天然产物环酮唑A的制备方法与流程

天然产物环酮唑a的制备方法
技术领域
1.本发明涉及一种天然产物环酮唑a的合成制备方法，属于药物合成领域。


背景技术：

2.环酮唑(cyclotheonellazoles，简写ctl)是从海绵中发现的一类新颖的天然大环多肽类化合物，环酮唑由八个含有羧酸和磺酸的片段组成，其中六个是非蛋白源氨基酸。环酮唑有着独特的结构片段，例如：α-酮基-β-氨基酸(3-氨基-4-甲基-2-氧代己酸、二氨基丙酸、磺酸钠盐片段和非传统的乙烯基噻唑(4-丙烯基-2-酪氨酸噻唑)。
[0003][0004]
根据r1基团的差别将化合物命名为环酮唑a、环酮唑b、环酮唑c三个天然产物。据carmeli等人报道环酮唑a(简写成ctl-a)对弹性蛋白酶的ic
50
值为0.099nm，环酮唑a是最有效的弹性蛋白酶抑制剂之一。弹性蛋白酶是一种丝氨酸蛋白酶，储存于中性粒细胞中，机体处于稳定状态时，弹性蛋白酶储存在中性粒细胞中，并且体内有抑制弹性蛋白酶的平衡机制，当组织处于炎症状态时，粒细胞大量释放弹性蛋白酶，平衡体系被打破，弹性蛋白酶活性过度激活，降解肺组织中细胞外基质内的多种成分，包括基底膜蛋白、弹性蛋白和胶原蛋白，使肺泡表面活性降低，肺泡腔扩大，肺泡结构破坏，进而使炎症细胞迁移、浸润，导致急性肺组织损伤加重。选择性抑制弹性蛋白酶活性对全身炎性反应综合症引起的急性肺损伤具有较好的保护作用。环酮唑a中构建α-酮基酰胺的方法以往文献步骤较长，收率低，本发明通过由醛，二氰基酰基化合物，胺组成的三组分高效的合成了化合物39，具有步骤短，收率高的特点。合环后的化合物47通过后期两步氧化，成盐得到了天然产物环酮唑a。
附图说明
[0005]
图1.天然产物环酮唑a的合成路线
[0006]
图2.化合物5的合成路线


技术实现要素：

[0007]
本发明提供了一种天然产物环酮唑a的制备方法，在环酮唑a的合成中本发明通过由二氰基酰基化合物9，化合物醛10，化合物胺8组成的三组分反应高效的合成了化合物39，化合物39是tbs保护的α-羟基酰胺，采用三组分反应合成化合物39具有步骤短，收率高的特点。化合物39脱掉boc得到化合物6，接着和化合物5缩合得到化合物40，化合物40连接上半胱氨酸片段后，脱去保护基合环得到产物47。合环后的化合物47通过后期两步氧化，成盐得到了天然产物环酮唑a。本发明通过24步最长线性步骤和48步总步骤首次完成了环酮唑a合c13h15
no4[m+h]
+
:250.1074,found250.1074.
[0016]
实施例4：化合物16的合成
[0017]
在室温下，向化合物15(22.8g,91.46mmol)的甲醇/水(210ml/70ml)溶液中，加入氢氧化钠(7.3g,182.91mmol)，反应混合物在室温下搅拌5小时。所得的混合物用水(400ml)稀释，减压除去甲醇，所得水相先用石油醚和乙酸乙酯的混合物(体积比1:1,100ml
×
2)萃取，萃取得到的有机相丢弃，水相用冰浴降温到0℃,用盐酸(1n)调节ph值到1～2，乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到白色固体化合物16(17.9g,收率83％)。ν
max
(kbr):3296,1731,1633,1612,1544,1506,1246,1184,995,943,846,773cm-1
；1hnmr(400mhz,dmso)δ12.55(s,1h),8.70(t,j＝5.8hz,1h),7.84(d,j＝8.8hz,2h),7.03(d,j＝8.8hz,2h),6.05(m,1h),5.41(dd,j＝17.3,1.4hz,1h),5.28(dd,j＝10.5,1.4hz 1h),4.64(d,j＝5.2hz,2h),3.90(d,j＝5.8hz,2h)；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ171.5,166.0,160.6,133.4,129.1,126.2 117.8,114.2,68.3,41.2；hrms(esi)calculated for c
12h13
no4[m+h]
+
:236.0917,found 236.0918.
[0018]
实施例5：化合物18的合成
[0019]
室温下，向化合物17(30.0g,227.10mmol)的四氢呋喃/水(300ml/300ml)溶液中，加入碳酸钠(48.1g,454.20mmol)，反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后降温到0℃，在30分钟内加入cbzcl(46.5g,272.52mmol溶于100ml thf)，反应体系升至室温搅拌过夜，反应体系用水(300ml)稀释，减压除去四氢呋喃，所得水相先用石油醚和乙酸乙酯的混合物(体积比3:1,400ml
×
2)萃取，萃取得到的有机相扔掉.水相用冰浴降温到0℃,用盐酸(1n)调节ph值到1～2，然后过滤，滤饼用水洗(200ml
×
2)，收集滤饼真空干燥得到白色固体化合物18(54.5g,收率90％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ7.48(d,j＝8.3hz,1h),7.40
–
7.28(m,5h),6.94(s,1h),5.02(s,2h),4.33(m,1h),2.54(dd,j＝15.5,5.3hz,1h),2.43(dd,j＝15.4,7.9hz,1h).
[0020]
实施例6：化合物19的合成
[0021]
在0℃下，向化合物18(110.0g,413.07mmol)的乙腈/乙酸乙酯/水(600ml/600ml/300ml)的悬浮液中，加入pida(159.7g,495.81mmol)，反应混合物升至室温搅拌过夜。反应混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(200ml
×
3)洗涤，收集滤饼真空干燥得到白色固体化合物19(68.0g,收率70％)。1h nmr(400mhz,dmso+tfa)δ8.07(s,2h),7.76(d,j＝8.6hz,1h),7.46
–
7.28(m,5h),5.07(s,1h),4.37
–
4.24(m,1h),3.24(m,1h),3.04(m,1h)；
13
c nmr(101mhz,dmso+tfa)δ170.9,156.3,136.7,128.5,128.0,127.9,65.9,51.9.
[0022]
实施例7：化合物20的合成
[0023]
在0℃下，向化合物19(55.0g,230.68mmol)的四氢呋喃/水(800ml/400ml)的悬浮液中，加入碳酸钠(36.7g,346.01mmol)，反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后加入(boc)2o(55.4g,253.74mmol)，反应体系升至室温搅拌过夜，反应体系用水(500ml)稀释，减压除去四氢呋喃，所得水相用石油醚(300ml
×
2)萃取，萃取得到的有机相扔掉.水相用冰浴降温到0℃,用盐酸(1n)调节ph值到1～2，乙酸乙酯(500ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(600ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到白色固体化合物20(62.5g,收率80％)。1h nmr(400mhz,dmso)δ12.69(s,1h),7.42(d,j＝7.9hz,1h),7.33(m,
5h),6.84(t,j＝5.4hz,1h),5.03(s,2h),4.07(m,1h),3.32
–
3.22(m,2h),1.36(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ172.1,156.0,155.7,137.0,128.4,127.9,127.8,78.1,65.6,54.2,41.2,28.2.
[0024]
实施例8：化合物22的合成
[0025]
在0℃下，向化合物20(40.0g,118.29mmol)和化合物21(21.7g,130.12mmol)的二氯甲烷(500ml)悬浮液中，加入hobt(20.8g,153.78mmol)和edci(29.5g,153.78mmol)，然后再加入dipea(34.9g,270.12mmol)，反应混合物升至室温搅拌过夜。反应用水(500ml)淬灭，水相用二氯甲烷(300ml
×
2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(500ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含2％～5％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得到白色固体化合物22(43.7g,收率82％)。[α]
20d
＝+4.8(c＝1.0,meoh)；ν
max
(kbr):3332,2961,2934,1687,1657,1539,1269,1248,1167,1027,747,698,653cm-1
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.40
–
7.26(m,5h),6.41(s,1h),5.51(s,1h),5.11(s,2h),4.53(td,j＝7.9,5.4hz,1h),4.38(d,j＝5.1hz,1h),3.70(s,3h),3.49(d,j＝4.5hz,2h),1.77(m,1h),1.64(m,1h),1.41(s,9h),1.31(m,2h),0.89(t,j＝7.3hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ172.6,170.3,157.0,156.6,136.2,128.5,128.1,128.0,79.8,67.0,55.9,52.3,52.2,42.6,34.0,28.3 18.6,13.6；hrms(esi)calculated for c
22h33
n3o7[m+na]
+
:474.2211,found474.2215.
[0026]
实施例9：化合物23的合成
[0027]
在500ml的圆底烧瓶中，放入化合物22(21.7g,48.06mmol)，甲醇(220ml)和钯碳催化剂(1.7g)，反应装置真空脱气三次，充入一个气球压力的氢气。通过tlc监控反应，反应完毕后，反应混合物通过一层硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤(50ml),收集滤液然后旋干溶剂得到白色化合物23(14.9g,收率98％)。[α]
20d
＝+5.0(c＝1.0,meoh)；ν
max
(kbr):3505,3484,2965,1694,1524,1275,1253,1170,578cm-1
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(d,j＝6.9hz,1h),5.43(s,1h),4.45(dd,j＝13.2,7.6hz,1h),3.67(s,3h),3.59(s,1h),3.40(s,2h),3.17(s,2h),1.74(m,1h),1.64(m,1h),1.36(s,9h),1.29(m,2h),0.87(t,j＝7.3hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ172.9,172.6,157.1,79.7,55.4,52.3,52.0,44.3,34.0,28.67
–
28.01(m),18.7,13.6；hrms(esi)calculated for c
14h27
n3o5[m+h]
+
:318.2023,found 318.2026.
[0028]
实施例10：化合物25的合成
[0029]
在0℃下，向化合物23(15.0g,47.26mmol)和化合物24(10.5g,47.26mmol)的二氯甲烷(150ml)悬浮液中，加入hobt(9.6g,70.89mmol)和edci(13.6g,70.89mmol)，然后再加入dipea(12.2g,94.52mmol)，反应混合物升至室温搅拌过夜。反应完毕后用二氯甲烷(100ml)稀释反应液，用水(200ml)洗反应液，水相用二氯甲烷(100ml
×
2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含2％～3％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得白色固体化合物25(17.2g,收率70％)。[α]
20d
＝-0.62(c＝1.0,meoh)；ν
max
(kbr):3305,2962,1695,1650,1536,1254,1169,697cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso)δ8.13(d,j＝7.5hz,1h),7.95(d,j＝8.0hz,1h),7.52(d,j＝6.9hz,1h),7.42
–
7.26(m,5h),6.54(d,j＝6.4hz,1h),5.02(q,j＝12.6hz,2h),4.33(d,j＝6.3hz,1h),4.23(d,j＝6.8hz,1h),4.09
–
3.96(m,1h),3.61(s,3h),3.29(m,1h),3.19(m,1h),1.62(m,2h),1.37(s,9h),1.29(m,2h),1.21(d,j＝7.1hz,3h),0.85(t,j
＝7.3hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ172.8,172.8,170.2,156.3,156.1,137.4,128.8,128.3,128.2,78.5,65.9,53.4,52.3,52.2,50.8,42.2,33.3,28.6,18.9,18.3,13.9；hrms(esi)calculated for c
25h38
n4o8[m+na]
+
:545.2587,found545.2585.
[0030]
实施例11：化合物26的合成
[0031]
在500ml的圆底烧瓶中，放入化合物25(19.1g,36.55mmol)，甲醇(200ml)和钯碳催化剂(1.9g)，反应装置真空脱气三次，充入一个气球压力的氢气。通过tlc监控反应，反应完毕后，反应混合物通过一层硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤(50ml),收集滤液然后旋干溶剂得到白色化合物26(13.5g,收率95％),化合物26直接投下一步反应没有进一步纯化。
[0032]
实施例12：化合物27的合成
[0033]
在0℃下，向化合物16(9.6g,40.82mmol)和化合物26(15.8g,40.82mmol)的二氯甲烷(150ml)悬浮液中，加入hobt(7.1g,53.06mmol)和edci(10.1g,53.06mmol)，然后再加入dipea(7.9g,61.22mmol)，反应混合物升至室温搅拌过夜。反应完毕后用二氯甲烷(100ml)稀释反应液，用水(200ml)洗反应液，水相用二氯甲烷(100ml
×
2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含2％～3％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得白色固体化合物27(19.6g,80％)。[α]
20d
＝-31.9(c＝0.75,chcl3:meoh＝2:1)；ν
max
(kbr):3306,2933,1692,1643,1544,1508,1301,1230,846,557cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso)δ8.68(t,j＝5.7hz,1h),8.23(d,j＝7.0hz,1h),7.97(d,j＝7.1hz,1h),7.93(d,j＝8.1hz,1h),7.84(d,j＝8.9hz,2h),7.02(d,j＝8.9hz,2h),6.63(t,j＝5.9hz,1h),6.10
–
5.98(m,1h),5.40(dd,j＝17.2,1.7hz,1h),5.27(dd,j＝10.5,1.5hz,1h),4.64(dt,j＝5.3,1.6hz,2h),4.36
–
4.29(m,1h),4.28-4.24(m,1h),4.10(q,j＝7.4hz,1h),3.95
–
3.80(m,2h),3.59(s,3h),3.38
–
3.33(m,1h),3.21(m,1h),1.56(m,2h),1.36(s,9h),1.24(d,j＝7.1hz,3h),1.20(m,1h),0.79(t,j＝7.3hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ172.3,172.0,169.7,169.3,166.3,160.7,155.6,133.3,129.2,126.1,117.6,114.2,78.0,68.3,52.9,51.8,51.7,48.6,42.9,41.6,32.7,28.2,18.4,17.8,13.4；hrms(esi)calculated for c
29h43
n5o9[m+na]
+
:628.2953,found 628.2958.
[0034]
实施例13：化合物5的合成
[0035]
在室温下，向化合物27(19.3g,31.86mmol)的四氢呋喃/水(150ml/50ml)溶液中,加入一水氢氧化锂(2.0g,47.80mmol)。反应混合物在室温下反应3小时，反应完毕后，用水(200ml)稀释反应液，减压除去四氢呋喃所得水相用1n盐酸调节ph值到1～2，然后用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到白色固体化合物5(18.5g,收率98％)。[α]
20d
＝-35.6(c＝0.25,chcl3)；ν
max
(kbr):3427,3314,1641,1543,1506,1254,1168cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso)δ12.60(s,1h),8.68(t,1h),8.21(d,j＝7.0hz,1h),7.96(d,j＝8.1hz,1h),7.84(d,j＝8.8hz,2h),7.84(d,1h),7.02(d,j＝8.3hz,2h),6.63(t,j＝6.2hz,1h),6.05(m,1h),5.40(d,j＝17.3hz,1h),5.28(d,j＝10.5hz,1h),4.64(d,j＝5.1hz,2h),4.39
–
4.21(m,2h),4.06(q,j＝7.2hz,1h),3.94
–
3.78(m,2h),3.36(m,1h),3.20(m,1h),1.68
–
1.47(m,2h),1.36(s,9h),1.25(m,2h),1.23(d,j＝7.1hz,3h)0.80(t,j＝7.3hz,3h).
13
c nmr(101mhz,dmso)δ173.5,155.6,133.4,129.2,117.7,114.2,78.0,68.3,53.0,51.8,48.5,42.9,41.7,
32.9,28.2,18.5,18.0,13.5.hrms(maldi)calculated for c
28h41
n5o9[m+na]
+
:614.2796,found614.2801。
[0036]
实施例14：化合物37的合成
[0037]
在室温下，向烯丙醇(16.1g,277.11mmol)的二氯甲烷(160ml)溶液中加入吡啶(22.0g，277.11mmol)，反应液降温到0℃，加入溴乙酰溴(56.0g,277.11mmol，溶于100ml二氯甲烷).加完后反应混合物在0℃反应1小时然后升温至室温反应3小时。反应完毕后用水(500ml)淬灭，用二氯甲烷萃取(300ml
×
3)，合并有机相，用饱和食盐水(500ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含6％乙酸乙酯的石油醚洗脱)进行纯化得无色油状化合物37-1(39.7g,80％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.93(m,1h),5.38(dd,j＝17.2,1.4hz,1h),5.29(dd,j＝10.4,1.1hz,1h),4.67(d,j＝5.8hz,2h),3.87(s,2h).
[0038]
在室温下，向三苯基膦(57.1g,217.88mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液中加入37-1(39.0g,217.88mmol，溶于100ml四氢呋喃)，加完后反应体系室温搅拌过夜，反应完毕后，抽滤所得滤饼用四氢呋喃洗涤(50ml
×
3),收集滤饼并真空干燥得到白色固体化合物37-2(95.0g,收率99％)。
[0039]
在0℃下，向化合物37-2(20.0g,45.32mmol)的水(200ml)悬浮液中,加入氢氧化钠(2.0g,49.85mmol，溶于50ml水中)，加完后反应体系在0℃下搅拌30分钟，然后用水(200ml)稀释，乙酸乙酯萃取(100ml
×
3)，合并有机相，用饱和食盐水(200ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到无色胶状化合物37(16.0g,收率98％),化合物37直接用于下一步反应没有进一步纯化。
[0040]
实施例15：化合物9的合成
[0041]
在-10℃下，向氢化钠(24.2g,60％wt,605.14mmol)的四氢呋喃(200ml)悬浮液中，加入丙二腈(20.0g,302.57mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液，滴加过程中反应体系内部温度控制在0℃以下，滴加完毕后，反应体系在-5℃下搅拌30分钟，而后滴加乙酰氯(23.8g,302.57mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液，滴加过程中反应体系内部温度控制在0℃以下，滴加完毕后反应体系在-5℃下搅拌3小时。用冷水(100ml)在-5℃下小心的淬灭反应，然后再用水(400ml)稀释，先用石油醚萃取(250ml
×
2)，所得有机相扔掉，水相用hcl(2n)调节ph值到1～2，再用乙酸乙酯萃取(160ml
×
5),合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥,过滤，旋干溶剂得到浅黄色固体化合物9-1(22.9g,收率70％)。1h nmr(400mhz,d2o)δ2.20(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,d2o)δ192.1,117.6,115.5,58.1,21.4.
[0042]
在室温下，向化合物9-1(32.0g,296.02mmol)的醋酸/水(300ml/450ml)溶液中,加入间氯过氧苯甲酸(76.6g,444.03mmol),tlc监控反应，反应完毕后抽滤，所得滤液旋干，再用油泵抽20分钟，然后在0℃把所得粗品溶于dmf(270ml)，一次性加入叔丁基二甲基氯硅烷(66.9g,443.93mmol)，然后再滴加咪唑(30.2g,443.93mmol)的dmf(130ml)溶液，滴加的过程中反应体系内部保持在5℃以下。滴加完毕后反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升至室温再搅拌30分钟。反应完毕后加水(500ml)淬灭,用乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),合并有机相，用饱和食盐水(300ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含3％～5％乙酸乙酯的石油醚洗脱)进行纯化得到浅黄色油状化合物9(29.0g,两步收率50％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.33(s,1h),0.94(s,9h),0.28(s,6h)
.
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ112.5,51.0,25.3,18.2,-5.2.
[0043]
实施例16：化合物10的合成
[0044]
在室温下，向boc-l-异亮氨酸(50.0g,216.17mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中,加入hobt(38.0g,281.02mmol)和edci(53.9g,281.02mmol),反应混合物搅拌20分钟后，加入n,o-二甲基羟胺盐酸盐(25.3g,259.40mmol),接着加入n-甲基吗啉(32.8g,324.25mmol)。反应混合物室温搅拌过夜，反应完毕后反应液倒入水中(1000ml),用乙酸乙酯萃取(500ml
×
3),合并有机相，用饱和食盐水(1000ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含15％～25％乙酸乙酯的石油醚洗脱)进行纯化得到浅黄色粘稠的油状化合物10-1(50.4g,收率85％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ5.08(d,j＝9.0hz,1h),4.59(s,1h),3.75(s,3h),3.19(s,3h),1.75
–
1.62(m,1h),1.58
–
1.48(m,1h),1.40(s,9h),1.16
–
1.02(m,1h),0.89(d,j＝6.9hz,3h),0.86(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.2,155.8,79.5,61.6,54.3,38.2,32.0,28.5,24.4,15.6,11.4.
[0045]
在-10℃下，向化合物10-1(20.0g,72.89mmol)的四氢呋喃(300ml)溶液中,分批缓慢加入氢化铝锂(3.0g,80.17mmol)，加入过程中反应体系内部保持在-5℃以下，加完后反应混合物在-10℃下反应1小时，然后用水(3ml)小心淬灭反应，淬灭过程中反应体系内部不要超过0℃，再用水(500ml)稀释反应，通过一层硅藻土过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯萃取(200ml
×
3),合并有机相，用饱和食盐水(300ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含10％～15％乙酸乙酯的石油醚洗脱)进行纯化得到无色的油状化合物10(12.6g,收率80％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.64(s,1h),5.12(s,1h),4.27(s,1h),2.01(m,1h),1.48(m,1h),1.41(s,9h),1.24(m,1h),0.96(d,j＝6.9hz,3h),0.93(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ200.7,155.8,80.0,64.3,36.5,28.4,25.4,15.8,12.0.
[0046]
实施例17：化合物7的合成
[0047]
在室温下，向l-半胱氨酸盐酸盐(6.5g,41.24mmol)的dmf(25ml)溶液中加入三苯基氯甲烷(15.0g,53.61mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。质量分数为10％的醋酸钠水溶液(180ml)加入到反应混合物中，待沉淀析出后过滤，滤饼用蒸馏水洗涤。所得滤饼悬浮于丙酮(50ml)中，在50℃条件下搅拌30分钟，然后冷却到室温，抽滤所得滤饼分别用丙酮(20ml)和乙醚(20ml)各洗涤一次，真空干燥得到浅黄色固体化合物7-1(14.5g,收率97％)，化合物7-1直接用于下一步反应，没有进一步纯化。
[0048]
在室温下，向化合物7-1(14.5g,39.89mmol)的二氧六环/水(100ml/50ml)溶液中,加入碳酸氢钠(3.4g,40.47mmol)，反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入fmoc-osu(13.5g,40.02mmol)。反应混合物在室温下反应过夜，然后用水(300ml)稀释反应液,减压除去二氧六环，所得水相降温至0℃，用1n盐酸调节ph值至2～3，用乙酸乙酯(150ml
×
3)萃取水相,合并有机相，用饱和食盐水(200ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到黄色胶状化合物7-2(20.0g,收率85％)，化合物7-2直接用于下一步反应，没有进一步纯化。
[0049]
在室温下，向化合物7-2(20.0g,34.15mmol)的dmf(200ml)溶液中,加入碳酸钾(4.7g,34.15mmol)，反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入烯丙基溴(13.5g,40.02mmol)。反应混合物在室温下反应2小时，然后用水(400ml)淬灭反应,用乙酸乙酯
(100ml
×
3)萃取反应液,合并有机相，用饱和食盐水(200ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品化合物，粗品用硅胶柱层析(含15％乙酸乙酯的石油醚洗脱)进行纯化得到浅黄色胶状化合物7-3(17.1g,收率80％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(dd,j＝7.4,3.6hz,2h),7.54
–
7.49(m,2h),7.30(m,8h),7.24
–
7.07(m,14h),5.77(m,1h),5.26
–
5.11(m,3h),4.52(d,j＝4.6hz,2h),4.27(m,3h),4.14(t,j＝7.0hz,1h),2.58(qd,j＝12.5,5.5hz,2h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.3,155.7,144.4,144.0,143.9,141.4,131.5,129.6,128.1,127.8,127.2,127.0,125.27,125.23,120.1,118.9,67.3,67.2,66.4,53.1,47.2,34.2.
[0050]
在室温下，向化合物7-3(10.0g,15.98mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中,缓慢加入哌啶(10ml)，反应混合物在室温下反应2小时，然后用水(300ml)洗反应液,用乙酸乙酯(100ml
×
3)萃取水相,合并有机相，用饱和食盐水(200ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品化合物，粗品用硅胶柱层析(含25％乙酸乙酯的石油醚洗脱)进行纯化得到浅黄色油状化合物7(5.5g,收率85％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.46
–
7.40(m,6h),7.30
–
7.23(m,6h),7.22
–
7.16(m,3h),5.85(m,1h),5.25(dd,j＝15.7,1.4hz,1h),5.22
–
5.18(m,1h),4.54(d,j＝5.7hz,2h),3.22(m,1h),2.58(dd,j＝12.4,4.8hz,1h),2.49(dd,j＝12.4,7.8hz,1h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.5,144.6,131.8,129.6,128.0,126.8,118.5,66.9,65.7,53.9,37.0.
[0051]
实施例18：化合物30的合成
[0052]
在室温下，向化合物29(200.0g,710.98mmol)的二氯甲烷(1500ml)溶液中,加入咪唑(193.7g,2.84mol),反应混合物搅拌20分钟后加入叔丁基二甲基氯硅烷(192.9g,1.28mol)。反应体系在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(2000ml)洗,水相再用二氯甲烷萃取(1500ml
×
2),合并有机相，用饱和食盐水(2000ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含2％～3％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得到浅黄色的胶状化合物30(196.9g,收率70％)。化合物30直接用于下一步反应没有再进一步纯化。
[0053]
实施例19：化合物31的合成
[0054]
在室温下，向化合物30(105.0g,265.42mmol)的dmf(1000ml)溶液中,依次加入et3n(80.5g,797.01mmol),hobt(53.8g,398.22mmol)和edci(76.4g,398.54mmol),反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入氯化铵(28.4g,560.84mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完毕后反应液倒入水(2000ml)中，用乙酸乙酯萃取(1000ml
×
3),合并有机相，用饱和食盐水(1500ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含2％～5％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得到白色固体化合物31(73.5g,收率70％)。[α]
20d
＝+8.2(c＝1.0,chcl3)；ν
max
(kbr):3394,3349,2957,2931,1680,1511,1255,1169,917,838,780cm-1
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.09(d,j＝8.3hz,2h),6.78(d,j＝8.4hz,2h),5.72(s,1h),5.34(s,1h),5.02(s,1h),4.29(s,1h),3.07-2.91(m,2h),1.42(s,9h),0.97(s,9h),0.18(s,6h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ174.4,155.6,154.7,130.4,129.4,120.3,80.2,55.6,37.8,28.4,25.8,18.3,-4.3；hrms(esi)calculated for c
20h34
n2o4si[m+na]
+
:417.2180,found 417.2183.
[0055]
实施例20：化合物32的合成
[0056]
在室温下，向化合物31(80.0g,202.74mmol)的乙二醇二甲醚(1000ml)溶液中,加入劳森试剂(41.2g,101.85mmol)，反应混合物在室温下搅拌6小时。反应用冷水(1000ml)淬灭，然后用乙酸乙酯(800ml
×
3)萃取,得到的有机相合并，用饱和食盐水(1500ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含2％～3％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得到浅黄色固体化合物32(54.0g,收率65％)。[α]
20d
＝37.1(c＝1.0,chcl3)；ν
max
(kbr):3303,3194,2957,2931,1659,1511,1256,1168,917,840,780cm-1
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.33(s,1h),7.18(s,1h),7.10(d,j＝8.4hz,2h),6.77(d,j＝8.4hz,2h),4.53(q,j＝7.1hz,1h),3.16
–
3.02(m,2h),1.41(s,9h),0.97(s,9h),0.18(s,6h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ208.6,155.6,154.6,130.3,129.2,120.1,80.3,61.1,41.2,28.3,25.7,18.2,-4.40；hrms(esi)calculated for c
20h34
n2o3ssi[m+na]
+
:433.1952,found 433.1955.
[0057]
实施例21：化合物34的合成
[0058]
在室温下，化合物32(50.0g,121.77mmol)和碳酸氢钾(60.9g,609.24mmol)在乙二醇二甲醚(1000ml)搅拌15分钟，而后加入溴代丙酮酸乙酯33(47.3g,243.86mmol)。加完后反应混合物在室温下搅拌3小时。三氟乙酸酐(76.8g,365.71mmol)混合2,6-二甲基吡啶(78.4g,731.34mmol)后的乙二醇二甲醚(500ml)溶液滴加到上述的反应混合物中，滴加过程中反应体系内部温度保持在5～15℃，滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌5小时。反应毕后反应体系用水(1500ml)洗,用乙酸乙酯(1000ml
×
3)萃取,得到的有机相合并，用饱和食盐水(1000ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含10％～15％乙酸乙酯的石油醚洗脱)进行纯化得到浅棕色固体化合物34(46.3g,收率75％)。[α]
20d
＝-6.2(c＝1.0,chcl3)；ν
max
(kbr):3352,2931,1721,1691,1512,1255,1239,1175,922,840,780cm-1
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(s,1h),6.93(d,j＝8.2hz,2h),6.72(d,j＝8.2hz,2h),5.25(s,2h),4.43(q,j＝7.1hz,2h),3.24(s,2h),1.41(t,j＝7.2hz,3h),1.40(s,9h),0.96(s,9h),0.17(s,6h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.2,161.3,155.0,154.6,147.2,130.4,128.9,127.1,120.2,80.1,61.4,54.1,40.7,28.2,25.6,18.1,14.3,-4.5；hrms(esi)calculated for c
25h38
n2o5ssi[m+na]
+
:529.2163,found 529.2168.
[0059]
实施例22：化合物35的合成
[0060]
在0℃下，向氯化钙(10.0g,90.78mmol)的四氢呋喃(120ml)悬浮液中,加入硼氢化钠(6.87g,181.57mmol)，接着化合物34(23.0g,45.39mmol)的四氢呋喃/乙醇(120ml/120ml)溶液滴加到上述混合物中，滴加过程中反应体系内部温度保持在5℃以下，滴加完毕后反应混合物搅拌4小时，反应温度可以升至室温。反应完毕后体系降温到0℃,饱和氯化铵的水溶液(230ml)滴加到反应混合物中(淬灭过程中反应体系内部温度保持10℃在以下)，用水(200ml)稀释淬灭后的混合物,用乙酸乙酯(200ml
×
3)萃取,得到的有机相合并，用饱和食盐水(300ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含25％～30％乙酸乙酯的石油醚洗脱)进行纯化得到白色固体化合物35(19.0g,收率85％)。[α]
20d
＝-4.3(c＝1.0,chcl3)；ν
max
(kbr):3350,2931,1687,1512,1255,1165,1058,918,839,780cm-1
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.04(s,1h),6.91(d,j＝8.3hz,2h),6.70(d,j＝8.4hz,2h),5.44(d,j＝7.6hz,1h),5.17(d,j＝6.6hz,1h),4.73(s,2h),3.65
(s,1h),3.17(dd,j＝13.8,6.5hz,2h),1.38(s,9h),0.95(s,9h),0.15(s,5h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.0,156.5,155.1,154.6,130.5,129.2,120.2,114.5,80.1,60.8,54.0,41.2,28.4,25.8,18.3,-4.4；hrms(esi)calculated for c
23h36
n2o4ssi[m+na]
+
:487.2057,found 487.2063.
[0061]
实施例23：化合物36的合成
[0062]
在0℃下，向化合物35(20.0g,43.04mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中,缓慢加入dess-martin氧化剂(22.0g,51.65mmol)，加完后反应混合物在0℃下搅拌2小时，反应完毕后混合物倒入水(400ml)中，用二氯甲烷(150ml
×
3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含5％乙酸乙酯的石油醚洗脱)进行纯化得到白色固体化合物36(18.9g,收率95％)。[α]
20d
＝-5.5(c＝1.0,chcl3)；ν
max
(kbr):3346,2958,1707,1512,1255,1168,918,840,781cm-1
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ10.01(s,1h),8.05(s,1h),6.93(d,j＝8.2hz,2h),6.73(d,j＝8.2hz,2h),5.24(s,1h),3.23(s,2h),1.41(s,9h),0.96(s,9h),0.17(s,6h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ184.6,174.2,155.1,154.9,154.8,130.4,128.7,128.1,120.3,80.4,54.1,40.8,28.3,25.7,18.3,-4.4；hrms(esi)calculated for c
23h34
n2o4ssi[m+na]
+
:485.1906,found 485.1906.
[0063]
实施例24：化合物38的合成
[0064]
在室温下，向化合物36(10.0g,21.61mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中,加入化合物37(8.6g,23.77mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，反应混合物在室温下反应2小时。减压旋干溶剂得到粗品化合物，粗品用硅胶柱层析(含5％乙酸乙酯的石油醚洗脱)进行纯化得到无色胶状化合物38(10.0g,收率85％)。[α]
20d
＝-8.9(c＝1.0,chcl3)ν
max
(kbr):3358,2957,2931,1715,1640,1511,1366,1267,1164,916,840,781,689cm-1
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝15.5hz,1h),7.29(s,1h),6.93(d,j＝8.3hz,2h),6.81(d,j＝15.5hz,1h),6.72(d,j＝8.2hz,2h),5.99(m,1h),5.38(d,j＝17.2hz,1h),5.27(d,j＝10.4hz,1h),5.23(m,1h),4.72(d,j＝5.6hz,2h),3.22(s,2h),1.42(s,9h),0.96(s,9h),0.16(s,6h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ173.0,166.9,155.1,154.7,151.6,136.7,132.3,130.5,129.0,121.5,120.4,120.2,118.3,80.2,65.3,54.1,40.9,28.4,25.8,18.3,-4.4；hrms(esi)calculated for c
28h40
n2o5ssi[m+h]
+
:545.2500,found 545.2503.
[0065]
实施例25：化合物8的合成
[0066]
在0℃下，向化合物38(20.0g,36.71mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中,缓慢加入三氟乙酸(20ml)，加完后反应混合物升至室温反应5小时。反应完毕后用二氯甲烷(100ml)稀释,用冷的饱和碳酸氢钠(400ml)水溶液小心洗涤反应液,用二氯甲烷(150ml
×
2)萃取水相,合并有机相，用饱和食盐水(300ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含25％～30％乙酸乙酯的石油醚洗脱)进行纯化得到浅黄色粘稠的油状化合物8(13.2g,收率51％)。[α]
20d
＝+4.8(c＝1.0,ch3oh)；ν
max
(kbr):2955,2930,2858,1714,1639,1510,1267,1159,916,840,781cm-1
；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.62(d,j＝15.5hz,1h),7.35(s,1h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),6.78(d,j＝15.5hz,1h),6.78(d,j＝8.4hz,2h),5.99(ddd,j＝22.8,10.8,5.6hz,1h),5.37(dd,j＝17.2,1.5hz,1h),5.26(dd,j＝10.4,1.3hz,1h),4.71(dt,j＝5.6,1.3hz,2h),4.46(dd,j＝9.0,4.4hz,1h),
3.29(dd,j＝13.7,4.4hz,1h),2.83(dd,j＝13.7,9.0hz,1h),0.98(s,9h),0.19(s,6h).13c nmr(101mhz,cdcl3)δ177.8,167.0,154.7,151.7,137.1,132.4,130.5,130.0,121.8,120.3,120.1,118.2,65.2,55.6,44.0,25.8,18.3,-4.3；hrms(maldi)calculated for c23h32n2o3ssi[m+h]+:445.1976,found 445.1979.
[0067]
实施例26：化合物39的合成
[0068]
在-30℃，氩气保护的条件下，向化合物10(4.7g,21.93mmol)的无水四氢呋喃(40ml)溶液中，加入化合物化合物9(4.3g,21.93mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，接着加入三乙胺(2.2g,21.93mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液，反应溶液在-30℃下反应30分钟，加入化合物8(7.5g,16.87mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液，接着一次性加入dmap(4.1g,33.73mmol)。反应混合物在下反应8小时，然后整个反应装置转移到杜瓦盆中(冰盐浴)搅拌过夜，反应温度后期可以升至室温。反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释,用水(200ml)洗,水相用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机相，用饱和食盐水(200ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含5％～10％乙酸乙酯的石油醚洗脱)进行纯化得到浅黄色胶状化合物39(9.5g,收率70％)。[α]
20d
＝+14.1(c＝0.5,chcl3)；ν
max
(kbr):3414,2956,2929,2858,1716,1638,1617,1510,1489,1262,1164,918,840cm-1
；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝7.7hz,1h),7.59(d,j＝15.5hz,1h),7.28(s,1h),6.93(d,j＝7.5hz,2h),6.79(d,j＝15.5hz,1h),6.71(d,j＝7.4hz,2h),5.98(m,1h),5.46(d,j＝7.1hz,1h),5.46(d,j＝7.1hz,1h),5.38(d,j＝17.2hz,1h),5.27(d,j＝10.4hz,1h),5.10(d,j＝10.4hz,1h),4.72(d,j＝5.2hz,3h),4.26(d,j＝2.8hz 1h),3.69(t,j＝9.2hz,1h),3.28(dd,j＝13.7,5.9hz,1h),3.07(dd,j＝13.5,8.1hz,1h),1.46(m,3h),1.29(s,9h),1.09
–
1.02(m,1h),0.99(s,9h),0.96(s,9h),0.92(d,j＝6.4hz,3h),0.74(t,j＝7.2hz,3h),0.18(s,3h),0.16(s,6h),0.09(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ172.4,170.2,166.8,155.5,154.80,151.3,136.4,132.3,130.5,128.8,121.6,120.7,120.3,118.2,78.9,74.2,65.3,58.0,52.6,41.7,35.7,28.3,26.0,25.8,25.3,18.3,18.1,16.9,11.1,-4.3,-4.5-5.1；hrms(maldi)calculated for c
41h67
n3o7ssi2[m+na]
+
:824.4130,found 824.4136.
[0069]
实施例27：化合物6的合成
[0070]
在0℃下，向化合物39(8.0g,9.97mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中,缓慢加入三氟乙酸(8ml)，加完后反应混合物升至室温反应6小时。反应完毕后用二氯甲烷(80ml)稀释,用冷的饱和碳酸氢钠(200ml)水溶液小心洗涤反应液,用二氯甲烷(100ml
×
2)萃取水相,合并有机相，用饱和食盐水(200ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含2％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得到浅黄色粘稠的油状化合物6(5.6g,收率80％)。[α]
20d
＝+0.12(c＝1.0,ch3oh)ν
max
(kbr):3417,2957,2931,2858,1717,1510,1265,1161,917,838,780cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso)δ8.40(d,j＝8.3hz,1h),8.04(s,1h),7.65(d,j＝15.6hz,1h),7.12(d,j＝8.1hz,2h),6.71(d,j＝8.1hz,2h),6.67(d,j＝15.6hz,1h),6.05
–
5.90(m,1h),5.41(m,1h),5.34(dd,j＝17.3,1.8hz,1h),5.23(dd,j＝10.5,1.7hz,1h),4.67(d,j＝5.3hz,2h),4.09(d,j＝2.8hz,1h),3.29(dd,j＝14.2,5.0hz,1h),3.08(dd,j＝14.1,10.0hz,1h),2.32(dd,j＝7.6,2.8hz,1h),1.56(m,1h),1.26(m,1h),1.10(m,1h),0.92(s,9h),0.92(d,j＝6.4hz,3h),0.82(s,9h),0.76(t,j＝7.3hz,3h),0.15(s,6h),-0.03(s,3h),-0.12(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ173.2,
172.5,165.8,153.7,150.2,137.1,132.7,130.1,130.0,124.2,119.5,119.0,117.6,74.2,64.5,58.8,54.9,52.1,35.9,25.7,25.5,24.4,17.9,16.30 10.8,-4.6,-4.8,-5.3；hrms(esi)calculated for c
36h59
n3o5ssi2[m+na]
+
:724.3606,found 724.3610.
[0071]
实施例28：化合物40的合成
[0072]
在0℃下，向化合物5(5.1g,8.62mmol)和化合物6(6.1g,8.62mmol)的dmf/ch2cl2(50ml/50ml)溶液中,依次加入hatu(4.3g,11.21mmol)和dipea(1.7g,12.93mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应用水(200ml)淬灭,用乙酸乙酯萃取(100ml
×
3),合并有机相，用饱和食盐水(150ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品化合物，粗品用硅胶柱层析(含2％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得到白色固体化合物40(7.7g,收率70％)。[α]
20d
＝-13.1(c＝1.0,ch3oh)；ν
max
(kbr):3360,3294,2959,2931,2860,1721,1679,1659,1539,1510,1256,1166,918,840,780cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso)δ8.62(t,j＝5.6hz 1h),8.17(d,j＝6.8hz,1h),8.13(d,j＝7.7hz,1h),8.01(s,1h),7.99(d,j＝7.6hz,1h),7.84(d,j＝8.6hz,2h),7.70(d,j＝7.8hz,1h),7.61(d,j＝15.6hz,1h),7.21(d,j＝9.7hz,1h),7.01(d,j＝8.3hz,4h)6.69(d,j＝8.3hz,2h),6.66(m,1h),6.61(d,j＝15.6hz,1h),6.11
–
5.91(m,2h),5.44
–
5.20(m,5h),4.67(d,j＝5.3hz,2h),4.63(d,j＝5.1hz,2h),4.32
–
4.23(m,2h),4.18(m,1h),4.14(d,j＝3.4hz,1h),3.86(d,j＝5.0hz,2h),3.85
–
3.79(m,1h),3.25
–
3.09(m,4h),1.48(m,2h),1.34(m,2h),1.34(s,9h),1.21(d,j＝7.1hz,4h),1.12(m,2h),0.97(m,1h),0.91(s,9h),0.87(s,9h),0.84(d,j＝6.6hz,3h),0.69(t,j＝7.1hz,6h),0.13(s,6h),0.02(s,3h),-0.05(s,3h).
13
c nmr(101mhz,dmso)δ172.2,171.5,171.1,170.9,169.5,169.2,166.2,165.8,160.6,155.6,153.7,150.0,137.0,133.3,132.7,130.3,129.8,129.2,126.2,124.1,119.6,119.0,117.62,117.57,114.1,77.9,72.5,68.3,64.5,55.9,53.3,52.26,52.23,48.5,42.8,41.6,34.5,33.5,28.1,25.8,25.5,24.4,18.3,17.91,17.86,17.78,16.2,13.6,10.7,-4.6,-5.0,-5.1.hrms(esi)calculated for c
64h98
n8o
13
ssi2[m+na]
+
:1297.6405,found1297.6409.
[0073]
实施例29：化合物41的合成
[0074]
在0℃下，向化合物40(9.8g,7.68mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中,缓慢加入三氟乙酸(10ml)，加完后反应混合物升至室温反应6小时。反应完毕后用二氯甲烷(100ml)稀释,用冷的饱和碳酸氢钠(200ml)水溶液小心洗涤反应液,用二氯甲烷(100ml
×
2)萃取水相,合并有机相，用饱和食盐水(200ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品，粗品用硅胶柱层析(含2％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得到浅黄色粘稠的油状化合物41(8.5g,收率95％)，化合物41直接用于下一步反应，没有进一步纯化。
[0075]
实施例30：化合物42的合成
[0076]
在室温下，向化合物41(8.5g,9.97mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中,依次加入碳酸钠(1.1g,10.85mmol)和fmoc-osu(3.7g,10.85mmol)，反应混合物在室温下反应5小时。反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释,用水(500ml)洗涤,再用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机相，用饱和食盐水(150ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品化合物，粗品用硅胶柱层析(用含1％～3％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得到白色固体化合物42(5.6g,收率80％)。[α]
20d
＝-10.0(c＝1.0,ch3oh)；ν
max
(kbr):3299,2957,2929,2857,1637,1509,1255,1160,918,841,781cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso)δ8.62(t,j＝
5.5hz,1h),8.21(d,j＝7.1hz,1h),8.12(d,j＝7.4hz,1h),8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.99(s,1h),7.87(d,j＝7.5hz,2h),7.83(d,j＝8.8hz,2h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.66(d,j＝7.5hz,2h),7.60(d,j＝15.6hz,1h),7.42
–
7.33(m,3h),7.32
–
7.23(m,3h),6.98(m,4h),6.66(d,j＝8.3hz,2h),6.60(d,j＝15.6hz,1h),6.09
–
5.90(m,2h),5.43
–
5.20(m,5h),4.66(d,j＝5.3hz,2h),4.61(d,j＝5.2hz,2h),4.39
–
4.13(m,7h),3.94
–
3.80(m,3h),3.34(m,1h),3.15(m,2h),1.50(m,2h),1.38(m,2h),1.22(d,j＝7.1hz,3h),1.13(m,2h),0.99(m,1h),0.90(s,9h),0.86(s,9h),0.86(t,j＝7.2hz,3h),0.69(d,j＝6.9hz,3h),0.69(t,j＝7.3hz,3h),0.12(s,6h),0.02(s,3h),-0.06(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ172.2,171.4,171.1,169.6,169.3,166.2,165.8,160.6,156.3,153.7,150.1,143.83,143.79,140.7,137.0,133.3,132.7,130.2,129.7,129.2,127.6,127.1,126.2,125.32,125.26,124.1,120.0,119.5,119.0,117.59,117.56,114.1,73.5,68.3,65.9,64.5,56.0,53.2,52.4,52.2,48.5,46.6,42.9,42.0,34.5,33.5,25.7,25.5,24.5,18.5,17.84,17.77,16.2,13.6,10.7,-4.6,-5.0,-5.1；hrms(esi)calculated for c
74h100
n8o
13
ssi2[m+h]
+
:1397.6742,found 1397.6748.
[0077]
实施例31：化合物43的合成
[0078]
在250ml的圆底烧瓶中，加入化合物42(8.0g,5.72mmol)，1,3-二甲基巴比妥酸(2.2g,14.31mmol),溶剂四氢呋喃(100ml)和四三苯基磷钯(661mg,0.57mmol),反应装置抽真空脱气三次然后充入氩气，反应混合物在室温下反应3小时，然后反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释,用水(200ml)洗涤,水相用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机相，用饱和食盐水(150ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品化合物，粗品用硅胶柱层析(用含5％～10％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得到浅黄色泡沫状固体化合物43(6.0g,收率80％)。[α]
20d
＝-15.4(c＝1.0,ch3oh)；ν
max
(kbr):3319,2958,2931,1668,1510,1256,1026,839cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso)δ8.56(t,j＝5.6hz,1h),8.24(d,j＝6.9hz,1h),8.13(d,j＝7.8hz,1h),8.08(d,j＝7.9hz,1h),7.88(s,1h),7.87(d,j＝7.6hz,2h),7.80(d,j＝7.5hz,1h),7.73(d,j＝8.7hz,2h),7.66(dd,j＝7.4,2.6hz,2h),7.45(d,j＝15.9hz,1h),7.39(m,3h),7.29(m,3h),6.99(d,j＝8.5hz,2h),6.78(d,j＝8.6hz,2h),6.66(d,j＝8.4hz,2h),6.53(d,j＝15.6hz,1h),5.31(d,j＝7.3hz,1h),4.41
–
4.11(m,8h),3.84(m,3h),3.14(m,2h),1.47(m,2h),1.36(m,2h),1.22(d,j＝3.0hz,3h),1.17(m,1h),1.12(m,1h),0.97(m,1h),0.90(s,9h),0.84(s,9h),0.84(t,j＝7.2hz,3h),0.69(d,j＝6.9hz,3h),0.69(t,j＝7.3hz,3h),0.11(s,6h),0.01(s,3h),-0.08(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ172.3,171.30,171.22,171.16,169.6,169.4,166.5,160.5 156.3,153.7,150.7,143.87,143.83,140.7,135.3,130.3,129.9,129.3,127.7,127.1,125.40,125.34,124.5,122.6,120.1,119.6,114.9,73.6,65.9,56.08,56.05,53.2,52.5,52.2,48.5,46.6,42.9,42.0,34.6,33.5,25.8,25.6,24.4,18.5,17.93,17.84,16.2,13.7,10.8,-4.6,-5.0,-5.1；hrms(esi)calculated for c
68h92
n8o
13
ssi2[m+h]
+
:1317.6116,found 1317.6118.
[0079]
实施例32：化合物44的合成
[0080]
在0℃下，向化合物43(5.3g,3.90mmol)和hatu(1.9g,5.07mmol)的dmf(50ml)溶液中,加入dipea(756mg,5.86mmol),反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入半胱氨酸烯丙
酯(1.89g,4.68mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应液用乙酸乙酯(100ml)稀释,用水(100ml)洗反应液,水相用乙酸乙酯(100ml
×
2)萃取,合并有机相，用饱和食盐水(150ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品化合物，粗品用硅胶柱层析(用含2％～5％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得到白色固体化合物44(5.3g,收率80％)。[α]
20d
＝-12.3(c＝1.0,ch3oh)；ν
max
(kbr):3308,2957,2929,2856,1665,1510,1256,840,759,701,676cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso)δ10.05(s,1h),8.76(d,j＝7.8hz,1h),8.56(t,j＝6.3hz,1h),8.26(d,j＝6.9hz,1h),8.18(d,j＝7.8hz,1h),8.07(d,j＝7.6hz,1h),7.86(d,j＝7.6hz,2h),7.84(s,1h),7.77(d,j＝8.4hz,2h),7.68(d,j＝3.4hz,1h),7.66(d,j＝3.3hz,1h),7.52
–
7.13(m,20h),7.06(d,j＝8.2hz,2h),6.89(d,j＝15.3hz,1h),6.81(d,j＝8.4hz,2h),6.68(d,j＝8.0hz,2h),5.88
–
5.76(m,1h),5.38(d,j＝7.4hz,1h),5.20(dd,j＝17.2,1.7hz,1h),5.16(dd,j＝10.5,1.6hz,1h),4.59
–
4.44(m,2h),4.38(d,j＝7.0hz,1h),4.33
–
4.10(m,7h),3.89(m,3h),3.24(m,2h),2.66(t,j＝10.7hz,1h),2.47(m,1h),1.62(m,1h),1.45(m,2h),1.25(d,j＝7.0hz,3h),1.06(m,1h),0.89(s,9h),0.83(s,9h),0.74(d,j＝7.4hz,3h),0.71(s,2h),0.10(s,6h),-0.00(s,3h),-0.10(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ172.8,172.3,171.7,171.6,170.3,170.1,169.9,167.0,165.5,160.8,156.8,154.1,151.4,144.6,144.3,144.2,141.1,133.0,132.6,130.6,130.5,129.8,129.5,128.6,128.1,127.5,127.3,125.8,125.7,125.0,123.3,122.5,120.5,120.1,117.9,115.3,74.1,66.9,66.3,65.5,56.6,53.7,53.0,52.6,52.2,49.0,47.1,43.4,42.5,35.1,34.0,33.3,26.2,26.0,24.8,19.0,18.3,18.3,16.7,14.1,11.3,-4.1,-4.5,-4.7；hrms(esi)calculated for c
93h115
n9o
14
s2si2[m+na]
+
:1725.7469,found 1725.7462.
[0081]
实施例33：化合物45的合成
[0082]
在100ml的圆底烧瓶中，加入化合物44(2.7g,1.59mmol)，1,3-二甲基巴比妥酸(619mg,3.96mmol),溶剂四氢呋喃(40ml)和四三苯基磷钯(183mg,0.16mmol),反应装置抽真空脱气三次然后充入氩气，反应混合物在室温下反应2小时，然后反应液用乙酸乙酯(50ml)稀释,用水(100ml)洗涤,水相用乙酸乙酯(50ml
×
2)萃取,合并有机相，用饱和食盐水(100ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品化合物，粗品用硅胶柱层析(用含5％～10％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得到黄色固体化合物45(2.09g,收率79％)。[α]
20d
＝-13.4(c＝1.0,meoh)；ν
max
(kbr):3358,2973,1756,1701,1682,1665,1624,1523,1363,1206,1167cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso)δ10.05(s,1h),8.56(m,2h),8.25(s,1h),8.18(s,2h),7.91
–
7.82(m,4h),7.73(d,j＝8.2hz,2h),7.66(m,2h),7.41-7.23(m,24h),7.05(d,j＝8.0hz,2h),6.90(d,j＝15.7hz,1h),6.78(d,j＝8.3hz,2h),6.67(d,j＝8.1hz,2h),5.36(m,1h),4.35
–
4.10(m,9h),3.86(m,3h),3.21(m,2h),2.56(m,1h),2.41(m,1h),1.58(m,1h),1.43(m,3h),1.22(d,j＝7.0hz,3h),1.16(m,1h),0.88(s,9h),0.82(s,9h),0.82(t,j＝7.2hz,3h)0.70(d,j＝7.1hz,3h),0.70(t,j＝7.1hz,3h),0.09(s,6h),-0.02(s,3h),-0.12(s,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ172.4,171.8,171.3,169.7,169.5,166.6,164.9,160.5,156.4,153.7,151.0,144.3,143.9,143.8,140.7,132.2,130.3,130.1,129.4,129.2,128.1,127.7,127.2,126.8,125.4,124.5,123.4,121.9,120.1,119.6,114.9,73.7,66.1,65.9,56.2,53.3,52.6,52.2,51.8,48.6,46.7,42.9,
42.0,34.7,33.5,25.8,25.6,24.3,18.6,17.91,17.86,16.3,13.7,10.9,-4.5,-4.9,-5.1；hrms(esi)calculated for c
90h111
n9o
14
s2si2[m+h]
+
:1662.7303,found 1662.7303.
[0083]
实施例34：化合物46的合成
[0084]
在室温下，向化合物45(2.3g,1.38mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中,缓慢加入二乙胺(6ml),反应混合物在室温下反应3小时，然后减压旋干溶剂和过量的二乙胺，把得到的固体溶于二氯甲烷(30ml),向其中加入dipea(1ml)，再次旋干溶剂和过量的dipea，重复上述操作三次，最后得到的固体在高真空油泵上抽20分钟得到黄色固体化合物46(2.5g,粗品)。化合物46由于极性较大没有进一步纯化，直接投下一步合环反应。
[0085]
实施例35：化合物47的合成
[0086]
在0℃下，向化合物46(4.0g,2.78mmol)的二氯甲烷(2600ml)溶液中，加入hobt(3.75g,27.76mmol),反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后一次性加入edci(10.6g,55.52mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜，反应温度缓慢升至室温(没有撤去冰浴)。反应完毕后反应液用水(1500ml)洗涤,水相用二氯甲烷(800ml
×
2)萃取,合并有机相，用饱和食盐水(1000ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品化合物，粗品用硅胶柱层析(用含2％～10％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得到浅黄色固体化合物47(2.37g,收率60％)。[α]
20d
＝+30.2(c＝1.0,ch3oh)；ν
max
(kbr):3409,3299,2957,2930,2857,1656,1609,1510,1262,840,700cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso)δ9.98(s,1h),8.45(t,j＝5.8hz 1h),8.39(s,1h),8.17(m,2h),8.08(d,j＝8.2hz 1h),8.00(d,j＝7.5hz 1h),7.88(s,1h),7.76(d,j＝9.8hz,1h),7.72(d,j＝8.5hz,2h),7.39-7.24(m,18h),7.17(d,j＝8.4hz,3h),6.79(d,j＝8.5hz,3h),6.73(d,j＝8.3hz,2h),6.41(s,1h),5.76(m,1h),4.38-4.23(m,5h),4.01(d,j＝8.2hz,1h),3.83(dd,j＝14.8,8.7hz,2h),3.57(m,1h),3.11(dd,j＝24.0,16.9hz,4h),2.65(d,j＝11.8hz,2h),1.56(s,4h),1.14(d,j＝7.1hz,3h),0.94(s,9h),0.94(t,j＝7.3hz,3h),0.82(s,9h),0.67(t,j＝7.1hz,3h),0.55(d,j＝6.5hz,3h),0.16(s,6h),0.00(s,6h)；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ174.6,172.4,171.9,170.5,169.4,168.8,166.3,164.7,160.3,153.8,149.7,144.5,132.1,130.1,129.9,129.3,129.2,128.1,126.9,124.7,124.4,123.0,119.7,114.9,74.9,66.4,57.9,54.1,53.0,51.4,50.7,47.8,42.6,40.8,40.5,35.9,35.1,33.0,31.4,29.1,25.9,25.6,22.4,22.2,19.4,18.5,18.0,17.83,15.6,13.8,12.0,-4.5,-5.0,-5.2；hrms(esi)calculated for c
75h99
n9o
11
s2si2[m+na]
+
:1444.6336,found 1444.6340.
[0087]
实施例36：化合物48的合成
[0088]
在0℃下，向化合物47(500mg,0.35mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中，缓慢加入tbaf(0.88ml,0.88mmol,1n in thf)溶液，加完后反应混合物在室温下反应2小时，然后用甲醇(2ml)和乙酸乙酯(20ml)稀释，用水(20ml,含1ml 1n盐酸)洗，水相用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品化合物，粗品用硅胶柱层析(用含3％～10％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得到白色固体化合物48(378mg,收率90％)。[α]
20d
＝+11.2(c＝1.0,ch3oh)；ν
max
(kbr):3291,2961,2929,1652,1514,1273,1236,744,701cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso)δ9.99(s,1h),9.23(s,1h),8.47(t,j＝5.8hz,1h),8.42(s,1h),8.31(d,j＝9.4hz,1h),8.21(d,j＝9.1hz,1h),8.08(d,j＝8.2hz,1h),7.99(d,j＝7.5hz,1h),7.84(s,1h),7.72(d,j＝8.6hz,
2h),7.40
–
7.15(m,17h),7.09(d,j＝8.4hz,2h),6.79(d,j＝8.6hz,2h),6.66(d,j＝8.4hz,2h),6.60(s,1h),5.87(d,j＝5.1hz,1h),5.46(dd,j＝15.4,9.4hz,1h),4.43
–
4.17(m,4h),4.10(m,1h),3.94(dd,j＝10.0,5.3hz,1h),3.83(qd,j＝16.3,5.3hz,2h),3.62(m,1h),3.20
–
3.12(m,1h),3.11
–
2.95(m,3h),2.61(d,j＝9.6hz,2h),1.56(m,2h),1.43(m,2h),1.15(d,j＝7.0hz,3h),0.94(t,j＝7.3hz,3h),0.68(t,j＝7.3hz,3h),0.55(d,j＝6.5hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ173.8,173.2,171.8,170.3,169.3,168.8,166.2,164.6,160.3,156.1,149.7,144.5,132.1,130.4,129.2,128.1,127.4,127.0,124.7,124.2,122.8,115.1,114.8,71.6,66.4,57.5,54.4,53.3,52.3,50.8,47.8,42.6,40.6,35.3,32.9,23.1,19.2,18.8,18.4,15.7,14.0,13.5,11.9；hrms(esi)calculated for c
63h71
n9o
11
s2[m+na]
+
:1216.4607,found 1216.4610.
[0089]
实施例37：化合物49的合成
[0090]
在0℃下，向化合物48(500mg,0.42mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中，加入咪唑(570mg,8.37mmol)，接着加入叔丁基二甲基氯硅烷(631mg,4.19mmol)，反应混合物在室温下反应3小时，反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释，用水(20ml)洗，水相用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品化合物，粗品用硅胶柱层析(用含2％～5％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得到白色固体化合物49(506mg,收率85％)。[α]
20d
＝-10.3(c＝1.0,ch3oh)；ν
max
(kbr):3405,2958,2928,2856,1652,1607,1509,1264,912cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso)δ8.62(t,j＝5.4hz,1h),8.44(s,1h),8.31(d,j＝9.3hz,1h),8.25(d,j＝9.4hz,1h),8.09(d,j＝7.6hz,1h),8.05(d,j＝7.4hz,1h),7.83(s,1h),7.81(d,j＝8.6hz,2h),7.41
–
7.23(m,21h),7.18(d,j＝8.4hz,2h),6.91(d,j＝8.5hz,2h),6.75(d,j＝8.3hz,2h),6.63(s,1h),5.89(s,1h),5.56
–
5.45(m,1h),4.45
–
4.18(m,4h),4.10(m,1h),3.97(m,1h),3.93
–
3.78(m,2h),3.64(m,1h),3.20
–
2.99(m,3h),2.63(d,j＝9.7hz,2h),1.56(s,3h),1.44(s,3h),1.17(d,j＝7.0hz,3h),1.17(m,1h),0.95(s,9h),0.93(s,9h),0.93(t,j＝7.3hz,3h),0.69(t,j＝7.0hz,3h),0.57(d,j＝5.8hz,3h),0.20(s,6h),0.16(s,6h)；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ173.9,173.2,171.9,171.8,170.4,169.4,168.7,166.1,164.7,157.9,153.8,149.7,144.5,132.1,130.6,130.2,129.3,129.2,128.1,127.2,127.0,124.3,122.8,119.6,119.5,71.6,66.4,57.5,54.4,53.3,52.1,50.8,47.9,42.6,40.5,35.3,32.9,25.59,25.53,22.3,18.8,18.4,18.00,17.94,15.8 14.0,11.9,-4.48,-4.53；hrms(esi calculated for c
75h99
n9o
11
s2si2[m+na]
+
:1444.6336,found 1444.6340.
[0091]
实施例38：化合物50的合成
[0092]
在氩气保护，0℃条件下，向化合物49(300mg,0.21mmol)和edci(404mg,2.11mmol)的混合物中加入二甲基亚砜和甲苯(1ml/1ml)，接着加入二氯乙酸(135mg,1.05mmol)的甲苯(0.5ml)溶液。反应混合物在室温下反应3小时，反应完毕后反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释，用水(20ml)洗反应液，水相用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品化合物，粗品用硅胶柱层析(用含3％～5％甲醇的二氯甲烷洗脱)进行纯化得到白色固体化合物50(210mg,收率70％)。[α]
20d
＝-5.7(c＝1.0,meoh)；ν
max
(kbr):3402,2958,2930,2857,1652,1508,1262,1026,912,806,782,700cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso)δ9.30(d,j＝8.7hz,1h),8.59(t,j
＝5.7hz,1h),8.52(d,j＝8.2hz,1h),8.16(d,j＝3.7hz,1h),8.03(d,j＝7.9hz,1h),8.00(d,j＝7.7hz,1h),7.89(d,j＝10.2hz,1h),7.86(s,1h),7.80(d,j＝8.6hz,2h),7.40(d,j＝15.0hz,1h),7.34-7.21(m,17h),7.06(d,j＝15.1hz,1h),7.02(m,1h),6.91(d,j＝8.6hz,2h),6.78(d,j＝8.4hz,2h),5.42(m,1h),5.23(dd,j＝8.3,2.9hz,1h),4.51
–
4.42(m,1h),4.41
–
4.25(m,4h),3.93
–
3.77(m,2h),3.55(m,1h),3.13(m,2h),3.04
–
2.96(m,1h),2.67(dd,j＝15.8,10.8hz,2h),2.18(m,1h),1.63
–
1.55(m,2h),1.53
–
1.44(m,2h),1.16(d,j＝7.0hz,3h),0.95(s,9h),0.94(s,9h),0.94(t,j＝7.2hz,3h),0.83(d,j＝7.0hz,3h),0.71(t,j＝7.4hz,3h),0.21(s,6h),0.17(s,6h)；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ197.5,173.9,171.8,170.2,170.0,169.2,168.6,166.0,164.7,164.2,157.9,153.9,149.5,144.5,132.3,130.5,129.9,129.22,129.17,129.07,128.0,127.2,126.9,124.0,122.9,119.6,119.4,66.5,61.0,53.9,53.3,52.9,50.6,47.8,42.6,40.5,36.5,35.5,33.3,25.54,25.48,23.1,18.7,18.3,17.93,17.90,15.7,13.9,11.7,-4.56,-4.59；hrms(esi)calculated for c
75h97
n9o
11
s2si2[m+na]
+
:1442.6180,found 1442.6185.
[0093]
实施例39：化合物51的合成
[0094]
在0℃下，向化合物50(170mg,0.1196mmol)的醋酸/四氢呋喃(1.5ml/4.5ml)溶液中，加入醋酸钠(98mg,1.1951mmol),反应混合物在0℃搅拌10分钟，接着缓慢加入oxone(184mg,0.2993mmol)，加完后反应混合物搅拌10小时，在此反应过程中温度可以缓慢升至室温，反应完毕后的反应液用乙酸乙酯(20ml)稀释,用冷水(20ml,含有1ml 1n盐酸)洗,水相用乙酸乙酯(20ml
×
5)萃取,合并有机相，用饱和食盐水(30ml)洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，旋干溶剂得到粗品化合物，粗品用制备薄层色谱板(用二氯甲烷:甲醇5:1的展开剂展开)进行纯化得到白色固体化合物51(91.0mg,收率62％)。[α]
20d
＝-19.6(c＝1.0,ch3oh)；ν
max
(kbr):3435,2959,2931,1644,1510,1261,914cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso)δ9.41(d,j＝8.0hz,1h),8.62(d,j＝7.2hz,1h),8.58(t,j＝6.0hz,1h),8.29(d,j＝9.3hz,1h),8.16(d,j＝9.2hz,1h),8.02(d,j＝7.8hz,1h),7.91(d,j＝7.5hz,1h),7.86(s,1h),7.82(s,1h),7.80(d,j＝8.7hz,2h),7.40(d,j＝15.1hz,1h),7.27(d,j＝8.5hz,2h),6.91(d,j＝8.7hz,2h),6.78(d,j＝8.4hz 2h),6.77(d,j＝15.1hz,1h),5.26(m,1h),5.04(dd,j＝9.4,3.6hz,1h),4.75(s,1h),4.35(m,1h),4.33(m,1h),4.05(m,1h),3.91(dd,j＝16.4,5.9hz,1h),3.82(dd,j＝16.5,5.6hz,1h),3.76(m,1h),3.25(m,1h),3.17(dd,j＝14.5,9.5hz,1h),3.09(dd,j＝14.0,5.9hz,1h),2.71(dd,j＝13.8,5.6hz 1h),2.39(m,1h),2.33(m,1h),1.66(m,1h),1.54(m,1h),1.33(m,1h),1.17(d,j＝7.0hz,3h),1.14(m,1h),1.10(m,1h),0.95(s,9h),0.94(s,9h),0.94(t,j＝7.2hz,3h),0.78(d,j＝6.9hz,3h),0.72(t,j＝7.4hz,3h),0.21(s,6h),0.18(s,6h).
13
c nmr(101mhz,dmso)δ197.9,174.8,171.3,171.1,170.6,170.4,168.8,168.6166.2,166.0,164.8,163.5,160.2,157.9,153.9,149.5,132.5,130.6,130.2,129.3,127.2,124.7,123.4,123.1,119.7,119.5,114.8,59.9,54.3,54.2,50.9,50.5,49.3,47.8,42.6,40.8,36.8,32.1,25.8,25.6,25.5,23.3,19.7,18.4,17.99,17.97,16.1,13.8,11.8,-3.2,-4.50,-4.54；hrms(esi)calculated for c
56h83
n9o
14
s2si2[m+h]
+
:1226.5112,found 1226.5112.
[0095]
实施例40：化合物52的合成
[0096]
在0℃下，向化合物51(64mg,0.05mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中，缓慢加入氟化
氢-吡啶(质量分数68％，0.2ml)的四氢呋喃(1ml)溶液，所得溶液在0℃下反应2小时。反应完毕后反应液用水(6ml)稀释,减压除去有机溶剂和过量的氟化氢-吡啶，所得的水相低温真空冻干得到粗品化合物，粗品用制备薄层色谱板(用二氯甲烷:甲醇5:1的展开剂展开)进行纯化得到白色固体化合物52(37.0mg,收率70％)。[α]
24d
＝-22.1(c＝1.0,ch3oh)；ν
max
(kbr):3437,1644,1514,1210,1043,994,632cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.00(s,1h),9.40(d,j＝8.0hz,1h),9.30(s,1h),8.61(d,j＝7.1hz,1h),8.48(t,j＝5.8hz,1h),8.33(d,j＝9.4hz,1h),8.16(d,j＝9.3hz,1h),8.02(d,j＝7.8hz,1h),7.95(d,j＝7.5hz,1h),7.88(brs,1h),7.86(s,1h),7.74(d,j＝8.7hz,2h),7.40(d,j＝15.0hz,1h),7.18(d,j＝8.5hz,2h),6.80(d,j＝8.7hz，2h),6.77(d,j＝15.2hz,1h),6.70(d,j＝8.5hz,2h),5.23(m，1h),5.05(dd,j＝9.4,3.5hz,1h),4.77(m,1h),4.34(m,1h),4.33(m,1h),4.05(m,1h),3.89(dd,j＝16.5,5.8hz 1h),3.81(dd,j＝16.4,5.7hz 1h),3.75(m,1h),3.28(m,1h),3.10(dd,j＝13.7,5.7hz,1h),3.02(dd,j＝13.7,5.7hz,1h),2.72(dd,j＝13.6,5.4hz,1h),2.49(m,1h),2.40(m,1h),2.30(m,1h),1.65(m,1h),1.54(m,1h),1.33(m,1h),1.18(d,j＝7.0hz,3h),1.14(m,1h),1.08(m,1h),0.93(t,j＝7.2hz,3h),0.78(d,j＝6.9hz,3h),0.73(t,j＝7.3hz,3h)；
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ197.9,174.8,171.4,171.1,170.7,170.6,168.8,166.3,164.9,163.7,160.3,156.2,149.5,132.5,130.4,129.3,127.4,124.7,123.4,123.1,115.2,114.8,60.1,54.4,54.3,50.9,50.5,49.3,47.8,42.6,40.8,39.0,36.9,32.1,23.3,19.7,18.4,16.1,13.8,11.8；hrms(esi)calculated for c
44h55
n9o
14
s2[m+h]
+
:998.3383,found 998.3383.
[0097]
实施例41：cyclotheonellazole a的合成
[0098]
在0℃下，向化合物52(25mg,0.0250mmol)的甲醇/水(1ml/1ml)溶液中，加入浓度为0.02n的nacl(1.1ml,0.0225mmol)水溶液，减压除去甲醇，所得水相低温冻干得到目标化合物cyclotheonellazole a(25mg,98％)。目标化合物为白色固体粉末。[α]
20d
＝-22.0(c＝1.0,ch3oh)；ν
max
(kbr):3292,1655,1515,1240,1222,1173,1041,1026,632cm-1
；1h nmr(400mhz,dmso)δ10.01(s,1h),9.44(d,j＝7.9hz,1h),9.32(s,1h),8.62(d,j＝7.0hz,1h),8.50(t,j＝5.8hz,1h),8.36(d,j＝9.4hz,1h),8.16(d,j＝9.3hz,1h),8.04(d,j＝7.8hz,1h),7.98(d,j＝7.6hz,1h),7.87(s,1h),7.87(brs,1h),7.74(d,j＝8.7hz,2h),7.41(d,j＝15.1hz,1h),7.18(d,j＝8.5hz,2h),6.80(d,j＝8.7hz,2h),6.76(d,j＝15.2hz,1h),6.70(d,j＝8.5hz,2h),5.22(m,1h),5.05(dd,j＝9.5,3.4hz,1h),4.75(m,1h),4.33(m,1h),4.32(m,1h),4.04(m,1h),3.90(dd,j＝16.5,6.0hz,1h),3.79(dd,j＝16.5,5.6hz,1h),3.74(m,1h),3.27(m,1h),3.10(dd,j＝13.7,5.7hz,1h),3.03(dd,j＝13.7,5.7hz,1h),2.72(dd,j＝13.5,5.3hz,1h),2.49(m,1h),2.42(m,1h),2.30(m,1h),1.63(m,1h),1.56(m,1h),1.33(m,1h),1.17(d,j＝7.0hz,3h),1.15(m,1h),1.08(m,1h),0.93(t,j＝7.2hz,3h),0.78(d,j＝6.9hz,3h),0.73(t,j＝7.4hz,3h)；
13
c nmr(101mhz,dmso)δ198.0,174.8,171.4,171.1,170.67,170.57,168.8,166.3,164.9,163.7,160.3,156.2,149.5,132.6,130.4,129.3,127.3,124.6,123.3,123.2,115.2,114.8,60.1,54.4,54.3,50.9,50.5,49.3,47.8,42.6,40.8,39.2,36.9,32.2,23.3,19.7,18.4,16.1,13.8,11.8；hrms(esi)calculated for c
44h54
n9nao
14
s2[m+na]
+
:1042.3022,found 1042.3021。