一种多索茶碱的合成工艺的制作方法

1.本发明属于药物合成领域，具体地说涉及一种多索茶碱的合成工艺。


背景技术：

2.多索茶碱(doxofylline)为苯碱类新药物，是黄嘌呤的衍生物，其化学名称为2-(7-茶碱甲基)-1,3-二氧戊环。多索茶碱是一种替代茶碱类药物的新一代甲基嘌呤衍生物，在临床上用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病及其他支气管痉挛引起的呼吸困难等疾病的治疗，与同类产品相比，毒性较低，且无成瘾性。
3.目前多索茶碱的合成路线较多，主要合成方法是先制备出中间体茶碱，中间体再与乙二醇在n,n-二甲基甲酰胺溶剂中生成多索茶碱粗品。但这种合成方法引入的溶剂较多，造成杂质含量高，后期除杂提纯困难。


技术实现要素：

4.针对上述问题，本发明设计了一种多索茶碱的合成工艺，包括以下步骤：
5.在有机溶剂中加入茶碱、卤代乙醛缩乙二醇、缚酸剂、催化剂；
6.茶碱与卤代乙醛缩乙二醇在缚酸剂和催化剂的作用下，在有机溶剂中发生取代反应生成多索茶碱粗品，多索茶碱粗品经过精制后得到多索茶碱；
7.其中，所述茶碱与有机溶剂、缚酸剂、催化剂的重量比为1：(3-4)：(0.3-0.6)：(0.006-0.007)，所述茶碱与卤代乙醛缩乙二醇的重量比为1：(1-1.05)。
8.与现有技术相比，本发明的有益效果为：本发明采用一步合成的方式，在缚酸剂和催化剂的作用下，使茶碱与卤代乙醛缩乙二醇发生取代反应，直接生成多索茶碱粗品，减少反应步骤，避免了引入过多溶剂，减少了副反应的产生，有利于减少杂质含量，提高产品收率，多索茶碱的收率为80-95％。
9.优选的，所述缚酸剂为有机强碱。
10.本优选方案的有益效果为：有机强碱在反应过程中引发的副反应较少，能够降低杂质含量，提高反应收率。
11.优选的，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺，
12.和/或，所述缚酸剂为醇钠/钾，
13.和/或，所述催化剂为碘化钠。
14.本优选方案的有益效果为：本发明使用醇钠/钾作缚酸剂，稳定性更好，引发的副反应较少，能够降低多索茶碱粗品中的杂质含量，提高多索茶碱纯度和反应效率；碘化钠能够在成本较低情况下，加快反应速度和效率，提高产品收率，还用于控制茶碱和氯乙醛缩乙二醇的反应方向，防止发生逆反应。
15.优选的，所述卤代乙醛缩乙二醇中的卤原子可以是氟、氯、溴、碘，所述卤代乙醛缩乙二醇至少分两次加入。
16.本优选方案的有益效果为：若将卤代乙醛缩乙二醇一次性加入进去，会将反应物
全部包裹，阻断反应进行，同时会大量挥发出去，影响反应完全。
17.优选的，所述精制过程包括以下步骤：
18.在反应罐中加入甲醇，搅拌下加入多索茶碱粗品并加热，待多索茶碱粗品完全溶解后加入活性炭，搅拌0.5-1h，趁热过滤，得滤饼ⅰ，使用甲醇洗液冲洗滤饼ⅰ，得第一溶液；
19.对第一溶液进行结晶处理，对结晶物进行离心分离，得离心物；
20.对离心物进行干燥处理，即得多索茶碱。
21.本优选方案的有益效果为：本发明精制多索茶碱的工艺条件简单、易于操作，能够提高反应收率，使多索茶碱的收率为80-95％；制得的多索茶碱杂质较少，纯度为98.5％-102.0％。
22.优选的，所述多索茶碱粗品：活性炭：甲醇：甲醇洗液的重量比为1：(0.03-0.07)：(5-7)：1。优选的，所述结晶温度为0-5℃，时间为1-2h；所述干燥温度为60-70℃，时间为2-6h。
23.优选的，所述多索茶碱粗品的制备包括以下步骤：
24.在反应罐中加入有机溶剂，搅拌下加入所述缚酸剂和催化剂，升温至45-55℃，再加入茶碱，加热至115-125℃保温2-3h，加入1/2卤代乙醛缩乙二醇，加热至125-135℃保温4-6h，再加入1/2卤代乙醛缩乙二醇继续在125-135℃保温25-35h，tlc检测茶碱剩余量与配置的0.1％的茶碱效果相近即反应完成，得到多索茶碱粗品混合液；
25.将多索茶碱粗品混合液趁热过滤，得滤饼ⅱ，用有机溶剂洗液冲洗滤饼ⅱ，得第二溶液；
26.对第二溶液进行结晶处理，然后对结晶物进行离心分离，得母液和滤饼ⅲ；
27.使用甲醇冲洗滤饼ⅲ，然后离心分离得到离心液和离心物；
28.对离心物进行干燥处理，即得多索茶碱粗品。
29.本优选方案的有益效果为：先加入缚酸剂和催化剂，在45-55℃的温度下，使缚酸剂变成熔融状态，增大与茶碱的接触面积，进而包裹住茶碱；分两次加入卤代乙醛缩乙二醇，使其能够与茶碱取代完全，避免卤代乙醛缩乙二醇大量挥发造成原料浪费；
30.在缚酸剂和催化剂的作用下，茶碱与卤代乙醛缩乙二醇一次合成多索茶碱粗品，减少了反应步骤，提高了效率并减少了副反应的发生，有效降低了杂质含量，使多索茶碱粗品的收率为65％-80％。
31.优选的，所述茶碱、有机溶剂洗液、甲醇的加入比例为1：(0.5-1)：(1.9-2)。优选的，所述结晶温度为-5-0℃，时间为1-2h；所述干燥温度为60-70℃，时间为2-6h。
32.本优选方案的有益效果为：甲醇可以去除滤饼ⅲ中其它溶解性杂质，并将原来的有机溶剂去除，方便后续干燥处理，同时成本较低。
33.优选的，将所述母液加入反应罐中并加热，加入离心液进行分散，搅拌降温至0-5℃保温1-2h，过滤、分离、干燥后得母液提取品；
34.在反应罐中加入甲醇，搅拌下加入母液提取品，封罐升温，待母液提取品溶解后加入活性炭，搅拌0.5-1h，趁热过滤，得滤饼ⅳ，使用甲醇洗液冲洗滤饼ⅳ，得第三溶液；将第三溶液降温至0-5℃结晶，保温1-2h，然后分离、干燥，得母液粗品(即多索茶碱粗品)。
35.本优选方案的有益效果为：通过对母液中残留的多索茶碱粗品进一步提取，有利于降低成本，提高反应收率。
附图说明
36.图1为生成多索茶碱的化学反应方程式；
37.图2为多索茶碱粗品混合液的合成路线；
38.图3为多索茶碱粗品和母液粗品的合成路线；
39.图4为多索茶碱的合成路线。
具体实施方式
40.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
41.实施例1
42.本实施例提供了一种多索茶碱的合成工艺，在有机溶剂中加入茶碱、卤代乙醛缩乙二醇、缚酸剂、催化剂，茶碱与卤代乙醛缩乙二醇在缚酸剂和催化剂的作用下，在有机溶剂中发生取代反应，生成多索茶碱粗品。作为可选方案，所述缚酸剂为有机强碱。本实施例优选的，所述有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，缚酸剂为醇钠/钾，催化剂为碘化钠。进一步优选的，缚酸剂为甲醇钠。作为可选方案，所述卤代乙醛缩乙二醇中的卤原子可以是氟、氯、溴、碘，卤代乙醛缩乙二醇至少分两次加入。本实施例优选的，为降低产品毒性和减少环境污染，卤代乙醛缩乙二醇为氯乙醛缩乙二醇，氯乙醛缩乙二醇分为两次加入。(以下实施例所述有机溶剂、缚酸剂、卤代乙醛缩乙二醇等原料的选择均与本实施例相同，所以不再赘述。)本实施例化学反应方程式如下：
[0043][0044]
具体包括以下步骤：
[0045]
(1)制备多索茶碱粗品混合液
[0046]
合成路线如图2所示，真空加n,n-二甲基甲酰胺入反应罐、搅拌下加入碘化钠和甲醇钠，升温至45℃，然后缓慢加入茶碱，搅拌均匀后升温至115℃反应3h。作为可选方案，所述茶碱与n,n-二甲基甲酰胺、甲醇钠、碘化钠的重量比为1：(3-4)：(0.3-0.6)：(0.006-0.007)。本实施例优选的，所述茶碱与n,n-二甲基甲酰胺、甲醇钠、碘化钠的重量比为1：3：0.3：0.006。
[0047]
然后分两次加入氯乙醛缩乙二醇，本实施例优选的，所述茶碱与氯乙醛缩乙二醇的重量比为1：1。先加1/2氯乙醛缩乙二醇入反应罐，加热至125℃保温4h，再加入剩余1/2氯乙醛缩乙二醇继续在125℃保温25h，tlc检测茶碱剩余量与配置的0.1％的茶碱效果相近即反应完成(展开剂：乙酸乙酯)，得到多索茶碱粗品混合液；
[0048]
(2)制备多索茶碱粗品
[0049]
合成路线如图3所示，夹套通冷盐水，使多索茶碱粗品混合液降温至90℃，趁热过
滤，得滤饼ⅱ；用0.75倍茶碱重量的n,n-二甲基甲酰胺冲洗滤饼ⅱ，得第二溶液，对第二溶液进行0℃结晶处理，保温1h，然后对结晶物离心分离，得母液和滤饼ⅲ；使用1.95倍茶碱重量的甲醇冲洗滤饼ⅲ，然后离心分离，得离心液和离心物；将离心物在60℃干燥2h，即得多索茶碱粗品。
[0050]
本实施例优选的，对母液进行进一步提取，包括以下步骤：将母液加入反应罐中并加热至呈粥状物，加入离心液进行分散，搅拌降温至0℃保温1h，然后过滤、分离、干燥后得母液提取品；真空抽甲醇入反应罐中，搅拌下加入母液提取品并加热，待母液提取品完全溶解后加入用甲醇打湿的活性炭，搅拌0.5h，趁热过滤，得滤饼ⅳ，然后使用甲醇洗液冲洗滤饼ⅳ，得第三溶液；作为可选方案，所述母液提取品与甲醇、活性炭、甲醇洗液的重量比为1：(5-7)：(0.03-0.07)：1。本实施例优选的，所述母液提取品与甲醇、活性炭、甲醇洗液的重量比为1:5:0.03:1。对第三溶液进行0℃结晶处理，保温1h，然后对结晶物进行离心分离并干燥，得母液粗品。
[0051]
(3)多索茶碱精制
[0052]
合成路线如图4所示，真空加甲醇入反应罐，搅拌下加入多索茶碱粗品和母液粗品，封罐升温至回流，待粗品完全溶解后加入用甲醇打湿的活性炭，搅拌0.5h，趁热过滤，得滤饼ⅰ；使用甲醇洗液冲洗滤饼ⅰ，得第一溶液；本实施例优选的，(多索茶碱粗品+母液粗品)、活性炭、甲醇、甲醇洗液的重量比为1：0.03：5：1。通冷盐水对第一溶液进行0℃结晶处理，保温1h，然后对结晶物进行离心分离，得离心物；将离心物在60℃干燥2h，即得多索茶碱。
[0053]
本实施例优选的，所述反应罐为搪玻璃反应罐，所述离心设备为ls-1200型平板离心机，所述过滤设备为不锈钢压滤机，以下实施例所用设备与本实施例相同，所以不再一一赘述。
[0054]
实施例2
[0055]
本实施例提供了一种多索茶碱的合成工艺，包括以下步骤：
[0056]
(1)制备多索茶碱粗品混合液
[0057]
合成路线如图2所示，真空加n,n-二甲基甲酰胺入反应罐、搅拌下加入碘化钠和甲醇钠，升温至50℃，然后缓慢加入茶碱，搅拌均匀后升温至120℃反应2.5h。本实施例优选的，所述茶碱与n,n-二甲基甲酰胺、甲醇钠、碘化钠的比例为1：3.42：0.45：0.0067。
[0058]
然后分两次加入氯乙醛缩乙二醇，本实施例优选的，所述茶碱与氯乙醛缩乙二醇的加入比例为1：1.02。先加1/2氯乙醛缩乙二醇入反应罐，加热至130℃保温5h，再加入剩余1/2氯乙醛缩乙二醇继续在130℃保温30h，tlc检测茶碱剩余量与配置的0.1％的茶碱效果相近即反应完成(展开剂：乙酸乙酯)，得到多索茶碱粗品混合液；
[0059]
(2)制备多索茶碱粗品
[0060]
合成路线如图3所示，夹套通冷盐水，使多索茶碱粗品混合液降温至95℃，趁热过滤，得滤饼ⅱ；用0.78倍茶碱重量的n,n-二甲基甲酰胺冲洗滤饼ⅱ，得第二溶液，对第二溶液降温至-3℃结晶，保温1.5h，然后分离，得母液和滤饼ⅲ；使用1.97倍茶碱重量的甲醇冲洗滤饼ⅲ，然后进行离心分离，得离心液和离心物；将离心物在65℃干燥4h，即得多索茶碱粗品。
[0061]
本实施例优选的，对母液进行进一步提取，包括以下步骤：将母液加入反应罐中并
加热至呈粥状物，加入离心液进行分散，搅拌降温至3℃保温1.5h，然后过滤、分离、干燥后得母液提取品；真空加甲醇入反应罐中，搅拌下加入母液提取品，封罐升温至回流，待母液提取品完全溶解后加入用甲醇打湿的活性炭，搅拌0.7h，趁热过滤，得滤饼ⅳ，使用甲醇洗液冲洗滤饼ⅳ，得第三溶液；本实施例优选的，所述母液提取品与甲醇、活性炭、甲醇洗液的重量比为1:6:0.05:1。对第三溶液进行3℃结晶处理，保温1.5h，然后对结晶物进行离心分离并干燥，得到母液粗品。
[0062]
(3)多索茶碱精制
[0063]
合成路线如图4所示，真空加甲醇入反应罐，搅拌下加入多索茶碱粗品和母液粗品，封罐升温至回流，待粗品完全溶解后加入用甲醇打湿的活性炭，搅拌0.7h，趁热过滤，得滤饼ⅰ；使用甲醇洗液冲洗滤饼ⅰ，得第一溶液；本实施例优选的，(多索茶碱粗品+母液粗品)、活性炭、甲醇、甲醇洗液的重量比为1：0.05：6：1。通冷盐水使第一溶液降温至3℃结晶，保温1.5h，然后对结晶物进行离心分离，得离心物；将离心物在65℃干燥4h，即得多索茶碱。
[0064]
实施例3
[0065]
本实施例提供了一种多索茶碱的合成工艺，包括以下步骤：
[0066]
(1)制备多索茶碱粗品混合液
[0067]
合成路线如图2所示，真空加n,n-二甲基甲酰胺入反应罐、搅拌下加入碘化钠和甲醇钠，升温至55℃，然后缓慢加入茶碱，搅拌均匀后升温至125℃反应2h。本实施例优选的，所述茶碱与n,n-二甲基甲酰胺、甲醇钠、碘化钠的比例为1：4：0.6：0.007。
[0068]
然后分两次加入氯乙醛缩乙二醇，本实施例优选的，所述茶碱与氯乙醛缩乙二醇的加入比例为1：1.05。先加1/2氯乙醛缩乙二醇入反应罐，加热至135℃保温6h，再加入剩余1/2氯乙醛缩乙二醇继续在135℃保温35h，tlc检测茶碱剩余量与配置的0.1％的茶碱效果相近即反应完成(展开剂：乙酸乙酯)，得到多索茶碱粗品混合液；
[0069]
(2)制备多索茶碱粗品
[0070]
合成路线如图3所示，夹套通冷盐水，使多索茶碱粗品混合液降温至100℃，趁热过滤，得滤饼ⅱ；用0.8倍茶碱重量的n,n-二甲基甲酰胺冲洗滤饼ⅱ，得第二溶液，对第二溶液降温至-5℃结晶，保温2h，然后对结晶物进行离心分离，得母液和滤饼ⅲ；使用2倍茶碱重量的甲醇冲洗滤饼ⅲ，然后离心分离，得离心液和离心物；将离心物在70℃干燥6h，即得多索茶碱粗品。
[0071]
本实施例优选的，对母液进行进一步提取，包括以下步骤：将母液加入反应罐中并加热至呈粥状物，加入离心液进行分散，搅拌降温至5℃保温2h，然后过滤、分离、干燥后得母液提取品；真空抽甲醇入反应罐中，搅拌下加入母液提取品，封罐升温至回流，待母液提取品完全溶解后加入用甲醇打湿的活性炭，搅拌1h，趁热过滤，得滤饼ⅳ，使用甲醇洗液冲洗滤饼ⅳ，得第三溶液；本实施例优选的，所述母液提取品与甲醇、活性炭、甲醇洗液的重量比为1:7:0.07:1。将第三溶液降温至5℃结晶，保温2h，然后分离并干燥，得母液粗品。
[0072]
(3)多索茶碱精制
[0073]
合成路线如图4所示，真空加甲醇入反应罐，搅拌下加入多索茶碱粗品和母液粗品，封罐升温至回流，待粗品完全溶解后加入用甲醇打湿的活性炭，搅拌1h，趁热过滤，得滤饼ⅰ；使用甲醇洗液冲洗滤饼ⅰ，得第一溶液；本实施例优选的，(多索茶碱粗品+母液粗品)、活性炭、甲醇、甲醇洗液的重量比为1：0.07：7：1。通冷盐水使第一溶液降温至5℃结晶，保温
2h，然后分离，得离心物；将离心物在70℃干燥6h，即得多索茶碱。
[0074]
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。