1.07g(1.25eq)氰化亚铜和0.46g(0.2eq)碘化亚铜，升温至115℃反应4-6小时，自然降至室温。
[0059]
将24ml甲醇和6ml浓氨水加入到上述反应体系中，搅拌至溶解，再加入雷尼镍1.2g，用氢气置换3次，20℃常压氢化反应12-16小时。tlc检测反应完全，反应液过滤，甲醇(5ml
×
3)洗，减压旋干，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，产物组分浓缩，加入盐酸乙酸乙酯溶液打浆，过滤，干燥得到灰白色固体盐酸盐1.36g，收率73.0％。1h nmr(400mhz,dmso-d6):8.88(d,j＝4.0hz,1h),8.33(d,j＝8.0hz,1h),7.91(s,1h),7.80(d,1h),7.62(d,j＝8.0hz,1h),7.48(t,1h),3.99(t,2h).lc-ms(esi):m/z[m]+:158.2。
[0060]
对比例1
[0061]
将10g 4-溴喹啉加入40mln-甲基吡咯烷酮，搅拌至原料完全溶解，然后缓慢加入8.6g(2.0eq)氰化亚铜，180℃加热回流3小时。反应完毕(tlc确认)，自然降至室温。冷室温，加入120ml水，体系变的非常粘稠，形成大量絮状物，过滤困难。用600ml二氯甲烷反复萃洗絮状物，合并浓缩，过柱纯化，得到产物4-腈基喹啉3.4g，收率45.7％。
[0062]
将4-腈基喹啉2.0g溶解在50ml甲醇中，加入80mg 10％钯碳催化剂，氢气置换，室温搅拌反应18小时，滤去催化剂，浓缩蒸干，柱层析纯化，二氯甲烷/甲醇作为洗脱剂，最终收集得到产物4-胺甲基喹啉0.70g，收率34％。
[0063]
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。