新型杂环化合物的制作方法

1.本发明涉及表现出抗菌性质的新型杂环化合物。本发明还涉及使用所述化合物来治疗或预防细菌感染和由此引发的疾病，特别是治疗或预防鲍氏不动杆菌(acinetobacter baumannii)感染和由此引发的疾病的方法。


背景技术：

2.鲍氏不动杆菌是一种革兰氏阴性需氧非发酵细菌，在过去的几十年中被认为是一种治疗方案非常有限的新兴病原体。
3.鲍氏不动杆菌(a.baumannii)被美国疾病控制和预防中心认为是一种严重的威胁，并且属于所谓的“eskape”病原体(粪肠球菌(enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa)以及肠杆菌属物种(enterobacter species)和大肠杆菌(e.coli))，这些病原体目前引起大多数医院感染并有效地“逃脱”抗微生物剂的活性。
4.鲍氏不动杆菌在重症监护病房和外科病房中最常遇到，在这些病房中，广泛使用抗生素已经使得鲍氏不动杆菌能够对所有已知抗微生物剂的耐药性进行选择，并且在这些病房中，鲍氏不动杆菌引起包括菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染在内的感染。
5.鲍氏不动杆菌具有出色的上调和获得耐药性决定子的能力，并且表现出允许其在医院环境中存活和传播的环境持久性，使该生物体成为感染爆发和与卫生保健相关的地方性流行病原体的常见原因。
6.由于对大多数(如果不是全部)可用治疗方案的抗生素耐药性增强，多耐药性(mdr)鲍氏不动杆菌感染、尤其是由耐碳青霉烯的鲍氏不动杆菌引起的感染很难甚至无法治疗，其死亡率高，并且在重症监护病房中，其发病率增加并使住院时间延长。
7.根据美国传染病学会(idsa)的抗微生物效益评估小组(aatf)，对鲍氏不动杆菌进行了定义，其仍然是“未满足的医疗需求与当前的抗微生物剂研发途径之间不匹配的最好例证”。因此，迫切需要和需求鉴定适合治疗由鲍氏不动杆菌引起的疾病和感染的化合物。
8.本发明提供了对鲍氏不动杆菌的药敏和耐药菌株表现出活性的新型化合物。


技术实现要素：

9.在第一方面，本发明提供式(i)化合物
[0010][0011]
或其药用盐，其中r1至r4、m、n和p如本文所述。
[0012]
在一个方面，本发明提供制备本文所述的式(i)化合物的方法，其中所述方法如本文方案1至5中任一者所述。
[0013]
在另一方面，本发明提供了根据本文所述的方法制备的如本文所述的式(i)化合物。
[0014]
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
[0015]
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(i)化合物或其药用盐以及治疗惰性载体。
[0016]
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
[0017]
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和由此引发的疾病。
[0018]
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病。
[0019]
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病。
[0020]
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0021]
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用作抗生素的用途。
[0022]
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗或预防由粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的用途。
[0023]
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的
疾病。
具体实施方式
[0024]
定义
[0025]
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
[0026]
术语“烷基”是指1至6个碳原子(“c
1-c
6-烷基”)(例如，1、2、3、4、5或6个碳原子)的单价或多价(例如，单价或二价)直链或支链饱和烃基团。在一些实施例中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如1、2或3个碳原子。烷基的一些非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2,2-二甲基丙基。烷基的特别优选但非限制性实例是甲基。
[0027]
术语“炔基”表示具有至少一个碳-碳三键的2个至6个碳原子的单价直链或支链烃基(“c
2-c
6-炔基”)。在特定实施例中，炔基具有2至4个碳原子和至少一个三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基或异丁炔基。优选的炔基是丙炔基。
[0028]
术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另有说明，否则烷氧基基团含有1至6个碳原子(“c
1-c
6-烷氧基”)。在一些优选的实施方案中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别优选但非限制性实例是甲氧基。
[0029]
术语“卤素”或“卤代”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(f)、氯(cl)或溴(br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性实例是氟(f)和氯(cl)。
[0030]
如本文所用的术语“环烷基”是指3至10个环碳原子(“c
3-c
10-环烷基”)的饱和或部分不饱和单环或双环烃基团。在一些优选的实施例中，环烷基基团为具有3个至8个环碳原子的饱和单环烃基。“双环环烷基”是指由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环烷基部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。优选地，环烷基基团是3至6个环碳原子(例如，3、4、5或6个碳原子)的饱和单环烃基团。环烷基的一些非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和螺[2.3]己烷-5-基。
[0031]
术语“氨基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的至少一个氢原子已被氨基基团取代。优选地，“氨基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被氨基基团取代。氨基烷氧基的优选的但非限制性的实例是氨基甲氧基和1-氨基乙氧基。
[0032]
术语“氨基烷氧基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的氢原子中的
至少一个已被氨基烷氧基基团替换。优选地，“氨基烷氧基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被氨基烷氧基基团替换。最优选地，“氨基烷氧基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1个氢原子已被氨基烷氧基基团替换。
[0033]
术语“杂环基”是指具有3至10个环原子、优选3至8个环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环、优选单环体系，其中所述环原子中的1、2或3个为选自n、o和s的杂原子，其余环原子为碳。优选地，所述环原子中的1至2个选自n和o，其余环原子是碳。“双环杂环基”是指由具有两个共同环原子的两个环组成的杂环部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。杂环基基团的一些非限制性实例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-3-哌啶基、2-氧代-4-哌啶基、6-氧代-2-哌啶基、6-氧代-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吗啉代、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡咯烷基(例如，吡咯烷-3-基)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基和2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基。
[0034]
术语“芳基”是指具有总共6至10个环成员的单环、双环或三环碳环环系(“c
6-c
10-芳基”)，并且其中该环系中的至少一个环是芳族的。芳基的特别优选但非限制性实例为苯基。
[0035]
术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员、优选5至12个环成员并且更优选5至10个环成员的单价或多价单环或双环、优选双环环系，其中该环系中的至少一个环是芳族的，并且该环系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指含有1、2、3或4个独立地选自o、s和n的杂原子的5-10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指含有1至2个独立地选自o和n的杂原子的5-10元杂芳基。杂芳基的一些非限制性实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吲哚-1-基、1h-吲哚-2-基、1h-吲哚-3-基、1h-吲哚-4-基、1h-吲哚-5-基、1h-吲哚-6-基、1h-吲哚-7-基、1,2-苯并恶唑-3-基、1,2-苯并恶唑-4-基、1,2-苯并恶唑-5-基、1,2-苯并恶唑-6-基、1,2-苯并恶唑-7-基、1h-吲唑-3-基、1h-吲唑-4-基、1h-吲唑-5-基、1h-吲唑-6-基、1h-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1h-咪唑-2-基、1h-咪唑-4-基、1h-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-4-基和1,2,4-噁二唑-3-基。最优选地，“杂芳基”是指吡啶基和嘧啶基。
[0036]
术语“杂芳氧基”是指通过氧原子连接至母体分子部分的如前文所定义的杂芳基基团。
[0037]
术语“羟基”是指
–
oh基团。
[0038]
术语“氨基”是指
–
nh2基团。
[0039]
术语“氰基”是指
–
cn(腈)基团。
[0040]
术语“氧代”是指双键氧(＝o)。
[0041]
术语“氨基甲酰基”是指
–
c(o)nh2基团。
[0042]
术语“甲脒基”是指基团或者
[0043]
术语“羧基”是指-c(o)oh基团(即羧酸部分)。
[0044]
术语“羰基”是指四个共价键中的两个与氧原子共享的碳自由基(c＝o)。
[0045]
术语“卤代烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷基基团。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷基基团。卤代烷基的非限制性实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、2-氟乙基和2,2-二氟乙基。卤代烷基的一个特别优选的但非限制性的实例为三氟甲基。
[0046]
术语“氰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的氢原子中的至少一个已被氰基基团替换。优选地，“氰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子已被氰基基团取代。最优选地，“氰基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1个氢原子已被氰基基团替换。
[0047]
术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷氧基基团。优选地，“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷氧基基团。卤代烷氧基的特别优选的但非限制性实例是氟甲氧基(fch2o-)、二氟甲氧基(f2cho-)和三氟甲氧基(f3co-)。
[0048]
术语“氰基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的氢原子中的至少一个已被氰基基团替换。优选地，“氰基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被氰基基团取代。最优选地，“氰基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1个氢原子已被氰基基团替换。
[0049]
术语“氨基甲酰基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的氢原子中的至少一个已被氨基甲酰基基团替换。优选地，“氨基甲酰基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被氨基甲酰基基团替换。最优选地，“氨基甲酰基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1个氢原子已被氨基甲酰基基团替换。
[0050]
术语“烷氧基烷氧基”是指一种其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被烷氧基基团(优选甲氧基)代替的烷氧基基团。优选地，“烷氧基烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被烷氧基基团(优选甲氧基)代替的烷氧基基团。烷氧基烷氧基的一个优选但非限制性的实例是2-甲氧基乙氧基。
[0051]
术语“羟烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被羟基基团代替的烷基基团。优选地，“羟烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子(最优选1个氢原子)已被羟基基团代替的烷基基团。羟烷基的优选但非限制性实例是羟甲基、羟乙基(例如，2-羟乙基)和3-羟基-3-甲基-丁基。
[0052]
术语“氨基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被氨基基团代替的烷基基团。优选地，“氨基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子(最优选地1个氢原子)已被氨基基团替换。氨基烷基的优选的但非限制性的实例是氨基甲基、氨基乙基(例如，2-氨基乙基)和3-氨基-3-甲基-丁基。
[0053]
术语“羧烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的至少一个氢原子已被羧基基团取代。优选地，“羧烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1、2或3个氢原子(最优选
地1个氢原子)已被羧基基团替换。羧烷基的优选的但非限制性的实例是羧甲基、羧乙基(例如，2-羧乙基)和3-羧基-3-甲基-丁基。
[0054]
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸)和有机酸(诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、n-乙酰半胱氨酸等)形成。另外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、n-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。式(i)化合物的特定药用盐是盐酸盐、富马酸盐，乳酸盐(特别是衍生自l-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自l-(+)-酒酸)和三氟乙酸盐。
[0055]
式(i)化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。
[0056]
根据cahn-ingold-prelog惯例，非对称碳原子可以是“r”或“s”构型。
[0057]
如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制疾病的至少一种临床或亚临床症状的状态、病症或病情(例如，在维持治疗的情况下，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(2)缓解病情(即，使疾病的状态、病症或病情或者至少一种临床或亚临床症状消退)。对待治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少是患者或医生可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
[0058]
如本文所用的术语“防治”包括：预防或延迟状态、病症或病情的临床症状的出现，该状态、病症或病情在可能患有或易患该状态、病症或病情但尚未经历或显示该状态、病症或病情的临床或亚临床症状的哺乳动物中、尤其是在人类中发展。
[0059]
如本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬、猫、鼠、牛、马和猪。在特别优选的实施例中，术语“哺乳动物”是指人类。
[0060]
术语“医院感染”是指医院获得性感染(hai)，它是在医院或其他卫生保健机构中获得的感染。为了强调医院和非医院环境，有时也将其称为卫生保健相关感染(hai或hcai)。这种感染可以在医院、疗养院、康复机构、门诊诊所或其他临床环境中获得。
[0061]
本发明的化合物
[0062]
在第一方面，本发明提供式(i)化合物
[0063][0064]
或其药用盐，其中：
[0065]
r1在每次出现时独立地选自羟基、卤素、氰基、氨基、c
1-c
6-烷氧基、卤代-c
1-c
6-烷氧基、氨基-c
1-c
6-烷氧基
–
、基团和基团c
1-c
6-烷基-l2–
；其中c
1-c
6-烷基任选地被选自以下项的1-3个取代基取代：羟基、氨基、卤素、氰基、c
1-c
6-烷基-nh
–
、(c
1-c
6-烷基)2n
–
、氨基-c
1-c
6-烷氧基-c
1-c
6-烷氧基
–
、氨基甲酰基、氨基甲酰基-c
1-c
6-烷氧基
–
、甲脒基、(c
1-c
6-烷基)2n-c
1-c
6-烷氧基
–
、(c
1-c
6-烷基)2n-c
1-c
6-烷基-c(o)-nh-c
1-c
6-烷氧基
–
、c
2-c
6-炔基-nh
–
、羧基和c
1-c
6-烷氧基；
[0066]
r2在每次出现时独立地选自卤素、氰基、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-烷氧基、卤代-c
1-c
6-烷基和卤代-c
1-c
6-烷氧基；
[0067]
r3选自氢、c
1-c
6-烷基和卤代-c
1-c
6-烷基；
[0068]
r4在每次出现时独立地选自卤素、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-烷氧基、氰基、卤代-c
1-c
6-烷基、氰基-c
1-c
6-烷基、(c
1-c
6-烷基)2n
–
、卤代-c
1-c
6-烷氧基、氰基-c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-烷氧基-c
1-c
6-烷氧基
–
、(c
1-c
6-烷基)2n-c(o)
–
和5元至14元杂芳氧基；并且
[0069]
r5在每次出现时独立地选自氨基、羟基、c
1-c
6-烷基、氨基-c
1-c
6-烷基-、羟基-c
1-c
6-烷基-、卤代-c
1-c
6-烷基-、c
1-c
6-烷氧基、卤代-c
1-c
6-烷氧基、(c
1-c
6-烷基)2n-、(c
1-c
6-烷基)2n-c
1-c
6-烷基-、(c
1-c
6-烷基)2n-c
1-c
6-烷基-c(o)-、氧代、氨基甲酰基、氨基甲酰基-c
1-c
6-烷基、羧基、羧基-c
1-c
6-烷基、卤素(氟)、氰基、c
1-c
6-氨基烷基-s(o)
2-和基团
[0070]
r6在每次出现时独立地选自氨基、羟基、c
1-c
6-烷基、氨基-c
1-c
6-烷基
–
、羟基-c
1-c
6-烷基
–
、卤代-c
1-c
6-烷基
–
、c
1-c
6-烷氧基、卤代-c
1-c
6-烷氧基、(c
1-c
6-烷基)2n
–
、(c
1-c
6-烷基)2n-c
1-c
6-烷基
–
、(c
1-c
6-烷基)2n-c
1-c
6-烷基-c(o)
–
、氧代、氨基甲酰基、氨基甲酰基-c
1-c
6-烷基、羧基、羧基-c
1-c
6-烷基、卤素、氰基和c
1-c
6-氨基烷基-s(o)2–
；
[0071]
a为3元至14元杂环基；
[0072]
b和c独立地选自3元至14元杂环基、c
3-c
10-环烷基、5元至14元杂芳基和c
6-c
10-芳基；
[0073]
l1和l3独立地选自共价键、
–o–
、
–
nh
–
、
–
n(c
1-c
6-烷基)
–
、
–
ch2o
–
、
–
och2–
、
–
(ch2)
sc(o)
–
、
–
ch2nhc(o)
–
、
–
ch2c(o)nh
–
、
–
ch2–
、
–
nhc(o)
–
、
–
s(o)2–
、
–
s(o)2nh
–
、
–
c(o)nh(ch2)2–
和
–
nh-nhc(o)
–
；
[0074]
l2选自共价键、羰基、
–
s(o)2–
、
–
nhc(o)
–
、
–
c(o)nh
–
和
–
s(o)2nh
–
；
[0075]
m为1、2、3或4；
[0076]
n为0、1、2、3或4；
[0077]
p为0、1、2、3、4或5；
[0078]
q为0、1或2；
[0079]
r为0或1；并且
[0080]
s为0、1、2、3或4。
[0081]
在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中m为1。
[0082]
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r1选自氨基、氨基-c
1-c
6-烷氧基、基团和基团c
1-c
6-烷基-l2–
；其中：
[0083]c1-c
6-烷基被选自以下项的1-2个取代基取代：羟基、氨基、氰基、c
1-c
6-烷基-nh-、(c
1-c
6-烷基)2n-、氨基-c
1-c
6-烷氧基-c
1-c
6-烷氧基-、氨基甲酰基、氨基甲酰基-c
1-c
6-烷氧基-、甲脒基、(c
1-c
6-烷基)2n-c
1-c
6-烷氧基-、(c
1-c
6-烷基)2n-c
1-c
6-烷基-c(o)-nh-c
1-c
6-烷氧基-、c
2-c
6-炔基-nh-、羧基和c
1-c
6-烷氧基；以及
[0084]
其中r5、q、b、l1和l2如本文所定义。
[0085]
在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r1为基团其中r5、q、b、l1和l2如本文所定义。
[0086]
在一个实施方案中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中l1选自-ch2o
–
、
–
(ch2)sc(o)
–
、
–
ch2nhc(o)
–
、
–
ch2c(o)nh
–
、
–
ch2–
、
–
nhc(o)
–
、
–
s(o)2–
、
–
s(o)2nh
–
、
–
c(o)nh(ch2)2–
和
–
nh-nhc(o)
–
。
[0087]
在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中l1选自羰基、
–
ch2c(o)
–
、
–
ch2nhc(o)
–
和
–
nhc(o)
–
。
[0088]
在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中l2选自共价键、羰基、
–
s(o)2–
、
–
nhc(o)
–
、
–
c(o)nh
–
和
–
s(o)2nh
–
。
[0089]
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中q为0、1或2。
[0090]
在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中q为0或1。
[0091]
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中s为0、1或4。
[0092]
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中b选自3元至14元杂环基、c
3-c
10-环烷基和5元至14元杂芳基。
[0093]
在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，c6-烷基
–
、(c
1-c
6-烷基)2n
–
、(c
1-c
6-烷基)2n-c
1-c
6-烷基
–
、(c
1-c
6-烷基)2n-c
1-c
6-烷基-c(o)
–
、氧代、氨基甲酰基、氨基甲酰基-c
1-c
6-烷基、羧基、羧基-c
1-c
6-烷基、卤素、氨基烷基-s(o)2–
和基团其中：
[0112]
l3为共价键或羰基；
[0113]
r为0或1；
[0114]
c为c
3-c
10-环烷基或3元至14元杂环基；并且
[0115]
r6为羟基。
[0116]
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：
[0117]
m为1；并且
[0118]
r1为基团其中：
[0119]
l1选自羰基、
–
ch2c(o)
–
、
–
ch2nhc(o)
–
和
–
nhc(o)
–
；
[0120]
q为0或1；
[0121]
b为3元至14元杂环基；并且
[0122]
r5选自氨基、羟基和羟基-c
1-c
6-烷基
–
。
[0123]
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：
[0124]
m为1；并且
[0125]
r1为基团其中：
[0126]
l1选自羰基、
–
ch2c(o)
–
、
–
ch2nhc(o)
–
和
–
nhc(o)
–
；
[0127]
q为0或1；
[0128]
b选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基和哌啶基；并且
[0129]
r5选自氨基、羟基和羟基甲基
–
。
[0130]
在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中n为1并且r2选自卤素和c
1-c
6-烷基。
[0131]
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中n为1并且r2选自氯和甲基。
[0132]
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中式(i)化合物为式(ii)化合物：
[0133][0134]
其中r1、r2、r3和r4、m和p如本文所定义。
[0135]
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r3为c
1-c
6-烷基。
[0136]
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中r3为甲基。
[0137]
在一个实施方案中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中p为1、2、3或4，并且r4在每次出现时独立地选自卤素、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-烷氧基、氰基、卤代-c
1-c
6-烷基、氰基-c
1-c
6-烷基、(c
1-c
6-烷基)2n-、卤代-c
1-c
6-烷氧基、氰基-c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-烷氧基-c
1-c
6-烷氧基-、(c
1-c
6-烷基)2n-c(o)-和杂芳氧基。
[0138]
在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中p为2或3并且r4在每次出现时独立地选自c
1-c
6-烷氧基、卤代-c
1-c
6-烷氧基和氰基-c
1-c
6-烷氧基。
[0139]
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中p为2或3并且r4在每次出现时独立地选自氟、氯、甲氧基、fch2o
–
,f2cho
–
和cnch2o
–
。
[0140]
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中式(i)化合物为式(iii)化合物：
[0141][0142]
其中：
[0143]r4a
选自氢、卤素、c
1-c
6-烷基、氰基和卤代-c
1-c
6-烷基；
[0144]r4b
选自氢、卤素、氰基和c
1-c
6-烷氧基；
[0145]r4c
选自卤素、c
1-c
6-烷氧基、氰基-c
1-c
6-烷基、氰基-c
1-c
6-烷氧基、(c
1-c
6-烷基)2n-、卤代-c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-烷氧基-c
1-c
6-烷氧基、(c
1-c
6-烷基)2n-c(o)-和杂芳氧基；
[0146]r4d
选自氢和卤素；并且
[0147]
其中r1、r2、r3、m和n如本文所定义。
[0148]
在一个优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(iii)化合物或其药用盐，其中：
[0149]r4a
为卤素；
[0150]r4b
选自氢和卤素；
[0151]r4c
选自c
1-c
6-烷氧基、氰基-c
1-c
6-烷氧基和卤代-c
1-c
6-烷氧基；并且
[0152]r4d
为氢。
[0153]
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(iii)化合物或其药用盐，其中：
[0154]r4a
选自氟和氯；
[0155]r4b
选自氢、氟和氯；
[0156]r4c
选自甲氧基、fch2o
–
、f2cho
–
和cnch2o
–
；并且
[0157]r4d
为氢。
[0158]
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：
[0159]
m为1；并且
[0160]
r1选自氨基、氨基-c
1-c
6-烷氧基-、基团和基团c
1-c
6-烷基-l
2-；其中：
[0161]c1-c
6-烷基被选自以下项的1-2个取代基取代：羟基、氨基、氰基、c
1-c
6-烷基-nh
–
、(c
1-c
6-烷基)2n
–
、氨基-c
1-c
6-烷氧基-c
1-c
6-烷氧基
–
、氨基甲酰基、氨基甲酰基-c
1-c
6-烷氧基
–
、甲脒基、(c
1-c
6-烷基)2n-c
1-c
6-烷氧基
–
、(c
1-c
6-烷基)2n-c
1-c
6-烷基-c(o)-nh-c
1-c
6-烷氧基
–
、c
2-c
6-炔基-nh
–
、羧基和c
1-c
6-烷氧基；
[0162]
l1选自
–
ch2o
–
、
–
(ch2)sc(o)
–
、
–
ch2nhc(o)
–
、
–
ch2c(o)nh
–
、
–
ch2–
、
–
nhc(o)
–
、
–
s(o)2–
、
–
s(o)2nh
–
、
–
c(o)nh(ch2)2–
和
–
nh-nhc(o)
–
；
[0163]
l2选自共价键、羰基、
–
s(o)2–
、
–
nhc(o)
–
、
–
c(o)nh
–
和
–
s(o)2nh
–
；
[0164]
q为0、1或2；
[0165]
s为0、1或4；
[0166]
b选自3元至14元杂环基、c
3-c
10-环烷基和5元至14元杂芳基；并且
[0167]
r5在每次出现时独立地选自氨基、羟基、c
1-c
6-烷基、氨基-c
1-c
6-烷基
–
、羟基-c
1-c
6-烷基
–
、(c
1-c
6-烷基)2n
–
、(c
1-c
6-烷基)2n-c
1-c
6-烷基
–
、(c
1-c
6-烷基)2n-c
1-c
6-烷基-c(o)
–
、氧代、氨基甲酰基、氨基甲酰基-c
1-c
6-烷基、羧基、羧基-c
1-c
6-烷基、卤素、氨基烷基-s(o)2–
和基团其中：
[0168]
l3为共价键或羰基；
[0169]
r为0或1；
[0170]
c为c
3-c
10-环烷基或3元至14元杂环基；
[0171]
r6为羟基；
[0172]
n为1；
[0173]
r2选自卤素和c
1-c
6-烷基；
[0174]
r3为c
1-c
6-烷基；
[0175]
p为1、2、3或4；并且
[0176]
r4在每次出现时独立地选自卤素、c
1-c
6-烷基、c
1-c
6-烷氧基、氰基、卤代-c
1-c
6-烷基、氰基-c
1-c
6-烷基、(c
1-c
6-烷基)2n
–
、卤代-c
1-c
6-烷氧基、氰基-c
1-c
6-烷氧基、c
1-c
6-烷氧基-c
1-c
6-烷氧基
–
、(c
1-c
6-烷基)2n-c(o)
–
和杂芳氧基。
[0177]
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：
[0178]
m为1；并且
[0179]
r1为基团其中：
[0180]
l1选自羰基、
–
ch2c(o)
–
、
–
ch2nhc(o)
–
和
–
nhc(o)
–
；
[0181]
q为0或1；
[0182]
b为3元至14元杂环基；并且
[0183]
r5选自氨基、羟基和羟基-c
1-c
6-烷基
–
[0184]
n为1；
[0185]
r2选自卤素和c
1-c
6-烷基；
[0186]
r3为c
1-c
6-烷基；
[0187]
p为2或3；并且
[0188]
r4在每次出现时独立地选自卤素、c
1-c
6-烷氧基、卤代-c
1-c
6-烷氧基和氰基-c
1-c
6-烷氧基。
[0189]
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：
[0190]
m为1；并且
[0191]
r1为基团其中：
[0192]
l1选自羰基、
–
ch2c(o)
–
、
–
ch2nhc(o)
–
和
–
nhc(o)
–
；
[0193]
q为0或1；
[0194]
b选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基和哌啶基；并且
[0195]
r5选自氨基、羟基和羟基甲基-；
[0196]
n为1；
[0197]
r2选自氯和甲基；
[0198]
r3为甲基；
[0199]
p为2或3；并且
[0200]
r4在每次出现时独立地选自氟、氯、甲氧基、fch2o
–
、f2cho
–
和cnch2o
–
。
[0201]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中式(i)化合物选自：
[0202]
n-[3-氯-4-[4-[(3r)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0203]
n-[3-氯-4-[4-[(3s)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0204]
n-[3-氯-4-[4-[(2s,4s)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0205]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0206]
n-[3-氯-4-[4-[(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0207]
n-[3-氯-4-[4-[(2s,3s)-3-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0208]
n-[3-氯-4-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0209]
1-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-4-甲酰胺；
[0210]
n-[4-[4-[(3r)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0211]
n-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0212]
n-[4-[4-[2-(氨基甲基)吗啉-4-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0213]
n-[3-氯-4-[4-[(3r)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0214]
n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0215]
n-[4-[4-[(2s,4s)-4-氨基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0216]
n-[3-氯-4-[4-[(2s)-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0217]
n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0218]
n-[3-氯-4-[4-[(2s)-哌啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0219]
n-[3-氯-4-[4-[(3s)-哌啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0220]
n-[4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二
氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0221]
n-[3-氯-4-[4-[2-(甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0222]
n-[3-氯-4-[4-[(2r)-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0223]
n-(3-氨基-2-羟基-丙基)-1-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；
[0224]
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-n-[3-甲基-4-[4-[(3r)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]咪唑-2-甲酰胺；
[0225]
n-[3-氯-4-[4-[(3s)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0226]
n-[3-氯-4-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0227]
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-n-[3-甲基-4-[4-[2-(甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]咪唑-2-甲酰胺；
[0228]
n-[3-氯-4-[4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0229]
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-n-[3-甲基-4-[4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]咪唑-2-甲酰胺；
[0230]
n-[3-氯-4-[4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0231]
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-n-[4-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0232]
n-[4-[4-[(2r)-2-(氨基甲基)吗啉-4-羰基]哌啶-1-羰基]-3-甲基-苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0233]
n-[3-氯-4-[4-(硫代吗啉-4-羰基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0234]
n-[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-羰基]-3-甲基-苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0235]
n-[4-[4-(氨基甲基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0236]
n-[3-氯-4-[4-(5-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0237]
n-(2-氨基乙基)-4-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
[0238]
n-[3-氯-4-(4-哌嗪-1-基磺酰基哌啶-1-羰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0239]
n-[3-氯-4-[4-[2-[[(2s)-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0240]
n-[4-[4-[(2s)-2-(氨基甲基)吗啉-4-羰基]哌啶-1-羰基]-3-甲基-苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0241]
n-[3-氯-4-[4-(4-哌啶基磺酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0242]
n-[4-[4-[2-[(2-氨基-2-氧代-乙基)氨基]乙基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0243]
(3r)-1-[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]吡咯烷-3-甲酸；
[0244]
1-[2-[4-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]氮杂环丁烷-3-甲酸；
[0245]
5-[3-氯-4-(氰基甲氧基)-2-氟-苯基]-n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0246]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0247]
n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0248]
n-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1r,5s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0249]
n-[4-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0250]
n-[3-氯-4-[4-[(3r)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0251]
n-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0252]
n-[3-氯-4-[4-[(3s)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0253]
n-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0254]
n-[3-氯-4-[4-(3-羟基吡咯烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0255]
n-[3-氯-4-[4-[2-(4-哌啶基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0256]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0257]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0258]
n-[4-[4-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0259]
5-[2-氯-3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-n-[3-氯-4-[4-[2-[(3s)-吡咯烷-3-基]乙酰
基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0260]
1-[2-氯-4-[[5-[2-氯-3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3r,4r)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0261]
5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-n-[3-氯-4-[4-[2-[(3s)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0262]
n-[3-氯-4-[4-(4-羟基吡咯烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0263]
1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[[(3r)-吡咯烷-3-基]甲基]哌啶-4-甲酰胺；
[0264]
n-[4-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0265]
n-[4-[4-[(2s)-氮杂环丁烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0266]
n-[3-氯-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0267]
n-[3-氯-4-[4-(2-吡咯烷-3-基乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0268]
n-[3-氯-4-[4-[2-[(2r)-吡咯烷-2-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0269]
n-[3-氯-4-[4-[2-[(3r)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0270]
n-[3-氯-4-[4-[2-[(2s)-吡咯烷-2-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0271]
n-[3-氯-4-[4-[(3r)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0272]
n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0273]
1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[[(3r)-吡咯烷-3-基]甲基]哌啶-4-甲酰胺；
[0274]
1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[[(3s)-吡咯烷-3-基]甲基]哌啶-4-甲酰胺；
[0275]
n-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0276]
1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌啶-4-甲酰胺；
[0277]
n-[3-氯-4-[4-[2-[(2s)-吡咯烷-2-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0278]
n-[3-氯-4-[4-[2-[(3s)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0279]
n-[3-氯-4-[4-[2-[(2s)-吡咯烷-2-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0280]
n-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0281]
n-[3-氯-4-[4-[2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0282]
n-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0283]
n-[3-氯-4-[4-[(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0284]
n-[4-[4-[1-(2-氨基乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0285]
n-[3-氯-4-[4-[2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0286]
n-[4-[4-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0287]
n-[3-氯-4-[4-(吡咯烷-3-基甲基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0288]
1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3s)-吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0289]
1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[外消旋-(1s,5r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0290]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二甲基氨基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0291]
n-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0292]
1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3r,4r)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0293]
5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-n-[3-氯-4-[4-[2-[(3s)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0294]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-(2,3,5-三氟-4-甲氧基-苯基)咪唑-2-甲酰胺；
[0295]
1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[外消旋-(1s,5r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0296]
n-[4-[3-(2-氨基乙氧基)氮杂环丁烷-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0297]
1-[2-氯-4-[[5-[2-氯-3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[[(3r)-吡咯烷-3-基]甲基]哌啶-4-甲酰胺；
[0298]
5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-n-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌
嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0299]
n-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0300]
n-[3-氯-4-[4-(5-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0301]
5-[2-氯-4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-n-[3-氯-4-[4-[2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0302]
5-[2-氯-3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-n-[3-氯-4-[4-[2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0303]
n-[4-[4-[1-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0304]
n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0305]
n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0306]
n-(氮杂环丁烷-2-基甲基)-1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；
[0307]
n-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0308]
n-[4-[4-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0309]
n-[3-氯-4-[4-[1-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0310]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0311]
n-[3-氯-4-[4-[2-[(2s)-吡咯烷-2-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-3-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0312]
1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3r)-吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0313]
1-[2-氯-4-[[5-[2-氯-3-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3s)-吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0314]
5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-n-[3-氯-4-[4-[2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0315]
n-[3-氯-4-[4-[2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(4-乙氧基-2,3-二氟-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0316]
n-[4-[3-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]氮杂环丁烷-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0317]
3-[[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]氨基]丙酸；
[0318]
4-[[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]氨基]丁酸；
[0319]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二甲基氨基甲酰基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0320]
n-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1r,5s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0321]
n-[4-[4-[3-(氨基甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0322]
n-[4-[4-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0323]
n-[3-氯-4-[外消旋-(3ar,6as)-5-(哌啶-4-羰基)-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0324]
n-[3-氯-4-[4-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0325]
n-[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氮杂环丁烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0326]
n-[3-氯-4-[3-(哌嗪-1-羰基)氮杂环丁烷-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0327]
n-[3-氯-4-[外消旋-(3ar,6as)-5-[外消旋-(3r)-吡咯烷-3-羰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0328]
n-[3-氯-4-[3-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]氮杂环丁烷-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0329]
n-[3-氯-4-[3-[外消旋-(3ar,6as)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]氮杂环丁烷-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0330]
n-[3-氯-4-[外消旋-(3as,6ar)-2-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0331]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-(2,3,4-三氟苯基)咪唑-2-甲酰胺；
[0332]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(3-氰基-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0333]
n-[3-氯-4-[3-[外消旋-(3ar,6ar)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1h-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]吡咯烷-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0334]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(3-氰基-2,4-二氟-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0335]
n-[3-氯-4-[4-[2-[(3s)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二
氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0336]
1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3s,4s)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0337]
n-[3-氯-4-[4-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0338]
1-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]-n-[3-(丙-2-炔基氨基)丙基]哌啶-4-甲酰胺；
[0339]
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-n-[4-[4-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0340]
n-(2-氨基乙基)-1-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；
[0341]
1-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]-n-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]乙基]哌啶-4-甲酰胺；
[0342]
5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-n-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0343]
5-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-n-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0344]
n-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0345]
n-[4-[4-[(3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]哌啶-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0346]
4-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3s,4s)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
[0347]
4-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3r,4r)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
[0348]
4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3s,4s)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
[0349]
n-[3-氯-4-[4-[(3s,4s)-3-羟基哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0350]
n-[3-氯-4-[4-[(2s,4s)-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0351]
n-[3-氯-4-[4-[(3s,4r)-3-羟基哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0352]
4-[4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-甲基-苯甲酰基]-n-[(3s,4s)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
[0353]
n-[3-氯-4-[4-[(2s,4s)-4-乙基-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0354]
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-n-[4-[4-[(2s,4s)-4-乙基-4-羟基-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0355]
5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-n-[4-[4-[(2s,4s)-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0356]
n-[3-氯-4-[4-[(3r,4s)-3-羟基哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0357]
5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-n-[4-[4-[(3r,4r)-3-羟基哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0358]
n-[3-氯-4-[4-[(3r,4r)-3-羟基哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0359]
4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3r,4r)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
[0360]
n-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0361]
n-[3-氯-4-[4-[(3s,4r)-3-羟基哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0362]
n-[3-氯-4-[4-(4-胍基丁酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0363]
n-[4-[4-(3-氨基丙酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0364]
n-[4-[4-(5-氨基戊酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0365]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0366]
n-[3-氯-4-[4-(3-氰基丙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0367]
n-[4-[4-(3-氨基丙酰基氨基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0368]
n-(氮杂环丁烷-3-基)-1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；
[0369]
n-[4-[4-[(1s,3r)-3-氨基环戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0370]
n-[4-[4-(2-氨基乙基磺酰基氨基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0371]
1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-(4-哌啶基)哌啶-4-甲酰胺；
[0372]
1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-(4-吡啶基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
[0373]
5-[2-氯-4-(氰基甲氧基)-3-氟-苯基]-n-[3-氯-4-[4-[(3r)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0374]
5-[2-氯-4-(氰基甲氧基)-3-氟-苯基]-n-[3-氯-4-[4-[(3s)-吡咯烷-3-羰基]哌
嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0375]
1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3s,4r)-4-氟吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0376]
5-[3-氯-2-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-n-[3-氯-4-[4-[(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0377]
1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3s,4r)-4-氟吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0378]
1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[[(3s)-吡咯烷-3-基]甲基]哌啶-4-甲酰胺；
[0379]
n-[4-[4-(2-氨基乙氧基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0380]
n-[4-[4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0381]
n-[4-[4-(4-氨基丁酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0382]
n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0383]
n-[(2s)-2-氨基丙基]-1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；
[0384]
n-[4-[4-[1-(2-氨基乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0385]
n-[3-氯-4-[4-[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0386]
5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-n-[4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0387]
n-[4-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0388]
n-[3-氯-4-[4-[2-[(3s)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0389]
n-[3-氯-4-[4-(吡咯烷-3-基磺酰基氨基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0390]
n-[4-[4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0391]
5-[2-氯-4-(氰基甲氧基)-3-氟-苯基]-n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0392]
n-[4-[4-[(3r)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0393]
1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[[(3r)-吡咯烷-3-基]甲基]哌啶-4-甲酰胺；
苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0414]
n-[4-[4-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0415]
n-[3-氯-4-[4-[[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]氨基甲酰基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0416]
n-[3-氯-4-[4-[2-[(3s)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2-氰基-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0417]
n-[3-氯-4-[4-[2-(5-氧代吡咯烷-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0418]
n-[3-氯-4-[4-[3-(二甲基氨基)丙酰基氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0419]
5-[2-氯-4-(氰基甲氧基)-3-氟-苯基]-n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0420]
5-[3-氯-4-(氰基甲氧基)苯基]-n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0421]
1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-(4-哌啶基甲基)哌啶-4-甲酰胺；
[0422]
n-[4-[4-[3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羰基]哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0423]
n-[3-氯-4-[4-[2-(甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0424]
n-[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0425]
n-[3-氯-4-[4-[[(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0426]
n-[4-[4-[3-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]丙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0427]
n-[3-氯-4-[4-[2-(5-氧代吡咯烷-2-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0428]
n-[3-氯-4-[4-(5-氧代吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0429]
5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-n-[3-氯-4-[4-[(2s,4s)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0430]
n-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0431]
n-[3-氯-4-[4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0432]
n-[3-氯-4-[4-(6-氧代哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0433]
n-[4-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0434]
5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-n-[3-氯-4-[4-[(3r)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0435]
5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-n-[3-氯-4-[4-[(2r,4r)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0436]
n-[3-氯-4-[6-[(3r)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0437]
n-[3-氯-4-[4-[3-[2-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]乙氧基]丙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0438]
5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-n-[3-甲基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]咪唑-2-甲酰胺；
[0439]
n-[3-氯-4-[3-[[外消旋-(3r)-吡咯烷-3-羰基]氨基]吡咯烷-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0440]
n-[3-氯-4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0441]
n-[(1s)-2-氨基-1-甲基-乙基]-1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；
[0442]
n-[3-氯-4-[4-[(3r)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0443]
n-[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0444]
n-[3-氯-4-[4-[(3s)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0445]
n-[3-氯-4-[2-[(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0446]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2-氟-3,4-二甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0447]
n-[4-[4-[5-[(3as,4s,6ar)-2-氧代-1,3,3a,4,6,6a-六氢噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0448]
n-[3-氯-4-[4-[2-(2,5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0449]
n-[4-[3-[3-(2-氨基乙氧基)丙酰基氨基]吡咯烷-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0450]
2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]乙酸；
[0451]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0452]
n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(2-吡啶氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0453]
n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(4-吡啶氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0454]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0455]
n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-嘧啶-2-基氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0456]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲基)-2-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0457]
n-[4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-9-甲氧基-6,7-二氢-5h-咪唑并[5,1-a][2]苯并氮杂-3-甲酰胺；
[0458]
n-[3-氯-4-[4-[(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0459]
n-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；
[0460]
5-(2-氯-3-氟-4-甲氧基-苯基)-n-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0461]
n-[4-[4-[3-(2-氨基乙氧基)丙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0462]
n-[4-[4-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0463]
n-[4-[4-[(3r)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0464]
1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3s)-吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0465]
n-[3-氯-4-[4-[2-[(2s)-吡咯烷-2-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0466]
n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0467]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0468]
n-[3-氯-4-[4-[(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0469]
n-(2-氨基乙基)-1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；
[0470]
n-(2-氨基乙基)-1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；
[0471]
1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯
甲酰基]-n-(4-哌啶基)哌啶-4-甲酰胺；
[0472]
1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3r)-吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0473]
1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-(4-哌啶基)哌啶-4-甲酰胺；
[0474]
1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3s,4s)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0475]
n-[3-氯-4-[4-[2-(4-羟基-4-哌啶基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0476]
1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3r,4r)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0477]
n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[2-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0478]
1-[2-氯-4-[[5-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3r)-吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0479]
n-[4-[3-[[3-(氨基甲基)环丁烷羰基]氨基]氮杂环丁烷-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0480]
n-[4-[3-[(2-氨基乙酰基)氨基]氮杂环丁烷-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0481]
n-[4-[4-(3-氨基甲酰基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0482]
n-[3-氯-4-[4-(3-羟基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0483]
n-[3-氯-4-[4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0484]
n-[4-[4-[3-(3-氨基-3-氧代-丙氧基)丙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；以及
[0485]
n-[4-[4-(5-氨基-5-氧代-戊酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。
[0486]
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其中式(i)化合物选自：
[0487]
n-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1r,5s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0488]
5-[3-氯-2-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-n-[3-氯-4-[4-[(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0489]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0490]
n-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；
[0491]
n-[3-氯-4-[4-(2-吡咯烷-3-基乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0492]
n-[4-[4-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0493]
1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3r,4r)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0494]
4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3r,4r)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
[0495]
1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3s,4s)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌啶-4-甲酰胺；
[0496]
n-[3-氯-4-[4-[2-[(3s)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0497]
5-[3-氯-2-氟-4-(氟甲氧基)苯基]-n-[4-[4-[(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0498]
n-[3-氯-4-[4-[(2s,4s)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0499]
n-[3-氯-4-[4-[(2s,3s)-3-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0500]
4-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3s,4s)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
[0501]
n-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0502]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0503]
n-[4-[4-[2-(氮杂环丁烷-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-2-氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0504]
n-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；
[0505]
n-[3-氯-4-[4-[2-[(2s)-吡咯烷-2-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0506]
n-[3-氯-4-[4-[(3r)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0507]
4-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3r,4r)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
[0508]
n-[4-[4-[(2s,4s)-4-氨基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
[0509]
4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-n-[(3s,4s)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
[0510]
n-[3-氯-4-[4-[(3s,4r)-3-羟基哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[4-(氰基
wiley&sons,new york,ny.2018。我们发现在存在或不存在溶剂的情况下进行反应是方便的。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。在-78℃至回流温度之间的温度范围内进行所描述的反应是方便的。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以产生所描述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的反应顺序，然而，取决于起始物质及其各自的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。起始物质可商购获得，或者可以通过类似于下面给出的方法的方法、通过在说明书中或在实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
[0523]
除非另有说明，否则所有取代基，特别是r2至r4如在上文和在权利要求书中所定义。此外，除非另有明确说明，否则所有反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
[0524]
方案1
[0525][0526]
其中ra为烷基，特别是me、et或异丁基。
[0527]
i型中间体可按方案1制备。5-溴-1-甲基-咪唑可以在碱性条件下(诸如dipea的dcm溶液)被氯甲酸异丁酯酰化，得到ia(步骤a)。酸ib可以通过在室温下使用合适的碱和合适的溶剂(例如k2co3的etoh/水溶液)水解ia来获得(步骤b)。ib和胺ic与缩合剂(诸如cdi、dcc、hatu、hbtu、t3p)在合适的溶剂(诸如dmf、dma或二噁烷)中任选地在碱(例如net3、dipea或dmap)的存在下酰胺偶联，得到中间体i型(步骤c)。
[0528]
方案2
[0529][0530]
其中ra为烷基，特别是me、et或异丁基。
[0531]
其中“结构单元x”是具有或不具有pg的环状胺，其中“pg”表示合适的保护基团，诸如cbz或boc保护基团
[0532]
中间体vi型或实例i型可按方案2中的路线1制备。在室温下使用合适的碱和合适的溶剂(例如lioh或naoh的etoh/水溶液)水解中间体i型，得到中间体ii型(步骤1a)。该中间体与结构单元x和结构单元y(中间体xiii型)的酰胺偶联应用例如方案3步骤3b中描述的方法，然后将y的pg脱保护(如果需要)，得到中间体ix型或实例ii型，(步骤2a)。
[0533]
在路线3中，酸化合物(中间体iv型)可以与结构单元x-y(中间体vii型进行酰胺偶联，应用本领域已知的方法，例如方案1步骤c中描述的方法。然后将x-y的pg脱保护(如果需要)得到式中间体ix型或实例ii型化合物，应用本领域已知的方法和例如方案2步骤1c中描述的方法，(步骤3a)
[0534]
可以根据方案3中概述的三种路线制备式(实例iii型)化合物。
[0535]
方案3
[0536][0537]
其中x是具有或不具有pg的环状胺，其中“pg”表示合适的保护基，诸如cbz或boc保护基
[0538]
其中结构单元q是具有或不具有pg的胺，其中“pg”表示合适的保护基团，诸如cbz或boc保护基团
[0539]
其中路线2中的结构单元y-q是具有或不具有pg的酸(y)-胺(q)化合物，其中“pg”表示合适的保护基团，例如cbz或boc保护基团。
[0540]
其中路线3中的结构单元x-y-q是与两个胺(x-环胺和q)连接的具有或不具有pg的卤代烷(y)化合物，其中“pg”表示合适的保护基团，例如cbz或boc保护基团。
[0541]
在路线1中，从中间体ix型中除去保护基团(如果需要)可以通过应用本领域已知的方法和例如方案2步骤1c中描述的方法来实现。然后使用例如方案3步骤3b中描述的方法与结构单元q(ig)进行酰胺偶联，得到实例iii型(步骤1a)。
[0542]
在路线2中，从中间体vi型中除去保护基团(如果需要)可以通过应用本领域已知的方法和例如方案2步骤1c中描述的方法来实现。然后使用例如方案3步骤3b中描述的方法与结构单元y-q(中间体x型)进行酰胺偶联，得到实例iii型(步骤2a)。
[0543]
在路线3中，酸化合物(中间体iv型)和结构单元x-y-q(中间体viii型)之间的酰胺
偶联可以通过使用例如方案3步骤3b中描述的方法来实现。然后除去保护基团(如果需要)得到实例iii型，应用本领域已知的方法和例如方案2步骤1c中描述的方法。
[0544]
在一个方面，本发明提供一种制备本文所述的式(i)化合物的方法，其中所述方法如上述方案1至5中任一者所述。
[0545]
在另一方面，本发明提供了一种根据本文公开的方法制造的本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0546]
使用本发明的化合物
[0547]
如实验部分所示，式(i)化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质，用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
[0548]
式(i)化合物及其药用盐表现出作为抗生素、特别是作为抗不动杆菌属种的抗生素、更特别是作为抗鲍氏不动杆菌的抗生素、最特别是作为抗鲍氏不动杆菌的病原体特异性抗生素的活性。
[0549]
式(i)化合物及其药用盐可以用作抗生素，即用作适合治疗和预防细菌感染、特别是治疗和预防由不动杆菌属种引起的细菌感染、更特别是治疗和预防由鲍氏不动杆菌引起的细菌感染的抗菌药物成分。
[0550]
本发明的化合物可以单独使用或与其他药物组合使用，用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
[0551]
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
[0552]
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
[0553]
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和由此引发的疾病。
[0554]
在特定实施方案中，所述医院感染和由此引发的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或者它们的组合。
[0555]
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病。
[0556]
在特定实施方案中，所述由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或者它们的组合。
[0557]
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病。
[0558]
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0559]
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用作抗生素的
用途。
[0560]
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗或预防由粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的用途。
[0561]
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病。
[0562]
在特定实施方案中，由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的所述感染和由此引发的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或它们的组合。
[0563]
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
[0564]
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的方法，该方法包括向哺乳动物施用如上所定义的式(i)化合物或其药用盐。
[0565]
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(i)化合物或其药用盐用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的用途。
[0566]
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(i)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的药物的用途。此类药物包含如上所定义的式(i)化合物或其药用盐。
[0567]
药物组合物和施用
[0568]
在一个方面，本发明提供了包含如上所定义的式(i)化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物。示例性药物组合物在实施例a至d中描述。
[0569]
在另一方面，本发明涉及包含如上所定义的式(i)化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
[0570]
式(i)化合物及其药用盐可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部施用，诸如口服(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式)、鼻内(例如，以鼻用喷雾的形式)或直肠内(例如，以栓剂的形式)。然而，施用也可以非肠道地进行，诸如肌肉内或静脉内(例如，以注射溶液或输注溶液的形式)。
[0571]
式(i)化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工，以生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以使用乳糖、玉米淀粉或它们衍生物、滑石、硬
脂酸或其盐等例如作为片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂。
[0572]
软明胶胶囊的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
[0573]
用于生产溶液和糖浆的合适赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
[0574]
注射溶液的合适赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
[0575]
栓剂的合适赋形剂是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
[0576]
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
[0577]
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。但是，显而易见的是，当显示为标明时，可超过本文中给出的上限。
[0578]
式(i)化合物与其他药剂的共同施用
[0579]
式(i)化合物或其盐，或本文所公开的化合物或其药用盐，可以单独使用或与其他药剂组合使用以用于治疗。例如，药物组合制剂或给药方案的第二药剂可以具有与式(i)化合物互补的活性，使得它们不会彼此产生不良影响。化合物可以在单一药物组合物中一起施用或分开施用。在一个实施例中，化合物或药用盐可与抗生素共同施用，特别是与用于治疗或预防由粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的抗生素共同施用。
[0580]
术语“共同施用”是指式(i)化合物或其盐或本文所公开的化合物或其药用盐与其他一种或多种活性药物成分(包括抗生素)的同时施用或以任何方式分别依次施用。如果施用不是同时进行的，则化合物应在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同的剂型施用是无关紧要的，例如一种化合物可以静脉内施用，而另一种化合物可以口服施用。
[0581]
通常，具有抗微生物活性的任何药剂均可共同施用。此类药剂的特定实例为碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+durlobactam、头孢地尔(fetroja)、大环肽类(如wo 2017072062 a1、wo 2019185572 a1和wo 2019206853 a1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)。
[0582]
在一个方面，本发明提供了本文描述的药物组合物，该药物组合物进一步包含另外的治疗剂。
[0583]
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为抗生素。
[0584]
在一个实施例中，所述另外的治疗剂是用于治疗或预防由粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的抗生素。
[0585]
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为选自碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+durlobactam、头孢地尔(fetroja)、大环肽类(如wo 2017072062 a1、wo 2019185572 a1和wo 2019206853 a1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)的抗生素。
[0586]
实例
[0587]
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。
[0588]
在作为对映体的混合物获得制备实施例的情况下，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱(例如，手性sfc)或结晶)分离纯对映体。
[0589]
如果没有另行说明，则在氩气氛下制备所有反应实施例和中间体。
[0590]
本文使用的缩写如下：
[0591]
acn或mecn
ꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈
[0592]
binap
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘
[0593]
cfu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
菌落形成单位
[0594]dꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
天
[0595]
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[0596]
dipea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二异丙基乙胺
[0597]
etoac或ea
ꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0598]
fa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲酸
[0599]
h(s)or hr(s)
ꢀꢀꢀ
小时
[0600]
hatu:
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
[0601]
hplc：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高效液相色谱法
[0602]
hplc-uv：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高效液相色谱仪，带紫外检测器
[0603]
ic50
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
半最大抑制浓度
[0604]
ic90
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
90％抑制浓度
[0605]
pe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
石油醚
[0606]
pdcl2(dppf)
ꢀꢀꢀꢀ
[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)
[0607]
pd2(dba)3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
[0608]
pg
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
保护基团
[0609]
precat
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
预催化剂
[0610]
prep-hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
制备型高效液相色谱
[0611]
rbf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
圆底烧瓶
[0612]
rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温
[0613]
sat
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
饱和
[0614]
sem
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2-甲氧基乙基(三甲基)硅烷
[0615]
fa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲酸
[0616]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[0617]
wt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
重量
[0618]
x-phos
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
[0619]
中间体i型：308
[0620]
4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯
[0621][0622][0623]
步骤1：5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸异丁酯
[0624]
在-70℃下向5-溴-1-甲基-咪唑(20g，124mmol)和dipea(32.1g，43.4ml，248mmol)的dcm(140ml)溶液中在30分钟内缓慢滴加氯甲酸异丁酯(22.1g，161mmol)的dcm(60ml)溶液。将反应物在-70℃下搅拌2小时，然后缓慢升温至室温并搅拌过夜。然后将溶液用水洗涤并真空浓缩。然后将粗产物通过快速柱色谱法纯化，得到黄色油状5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酸异丁酯(29g，89.4％产率)。ms(esi,m/z)：261.2[m+h]
+
[0625]
步骤2：5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸
[0626]
向5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酸异丁酯(29g，111mmol)的meoh(5ml)和thf(120ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(9.32g，222mmol)的水(60ml)溶液。将混合物在室温搅拌3小时。减压去除有机溶剂。在搅拌下加入12n hcl水溶液直至ph 4-5。过滤白色固体，用meoh洗涤并干燥，得到白色固体状5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸(20.5g，90％产率)。ms(esi,m/z)：204.8[m+h]
+
[0627]
步骤3：4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯
[0628]
将5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酸(13g，63.4mmol)、2-氯-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(11.8g，63.4mmol)、hatu(24.1g，63.4mmol)和dipea(24.6g，33.2ml)在dmf(30ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物倒入水中。将水相用dcm(3
×
50ml)萃取。将合并的有机相用水洗涤，经无水na2so4干燥并真空浓缩。从浓缩溶液中沉淀出固体。收集固体，用meoh洗涤并干燥，得到浅黄色固体状4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯(18g，76％产率)。ms(esi,m/z)：371.8[m+h]
+
[0629]
类似于中间体308，制备以下i型中间体
[0630][0631]
中间体ⅱ型：313
[0632]
4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸
[0633][0634]
[0635]
向4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯(7.6g，20.4mmol)的meoh(2ml)和thf(48ml)溶液中加入一水合氢氧化锂(2.57g，61.2mmol)的水(24ml)溶液。将混合物在室温搅拌过夜。然后浓缩混合物，水层用6n hcl水溶液酸化。从浓缩溶液中沉淀出固体。收集固体，用水洗涤并干燥，得到白色固体状4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸(6g，82％产率)。ms(esi,m/z)：358.0[m+h]
+
[0636]
类似于中间体313，制备以下ii型中间体
[0637][0638]
中间体iii型：315
[0639]
2-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[0640][0641]
步骤1：1-溴-4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯
[0642]
将4-溴-2,3-二氟苯酚(25g，120mmol)、2-氯-2,2-二氟乙酸钠(36.5g，239mmol)和k2co3(19.8g，144mmol)的dmf(250ml)和水(57ml)溶液在n2下在100℃搅拌3.0小时。将反应混合物倒入1.5l h2o中并用etoac(3x250ml)萃取。将有机层合并，用饱和nacl(1x200ml)洗涤，有机层经na2so4干燥并真空浓缩。将粗材料通过快速色谱法(硅胶，120g，0％至20％dcm的pe溶液)纯化，得到1-溴-4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯(25.2g，97.3mmol，81.3％产率)
[0643]
步骤2：2-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[0644]
向250ml rbf添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(24.5g，96.5mmol)、1-溴-4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯(25g，96.5mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(3.53g，4.83mmol)和乙酸钾(18.9g，193mmol)的二噁烷(150ml)溶液。将混合物于80℃在n2下搅拌15小时。将粗反应混合物真空浓缩。将反应混合物倒入50ml h2o中并用
etoac(3x50ml)萃取。将有机层合并，用饱和nacl(1x50ml)洗涤。有机层经na2so4干燥，并且真空浓缩。将粗材料通过快速色谱法(硅胶，330g，0％至20％dcm的pe溶液)纯化，得到2-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(25g，81.7mmol，84.6％产率)。
[0645]
类似于中间体315，制备以下iii型中间体
[0646][0647][0648]
中间体iii型：319
[0649]
2-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[0650][0651]
步骤1：1-溴-2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯
[0652]
向5ml微波小瓶中添加4-溴-2,3-二氟苯酚(150mg，718μmol，当量：1)、4-甲基苯磺酸氟甲酯(176mg，861μmol)和cs2co3(351mg，1.08mmol)的dmf(3ml)溶液。将小瓶加盖，并且在微波中在90℃加热过夜。将反应混合物倒入50ml h2o中并用etoac(3x25ml)萃取。合并有机层，用饱和nacl(1x50ml)洗涤，然后用na2so4干燥并真空浓缩，得到1-溴-2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯(153mg，635μmol，88.4％产率)。
[0653]
步骤2：
[0654]
2-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[0655]
向5ml微波小瓶中加入双(频哪醇)二硼(161mg，635μmol)、1-溴-2,3-二氟-4-(氟
甲氧基)苯(153mg，635μmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(46.5mg，63.5μmol)和乙酸钾(125mg，1.27mmol)的二噁烷(3ml)溶液。将小瓶置于氮气下，加盖并通过微波在80℃加热过夜。将粗反应混合物真空浓缩。将反应混合物倒入25ml h2o中并用etoac(3x25ml)萃取。将有机层合并，用饱和nacl(1x25ml)洗涤，然后用na2so4干燥并真空浓缩，得到2-[2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(180mg，625μmol，98.4％产率)。
[0656]
类似于中间体319，制备以下iii型中间体
[0657][0658]
中间体iii型：322
[0659]
4,4,5,5-四甲基-2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基-苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[0660][0661]
步骤1：4-溴-2,3,6-三氟苯酚
[0662]
在100ml圆底烧瓶中，将2,3,6-三氟苯酚(215mg，1.45mmol)与chcl3(10ml)混合以提供无色溶液。在0℃加入nbs(284mg，1.6mmol)。将反应升温至室温同时搅拌2小时。将粗反应混合物真空浓缩，得到4-溴-2,3,6-三氟苯酚(330mg，1.45mmol，100％产率)，其直接用于下一步骤。(esi,m/z)：227.0[m-h]-。
[0663]
步骤2：1-溴-2,3,5-三氟-4-甲氧基苯
[0664]
在100ml圆底烧瓶中，将4-溴-2,3,6-三氟苯酚(330mg，1.45mmol)、mei(413mg，182μl，2.91mmol)和k2co3(301mg，2.18mmol)与乙腈(10ml)混合以得到淡黄色溶液。将反应混合物加热至50℃并搅拌2小时。将反应混合物通过玻璃纤维纸过滤。将粗材料通过快速色谱法纯化，得到1-溴-2,3,5-三氟-4-甲氧基苯(220mg，913μmol，62.8％产率)。
[0665]
步骤3：4,4,5,5-四甲基-2-(2,3,5-三氟-4-甲氧基-苯基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
[0666]
向100ml微波小瓶中加入1-溴-2,3,5-三氟-4-甲氧基苯(220mg，913μmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(255mg，1mmol)，pd2(dba)3(83.6mg，91.3μmol)，x-phos(87mg，183μmol)和乙酸钾(269mg，171μl，2.74mmol)的二噁烷(10ml)溶液。将小瓶置于n2下，加盖并通过微波在100℃下加热2小时。反应混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0667]
中间体iii型：323
[0668]
2,3-二氟-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
[0669][0670]
步骤1：4-溴-2,3-二氟-n,n-二甲基苯胺
[0671]
在100ml圆底烧瓶中，将4-溴-2,3-二氟苯胺(300mg，1.44mmol)、甲醛(433mg，397μl，14.4mmol)和甲酸(6.64g，5.53ml，144mmol)混合以得到淡红色溶液。将反应混合物加热至50℃并搅拌3小时。将粗反应混合物真空浓缩。将反应混合物倒入50ml饱和nahco3中并用etoac(3x25ml)萃取。将有机层合并，用饱和nacl(1x25ml)洗涤，经na2so4干燥并真空浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化，得到4-溴-2,3-二氟-n,n-二甲基苯胺(270mg，1.14mmol，79.3％产率)。(esi,m/z)：238.0[m+h]+。
[0672]
步骤2：2,3-二氟-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺
[0673]
在100ml圆底烧瓶中，将4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(70.5mg，277μmol)、4-溴-2,3-二氟-n,n-二甲基苯胺(65.5mg，277μmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(20.3mg，27.7μmol)和乙酸钾(81.7mg，832μmol)与二噁烷(12ml)混合，在n 2
下得到浅棕色溶液。将反应混合物加热至100℃并搅拌5小时。将反应混合物直接用于下一步骤。
[0674]
中间体iii型：324
[0675]
2,3-二氟-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[0676][0677]
步骤1：4-溴-2,3-二氟-n,n-二甲基苯甲酰胺
[0678]
在100ml圆底烧瓶中，将4-溴-2,3-二氟苯甲酸(300mg，1.27mmol)、二甲胺(在thf中)(1.9ml，3.8mmol)和diea(327mg，442μl，2.53mmol)与dmf(5ml)混合以得到无色溶液。添加hatu(578mg，1.52mmol)。将反应在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入100ml h2o中并用etoac(3x25ml)萃取。将有机层合并，用饱和nacl(1x25ml)洗涤，然后用na2so4干燥并真空浓缩，得到4-溴-2,3-二氟-n,n-二甲基苯甲酰胺(334mg，1.26mmol，99.9％产率)。(esi,m/z)：264.0[m+h]+。
[0679]
步骤2：2,3-二氟-n,n-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺
[0680]
向25ml微波小瓶中加入双(频哪醇)二硼(70.7mg，278μmol)、4-溴-2,3-二氟-n,n-二甲基苯甲酰胺(70mg，265μmol)、pd2(dba)3(24.3mg，26.5μmol)、x-phos(25.3mg，53μmol)和乙酸钾(78mg，795μmol)的二噁烷(6ml)溶液。将小瓶加盖，并且在微波中在n2下于100℃加热3小时。将反应混合物直接用于下一步骤。
[0681]
中间体iii型：325
[0682]
2-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙腈
[0683]
[0684]
步骤1：2-(4-溴-2-氯-苯氧基)乙腈
[0685]
将4-溴-2-氯苯酚(3g，14.5mmol)、2-溴乙腈(2.08g，17.4mmol)和k2co3(3g，21.7mmol)在丙酮(30ml)中的混合物在60℃搅拌3小时然后过滤。固体用etoac洗涤。将有机相用水洗涤，干燥并浓缩以得到黄色油状标题化合物(3.5g，98.2％产率)。
[0686]
步骤2：2-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙腈
[0687]
将2-(4-溴-2-氯苯氧基)乙腈(3.5g，14.2mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(3.61g，14.2mmol)、乙酸钾(2.79g，28.4mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(1.74g，2.13mmol)在1,4-二噁烷(30ml)中的混合物在80℃搅拌过夜。然后将混合物浓缩。添加水(10ml)。水层用dcm萃取。浓缩有机层，残余物通过快速柱色谱法纯化，以得到标题化合物(2.8g，67.2％产率)。ms(esi,m/z)：293.7[m+h]+
[0688]
类似于中间体325，制备以下iii型中间体：
[0689]
[0690]
[0691][0692]
中间体iv型：341
[0693]
2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸
[0694][0695]
步骤1：2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯(中间体v型)
[0696]
将4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯(中间体308，1g，2.68mmol)、(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸(504mg，2.68mmol)、na2co3(853mg，8.05mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(350mg，537μmol)在1,4-二噁烷溶液(15ml)和水(1.5ml)中的混合物在微波下在100℃照射60分钟。该过程总共进行了8次。合并各个反应混合物，并真空浓缩。添加水(40ml)。水相用dcm萃取。将合并的有机相用水洗涤，经无水na2so4干燥，并浓缩，并且固体经干燥以得到棕色固体标题化合物(8.3mg)。ms(esi,m/z)：435.9[m+h]
+
[0697]
步骤2：2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸
[0698]
向2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯(8.3g，19mmol)的meoh(2ml)、thf(48ml)和水(24ml)溶液中添加一水合氢氧化锂(3.2g，76.2mmol)的水(24ml)溶液。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩并在搅拌下用6n hcl酸化直到ph 3-4。从浓缩溶液中沉淀出一些固体。将固体过滤并干燥，以得到棕色固体状标题化合物(7g，87％)。ms(esi,m/z)：422.3[m+h]
+
[0699]
类似于中间体341，制备以下iv型中间体
[0700]
[0701]
[0702]
[0703][0704]
中间体vi型：362
[0705]
1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸
[0706][0707]
步骤1：1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸甲酯
[0708]
将2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(中间体341，3g，7.11mmol)、哌啶-4-甲酸甲酯(1.22g，8.54mmol)、dipea(2.76g，3.73ml，21.3mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(3.39g，10.7mmol)在dmf(10ml)中的混合物在25℃下搅拌过夜。然后将混合物倒入水中。水相用dcm
萃取。将合并的有机相用无水na2so4干燥并浓缩，以得到黑色油状标题化合物(3g，77.1％)。ms(esi,m/z)：547.47[m+h]
+
[0709]
步骤2：1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸
[0710]
将1-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(3.5g，6.4mmol)和一水合氢氧化锂(1.07g，25.6mmol)在thf(12ml)、水(6ml)和meoh(0.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物在搅拌下用6n hcl酸化，直到ph 2-3。将混合物浓缩，并且水相用dcm萃取。将合并的有机相用水洗涤，干燥并浓缩，以得到黑色固体状标题化合物(2.8g，82％产率)。ms(esi,m/z)：533.60[m+h]
+
[0711]
类似于中间体362，制备以下vi型中间体：
[0712]
[0713]
[0714][0715]
中间体vi型：373
[0716]
n-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
[0717]
[0718][0719]
步骤1：n-[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯
[0720]
将哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(684mg，3.41mmol)、2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸(中间体341，1.2g，2.85mmol)、hatu(1.3g，3.41mmol)和dipea(1.1g，1.49ml，8.54mmol)在dmf(10ml)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物倒入水中。将固体收集并且干燥，以得到棕色固体状标题化合物(1.5g，87.3％产率)。ms(esi,m/z)：604.3[m+h]
+
[0721]
步骤2：n-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
[0722]
在室温下，将n-[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，2.48mmol)的dcm(10ml)和tfa(10ml)溶液搅拌1小时。在冰冷却下，将溶液用nh3.h2o碱化直到ph 8-9。水层用dcm萃取。有机层经无水na2so4干燥，并浓缩，以得到黑色固体状标题化合物(900mg，66％)。ms(esi,m/z)：504.2[m+h]
+
[0723]
类似于中间体373，制备以下vi型中间体：
[0724]
[0725]
[0726]
[0727][0728]
中间体vi型：392
[0729]
n-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺
[0730][0731]
步骤1
[0732]
4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0733]
向25ml微波小瓶中加入4-(4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，1.9mmol)、2-(2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(602mg，2.09mmol)、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(124mg，190μmol)和na2co3(604mg，5.69mmol)的二噁烷(18ml)/水(3ml)溶液。将小瓶加盖，并且在微波中在n2下于100℃加热2小时。将粗反应混合物真空浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化，得到4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(759mg，1.25mmol，65.8％产率)。ms(esi,m/z)：608.2[m+h]
+
[0734]
步骤2
[0735]
中间体392
[0736]
n-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺
[0737]
在100ml圆底烧瓶中，将4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(759mg，1.25mmol)与thf(8ml)混合，以得到深棕色溶液。添加hcl(4.16ml，49.9mmol)。将反应在室温搅拌10min。将粗反应混合物真空中浓缩，以得到n-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-(氟甲氧基)苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺(634mg，80％产率)，其直接用于下一步骤。ms(esi,m/z)：508.2[m+h]
+
[0738]
类似于中间体392，制备以下vi型中间体：
[0739]
[0740]
[0741][0742]
中间体vii型：402
[0743]
n-[2-(4-哌啶基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0744][0745]
步骤1：4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基]哌啶-1-甲酸苄酯
[0746]
在0℃下向4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，2.13mmol)的dmf(10ml)溶液中分批加入氢化钠(170mg，4.25mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后加入1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(474mg，2.13mmol)。将反应缓慢升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用盐水洗涤，并用dcm萃取。有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩，以得到4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(760mg，94.5％产率)。ms(esi,m/z)：379.2[m+h]
+
。
[0747]
步骤2：n-[2-(4-哌啶基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0748]
向4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)哌啶-1-甲酸苄酯(760mg，2.01mmol)的etoh(20ml)溶液中加入pd(oh)2(300mg)，将反应在氢气气氛和室温下搅拌6小时。过滤混合物，并将滤液真空浓缩，以得到(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，65.2％产率)。ms(esi,m/z)：245.1[m+h]
+
。
[0749]
中间体vii型：403
[0750]
3-(4-哌啶基氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0751][0752]
步骤1：3-(4-哌啶基氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0753]
在0℃下，向3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.67mmol)的dmf(10ml)溶液中分批加入氢化钠(320mg，8.01mmol)，将反应混合物搅拌30分钟，然后加入4-氟吡啶盐酸盐(357mg，2.67mmol)。将反应混合物缓慢升温至60℃并搅拌1小时。用水淬灭反应，并用etoac萃取。有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩，以得到3-((吡啶-4-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，85％产率)。ms(esi,m/z)：265.1[m+h]
+
。
[0754]
步骤2：3-[(1-苯基吡啶-1-鎓-4-基)氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基；氯化物
[0755]
向3-((吡啶-4-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(600mg，2.27mmol)的mecn(10ml)溶液中加入(氯甲基)苯(287mg，2.27mmol)。将反应在70℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，以得到1-苄基-4-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-1-氯化鎓(882mg，99.4％产率)。ms(esi，m/z)：355.2[m]
+
。
[0756]
步骤3：3-[(1-苄基-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基)氧基甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0757]
向用冰浴冷却的1-苄基-4-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲氧基)吡啶-1-氯化鎓(800mg，2.05mmol)的meoh(15ml)溶液中分批加入硼氢化钠(387mg，10.2mmol)，将反应缓慢升温至室温并搅拌过夜。用氯化铵淬灭反应并用盐水洗涤。将混合物用etoac萃取，并且有机层经无水na2so4干燥，并真空浓缩，以得到3-(((1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(700mg，95.4％产率)。ms(esi,m/z)：359.2[m+h]
+
。
[0758]
步骤4：3-(4-哌啶基氧基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0759]
向3-(((1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.95mmol)的etoh(20ml)溶液中加入pd(oh)2(350mg)，将反应在室温和氢气气氛下搅拌2小时。过滤反应混合物并将滤液真空浓缩，以得到3-((哌啶-4-基氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(430mg，81.4％产率)。ms(esi,m/z)：271.2[m+h]
+
。
[0760]
中间体vii型：404
[0761]
(2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0762][0763]
步骤1：3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯
[0764]
在100ml圆底烧瓶中，将nah(255mg，6.37mmol)与dmf(15ml)混合以得到无色溶液。在0℃下加入3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.1g，5.31mmol)。将反应在0℃搅拌30分钟，然后将反应在室温搅拌30分钟。然后在0℃下加入1,2,3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2,2-二氧化物(1.42g，6.37mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入50ml h2o中并用etoac(3x50ml)萃取。将有机层合并，用饱和nacl(1x50ml)洗涤。有机层经na2so4干燥并真空浓缩，以得到3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.86g，100％产率)。
[0765]
步骤2：(2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0766]
在100ml圆底烧瓶中，将3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(350mg，999μmol)与meoh(30ml)混合，以得到无色溶液。添加pd-c(21.3mg，200μmol)。将反应用氢气吹扫3次，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，以得到(2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(122mg，56.5％产率)。(esi,m/z)：217.3[m+h]+。
[0767]
中间体vii型：405
[0768]
(r)-(1-(哌嗪-1-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[0769][0770]
步骤1：(r)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-甲酸苄酯
[0771]
将(r)-3-(boc-氨基)吡咯烷(0.5g，2.68mmol)、1-cbz-哌嗪(0.59g，2.68mmol)、三光气(0.48g，0.810mmol)和三乙胺(0.93ml，6.71mmol)在dmf(15ml)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物加入水(50ml)中并用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。合并的有机层以无水na2so4干燥并在减压下浓缩。然后残余物通过快速柱色谱法纯化，以得到白色固体状标题化合物(178mg)。ms(esi,m/z)：433.2[m+h]
+
。
[0772]
步骤2：(r)-(1-(哌嗪-1-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[0773]
将4-[3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-甲酸苄酯(148.0mg，0.340mmol)和pd/c(20.0mg，15％w/w)的甲醇(10ml)溶液在氢气气氛下在25℃下搅拌6小时。通过硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，以得到白色固体状标题化合物(100mg)，其不经任何纯化即用于下一步骤。ms(esi,m/z)：299.2[m+h]
+
。
[0774]
中间体vii型：406
[0775]
4-(4-哌啶基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0776][0777]
步骤1：4-[(1-苄氧基羰基-4-哌啶基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0778]
将n,n-二异丙基乙胺(0.69ml，3.93mmol)、1-boc-哌嗪(439.56mg，2.36mmol)、4-氯磺酰基哌啶-1-甲酸苄酯(0.5g，1.57mmol)在dcm(10ml)中的混合物在氮气下于25℃搅拌3小时。向混合物中加入水(5ml)，并用dcm(10ml
×
3)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。然后残余物通过快速柱纯化，以得到白色固体状标题化合物(570mg)。ms(esi,m/z)：490.2[m+h]
+
。
[0779]
步骤2：4-(4-哌啶基磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0780]
将pd/c(100.0mg，18％w/w)和4-[(1-苄氧基羰基-4-哌啶基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(570mg，1.22mmol)的甲醇(20ml)溶液在氢气气氛下在25℃下搅拌12小时。过滤后，将滤液减压浓缩，以得到无色油状标题化合物(455mg)。ms(esi,m/z)：334.2[m+h]
+
。
[0781]
类似于406，制备以下vii型中间体：
[0782][0783]
中间体vii型：409
[0784]
3-(3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙氧基)丙酸甲酯(409)和3-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮(409a)
[0785][0786]
步骤1：4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯
[0787]
将1-cbz-哌嗪(5.0g，22.7mmol)、3-羟基丙酸(3.07g，34.05mmol)、1-丙基膦酸酐溶液、50wt％的乙酸乙酯(28.89g，45.4mmol)和n,n-二异丙基乙胺(9.88ml，56.75mmol)在dcm(113.5ml)中的混合物在25℃搅拌16小时。将混合物加入水(20ml)中并用乙酸乙酯
(20ml
×
3)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。残余物通过柱纯化，以得到棕色油状标题化合物(2.91g)。ms(esi,m/z)：293.1[m+h]
+
。
[0788]
步骤2：4-[3-(3-甲氧基-3-氧代-丙氧基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯和4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯
[0789]
向4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(2.5g，8.55mmol)和甲醇钠(1386.01mg，25.66mmol)在thf(42.76ml)中的混合物中加入丙烯酸甲酯(0.93ml，10.26mmol)。将混合物在25℃搅拌12小时。将混合物用水(10ml)淬灭并且用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。在减压下浓缩合并的有机层。然后将粗品通过快速柱色谱法纯化，以得到黄色油状标题化合物的混合物(732mg)。
[0790]
步骤3：3-(3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙氧基)丙酸甲酯和3-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮
[0791]
将4-[3-(3-甲氧基-3-氧代-丙氧基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸苄酯和4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-甲酸苄酯(732mg)和pd/c(73mg，10％w/w)在甲醇(20ml)中的混合物在氢气气氛下搅拌48小时。混合物通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，以得到棕色胶状标题化合物的混合物(476mg)。
[0792]
中间体vii型：410
[0793]
3-环丁基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑
[0794][0795]
步骤1：4-((3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0796]
向(z)-n'-羟基环丁烷甲脒(4.68g，41mmol，当量：0.99)的dmf(70ml)和吡啶(6.85g，7ml，86.5mmol，当量：2.09)在50℃下的溶液，在30分钟内逐滴加入2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸(异丙基碳酸)酐(13.64g，41.4mmol)的dmf(7ml)溶液。将混合物在相同温度下搅拌1小时。然后将淡黄色澄清溶液加热至100℃并搅拌过夜。将混合物蒸发并用hm-n柱吸收、干燥并通过快速色谱法纯化，以得到无色油状4-((3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.866g，27.5mmol，66.6％产率)。ms(esi，m/z)：266.2[m-tbu+h]
+
。
[0797]
步骤2：3-环丁基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑
[0798]
向4-((3-环丁基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(27.55g，85.7mmol，当量：1)在二氯甲烷(240ml)中的溶液中，在1.5小时内逐滴加入4m hcl的二噁烷(85ml，340mmol)溶液，并将混合物在室温搅拌2.5小时，然后蒸发。随着产物开始结晶，停止蒸发，加入300ml乙醚并将混合物在室温下搅拌30分钟。滤出白色晶体，用100ml乙醚洗涤两次并减压干燥，以得到白色晶体状3-环丁基-5-(哌啶-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑(21.618g，83.9mmol，97.8％产率)。ms(esi,m/z)：222.2[m+h]
+
。
[0799]
中间体viii型：411
[0800]
(2-氨基-2-氧代乙基)(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0801][0802]
步骤1：4-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
[0803]
将n-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(5.0g，19.68mmol)、1-cbz-哌嗪(5.2g，23.61mmol)和三乙胺(4.11ml，29.52mmol)在thf(30ml)中的混合物在70℃搅拌14小时。向混合物中加入h2o(100ml)，并用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。合并的有机层以无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，以得到棕色油状标题化合物(4.29g)。ms(esi,m/z)：394.2[m+h]
+
。
[0804]
步骤2：4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯
[0805]
将4-[2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基]哌嗪-1-甲酸苄酯(4.26g，10.83mmol)和水合肼(1.28g，21.7mmol)在乙醇(50ml)中的混合物在80℃下搅拌2小时。过滤混合物并减压浓缩滤液，以得到白色固体状标题化合物(2.78g)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ms(esi,m/z)：264.2[m+h]
+
。
[0806]
步骤3：4-(2-((2-氨基-2-氧代乙基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸三氟乙酸苄酯
[0807]
向4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸苄酯(1.5g，5.7mmol)和n,n-二异丙基乙胺(4.96ml，28.48mmol)在四氢呋喃(20ml)中的混合物中加入2-溴乙酰胺(0.79g，5.7mmol)。将混合物在25℃搅拌14小时。向混合物中加入二叔丁基二碳酸酯(2.49g，11.39mmol)。将混合物在25℃搅拌14小时。向混合物中加入水(30ml)，并用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。合并的有机层用饱和nahco3水溶液(20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过制备型hplc纯化(色谱柱：kromasil-c18 100x21.2mm 5um；5％-95％acn的h2o溶液，0.1％tfa作为洗脱液)，以得到白色固体状标题化合物(237mg)。ms(esi,m/z)：421.2[m+h]
+
。
[0808]
步骤4：(2-氨基-2-氧代乙基)(2-(哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[0809]
将4-[2-[(2-氨基-2-氧代-乙基)-叔丁氧基羰基-氨基]乙基]哌嗪-1-甲酸三氟乙酸苄酯(237.0mg，0.560mmol)和pd/c(47.4mg，20％w/w)在甲醇(10ml)中的混合物在25℃下搅拌14小时。混合物通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩，以得到棕色胶状标题化合物(122mg)。ms(esi,m/z)：287.2[m+h]
+
。
[0810]
类似于411，制备以下viii型中间体：
[0811][0812]
中间体ix型：413
[0813]
n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
[0814][0815]
类似于实施例11，步骤1-2，由n-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(中间体374)和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸获得标题化合物。ms(esi,m/z)：601.3[m+h]
+
[0816]
中间体x型：415
[0817]
2-(3-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-1-基)乙酸
[0818][0819]
步骤1：1-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯
[0820]
向氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯盐酸盐(910mg，4.7mmol)和n,n-二异丙基乙胺(2.05ml，11.75mmol)的dcm(15ml)溶液中加入2-溴乙酸苄酯(1.4g，6.11mmol)。将混合物在25℃搅拌5小时。真空除去溶剂后，粗产物通过柱色谱法纯化，以得到无色油状标题化合物
(980mg)。ms(esi,m/z)：306.2[m+h]
+
。
[0821]
步骤2：2-(3-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-1-基)乙酸
[0822]
向1-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(900mg，2.95mmol)的甲醇(5ml)溶液中在氮气气氛下加入pd/c(50.0mg，6％w/w)。将该混合物在氢气气氛下于25℃下搅拌18小时。混合物通过硅藻土过滤并将滤液真空浓缩，以得到白色固体状标题化合物(660mg)。ms(esi,m/z)：216.2[m+h]
+
。
[0823]
类似于中间体415，制备以下x型中间体：
[0824][0825]
中间体xi型：394
[0826]
4-(4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[0827][0828]
在室温下，将4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸(中间体313，5.2g，14.5mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.24g，17.4mmol)、hatu(6.62g，17.4mmol)和dipea(5.62g，7.6ml，43.5mmol)在dmf(5ml)中的混合物搅拌2小时。然后将混合物倒入水中。水层用dcm萃取。将有机层用水洗涤，干燥并浓缩，以得到固体状标题化合物(6.5g，85.1％产率)。ms(esi,m/z)：526.1[m+h]
+
[0829]
类似于中间体394，制备以下xi型中间体
[0830][0831]
中间体xi型：418
[0832]
5-溴-n-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
[0833][0834]
在室温下，向4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体394，6.5g，12.3mmol)的thf(50ml)悬浮液中添加12n hcl(10ml)。搅拌1小时后，将溶液用nh3.h2o碱化。水相用dcm萃取。将有机层用水洗涤，干燥并浓缩，以得到黄色固体状标题化合物(5g，95％产率)。ms(esi,m/z)：426.2[m+h]
+
[0835]
类似于中间体418，制备以下xi型中间体
[0836][0837]
中间体xi型：420
[0838]
1-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌啶-4-甲酸
[0839][0840]
步骤1：1-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌啶-4-甲酸甲酯
[0841]
将4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸(中间体313，2.8g，7.81mmol)、哌啶-4-甲酸甲酯(1.34g，9.37mmol)和hatu(3.86g，10.2mmol)、dipea(5.05g，6.82ml，39mmol)在dmf(15ml)中的混合物在25℃搅拌过夜。然后将混合物倒入水中。水相用dcm萃取。将有机相干燥并浓缩，以得到粗产物(1.9g，50.3％产率)。ms(esi,m/z)：483.1[m+h]
+
[0842]
步骤2：1-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌啶-4-甲酸
[0843]
将1-(4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.9g，3.93mmol)和一水合氢氧化锂(824mg，19.6mmol)的thf(24ml)和水(12ml)、meoh(1ml)溶液搅拌3小时。然后将溶液浓缩，水层用ch3cooh酸化。水层用dcm萃取。将有机层用水洗涤，干燥并浓缩，以得到黄色油状标题化合物(1.6g，86.7％产率)。ms(esi,m/z)：469.2[m+h]
+
[0844]
中间体xii型：421
[0845]
3-[[[1-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌啶-4-羰基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0846][0847]
在室温下，将1-(4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(中间体420，1.6g，3.41mmol)、3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.9g，10.2mmol)、dipea(1.32g，1.78ml，10.2mmol)和hatu(1.94g，5.11mmol)在dmf(15ml)中的混合物搅拌1小时。然后将混合物倒入水中并用dcm萃取水相。有机相用水洗涤，干燥，并浓缩。将残余物通过快速柱纯化，以得到黄色油状标题化合物(1.8g，82.8％产率)。ms(esi,m/z)：637.2[m+h]
+
[0848]
类似于中间体421，制备以下xii型中间体：
[0849]
[0850][0851]
中间体xii型：431
[0852]
5-溴-n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
[0853][0854]
路线1：
[0855]
在室温下，向4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸(中间体313，4.1g，11.4mmol)、n,n-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙-1-胺(2.7g，17.2mmol)和dipea(4.43g，5.99ml，34.3mmol)在dmf(10ml)中的混合物中加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(7.28g，22.9mmol)。搅拌20分钟后，反应完成。将混合物倒入水中。水相用dcm萃取。有机相用水洗涤，干燥，并浓缩。将残余物经冷冻干燥机干燥，以得到白色固体状标题化合物(5.2g，91.4％产率)。ms(esi,m/z)：496.8[m+h]
+
[0856]
路线2：
[0857]
步骤1：(4-氨基-2-氯-苯基)-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基]甲酮
[0858]
(中间体433)
[0859]
向1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪(0.35g，2.24mmol)、4-氨基-2-氯苯甲酸(0.35g，2.04mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.71ml，4.08mmol)的dmf(10ml)溶液中添加o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(0.93g，2.45mmol)。将混合物在30℃搅拌3小时。将混合物用水(60ml)稀释并用etoac(75ml x 2)萃取。将有机层用盐水(50ml x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以得到浅棕色油状标题化合物(600mg，1.93mmol，94.63％产率)。ms(esi,m/z)：311.1[m+h]
+
。
[0860]
步骤2：5-溴-n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
[0861]
(中间体432)
[0862]
向(4-氨基-2-氯-苯基)-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基]甲酮(295.64mg，0.950mmol)、5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸(150mg，0.730mmol)和n,n-二异丙基乙胺(0.23ml，1.33mmol)的dmf(3ml)溶液中添加o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(303.49mg，0.800mmol)。将混合物在30℃搅拌3小时。将混合物用水(60ml)稀释并用etoac(75ml x 2)萃取。将有机层用盐水(50ml x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以得到浅棕色固体状标题化合物(70mg，0.140mmol，19.22％产率)。ms(esi,m/z)：499.0[m+h]
+
。
[0863]
中间体xiii型：434
[0864]
(2s,4r)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸和(2s,4s)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸
[0865][0866]
将(2s)-1-叔丁氧基羰基-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸(2g，8.72mmol)在thf(20ml)中的在氮气气氛下于-20℃滴加到1.5m甲基锂的乙醚(8.72ml，13.09mmol)溶液中。将所得混合物在相同温度搅拌1小时，然后在25℃进一步搅拌11小时。将反应混合物在冰冷却下加入1n盐酸水溶液(50ml)中，然后用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。通过制备型hplc(fa)纯化粗产物，以得到2种最终化合物：深绿色固体状p1，(2s,4r)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸(50mg，0.200mmol，2.34％产率)，ms(esi，m/z)：190.0[m+h-56]
+
，和灰白色固体状化合物p2，(2s,4s)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-甲酸(600mg，2.45mmol，28.04％产率)。ms(esi，m/z)：190.0[m+h-56]
+
。
[0867]
中间体xiii型：436
[0868]
(2s,4s)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-4-乙基-吡咯烷-2-甲酸和(2s,4r)-1-叔丁氧基羰基-4-乙基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
[0869][0870]
在-20℃，于氮气气氛下，将乙基溴化镁(7.27ml，21.81mmol，3m在乙醚中)滴加到(2s)-1-叔丁氧基羰基-4-氧代-吡咯烷-2-甲酸(2g，8.72mmol)的thf(50ml)溶液中。将所得混合物在相同温度搅拌1小时，然后在25℃进一步搅拌10小时。将反应混合物在冰冷却下加入1n盐酸水溶液(100ml)中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经无水硫酸钠
干燥。在减压下蒸发溶剂。粗产物通过制备型hplc(fa)纯化，以得到2种最终化合物：灰白色固体状标题化合物p1(2s,4s)-1-叔丁氧基羰基-4-乙基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(0.8g，3.09mmol，35.36％产率)，ms(esi，m/z)：282.0[m+na]+，和灰白色固体状标题化合物p2，(2s,4r)-1-叔丁氧基羰基-4-乙基-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(0.2g，0.770mmol，8.84％产率)。ms(esi，m/z)：282.0[m+na]
+
。
[0871]
中间体xiii型：12
[0872]
(3s,4r)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-吡咯烷-4-甲酸
[0873][0874]
步骤1：(3s,4r)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-吡咯烷-4-甲酸(12)
[0875]
向(3s,4r)-3-羟基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁酯)4-乙酯(2.1g，7.68mmol)的甲醇(20ml)/thf(20ml)/水(20ml)溶液中加入氢氧化锂(0.46g，19.21mmol)并将反应混合物在30℃搅拌12小时。用1n hcl水溶液将粗产物调节至ph＝7，然后将溶液冻干，以得到灰白色固体状标题化合物(2.4g，9.79mmol，76.42％产率)。粗产物不经进一步纯化直接使用。ms(esi，m/z)：190.0[m+h-56]
+
。
[0876]
中间体437
[0877]
(3s,4s)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-吡咯烷-4-甲酸
[0878]
(3s,4s)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-吡咯烷-4-甲酸可以使用cas[2166250-53-7]，类似于中间体12制备。
[0879]
实例i型：13
[0880]
n-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
[0881][0882]
n-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺粗产物(中间体373，200mg)通过制备型hplc纯化，以得到标题化合物(50mg)。ms(esi,m/z)：504.2[m+h]
+
[0883]
类似于实例13制备以下实例i型
[0884][0885]
实例i型：17
[0886]
n-[4-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
[0887][0888]
步骤1
[0889]
n-[3-氯-4-[4-[2-(甲基氨基)乙基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
[0890]
在100ml圆底烧瓶中，将2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸(200mg，474μmol)、(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(141mg，616μmol)和dipea(184mg，248μl，1.42mmol)与dmf混合以得到浅棕色溶液。加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(603mg，948μmol)。将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入50ml h2o中并用etoac(3x25ml)萃取。将有机层合并，用饱和
nacl(3x25ml)洗涤。有机层经na2so4干燥并真空浓缩，以得到(2-(1-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(295mg，98.4％产率)。ms(esi,m/z)：632.1[m+h]+。
[0891]
步骤2
[0892]
n-[4-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
[0893]
在100ml圆底烧瓶中，将(2-(1-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(295mg，467μmol)与thf(3ml)混合，以得到淡黄色溶液。添加4m hcl(3.5ml，14mmol)在二噁烷中。将反应在室温搅拌20分钟。将粗反应混合物真空浓缩。粗材料通过制备型hplc纯化，以得到n-(4-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐(270mg，98.1％产率)。ms(esi,m/z)：532.2[m+h]+。
[0894]
类似于实例17制备以下ii型实例和iii型实例
[0895]
[0896]
[0897][0898]
实例ii型：28
[0899]
n-[(1s)-2-氨基-1-甲基-乙基]-1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐
[0900][0901]
步骤1：n-[(2s)-2-[[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]氨基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
[0902]
在室温下，向1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酸(中间体362，300mg，563μmol)、(s)-(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(98.1mg，563μmol)和dipea(218mg，295μl，1.69mmol)在dmf(2ml)中的混合物中加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(358mg，1.13mmol)。搅拌1小时后，将混合物倒入水中。水相用dcm萃取。将合并的有机相浓缩并且残余物不经进一步纯化即用于下一步反应中。ms(esi,m/z)：689.1[m+h]
+
[0903]
步骤2：n-[(1s)-2-氨基-1-甲基-乙基]-1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸
[0904]
在室温下，来自步骤1的(s)-(2-(1-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的tfa(5ml)和ch2cl2(5ml)溶液搅拌2小时。然后浓缩混合物。添加水(10ml)。将混合物用nh3.h2o碱化至ph 8-9。水相用dcm萃取。有机相经无水na2so4干燥并浓缩。利用制备型hplc纯化残余物，以得到标题化合物(61mg)。ms(esi,m/z)：589.4[m+h]
+
[0905]
类似于实例28，制备以下ii型实例或iii型实例，脱保护步骤2仅适用于衍生自boc保护的胺的中间体。
[0906]
[0907]
[0908]
[0909]
[0910]
[0911]
[0912]
[0913]
[0914]
[0915]
[0916]
[0917]
[0918][0919][0920]
实例ii型：11
[0921]
n-[3-氯-4-[4-[(2-吡咯烷-3-基乙酰基)氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
[0922][0923]
步骤1：3-[2-[[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]氨基]-2-氧代-乙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[0924]
将n-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(中间体373，200mg，397μmol)、2-(1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)乙酸(182mg，794μmol)、hatu(226mg，595μmol)和dipea(154mg，208μl，1.19mmol)在dmf(5ml)中的混合物搅拌过夜。然后将混合物倒入水中。水层用dcm萃取。将有机层用水洗涤，经无水na2so4干燥，并且真空浓缩，以得到粗产物(200mg)，其直接用于下一步反应。ms(esi,m/z)：715.1[m+h]
+
[0925]
步骤2：n-[3-氯-4-[4-[(2-吡咯烷-3-基乙酰基)氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
[0926]
在室温下，将3-[2-[[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]氨基]-2-氧代-乙基]吡咯烷-1-甲酸酯(200mg，280μmol)在dcm(2ml)和tfa(3ml)中的混合物搅拌1小时。在冰冷却下，在搅拌下加入et3n直到ph 8-9。然后添加水(10ml)。水层用dcm萃取。将有机层浓缩，以得到粗产物，将粗产物通过制备型hplc纯化以得到标题化合物(62mg)。ms(esi,m/z)：615.1[m+h]
+
[0927]
类似于实例11，制备以下ii型实例或iii型实例。
[0928]
[0929]
[0930]
[0931]
[0932]
[0933]
[0934]
[0935]
[0936]
[0937]
[0938]
[0939]
[0940]
[0941]
[0942]
[0943]
[0944]
[0945]
[0946]
[0947]
[0948]
[0949]
[0950]
[0951][0952]
实例ii型：235
[0953]
n-[3-氯-4-[4-(4-哌啶基磺酰基氨基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
[0954][0955]
步骤1：4-[[1-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-4-哌啶基]氨磺酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0956]
将n-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(中间体373，300mg，595μmol)、4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(253mg，893μmol)和et3n(120mg，166μl，1.19mmol)在dcm(5ml)中的混合物搅拌过夜。将有机层用水洗涤，经无水na2so4干燥，并且真空浓缩，以得到粗产物(300mg)，其不经进一步纯化即用于下一步反应中。ms(esi,m/z)：750.8[m+h]
+
[0957]
步骤2：n-[3-氯-4-[4-(4-哌啶基磺酰基氨基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸盐
[0958]
将4-(n-(1-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氨磺酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，399μmol)溶解于dcm(5ml)和tfa(5ml)中。将溶液搅拌2小时。在冰冷却下，加入水(5ml)，然后加入et3n直到ph 8-9。水层用dcm萃取。将有机层浓缩，以得到粗产物，将粗产物通过制备型hplc纯化以得到标题化合物(126mg)。ms(esi,m/z)：651.0[m+h]
+
[0959]
类似于实例235，制备以下ii型和iii型实例
[0960]
[0961][0962]
实例ii型：243
[0963]
n-[3-氯-4-[4-[3-(甲基氨基)丙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
[0964][0965]
将n-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺(中间体374，250mg，510μmol)、2-氯-n-甲基乙-1-胺(57.3mg，612μmol)和碘化钠(76.5mg，510μmol)、k2co3(141mg，1.02mmol)在dmf(2ml)中的混合物在85℃下搅拌3小时。然后将混合物倒入水中。水层用dcm萃取。将有机层用水洗涤并浓缩。利用制备型hplc纯化残余物，以得到标题化合物(42mg)。ms(esi,m/z)：547.2[m+h]
+
[0966]
类似于实例243，制备以下ii型实例
[0967][0968]
实例ii型：245
[0969]
n-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺三氟乙酸盐
[0970][0971]
步骤1：3-[[[1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
[0972]
将3-((1-(4-(5-溴-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰氨基)-2-氯苯甲酰基)哌啶-4-甲酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(中间体421，530mg，831μmol)、2-(4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(中间体315，305mg，997μmol)、na2co3(440mg，4.15mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(54.1mg，83.1μmol)在1,4-二噁烷(15ml)和水(1.5ml)中的混合物在微波下在100℃照射50分钟。然后将混合物浓缩，并将残余物通过快速柱纯化以得到黄色油状标题化合物(400mg，65.3％产率)。ms(esi,m/z)：737.8[m+h]
+
[0973]
步骤2：n-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；2,2,2-三氟乙酸盐
[0974]
在室温下，将cf3cooh(6ml)添加到3-[[[1-[2-氯-4-[[5-[4-(二氟甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-羰基]氨基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(400mg，543μmol)的dcm(10ml)溶液中。将溶液搅拌40分钟。在冰冷却下，加入
nh3.h2o直到达到ph 8-9。浓缩溶液，水层用dcm萃取。将有机层浓缩，以得到粗产物，将粗产物通过制备型hplc纯化以得到标题化合物(21mg)。ms(esi,m/z)：637.3[m+h]
+
[0975]
类似于实例245，制备以下ii型实例：
[0976]
[0977]
[0978]
[0979]
[0980][0981]
实例ii型：269
[0982]
5-[3-氯-4-(氰基甲氧基)苯基]-n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺三氟乙酸盐
[0983]
[0984][0985]
将5-溴-n-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(中间体431，200mg，402μmol)、2-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]乙腈(中间体325，118mg，402μmol)、na2co3(128mg，1.21mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(26.2mg，40.2μmol)在1,4-二噁烷(4ml)和水(0.4ml)中的混合物在微波下在100℃照射1小时。将混合物过滤并浓缩。加入水，并且水层用dcm萃取。将有机层浓缩，并且通过制备型hplc纯化粗产物，以得到浅棕色粉末状的所需产物(29mg)。ms(esi,m/z)：584.3[m+h]
+
[0986]
类似于实例269，制备以下ii型实例：
[0987]
[0988]
1-基)丙-1-酮(467mg)、n,n-二异丙基乙胺(0.41ml，2.37mmol)和1-丙基膦酸酐溶液、50wt.％的乙酸乙酯(1207mg，1.9mmol)在dmf(6ml)中的混合物在25℃搅拌16小时。将混合物加入水(15ml)中并用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3水溶液(15ml)洗涤，用无水na2so4干燥并减压浓缩，以得到棕色胶状粗产物(637mg)。将200mg粗品通过制备型hplc(色谱柱：kromasil-c18 100x21.2mm 5um；5％-95％acn的h2o溶液，0.1％fa作为洗脱液)纯化。将所需级分通过冻干干燥，以得到白色固体状最终化合物3-[3-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙氧基]丙酸甲酯(22mg)。ms(esi,m/z)：576.2[m+h]
+
；
[0995]
步骤2：n-(4-(4-(3-(3-氨基-3-氧代丙氧基)丙酰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺
[0996]
将3-[3-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-基]-3-氧代-丙氧基]丙酸甲酯(220mg，0.34mmol)、氨水(5.0ml，0.340mmol)混合物在40℃搅拌12小时。将混合物加入水(100ml)中并用乙酸乙酯(50ml
×
3)萃取。合并的有机层以无水na2so4干燥并在减压下浓缩。将混合物通过制备型hplc纯化(色谱柱：kromasil-c18 100x21.2mm 5um；5％-95％acn的h2o溶液，0.1％fa作为洗脱液)，以得到白色固体状标题化合物(61.2mg)。ms(esi,m/z)：633.2[m+h]
+
。
[0997]
类似于实例279，制备以下ii型实例：
[0998][0999]
实例iii型：281
[1000]
n-(2-氨基乙基)-4-(2-氯-4-(5-(4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
[1001][1002]
步骤1：
[1003]
(2-(4-(2-氯-4-(5-(4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
[1004]
将三乙胺(0.06ml，0.400mmol)、n-boc-乙二胺(64.68mg，0.400mmol)和三乙胺(0.06ml，0.400mmol)的dmf(1.45ml)溶液在25℃下搅拌1小时，然后添加n-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1h-咪唑-2-甲酰胺溶液；2,2,2-三氟乙酸(124.13mg，0.200mmol)的dmf(2ml)溶液。将反应用水(20ml)淬灭，并将所得溶液用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并真空浓缩，以得到淡棕色固体状标题化合物(150mg)。ms(esi,m/z)：701.2[m+h]
+
。
[1005]
步骤2：
[1006]
n-(2-氨基乙基)-4-(2-氯-4-(5-(4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
[1007]
将n-[2-[[4-[2-氯-4-[[5-[4-(氰基甲氧基)-2,3-二氟-苯基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.110mmol)和三氟乙酸(1.0ml，12.98mmol)的dcm(5ml)溶液在25℃搅拌1小时。真空浓缩后，将残余物通过制备型hplc纯化(色谱柱：kromasil-c18 100x21.2mm 5um；5％-95％acn的h2o溶液，0.1％tfa作为洗脱液)，以得到白色固体状标题化合物(17mg)。ms(esi,m/z)：601.2[m+h]
+
。
[1008]
类似于实例281，制备以下iii型实例：
[1009]
[1010][1011]
实例iii型：288
[1012]
2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]乙酸三氟乙酸
[1013][1014]
步骤1：2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]乙酸甲酯
[1015]
将n-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(中间体413，400mg，666μmol)、2-溴乙酸甲酯(122mg，799μmol)
和et3n(337mg，464μl，3.33mmol)在乙腈(10ml)中的混合物在85℃搅拌2小时，然后浓缩。添加水(5ml)。水层用dcm萃取。将有机层用水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。残余物(400mg)不经进一步纯化即用于下一步骤中。ms(esi,m/z)：673.3[m+h]
+
[1016]
步骤2:2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]乙酸三氟乙酸
[1017]
向2-[4-[4-[2-氯-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]乙酸甲酯(400mg，594μmol)的thf(24ml)、meoh(1ml)和水(12ml)溶液中加入一水合氢氧化锂溶液(125mg，2.97mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物浓缩并用hcl酸化直到ph3-4。将水层用1:6iproh:dcm混合物萃取。将有机层浓缩，并将残余物通过制备型hplc纯化，以得到白色粉末状标题化合物(30mg)。ms(esi,m/z)：659.3[m+h]
+
[1018]
类似于实例288，制备以下iii型实例
[1019][1020]
实例iii型：290
[1021]
n-[4-[4-[1-(2-氨基乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
[1022][1023]
步骤1：n-[2-[4-[4-[2-氟-4-[[5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
[1024]
在100ml圆底烧瓶中，将n-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2,
3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺(55mg，91.5μmol)、(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(58.3mg，366μmol)和氰基硼氢化钠(28.8mg，458μmol)与meoh(5ml)混合以得到无色溶液。将反应混合物加热至40℃并搅拌1小时。将粗反应混合物真空浓缩。将反应混合物倒入25ml饱和nahco3中并用etoac(3x25ml)萃取。将有机层用na2so4干燥并真空浓缩，以得到(2-(4-(4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(68mg，8％产率)。ms(esi,m/z)：744.2[m+h]
+
[1025]
步骤2：n-[4-[4-[1-(2-氨基乙基)哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
[1026]
在100ml圆底烧瓶中，将(2-(4-(4-(2-氯-4-(5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(68mg，91.4μmol)与thf(3ml)混合，以得到无色溶液。添加hcl(1.14ml，4.57mmol)的二噁烷溶液。将反应在室温搅拌30分钟。将粗反应混合物真空浓缩。将粗材料通过制备型hplc纯化，以得到n-(4-(4-(1-(2-氨基乙基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐(19mg，29.5％产率)。ms(esi,m/z)：644.3[m+h]
+
[1027]
类似于实例290，制备以下iii型实例
[1028][1029]
实例iii型：293
[1030]
n-[3-氯-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
[1031][1032]
步骤1中间体447：
[1033]
n-(3-氯-4-(4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺
[1034]
在100ml圆底烧瓶中，将n-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺(500mg，1.02mmol)和dipea(264mg，357μl，2.04mmol)与ch2cl2(20ml)混合，以得到浅棕色溶液。添加2-氯乙酰氯(138mg，1.22mmol)。将反应在室温搅拌20分钟。将粗反应混合物真空浓缩。将反应混合物倒入50ml h2o中并用dcm(3x25ml)萃取。将有机层合并，用饱和nacl(1x50ml)洗涤，将粗反应混合物真空浓缩，以得到直接用于下一步骤的n-(3-氯-4-(4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺(530mg，936μmol，91.7％产率)。(esi,m/z)：566.0[m+h]+。
[1035]
步骤2
[1036]
n-[3-氯-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
[1037]
向5ml微波小瓶中加入n-(3-氯-4-(4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-咪唑-2-甲酰胺(75mg，132μmol)、吡咯烷(47.1mg，662μmol)、diea(17.1mg，23.1μl，132μmol)和碘化钠(3.97mg，26.5μmol)的乙腈溶液(3ml)。将小瓶盖上盖子并在微波中在80℃加热30分钟。将粗反应混合物真空浓缩。将粗材料通过制备型hplc纯化，以得到n-[3-氯-4-[4-(2-吡咯烷-1-基乙酰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐(19mg，21.7％产率)。(esi,m/z)：601.3[m+h]+。
[1038]
类似于实例293，制备以下iii型实例：
[1039][1040][1041]
实例iii型：299
[1042]
n-[3-氯-4-[4-[3-[2-[[2-(二甲基氨基)乙酰基]氨基]乙氧基]丙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
[1043][1044]
将n-[4-[4-[3-(2-氨基乙氧基)丙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-(2,3-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐(246，90mg，138μmol)、二甲基甘氨酸(28.5mg，276μmol)、hatu(233mg，612μmol)和dipea(158mg，214μl，1.22mmol)在dmf(5ml)中的混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中。水层用dcm萃取。将有机相用水洗涤，干燥并浓缩。利用制备型hplc纯化残余物，以得到标题化合物(29mg)。ms(esi,m/z)：690.3[m+h]
+
。
[1045]
测定程序
[1046]
抗微生物易感性测试：
[1047]
确定90％生长抑制浓度(ic90)
[1048]
化合物的体外抗微生物活性根据以下程序测定：
[1049]
该测定法使用10点iso-sensitest肉汤培养基来定量测量化合物对鲍氏不动杆菌atcc17978或atcc17961的体外活性。
[1050]
将dmso中的储备化合物在384孔微量滴定板中连续稀释两倍(例如，最终浓度范围从10到0.02μm)，并用49μl iso-sensitest培养基中的细菌悬浮液接种，使最终细胞浓度约为5x10
(5)
cfu/ml，最终体积/孔为50ul/孔。将微量滴定板在35
±
2℃孵育。
[1051]
通过在16小时内每20分钟在λ＝600nm处测量光密度来确定细菌细胞生长。在细菌细胞对数生长期间计算生长抑制，并确定抑制50％(ic50)和90％(ic90)生长的浓度。
[1052]
表1提供了所获得的以微摩尔/升计的每升本发明化合物针对鲍氏不动杆菌atcc17978或atcc17961菌株的90％生长抑制浓度(ic90)。
[1053]
特别地，本发明化合物表现出≤25μmol/l的ic90(鲍氏不动杆菌atcc17978和/或atcc17961)。
[1054]
更特别地，本发明化合物表现出≤5μmol/l的ic90(鲍氏不动杆菌atcc17978和/或atcc17961)。
[1055]
最特别地，本发明化合物表现出≤1μmol/l的ic90(鲍氏不动杆菌atcc17978和/或atcc17961)。
[1056]
表1
[1057]
[1058]
[1059]
[1060]
[1061][1062]
实例a
[1063]
式(i)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：
[1064][1065]
实例b
[1066]
式(i)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的胶囊的活性成分：
[1067][1068]
实例c
[1069]
式(i)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：
[1070]
活性成分
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100mg
[1071]
乳酸90％
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100mg
[1072]
naoh适量或hcl适量，用于将ph调节至4.0
[1073]
氯化钠适量或葡萄糖适量，用于将渗透度调节到290mosm/kg
[1074]
注射用水(wfi)
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
加至100ml
[1075]
实例d
[1076]
式(i)化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：
[1077]
活性成分
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
100mg
[1078]
羟丙基-β-环糊精
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
10mg
[1079]
naoh适量或hcl适量，用于将ph调节至7.4
[1080]
氯化钠适量或葡萄糖适量，用于将渗透度调节到290mosm/kg
[1081]
注射用水(wfi)
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
加至100ml