一种甲磺草胺的合成方法

1.本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种甲磺草胺的合成方法。


背景技术：

2.甲磺草胺是由美国fmc公司开发的一种原卟啉氧化酶抑制剂类除草剂，主要用于防除甘蔗、大豆、向日葵田的一年生阔叶杂草、禾本科杂草和莎草等，具有良好的市场前景。甲磺草胺的化学结构式如下：
[0003][0004]
关于甲磺草胺的合成方法，现有技术中有如下介绍：fmc公司申请的美国专利us4818275公开了一种甲磺草胺合成方法，合成路线如下所示：
[0005][0006]
后来该公司改进了中间体i至iii的合成步骤，采用乙醛与肼形成腙，再用氰酸钠和次氯酸钠来成环，该方法合成路线如下：
[0007][0008]
梁凯(梁凯，徐刚，杨立荣，吴坚平，化学反应工程与工艺，2012，28(5)，412-417.)和张元元(张元元，孙永辉，史跃平等，农药，2013，52(4)，260-262)等对该合成路线中某些步骤的反应条件进行了优化，分别获得了30.7％和25.3％的总收率。
[0009]
上述方法都是先合成出中间体ⅳ，然后用浓硫酸、浓硝酸硝化，再用铁、醋酸还原制得中间体ⅵ。由于在硝化和还原过程中不可避免地会出现硝化异构体、二硝化产物、还原不充分而生成的其它副产物以及三唑啉酮环被部分破坏的产物，因此，先合成出三唑啉酮环再除去这些副产物会导致中间体分离纯化困难，生产成本升高。另外，由于三唑啉酮环在某些条件下(尤其是碱性条件)会被破坏，使得硝化和还原可选择的方法范围窄，不利于应用更为清洁、高效的硝化和还原方法。


技术实现要素：

[0010]
本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供一种甲磺草胺的合成方法，该方法在三唑啉酮环形成之前即进行苯环上的硝化和还原反应，避免了现有工艺中在三唑啉酮环形成之后再硝化和还原，然后再除去硝化和还原时生成的副产物的问题，使得中间体的分离纯化更为容易，最终产物的生产成本更低，产率更高。另外，由于硝化和还原时分子结构中没有三唑啉酮环的存在，不用考虑三唑啉酮环的稳定性问题，因此可以选择更多的硝化和还原方法。
[0011]
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
[0012]
一种甲磺草胺的合成方法，包括如下步骤：
[0013]
(1)将2，4-二氯苯胺与浓硫酸混合，冰水浴冷却后，滴加由体积比为1:1的浓硫酸和浓硝酸组成的混合物，在0℃下进行硝化反应，将反应产物进行分离纯化，得到2，4-二氯-5-硝基苯胺；
[0014]
(2)将2，4-二氯-5-硝基苯胺和三乙胺溶于二氯甲烷中，混合均匀后，滴加乙酰氯，进行乙酰基保护氨基反应，反应结束后，对反应产物进行分离纯化，得到n-(2，4-二氯-5-硝基苯基)乙酰胺；
[0015]
(3)将n-(2，4-二氯-5-硝基苯基)乙酰胺、浓盐酸和催化剂氯化亚锡混合均匀，升
温至80-90℃进行硝基还原反应，反应结束后，对反应后的混合物进行分离纯化，得到n-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺；
[0016]
(4)将n-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺加入到浓盐酸中，混匀后降温至-10℃，氮气保护下滴加亚硝酸钠溶液，在-10℃下反应，得到反应混合物，-10℃下往反应混合物中分批加入氯化亚锡，搅拌反应1～3小时后，升温至室温继续搅拌反应，然后分离纯化，得到n-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺；
[0017]
(5)将n-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺加入到叔丁醇中，混合均匀后，滴加乙醛溶液，室温下搅拌反应2～4小时后，冷却到0℃，加入氰化钠，再滴加冰醋酸，然后在0℃下搅拌反应，反应结束后，将得到的反应混合物升至室温，滴加次氯酸钠溶液，反应2～5小时后冷却至0℃，过滤取沉淀，用水淋洗后真空干燥，得到n-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺；
[0018]
(6)将n-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺、碳酸钾和四丁基溴化铵加入到有机溶剂中，搅拌升温至110～130℃，向反应混合物中通入一氯二氟甲烷气体，通气结束后，继续在110～130℃下搅拌反应，反应结束后降温，将反应产物分离纯化，得到n-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺；
[0019]
(7)将n-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺加入到盐酸溶液中，95-105℃下反应4～8小时，然后冷却至室温，将反应液ph值调至10，接着用乙酸乙酯萃取，最后干燥、过滤，除去乙酸乙酯后，得到4，5-二氢-3-甲基-1-(2，4-二氯-5-氨基苯基-4-二氟甲基-1，2，4-三唑-5(1h)-酮；
[0020]
(8)将4，5-二氢-3-甲基-1-(2，4-二氯-5-氨基苯基-4-二氟甲基-1，2，4-三唑-5(1h)-酮、吡啶和n，n-二甲基甲酰胺溶解到甲苯中，冰水浴下滴加甲基磺酰氯，滴加结束后升温回流反应，反应结束后冷却至室温，将得到的反应混合物分离纯化，得到甲磺草胺。
[0021]
进一步，步骤(1)中，所述分离纯化的方法为：将反应产物加入到冰水混合物中，滤出沉淀后，在体积比为3:1的异丙醇和水组成的混合溶剂中结晶。
[0022]
进一步，步骤(2)中，所述分离纯化的方法为：将反应产物加入到冰水混合物中，混匀后分液，将二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤后，再用水洗涤，接着干燥、过滤，除去二氯甲烷后，得到粗产物，将粗产物加入到由体积比为2:1的乙醇和水组成的混合溶液中结晶。
[0023]
进一步，步骤(3)中，所述分离纯化的方法为：将反应后的混合物用氢氧化钠溶液调ph值为8，用乙酸乙酯萃取三次后，合并乙酸乙酯相，采用无水硫酸钠干燥后，过滤，除去乙酸乙酯，所得粗产物在体积比为3:1的乙醇与水组成的混合溶液中结晶。
[0024]
进一步，步骤(4)中，所述n-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺、亚硝酸钠、氯化亚锡的摩尔比为1：(1～1.2)：(1～1.2)。
[0025]
进一步，步骤(5)中，所述n-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺、乙醛、氰酸钠和次氯酸钠的摩尔比为1:3:1.5:1。
[0026]
进一步，步骤(6)中，所述n-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺、碳酸钾和四丁基溴化铵的摩尔比为1:1:0.1，一氯二氟甲烷气体与将n-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺的摩尔比为(1.2～1.6):1。
[0027]
进一步，步骤(8)中，所述4，5-二氢-3-甲基-1-(2，4-二氯-5-氨基苯基-4-二氟甲基-1，2，4-三唑-5(1h)-酮和甲基磺酰氯的摩尔比为1：(1.1～1.3)。
[0028]
进一步，步骤(8)中，所述分离纯化的方法为：往反应混合物中加入水，分出甲苯层，水层用甲苯萃取一次后，合并至甲苯层中，然后将甲苯层减压蒸馏除去甲苯。
[0029]
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0030]
1.本发明提供了甲磺草胺的合成方法，该方法在三唑啉酮环形成之前即进行硝化和还原反应，与现有技术相比，降低了甲磺草胺的生产成本，提高了甲磺草胺的收率。
[0031]
2.本发明在苯环上进行硝化和硝基还原反应时，由于分子结构中没有三唑啉酮环的存在，不会有三唑啉酮环被破坏的情况出现，因此可以选择多种苯环硝化和硝基还原的方法和条件，对开发更为先进的甲磺草胺合成工艺具有重要意义。
附图说明
[0032]
图1为实施例1合成的n-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的氢谱；
[0033]
图2为实施例1合成的n-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的碳谱；
[0034]
图3为实施例1合成的n-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺的质谱；
[0035]
图4为实施例1合成的n-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺的氢谱；
[0036]
图5为实施例1合成的n-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺的碳谱；
[0037]
图6为实施例1合成的n-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺的质谱。
具体实施方式
[0038]
下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
[0039]
实施例1
[0040]
一种甲磺草胺的合成方法，包括如下步骤：
[0041]
(1)制备2，4-二氯-5-硝基苯胺：
[0042]
将0.40mol 2，4-二氯苯胺与300ml浓硫酸加入到圆底烧瓶中，冰水浴冷却后，滴加由160ml浓硫酸和160ml浓硝酸组成的混合物，在0℃下进行硝化反应，反应2小时后，将反应产物加入到冰水混合物中，滤出沉淀后，在体积比为3:1的异丙醇和水组成的混合溶剂中结晶，得到66.24克(0.32mol)2，4-二氯-5-硝基苯胺，产率80％；
[0043]
(2)合成n-(2，4-二氯-5-硝基苯基)乙酰胺：
[0044]
往圆底烧瓶中加入62.10克(0.30mol)2，4-二氯-5-硝基苯胺、66.79克(0.66mol)三乙胺和200ml二氯甲烷，混合均匀后，滴加86.35克(0.33mol)乙酰氯，进行乙酰基保护氨基反应，反应结束后，将反应产物加入到冰水混合物中，混匀后分液，将二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤后，再用水洗涤，接着干燥、过滤，除去二氯甲烷后，得到粗产物，将粗产物加入到由体积比为2:1的乙醇和水组成的混合溶液中结晶，得到70.98克(0.29mol)n-(2，4-二氯-5-硝基苯基)乙酰胺，产率95％；
[0045]
(3)制备n-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺：
[0046]
将49.81克(0.20mol)n-(2，4-二氯-5-硝基苯基)乙酰胺、200ml浓盐酸和113.77克(0.6mol)氯化亚锡加入到圆底烧瓶中，混合均匀，升温至85℃进行硝基还原反应，反应结束后，将反应后的混合物用氢氧化钠溶液调ph值为8，用乙酸乙酯萃取三次后，合并乙酸乙酯相，采用无水硫酸钠干燥后，过滤，除去乙酸乙酯，所得粗产物在由体积比为3:1的乙醇与水组成的混合溶液中结晶，得到42.06克(0.19mol)n-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺，产率96％；
[0047]
(4)制备n-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺：
[0048]
将65.72克(0.30mol)n-(5-氨基-2，4-二氯苯基)乙酰胺加入到200ml浓盐酸中，混匀后降温至-10℃，氮气保护下滴加亚硝酸钠溶液(由0.30mol亚硝酸钠溶于120ml水中制成)，在-10℃下反应2小时，得到反应混合物，-10℃下往反应混合物中分批加入170.65克(0.90mol)氯化亚锡，搅拌反应1小时后，升温至室温继续搅拌反应3小时，然后加入饱和氢氧化钠溶液，调节ph＝9，采用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，除去二氯甲烷后得56.18克(0.24mol)n-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺，产率80％；
[0049]
对获得的产物n-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺进行氢谱、碳谱和质谱的检测，氢谱见图1，可以得出：1h nmr(500mhz，cdcl3)δ8.45(1h，s，-nh-co-)，7.95(1h，s，-nh-nh2)，7.50(1h，s，-c6h-)，7.23(1h，s，-c6h-)，4.12(2h，s，-nh2-)，2.23(3h，s，-ch3co-)。
[0050]
碳谱见图2，可以看出：13c nmr(500mhz，cd3od)δ170.60(-co-)，108.10～142.71(-c6h
2-)，22.08(-ch
3-)。
[0051]
质谱见图3，可以看出：esi-ms c8h9cl2n3o[m+hcooh]+，计算值：279.02，found 279.10(见附图3)。
[0052]
由图1-3可以得出，此步骤合成的产物为n-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺。
[0053]
(5)制备n-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺：
[0054]
将46.8克(0.20mol)n-(2，4-二氯-5-肼基苯基)乙酰胺加入到200ml叔丁醇中，混合均匀后，滴加乙醛溶液(0.60mol)，室温下搅拌反应2小时后，冷却到0℃，加入19.5克(0.30mol)氰酸钠，滴加24克(0.40mol)冰醋酸，然后在0℃下搅拌反应，直至tlc监测原料反应完全，将得到的反应混合物升至室温，滴加浓度为10％的次氯酸钠溶液148.8克(0.20mol)，反应3小时后冷却至0℃，过滤取沉淀，用水淋洗后50℃真空干燥，得到49.21克(0.17mol)n-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺，产率86％；
[0055]
对获得的产物n-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺进行氢谱、碳谱和质谱的检测：
[0056]
氢谱见图4，可以得出：1h nmr(500mhz，cd3od)δ8.09(s，1h)，7.70(s，1h)，2.24(s，3h)，2.19(s，3h)。
[0057]
碳谱见图5，可以看出，13c nmr(500mhz，cd3od)δ170.57，154.09，145.69，132.75，130.11，128.79，127.88，126.83，124.90，22.14，10.65。
[0058]
质谱见图6，可以看出，esi-ms c
11h10
cl2n4o2[m+h]+，计算值：300.0181，302.0151，实测值：301.0278，303.0243。
[0059]
由图4-6可以确定，此步骤合成的产物为n-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二
氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺。
[0060]
(6)制备n-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺：
[0061]
将30.11克(0.10mol)n-(2，4-二氯-5-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺、13.82克(0.10mol)碳酸钾和3.22克(0.01mol)四丁基溴化铵加入到150ml n，n-二甲基甲酰胺中，搅拌升温至120℃，向反应混合物中通入13克(0.15mol)一氯二氟甲烷气体，通气结束后，继续在120℃下搅拌反应，反应结束后降温，减压蒸馏除去n，n-二甲基甲酰胺，往剩余物中加入150ml水，分别用150ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去乙酸乙酯后所得粗产物在由体积比为2:1的乙酸乙酯和正己烷组成的混合溶剂中结晶，得到29.85克n-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺，产率85％；
[0062]
(7)制备4，5-二氢-3-甲基-1-(2，4-二氯-5-氨基苯基-4-二氟甲基-1，2，4-三唑-5(1h)-酮：
[0063]
将35.11克(0.10mol)n-(2，4-二氯-5-(4-二氟甲基-3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1h-1，2，4-三唑-1-基)苯基)乙酰胺加入到250ml浓度为1.0mol/l盐酸溶液中，100℃下反应5小时，然后冷却至室温，用氢氧化钠溶液将反应液ph值调至10，接着用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，最后采用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到29.36克(0.095mol)4，5-二氢-3-甲基-1-(2，4-二氯-5-氨基苯基-4-二氟甲基-1，2，4-三唑-5(1h)-酮，产率95％；
[0064]
(8)甲磺草胺的合成：
[0065]
将37.1克(0.12mol)4，5-二氢-3-甲基-1-(2，4-二氯-5-氨基苯基-4-二氟甲基-1，2，4-三唑-5(1h)-酮、13.43克(0.17mol)吡啶和1.7mln，n-二甲基甲酰胺溶解到260ml甲苯中，冰水浴下滴加17.18克(0.15mol)甲基磺酰氯，滴加结束后升温回流反应8.5h，反应结束后冷却至室温，往反应混合物中加入220ml水，分出甲苯层，将水层用甲苯萃取一次后，合并至甲苯层中，然后将甲苯层减压蒸馏除去甲苯，得到38.72克(0.101mol)甲磺草胺，产率84.6％。