一种维纳卡兰盐酸盐晶型A及其制备方法与流程

一种维纳卡兰盐酸盐晶型a及其制备方法
技术领域
1.本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种维纳卡兰盐酸盐晶型a、制备方法及用途。


背景技术：

2.维纳卡兰盐酸盐是一种新型抗心律失常药物，英文名为vernakalant。由加拿大cardionme pharma制药公司和美国astellas pharma制药公司共同研制开发，作用机制是在心房颤动发作期选择性地阻滞心房的钠和钾(ikur)离子通道，抑制ikur电流能延长心房的动作电位时程，降低发生心律失常的危险。从现有的数据来看，在转复新近发生的心房颤动上它显示良好的有效性和安全性，疗效好于胺碘酮，临床上用于治疗心房纤维性颤动。
3.其结构式为：
[0004][0005]
中国专利cn105646320a公开了一种维纳卡兰晶型，优点纯度高，稳定性好，在高湿度条件下吸湿增重不明显，x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.36
±
0.2
°
、7.964
±
0.2
°
、8.040
±
0.2
°
、13.560
±
0.2
°
、14.790
±
0.2
°
、17.240
±
0.2
°
、21.320
±
0.2
°
、24.560
±
0.2
°
、26.350
±
0.2
°
、27.950
±
0.2
°
、28.760
±
0.2
°
、32.540
±
0.2
°
。
[0006]
维纳卡兰在有效性上具有极大的优势，但在研究过程中，重复现有文献记载的方法发现，得到的维纳卡兰杂质个数较多，杂质总量较高。


技术实现要素：

[0007]
本发明的一个方面，提供了一种维纳卡兰化合物的晶型a，其x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.925
±
0.1
°
、11.559
±
0.1
°
、12.861
±
0.1
°
、15.287
±
0.1
°
、19.272
±
0.1
°
、19.842
±
0.1
°
、20.926
±
0.1
°
、22.919
±
0.1
°
。
[0008]
本发明的第二个方面，提供了一种维纳卡兰盐酸盐晶型a的制备方法，其特征在于：包含如下步骤：
[0009]
a)将维纳卡兰盐酸盐粗品加入到水或者醇类溶剂中，加热搅拌至溶解，得维纳卡兰盐酸盐溶液；向所述的维纳卡兰盐酸盐溶液中加入活性炭，过滤，得维纳卡兰盐酸盐滤液；
[0010]
b)任选地，向步骤a)所得的维纳卡兰盐酸盐滤液中滴加第二有机溶剂；
[0011]
c)缓慢降温至第一析晶温度，搅拌析晶；
[0012]
d)晶体析出，过滤，使用第三溶剂洗涤，抽滤至干；
[0013]
e)取出滤饼，真空干燥至恒重；
[0014]
其中，在步骤b)中，所述第二有机溶剂为酮酯醚类溶剂；
[0015]
在步骤c)中，所述第一析晶温度为-10℃～10℃；
[0016]
步骤d)中，所述第三溶剂为酮酯醚溶剂。
[0017]
本发明的第三个方面，提供了一种包含维纳卡兰盐酸盐晶型a的药物组合物。
[0018]
本发明的第四个方面，提供了一种包含维纳卡兰盐酸盐晶型a或包含维纳卡兰盐酸盐晶型a的药物组合物在制备用于治疗心律失常的药物中的用途。
[0019]
本发明得到的维纳卡兰盐酸盐晶型a，纯度高，最大单杂小于0.02％，稳定性好，即使高湿条件下吸湿增重也不明显；且在低温时易溶于水，随着温度上升最终达到饱和，更适合用作注射剂制备。
附图说明
[0020]
图1为本发明所述的维纳卡兰盐酸盐晶型a的粉末x射线衍射图谱；
[0021]
图2为本发明所述的维纳卡兰盐酸盐晶型a的示差扫描量热法(dsc)图谱；
[0022]
图3为本发明所述的维纳卡兰盐酸盐晶型a的示差扫描量-热重热(dsc-tg)图谱；
[0023]
图4为本发明实施例1的维纳卡兰盐酸盐晶型a的高效液相(hplc)图谱；
具体实施方式
[0024]
在本发明的第一个方面，在一具体实施方案中，本发明提供了一种维纳卡兰盐酸盐的晶型a，其x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：
[0025]
6.925
±
0.1
°
、11.559
±
0.1
°
、12.628
±
0.1
°
、12.861
±
0.1
°
、13.926
±
0.1
°
、15.287
±
0.1
°
、15.861
±
0.1
°
、16.745
±
0.1
°
、18.544
±
0.1
°
、18.796
±
0.1
°
、19.272
±
0.1
°
、19.842
±
0.1
°
、20.198
±
0.1
°
、20.926
±
0.1
°
、21.323
±
0.1
°
、21.656
±
0.1
°
、22.25
±
0.1
°
、22.919
±
0.1
°
、23.275
±
0.1
°
、25.207
±
0.1
°
、25.899
±
0.1
°
、28.836
±
0.1
°
。
[0026]
在一具体实施方案中，本发明提供了一种维纳卡兰盐酸盐的晶型a，其x射线粉末衍射图谱如图1所示。
[0027]
在一具体实施方案中，本发明提供了一种维纳卡兰盐酸盐的晶型a，在152～156℃之间有明显的吸收峰。
[0028]
在一具体实施方案中，本发明提供了一种维纳卡兰盐酸盐的晶型a，其差示扫描量热曲线图谱如图2所示。
[0029]
在本发明的第二个方面，本发明提供了一种维纳卡兰盐酸盐晶型a的制备方法中，在一具体实施方案中，在步骤a)中，所述醇类溶剂为c1～c4烷基醇，优选地，为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、或异丁醇中的一种或多种；更优选地，为乙醇或异丙醇；
[0030]
在一具体实施方案中，在步骤a)中，所述维纳卡兰盐酸盐粗品与醇类或水的质量体积比为1g:(1～30)ml；优选地，为1g:(2～10)ml，进一步优选地为1g:5ml或1g:2ml；
[0031]
在一具体实施方案中，在步骤a)中，所述的加热溶解的温度是50℃～100℃；可以是55℃～65℃，可以是70℃～80℃；
[0032]
在一具体实施方案中，在步骤a)中，所述活性炭与所述维纳卡兰盐酸盐粗品的质量比为(5～15):100，优选为10:100；
[0033]
在一具体实施方案中，在步骤b)中，所述第二有机溶剂为丙酮、四甲基二戊酮、甲
乙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或多种，优选地，为丙酮或四氢呋喃；
[0034]
在一具体实施方案中，在步骤c)中，所述的缓慢降温的降温速度为10℃～40℃/h，优选地，为20℃～30℃/h；所述的第一析晶温度-5℃～5℃，优选地，为0℃；所述搅拌析晶的时间是9h～12h，可以为10h；
[0035]
在一具体实施方案中，在步骤d)中，所述第三溶剂为四氢呋喃、异丙醇、丙酮、乙酸异丙酯的一种或多种；所述的洗涤的温度优选为-5～5℃，可以为0℃；
[0036]
在一具体实施方案中，在步骤e)中，所述的真空干燥的温度是40℃～65℃，优选地，为45℃～50℃。
[0037]
在本发明的第三个方面，在一具体实施方案中，所述的药物组合物包括药学上可接受的辅料，例如载体、赋形剂、佐剂和/或稀释剂。
[0038]
本发明的有益效果在于，与现有技术相比，本发明得到的维纳卡兰盐酸盐的晶型a，稳定性好、纯度高、在低温下更易溶于水，有利于用作注射液的制备；且本发明的制备方法简单，原料价廉易得，易实现规模化生产，符合工业化生产要求，且有实用推广价值。
[0039]
实施例
[0040]
下面结合附图和实施例对本发明进一步详细的说明。
[0041]
在以下实施例中，维纳卡兰盐酸盐粗品参考pct专利申请wo 2012024100文献自制；所用原料及试剂均采用国药集团化学试剂有限公司，商购的溶剂和试剂一般在不进一步纯化的情况下使用，试剂为市售分析纯，除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示，室温或者环境温度是指20℃～25℃。
[0042]
实施例中所用的分析仪器型号及测定条件如下：
[0043]
1、粉末x射线衍射分析
[0044]
仪器：bruker d8 advance x-射线衍射仪
[0045]
扫描条件：辐射源α1(波长)α2(波长)，强度比α1/α2为0.5，cu(40kw，40ma)。
[0046]
2、差式扫描量热法(dsc)测定条件
[0047]
密闭的容器中，通50ml/min氮气流，于20～320℃之间温度下，加热速率为10℃/min，使用dsc q 2000(美国ta公司)设备。
[0048]
3、热重分析(tga)测定条件
[0049]
密闭的容器中，通100ml/min氮气流，于20～320℃之间温度下，加热速率为10℃/min，使用sdt q 600(美国ta公司)设备。
[0050]
4、高效液相色谱法(hplc)测定条件
[0051]
高效液相色谱仪(waters e2695-2998pda)，反相waters xbridge c18,250mm
×
4.6mm，3.5μm，流动相a：0.01mol/l磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节ph3.5)-乙腈(90:10)，流动相b:乙腈。
[0052]
实施例1
[0053]
在氩气保护下，将维纳卡兰盐酸盐粗品10g溶解于50ml乙醇中，温度控制在70-80℃，搅拌至完全溶解后再加入1g活性炭继续搅拌20min，趁热过滤，缓慢向滤液中滴加200ml丙酮，搅拌1h，以30℃/h的降温速度缓慢降温至-5℃，搅拌析晶10h，析晶完毕后，抽滤至干，用-5℃的丙酮洗涤滤饼。在45℃下真空减压干燥，得9.1g维纳卡兰盐酸盐晶型a。hplc：
99.95％，收率91％。
[0054]
实施例2
[0055]
在氩气保护下，将维纳卡兰盐酸盐粗品10g与异丙醇50ml回流搅拌至完全溶解，加入1g活性炭搅拌20min，趁热过滤，滤液保持在80℃搅拌澄清，以20℃/h的降温速度缓慢降温至0℃～5℃，搅拌析晶12h，析晶完毕抽滤至干，用温度0℃的异丙醇洗涤滤饼。在50℃下真空减压干燥，得到白色固体8.5g，即维纳卡兰盐酸盐晶型a，hplc：99.92％，收率：85％。
[0056]
实施例3
[0057]
在氩气保护下，将维纳卡兰盐酸盐粗品10g溶解于20ml水中，温度控制在55℃～65℃搅拌溶清，加入1g活性炭搅拌20min，趁热过滤，缓慢向滤液中滴加200ml四氢呋喃，以20℃/h降温速度降温至0℃，，搅拌析晶10h，析晶完毕抽滤至干。，用温度0℃的四氢呋喃洗涤。在50℃下真空减压干燥，得9.5g维纳卡兰盐酸盐晶型a。纯度99.96％，收率：95％。
[0058]
对比例cn105646320a中晶型制备
[0059]
本发明中使用的维纳卡兰晶型参考cn105646320a中实施例1制备。具体为：在装有搅拌、温度计、冷凝器的3l反应瓶中，加入300g维纳卡兰盐酸盐和2.7l丙酮：水(2:4.5)混合液，开动搅拌，加热升温至75℃，待全部溶清，趁热过滤。降温至35℃，保温3h；然后降温至25℃，保温4h，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度维纳卡兰223.1g白色固体，x射线衍射谱图显示得晶型b。
[0060]
效果实施例1
[0061]
将制得的维纳卡兰盐酸盐晶型a样品开展影响因素试验、加速稳定性试验，试验方法参照《中国药典(2010)第二部附录xixc》《原料药和药物制剂稳定性试验指导原则》。
[0062]
将制得的维纳卡兰盐酸盐晶型a和按照cn105646320a中的方法制备而得到的维纳卡兰晶型b，在高温、高湿、强光照射下进行试验，第5天和第10天取样，测各项指标与0天样品比较，试验结果见表1。
[0063]
表1
[0064]
[0065][0066]
由上表结果可知：维纳卡兰盐酸盐晶型a，在光照、高温条件下优于维纳卡兰晶型b，0天与高湿数据相差不大。
[0067]
效果实施例2
[0068]
将制得的维纳卡兰盐酸盐晶型a和按照cn105646320a中的方法制备而得到的维纳卡兰晶型b在恒温恒湿箱中进行6个月加速稳定性试验。试验条件是：40℃/75％相对湿度(rh)，分别于0、1、2、3、6个月取样，用高效液相色谱进行纯度和杂质检验以及xrd表征，结果见表2。
[0069]
表2
[0070][0071]
由上表结果可知，维纳卡兰盐酸盐晶型a的稳定性良好，不易转晶，适合药物制剂的制造和api的长期储存。
[0072]
效果实施例3
[0073]
将制得的维纳卡兰盐酸盐晶型a和晶型b进行不同温度下水溶解度试验，结果如下表3
[0074]
表3
[0075][0076]
由上表结果可知：维纳卡兰晶型a在低温下，更易容易水，随着温度上升最终达到饱和，更适合用作注射剂制备。
[0077]
最后应当说明的是：以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。