1.本发明涉及药品领域，具体涉及一种利伐沙班的制备方法。
背景技术：
2.利伐沙班，中文化学名：5-氯-n-[[(5s)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-)-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺，分子式：c19h18cln3o5s。利伐沙班是一种口服，具有生物利用度的xa因子抑制剂，其选择性地阻断xa因子的活性位点，且不需要辅因子(例如抗凝血酶ⅲ)以发挥活性。通过内源性及外源性途径活化x因子为xa因子(fxa)，在凝血级联反应中发挥重要作用。利伐沙班在人体剂量依赖性抑制xa因子活性，应用试剂测定的凝血酶原时间(pt)、活化部分凝血活酶时间(aptt)及肝素定量检测可见剂量依赖性延长。抗xa因子活性同样受利伐沙班影响。利伐沙班用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成。
[0003]
现有的利伐沙班的合成有多个路线，多采用3种关键的中间体为原料：5-氯噻吩-2
‑ꢀ
甲酰氯、(s)-3-氯-1,2-丙二醇、4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮。以5-氯噻吩-2-甲酰氯为原料的合成路线常用到氢溴酸、光气或烯丙基胺等，氢溴酸为强腐蚀性液体、光气为剧毒化学品，易出现安全事故，5-氯噻吩-2-甲酰氯稳定性较差、价格较高，不利于工业化生产。以(s)-3-氯-1,2-丙二醇为原料的合成路线，操作比较复杂，常用到毒性较大的三苯基膦、氯甲酸甲酯或环保难以处理的吡啶等，且以(s)-3-氯-1,2-丙二醇为原料手性控制难度大，对成品手性杂质控制有一定影响。以4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮为原料的合成路线，常会使用到叔丁醇锂、氯化亚砜等。叔丁醇锂易燃，氯化亚砜毒性较大，对环境污染大。
[0004]
综上所述，现有的利伐沙班合成路线较多都存在一定的缺点，有的步骤复杂，不易控制；有的用到大量危险性高、毒性高的试剂；有的产率较低原料偏贵。
技术实现要素：
[0005]
本发明的目的在于提供一种利伐沙班的制备方法，其可以适合进行工业化生产，且成本较低，生产出的利伐沙班纯度高、质量好。
[0006]
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0007]
一种利伐沙班的制备方法，包括以下步骤：以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮、(s)-n
‑ꢀ
环氧丙基邻苯二甲酰亚胺、5-氯噻吩-2-甲酸为起始物料，依次经过加成反应制得利伐沙班中间体ⅰ如下取代反应制得利伐沙班中间体ⅱ如下胺解脱保护反应制得利伐沙班中间体ⅲ如下
最后通过缩合反应生成利伐沙班粗品，粗品经脱色精制后得利伐沙班原料药。
[0008]
优选地，所述利伐沙班中间体ⅰ的制备方法包括以下步骤，将异丙醇加入反应釜中开启搅拌，依次向反应釜中加入4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮及(s)-n-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺，升釜内温度至80～85℃，回流反应48h，hplc中控跟踪，反应结束后加入异丙醇，搅拌析晶、离心、过滤，滤饼进行洗涤、干燥，收料得白色至淡黄色结晶性粉末，即为所述利伐沙班中间体ⅰ。
[0009]
优选地，所述利伐沙班中间体ⅱ的制备方法包括以下步骤，向反应釜中加入二氯甲烷及三乙胺，开启搅拌，依次加入中间体ⅰ、n，n-羰基二咪唑，升釜内温度至38～45℃，回流反应12h，tlc中控跟踪，反应完成后，搅拌析晶、离心、过滤，滤饼进行洗涤、干燥，收料得白色至淡黄色结晶性粉末，即为所述利伐沙班中间体ⅱ。
[0010]
优选地，所述利伐沙班中间体ⅲ的制备方法包括以下步骤，向反应釜中加入无水乙醇、质量比为30％甲胺水溶液，开启搅拌，加入利伐沙班中间体ⅱ，升釜内温度至80
±
5℃，搅拌反应2h，tlc中控跟踪，反应完成后，搅拌析晶、离心、过滤，滤饼进行洗涤、干燥，收料得白色至淡黄色结晶性粉末，即为利伐沙班中间体ⅲ。
[0011]
优选地，所述利伐沙班粗品的制备方法包括以下步骤，向反应釜中加入n,n-二甲基甲酰胺，开启搅拌，向反应釜中加入利伐沙班中间体ⅲ、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸、1-羟基苯并三唑、5-氯噻吩-2-甲酸及n,n-二异丙基乙胺，控釜内温度40
±
5℃，保温搅拌2.5h，tlc中控跟踪，反应完成后，搅拌析晶、离心、过滤，滤饼进行洗涤、干燥，收料得白色或类白色结晶性粉末，即为所述利伐沙班粗品。
[0012]
优选地，所述精制方法包括脱色、结晶、干燥。
[0013]
优选地，所述脱色包括以下步骤，向反应釜中加入冰乙酸，开启搅拌，加入利伐沙班粗品，使釜内温度升至95
±
5℃，物料溶解完全后，加入药用炭，保温搅拌30min，趁热过滤，将料液全部打入结晶罐中。
[0014]
优选地，所述结晶包括以下步骤，开启结晶罐搅拌，降结晶罐内温度25
±
5℃，搅拌析晶3h，放料，用离心机离心，滤饼用丙酮洗涤，淋洗完毕后继续离心1h，离心后得到的产品装盘进行真空干燥。
[0015]
优选地，所述干燥包括以下步骤，将利伐沙班湿品装入干燥盘，放进真空干燥箱中，关闭干燥箱门，打开真空阀门，启动加热，控干燥箱内温度至50
±
5℃，真空度-0.090～
ꢀ‑
0.1mpa条件下减压干燥11h，干燥结束后，停止加热，降干燥箱内温度至40℃以下，关闭真空阀门，缓慢打开进气阀，出料。
[0016]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0017]
本发明合成步骤路线短，具有操作简单、易于控制、收率高、产品纯度高、产品质量好的优势，且减少了危险性高、毒性大的试剂物料的使用。此外，本发明产品的总收率为摩尔收率55％-60％，纯度99％以上，其次通过优化反应条件，缩短了反应时间。
具体实施方式
[0018]
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的
范围。
[0019]
1.生产原理
[0020]
利伐沙班合成是以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮、(s)-n-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺、 5-氯噻吩-2-甲酸为起始物料，经过加成反应、取代反应、胺解脱保护及缩合反应生成利伐沙班粗品，粗品经脱色精制后得利伐沙班原料药。
[0021]
2.利伐沙班中间体ⅰ(pm1)的制备
[0022]
(1)物料配比
[0023]
物料名称投料量摩尔比物料配比4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮(sm1)18.00kg1.01.0(s)-n-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(sm2)24.74kg1.301.37异丙醇504.00kg——28乙腈90.00kg——5
[0024]
(2)操作过程
[0025]
a.将324.00kg异丙醇加入1000l搪玻璃反应釜中。
[0026]
b.开启搅拌，依次向反应釜中加入4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮及(s)-n-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺，升釜内温度至80～85℃(体系回流)。
[0027]
c.回流反应48h，hplc检测至4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮含量小于5.0％。
[0028]
d.停止加热，降釜内温度至60
±
5℃，加入180.00kg异丙醇。
[0029]
e.降釜内温度至25～35℃，搅拌析晶1.5h。
[0030]
f.用离心机进行离心，滤饼每次用30.00kg乙腈淋洗，淋洗完毕后继续离心1.5h。
[0031]
g.将湿品装入烘盘中，送入热风循环烘箱，关闭烘箱门。
[0032]
h.控制烘箱内温度50
±
5℃，干燥13h。
[0033]
i.干燥结束后停止加热，降烘箱内温度至40℃以下，收料。得白色至淡黄色结晶性粉末中间体ⅰ34.00kg。
[0034]
(3)利伐沙班中间体ⅰ的制备原理如下
[0035][0036]
注：ipa代表异丙醇
[0037]
3.利伐沙班中间体ⅱ(pm2)的制备
[0038]
(1)物料配比
[0039]
物料名称投料量摩尔比物料配比利伐沙班中间体ⅰ33.90kg1.01.0n,n-羰基二咪唑19.46kg1.400.57三乙胺13.88kg1.600.41二氯甲烷627.15kg——18.50无水乙醇711.90kg——21.00
[0040]
利伐沙班中间体ⅱ参考预期产量为30.50～33.90kg。
[0041]
(2)操作过程
[0042]
a.向搪玻璃反应釜中加入二氯甲烷627.15kg及三乙胺13.88kg。
[0043]
b.开启搅拌，依次加入中间体ⅰ33.90kg，n,n-羰基二咪唑19.46kg，升釜内温度至 38～45℃(体系回流)，回流反应12h。
[0044]
c.tlc检测至中间体ⅰ点消失为反应终点(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/30，uv＝254nm)。
[0045]
d.反应完成后，降釜内温度至30～35℃，加入576.30kg无水乙醇。
[0046]
e.降釜内温度至15～25℃，搅拌析晶2.5h。
[0047]
f.放料，用离心机进行离心，滤饼每次用67.80kg无水乙醇淋洗，淋洗完毕后继续离心1h。
[0048]
g.将湿品装入烘盘中，送入热风循环烘箱，关闭烘箱门。
[0049]
h.控制烘箱内温度50
±
5℃，干燥9h。
[0050]
i.干燥结束后停止加热，降烘箱内温度至40℃以下，收料。得白色至淡黄色结晶性粉末中间体ⅱ33.85kg。
[0051]
g.质量收率：收率＝中间体ⅱ的质量/中间体ⅰ的质量
×
100％；利伐沙班中间体ⅱ收率范围：90.0～100.0％。
[0052]
(3)利伐沙班中间体ⅱ的制备原理如下
[0053][0054]
注：cdi代表n，n-二甲基甲酰胺；tea代表三乙胺；dcm代表二氯甲烷
[0055]
4.利伐沙班中间体ⅲ(pm3)的制备
[0056]
(1)物料配比
[0057]
物料名称投料量摩尔比物料配比利伐沙班中间体ⅱ33.75kg1.01.040％甲胺水溶液43.20kg——1.28无水乙醇641.25kg——19.00盐酸50.65kg——1.50纯化水14.20kg——0.42
[0058]
(2)操作过程
[0059]
a.向搪玻璃反应釜中加入无水乙醇438.75kg、质量比为30％甲胺水溶液57.40kg。
[0060]
b.开启搅拌，加入利伐沙班中间体ⅱ33.75kg。
[0061]
c.升釜内温度至80
±
5℃，搅拌反应2h。
[0062]
d.tlc检测至中间体ⅱ点消失为反应终点(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1/30，uv＝254nm)。
[0063]
e.反应完成后，降釜内温度至5～15℃。开始滴加50.65kg盐酸，滴加过程中控釜内
温度不高于30℃。
[0064]
f.滴加完毕后，控釜内温度25
±
5℃，搅拌析晶2h。
[0065]
g.放料，用离心机进行离心。滤饼用无水乙醇淋洗，淋洗结束后继续离心3h。
[0066]
h.将湿品装入烘盘中，送入热风循环烘箱，关闭烘箱门。
[0067]
i.控制烘箱内温度50
±
5℃，干燥13h。
[0068]
j.干燥结束后停止加热，降烘箱内温度至40℃以下，收料。得白色至淡黄色结晶性粉末中间体iii25.36kg。
[0069]
k.质量收率：收率＝中间体iii的质量/中间体ii的质量
×
100％；利伐沙班中间体iii的收率范围：70.0～77.0％。
[0070]
(3)利伐沙班中间体iii的制备原理如下
[0071][0072]
注：menh2(40％w/w)代表40％甲胺水溶液；etoh代表无水乙醇；hcl代表盐酸
[0073]
5.利伐沙班粗品的制备
[0074]
(1)物料配比
[0075][0076]
(2)操作过程
[0077]
a.向搪玻璃反应釜中加入n，n-二甲基甲酰胺164.15kg。
[0078]
b.开启搅拌，向反应釜中加入利伐沙班中间体iii25.25kg、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基) 碳二亚胺盐酸19.20kg、1-羟基苯并三唑15.61kg、5-氯噻吩-2-甲酸15.03kg及n，n-二异丙基乙胺29.90kg。
[0079]
c.控釜内温度40
±
5℃，保温搅拌2.5h。
[0080]
d.tlc检测至中间体iii消失为反应终点(展开剂：甲醇/二氯甲烷/氨水＝1.0/
20.0/0.1 (v/v)，uv＝254nm)。
[0081]
e.反应完成后，降釜内温度至10
±
5℃。
[0082]
f.向搪玻璃反应釜中加入纯化水707.00kg。控釜内温度25
±
5℃，保温搅拌1.5h。
[0083]
g.保温搅拌结束后放料，用离心机进行离心。滤饼用纯化水淋洗，淋洗结束后继续离心1h。
[0084]
h.将滤饼加入到含有151.50kg丙酮的搪玻璃反应釜中，控制釜内温度为20
±
5℃，保温搅拌3h。
[0085]
i.放料，用离心机进行离心。滤饼用126.25kg丙酮淋洗，淋洗结束后继续离心1h。
[0086]
g.将湿品装入烘盘，送入热风循环烘箱，关闭烘箱门。
[0087]
k.控制烘箱内温度50
±
5℃，干燥5h。
[0088]
l.干燥结束后停止加热，降烘箱内温度至40℃以下，收料。得白色或类白色结晶性粉末利伐沙班粗品28.41kg。
[0089]
(3)利伐沙班粗品的制备原理如下
[0090][0091]
注：edcl代表1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐；hobt代表1-羟基苯并三唑；dipea代表n，n-二异丙基乙胺； dmf代表n，n-二甲基甲酰胺
[0092]
6.利伐沙班的精制
[0093]
(1)脱色过滤
[0094]
①
物料配比
[0095][0096][0097]
②
操作过程
[0098]
a.向搪玻璃反应釜中加入冰乙酸283.00kg。
[0099]
b.开启搅拌，加入利伐沙班粗品28.30kg，使釜内温度升至95
±
5℃，物料溶解完全后，加入0.85kg药用炭，保温搅拌30min。
[0100]
c.趁热过滤，将料液全部打入结晶罐中。
[0101]
(2)结晶操作过程
[0102]
a.开启结晶罐搅拌，降结晶罐内温度25
±
5℃，搅拌析晶3h。
[0103]
b.放料，用离心机离心，滤饼用丙酮洗涤，淋洗完毕后继续离心1h。
[0104]
c.离心后得到的产品装盘进行真空干燥。
[0105]
(3)干燥操作过程
[0106]
a.将利伐沙班湿品装入干燥盘，放进真空干燥箱中，关闭干燥箱门。
[0107]
b.打开真空阀门，启动加热，控干燥箱内温度至50
±
5℃，真空度-0.090～-0.1mpa 条件下减压干燥11h。
[0108]
c.干燥结束后，停止加热，降干燥箱内温度至40℃以下。关闭真空阀门，缓慢打开进气阀。出料，得白色至淡黄色结晶性粉末约24.81kg。
[0109]
d.质量收率：收率＝利伐沙班干燥后质量/利伐沙班粗品质量
×
100％。利伐沙班收率范围：80.0～90.0％。
[0110]
以上内容仅仅是对本发明结构所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明的结构或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。