头孢克肟侧链酸晶型及其制备方法与流程

1.本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种头孢克肟侧链酸晶型及其制备方法。


背景技术：

2.头孢克肟侧链酸，又名噻酯肟酸，英文名称为(z)-2-(tert-methoxycarbonyl methoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)acetic acid，化学名称为(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸，化学式为c8h9n3o5s。
3.头孢克肟是第三代口服头孢类抗菌素药物为口服广谱头孢菌素，经体内外研究显示，该药物抗菌谱广，对化脓性链球菌、肺炎球菌、无乳链球菌、淋球菌、流感杆菌、摩拉卡他菌及大肠杆菌、肺炎杆菌等多数肠杆菌科细菌具有良好抗菌活性，抗菌作用强，对细菌产生的β-内酰胺酶具有较强的稳定性。临床上适用于敏感菌所引起的呼吸道感染，如上呼吸道感染、肺炎、急性支气管炎、慢支急性发作、慢性肺心病急性感染、支气管扩张合并感染、支气管哮喘合并感染；尿路感染，如下尿路感染、急慢性肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎；耳鼻喉科感染，如中耳炎、副鼻窦炎；急性胆道感染和胆囊炎；猩红热等多种疾病。
4.头孢克肟侧链酸是合成头孢克肟类抗菌素的重要中间体，目前，市面上的头孢克肟侧链酸产品其x-射线衍射图谱如本发明的图1所示，其在2θ
±
0.2
°
具有以下特征峰：11.42
°
、12.67
°
、13.32
°
、14.60
°
、15.21
°
、15.81
°
、16.31
°
、16.87
°
、17.62
°
、17.95
°
、19.28
°
、19.60
°
、19.83
°
、20.93
°
、21.21
°
、22.12
°
、23.67
°
、24.27
°
、24.52
°
、25.41
°
、26.46
°
、26.75
°
、27.80
°
、29.42
°
、30.24
°
、30.54
°
、30.78
°
、31.41
°
、32.28
°
、33.51
°
、34.03
°
、34.28
°
、34.79
°
、35.03
°
、35.94
°
、36.22
°
、36.90
°
、37.30
°
、38.39
°
、39.04
°
、39.67
°
、40.37
°
、41.58
°
、42.36
°
、43.26
°
、44.46
°
处有特征吸收峰。为便于描述，将之称为头孢克肟侧链酸晶型a。现有技术所合成的头孢克肟侧链酸稳定性差。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种头孢克肟侧链酸晶型，该晶型的性能稳定，粒度分布均匀，无需粉碎，便于生产、储运和头孢克肟的合成；本发明同时提供其制备方法。
6.本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
7.本发明所述的头孢克肟侧链酸晶型，称为晶型b，该晶型的x-射线粉末衍射图的衍射角2θ
±
0.2
°
在12.01
°
、12.70
°
、13.31
°
、14.57
°
、15.16
°
、16.54
°
、17.91
°
、18.81
°
、19.56
°
、20.88
°
、22.10
°
、22.46
°
、23.62
°
、24.10
°
、24.44
°
、25.52
°
、25.95
°
、26.72
°
、27.70
°
、28.01
°
、29.35
°
、30.47
°
、32.30
°
、33.50
°
、34.77
°
、35.47
°
、35.88
°
、37.24
°
、38.12
°
、38.74
°
、39.62
°
、40.07
°
、40.57
°
、41.69
°
、42.30
°
、43.22
°
处有特征吸收峰。
8.本发明所述的头孢克肟侧链酸晶型的制备方法：将头孢克肟侧链酸溶解于甲醇水溶液中，超声溶解，过滤；得到的滤液放入夹套釜中降温，搅拌下析晶、养晶，提高搅拌速度继续养晶，过滤；得到的滤饼经洗涤、干燥，得到头孢克肟侧链酸晶型b。
9.其中：
10.所述的头孢克肟侧链酸与甲醇水溶液的固液比为1:50～100，甲醇水溶液中甲醇的质量分数为20～60％。
11.所述的超声温度为35～41℃，超声时间为60～150min，超声频率为60～90khz。
12.所述的降温是120～150min将滤液降温至-5～-10℃。
13.所述的夹套釜中的压力为-0.03mpa～-0.04mpa。
14.所述的搅拌速度为40～100r/min，养晶时间为90～150min。
15.当体系出现浑浊时于30～40min内将搅拌速度提升至130～150r/min继续养晶。
16.所述的继续养晶温度为-8～-10℃，继续养晶时间为120～180min。
17.所述的干燥温度为40～45℃，干燥时间为90～120min；干燥真空度为0.08～0.1mpa；所述的洗涤时采用质量分数为20～60％的甲醇水溶液进行洗涤。
18.本发明的有益效果如下：
19.本发明将头孢克肟侧链酸溶解于甲醇水溶液中，超声溶解后过滤，得到的滤液降温减压析晶、养晶，控制搅拌速度在40～100r/min之间；当体系出现浑浊时于30～40min将搅拌速度从40～100r/min提升至130～150r/min继续养晶，过滤，得到的滤饼经洗涤、干燥，得到头孢克肟侧链酸晶型b。本发明通过控制搅拌速度，在一定的析晶和养晶温度下，得到的头孢克肟侧链酸晶型b的hplc含量达到99.80％以上，通过稳定性试验证明该头孢克肟侧链酸晶型b在室温下能够存放6个月，稳定性较好，非常利于药物的存放；通过显微镜照片可以看出本发明的晶体间没有聚集现象，主粒度分布均匀，无需粉碎；本发明的头孢克肟侧链酸的晶型b制备方法的结晶过程的单程摩尔收率在85％以上，工艺操作简单，适合工业化生产。
附图说明
20.图1为现有技术中头孢克肟侧链酸晶型a的x-射线粉末衍射图谱；
21.图2为本发明头孢克肟侧链酸晶型b的x-射线粉末衍射图谱；
22.图3为现有技术中头孢克肟侧链酸晶型a的显微镜照片；
23.图4为本发明头孢克肟侧链酸晶型b的显微镜照片。
具体实施方式
24.以下结合实施例对本发明做进一步描述。
25.实施例1
26.在1000ml丝口瓶中将16g头孢克肟侧链酸溶解于800ml 20wt.％甲醇水溶液中；在40℃的条件下超声处理80min，超声频率为60khz，溶解后过滤；将所得滤液放入夹套釜中于120min缓慢降温至-8℃，夹套釜中的压力-0.03mpa，在搅拌速度为40r/min条件下析晶，析出晶体后，养晶120min；当体系明显浑浊时于40min将搅拌速度缓慢提升至150r/min，温度维持在-8～-10℃，继续养晶150min；过滤，并用溶剂20wt.％甲醇水溶液洗涤滤饼；之后将滤饼在温度40℃、真空度0.1mpa条件下真空干燥120min，得到白色颗粒状头孢克肟侧链酸晶体14.06g，收率为87.87％，hplc纯度为99.87％，其x射线粉末衍射图如图2所示，其显微镜照片如图4所示。该晶型的x-射线粉末衍射图的衍射角2θ
±
0.2
°
具有的典型特征吸收峰
如表1所示。
27.表1头孢克肟侧链酸晶型的x-射线粉末衍射的特征吸收峰
[0028][0029][0030]
实施例2
[0031]
在1000ml丝口瓶中将13g头孢克肟侧链酸溶解于800ml 40wt.％甲醇水溶液中，在39℃的条件下超声处理90min，超声频率为90khz，溶解后过滤；将所得滤液放入夹套釜中于
130min缓慢降温至-7℃，夹套釜中的压力-0.04mpa，在搅拌速度为50r/min条件下析晶，析出晶体后，养晶120min；当体系明显浑浊时于35min将搅拌速度缓慢提升至130r/min，温度维持在-8～-10℃，继续养晶180min；过滤，并用溶剂40wt.％甲醇水溶液洗涤滤饼；之后将滤饼在温度40℃、真空度0.08mpa条件下真空干燥120min，得到白色颗粒状头孢克肟侧链酸晶体11.08g，收率为85.23％，hplc纯度为99.85％，经x射线粉末衍射检测为晶型b。
[0032]
实施例3
[0033]
在1000ml丝口瓶中将15g头孢克肟侧链酸溶解于800ml 60wt.％甲醇水溶液中，在40℃的条件下超声处理150min，超声频率为80khz，溶解后过滤；将所得滤液放入夹套釜中于150min缓慢降温至-10℃，夹套釜中的压力-0.03mpa，在搅拌速度为50r/min条件下析晶，析出晶体后，养晶150min；当体系明显浑浊时于30min将搅拌速度缓慢提升至150r/min，温度维持在-8～-10℃，继续养晶180min；过滤，并用溶剂60wt.％甲醇水溶液洗涤滤饼；之后将滤饼在温度40℃、真空度0.09mpa条件下真空干燥90min，得到白色颗粒状头孢克肟侧链酸晶体12.97g，收率为86.47％，hplc纯度为99.87％，经x射线粉末衍射检测为晶型b。
[0034]
实施例4
[0035]
在1000ml丝口瓶中将16g头孢克肟侧链酸溶解于800ml 20wt.％甲醇水溶液中，在41℃的条件下超声处理90min，超声频率为70khz，溶解后过滤；将所得滤液放入夹套釜中于150min缓慢降温至-5℃，夹套釜中的压力-0.04mpa，在搅拌速度为100r/min条件下析晶，析出晶体后，养晶120min；当体系明显浑浊时于35min将搅拌速度缓慢提升至150r/min，温度维持在-8～-10℃，继续养晶180min；过滤，并用溶剂60wt.％甲醇水溶液洗涤滤饼；之后将滤饼在温度40℃、真空度0.08mpa条件下真空干燥120min，得到白色颗粒状头孢克肟侧链酸晶体13.62g，收率为85.12％，hplc纯度为99.86％，经x射线粉末衍射检测为晶型b。
[0036]
实施例5
[0037]
在2000ml丝口瓶中将16g头孢克肟侧链酸溶解于1000ml 20wt.％甲醇水溶液中，在38℃的条件下超声处理60min，超声频率为80khz，溶解后过滤；将所得滤液放入夹套釜中于120min缓慢降温至-8℃，夹套釜中的压力-0.04mpa，在搅拌速度为100r/min条件下析晶，析出晶体后，养晶100min；当体系明显浑浊时于40min将搅拌速度缓慢提升至150r/min，温度维持在-8～-10℃，继续养晶150min；过滤，并用溶剂60wt.％甲醇水溶液洗涤滤饼；之后将滤饼在温度40℃、真空度0.1mpa条件下真空干燥120min，得到白色颗粒状头孢克肟侧链酸晶体13.62g，收率为85.12％，hplc纯度为99.84％，经x射线粉末衍射检测为晶型b。
[0038]
对比例1
[0039]
将100g头孢克肟侧链酸投入500ml反应瓶中，投入300ml 30％甲醇水溶液打浆120min；打浆条件为：温度25℃，搅拌速度250r/min；过滤，并用溶剂50ml甲醇洗涤滤饼，所得到滤饼在温度40℃，真空度0.1mpa条件下真空干燥120min，得到白色颗粒状晶体头孢克肟侧链酸86.3g，收率为86.3％，hplc纯度为99.71％，经x-射线粉末衍射检测为晶型a。
[0040]
对比例2
[0041]
将300g头孢克肟侧链酸投入1000ml反应瓶中，投入500ml 20％甲醇水溶液打浆30min；打浆条件为：温度25℃，搅拌速度300r/min；过滤，并用溶剂100ml甲醇洗涤滤饼，所得到滤饼在温度40℃，真空度0.1mpa条件下真空干燥150min，得到白色颗粒状晶体头孢克肟侧链酸254.46g，收率为84.82％，hplc纯度为99.65％，经x-射线粉末衍射检测为晶型a。
[0042]
对实施例1～5及对比例1～2中的头孢克肟侧链酸产品进行稳定性加速试验，具体过程如下：
[0043]
按照《中国药典》2020版通则中的药物稳定性试验指导原则设计实验：分别对实施例1～5产品、对比例1～2的产品进行检测；再分别取供试品8g，平均分为4份，一份2g，分别放入7*10cm塑封袋中，再用锡箔袋真空包装，放入稳定性加速试验箱中；在温度40℃
±
2℃，相对湿度75％
±
5％的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、第2个月、第3个月末、第6个月末取样一次进行检测。考察样品的稳定性，数据记录于表2。
[0044]
表2对实施例1～5及对比例1～2中的头孢克肟侧链酸产品的稳定性性实验检测结果
[0045][0046][0047]
通过分析表2中的数据可以看出，本发明头孢克肟侧链酸晶型b的纯度下降百分率介于0.10％～0.12％，明显要优于对比例1～2的头孢克肟侧链酸晶型a的纯度下降百分率0.23％～0.25％。且实施例1～5的产品一直为白色结晶粉末，对比例1～2的产品在第一次稳定性加速实验后颜色变黄。显然，本发明头孢克肟侧链酸晶型b对湿度的稳定性优于晶型a。