盐酸埃克替尼的固体形式及其制备工艺的制作方法

1.本技术的诸方面涉及盐酸埃克替尼(icotinib hydrochloride)的固体形式及其药物组合物。具体方面涉及结晶形式盐酸埃克替尼盐及其制备工艺。


背景技术：

2.埃克替尼(icotinib)是hanmi pharma开发的化合物的通用名称，其化学名称为：n-(3-乙炔基苯基)-7,8,10,11,13,14-六氢[1,4,7,10]四氧杂环十二烯并(tetraoxacyclododecino)[2,3-g]喹唑啉-4-胺，并且其结构如下。
[0003][0004]
埃克替尼是一种高选择性的第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tki)。
[0005]
us 7078409 b2首先公开了埃克替尼、其药物上可接受的盐、制备工艺、药物组合物及其用于治疗表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶或血管内皮生长因子受体(vegfr)酪氨酸激酶介导的病症的用途。
[0006]
进一步地，us 8822482 b2公开了盐酸埃克替尼盐、盐酸埃克替尼的结晶形式i、形式ii、形式iii和形式iv，其是通过x射线粉末衍射图样表征的。
[0007]
无法预测给定化合物的多晶形形式的存在和可能数目，并且没有可以用于制备物质的多晶形形式的“标准”程序。然而，药物上可用的化合物的新形式可能会提供改善药物产品的性能特征的机会。进一步地，额外的多晶形形式(包括溶剂化多晶型物)的发现可能有助于鉴定一批活性药物成分的多晶形含量。例如，在一些情况下，同一药物的不同形式可能表现出非常不同的溶解度和不同的溶出速率。新的多晶形形式的发现扩大了材料的选择范围，制剂科学家可以利用这些材料设计具有靶向释放属性或其他期望特征的药物的药物上可接受的剂型。因此，仍然需要制备新的和稳定的盐酸埃克替尼多晶形形式，其可以克服现有技术的缺点，并且其制备可以以更具成本效益和工业上可行的方式进行。


技术实现要素：

[0008]
在一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式r，其特征在于包含在约6.22、10.16、14.88、16.18、19.55、20.89、21.66、22.47、23.08、23.35、24.00、25.74、26.19、30.73和32.27
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0009]
在一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-1，其特征在于包含在约10.08、12.83、20.72、23.42、26.95和28.10
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0010]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-1，其特征进一步在于包含
在约9.80、10.69、12.15和21.53
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0011]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-2，其特征在于包含在约6.85、13.212、21.82和26.27
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0012]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-2，其特征进一步在于包含在约7.47、15.86、16.502和22.36
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0013]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-3，其特征在于包含在约7.25、9.55、11.81、13.75、14.58、24.23和29.73
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0014]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-4，其特征在于包含在约8.31、9.22、16.72、24.61和30.24
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0015]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-4，其特征进一步在于包含在约9.93、11.31、14.96和22.20
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0016]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-5，其特征在于包含在约4.44、8.89、13.31和25.83
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0017]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-5，其特征进一步在于包含在约16.42、15.63和26.89
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0018]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-6，其特征在于包含在约9.91和21.15
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0019]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-6，其特征进一步在于包含在约7.56、15.12、16.44和24.06
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0020]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-7，其特征在于包含在约6.42、6.71、7.8、19.47和19.76
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0021]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-7，其特征进一步在于包含在约15.6和21.62
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0022]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-8，其特征在于包含在约7.31、19.25、21.23和22.58
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0023]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-8，其特征进一步在于包含在约7.18、16.68和20.43
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0024]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式r的工艺，其包括：
[0025]
a)提供盐酸埃克替尼在溶剂中的溶液，
[0026]
b)任选地添加水；以及
[0027]
c)分离盐酸埃克替尼的结晶形式r。
[0028]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-1的工艺，其包括：
[0029]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在乙醇中；以及
[0030]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-1。
[0031]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-2的工艺，其包括：
[0032]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在丙酸、thf、1,4-二氧六环、水或其混合物中；
以及
[0033]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-2。
[0034]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-3的工艺，其包括：
[0035]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在选自以下的溶剂中：丙三醇、mtbe、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、水及其混合物；以及
[0036]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-3。
[0037]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-4的工艺，其包括：
[0038]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在甲醇中；以及
[0039]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-4。
[0040]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-5的工艺，其包括：
[0041]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在甲酸中；以及
[0042]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-5。
[0043]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-6的工艺，其包括：
[0044]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在二甲基亚砜中；以及
[0045]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-6。
[0046]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-7的工艺，其包括：
[0047]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在丙二醇中；以及
[0048]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-7
[0049]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-8的工艺，其包括：
[0050]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在乙酸中；以及
[0051]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-8
[0052]
在另一方面，本技术提供药物组合物，其包含一种或多种结晶形式以及至少一种药物上可接受的赋形剂，所述一种或多种结晶形式选自盐酸埃克替尼的结晶形式r、结晶形式icb-1、形式icb-2、形式icb-3、形式icb-4、形式icb-5、形式icb-6、形式icb-7和形式icb-8。
附图说明
[0053]
图1是通过实施例1的方法制备的盐酸埃克替尼结晶形式icb-1的说明性x射线粉末衍射图样。
[0054]
图2是通过实施例2的方法制备的盐酸埃克替尼结晶形式icb-2的说明性x射线粉末衍射图样。
[0055]
图3是通过实施例3的方法制备的盐酸埃克替尼结晶形式icb-3的说明性x射线粉末衍射图样。
[0056]
图4是通过实施例4的方法制备的盐酸埃克替尼结晶形式icb-4的说明性x射线粉末衍射图样。
[0057]
图5是通过实施例5的方法制备的盐酸埃克替尼结晶形式icb-5的说明性x射线粉末衍射图样。
[0058]
图6是通过实施例6的方法制备的盐酸埃克替尼结晶形式icb-6的说明性x射线粉末衍射图样。
[0059]
图7是通过实施例7的方法制备的盐酸埃克替尼结晶形式icb-7的说明性x射线粉末衍射图样。
[0060]
图8是通过实施例8的方法制备的盐酸埃克替尼结晶形式icb-8的说明性x射线粉末衍射图样。
[0061]
图9是通过实施例9的方法制备的盐酸埃克替尼结晶形式r的说明性x射线粉末衍射图样。
具体实施方式
[0062]
在一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式r，其特征在于包含在约6.22、10.16、14.88、16.18、19.55、20.89、21.66、22.47、23.08、23.35、24.00、25.74、26.19、30.73和32.27
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0063]
在一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-1，其特征在于包含在约10.08、12.83、20.72、23.42、26.95和28.10
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0064]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-1，其特征进一步在于包含在约9.80、10.69、12.15和21.53
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0065]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-2，其特征在于包含在约6.85、13.212、21.82和26.27
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0066]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-2，其特征进一步在于包含在约7.47、15.86、16.502和22.36
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0067]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-3，其特征在于包含在约7.25、9.55、11.81、13.75、14.58、24.23和29.73
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0068]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-4，其特征在于包含在约8.31、9.22、16.72、24.61和30.24
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0069]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-4，其特征进一步在于包含在约9.93、11.31、14.96和22.20
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0070]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-5，其特征在于包含在约4.44、8.89、13.31和25.83
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0071]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-5，其特征进一步在于包含在约16.42、15.63和26.89
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0072]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-6，其特征在于包含在约9.91和21.15
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0073]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-6，其特征进一步在于包含在约7.56、15.12、16.44和24.06
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0074]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-7，其特征在于包含在约6.42、6.71、7.8、19.47和19.76
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0075]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-7，其特征进一步在于包含在约15.6和21.62
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0076]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-8，其特征在于包含在约7.31、19.25、21.23和22.58
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0077]
在另一方面，本技术提供盐酸埃克替尼的结晶形式icb-8，其特征进一步在于包含在约7.18、16.68和20.43
±
0.2
°
2θ处的峰的pxrd图样。
[0078]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式r的工艺，其包括：
[0079]
a)提供盐酸埃克替尼在溶剂中的溶液，
[0080]
b)任选地添加水；以及
[0081]
c)分离盐酸埃克替尼的结晶形式r。
[0082]
步骤a)中的提供溶液包括：
[0083]
i)直接使用在盐酸埃克替尼合成过程中获得的含有盐酸埃克替尼的反应混合物，所述反应混合物包含醇、极性非质子溶剂、水或其混合物，或者通过醇、极性非质子溶剂、水或其混合物形成反应混合物；或
[0084]
ii)将盐酸埃克替尼溶解在选自醇、极性非质子溶剂、水或其混合物的溶剂中。
[0085]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-1的工艺，其包括：
[0086]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在乙醇中；以及
[0087]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-1。
[0088]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-2的工艺，其包括：
[0089]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在丙酸、thf、1,4-二氧六环、水或其混合物中；以及
[0090]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-2。
[0091]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-3的工艺，其包括：
[0092]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在选自丙三醇、mtbe、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、水及其混合物的溶剂中；以及
[0093]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-3。
[0094]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-4的工艺，其包括：
[0095]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在甲醇中；以及
[0096]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-4。
[0097]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-5的工艺，其包括：
[0098]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在甲酸中；以及
[0099]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-5。
[0100]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-6的工艺，其包括：
[0101]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在二甲基亚砜中；以及
[0102]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-6。
[0103]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-7的工艺，其包括：
[0104]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在丙二醇中；以及
[0105]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-7
[0106]
在另一方面，本技术提供一种用于制备盐酸埃克替尼的结晶形式icb-8的工艺，其包括：
[0107]
a)提供溶液或将盐酸埃克替尼悬浮在乙酸中；以及
[0108]
b)分离盐酸埃克替尼的结晶形式icb-8
[0109]
提供盐酸埃克替尼的溶液或悬浮液包括：
[0110]
i)直接使用在盐酸埃克替尼合成过程中获得的含有盐酸埃克替尼的反应混合物；或
[0111]
ii)将盐酸埃克替尼溶解或悬浮在溶剂中
[0112]
盐酸埃克替尼的任何物理形式均可以用于提供或悬浮盐酸埃克替尼的溶液。在实施方案中，可以将盐酸埃克替尼溶解或悬浮在溶剂或者一种或多种溶剂的混合物中。溶解或悬浮温度可以在从约0℃至约溶剂回流温度的范围内，或者小于约100℃、小于约70℃、小于约40℃、小于约30℃、小于约20℃、小于约10℃或任何其他不影响其质量的合适温度。
[0113]
盐酸埃克替尼结晶形式的分离可能涉及包括冷却、浓缩物质、添加反溶剂、添加晶种以诱导结晶等在内的方法。搅拌或其他替代方法(如摇动、搅动等)也可以用于分离。
[0114]
可以通过包括倾析、离心、重力过滤、抽吸过滤、搅动式吸滤器和干燥器或者任何其他用于在加压或减压下回收固体的技术在内的方法来回收盐酸埃克替尼的结晶形式。可以任选地将回收的固体干燥。干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器、旋转真空干燥器、流化床干燥器、旋转闪蒸干燥器、闪蒸干燥器、搅动式吸滤器和干燥器等中进行。
[0115]
干燥可以在大气压或减压下，在小于约100℃、小于约80℃、小于约60℃、小于约50℃、小于约30℃或任何其他合适的温度下进行，只要盐酸埃克替尼的质量不下降。干燥可以进行任何期望的时间，直到实现所要求的产物质量。
[0116]
干燥的产物可以任选地经受尺寸减小程序以产生期望的颗粒尺寸。研磨或微粉化可以在干燥之前进行，或在产物干燥完成之后进行。可以用于颗粒尺寸减小的技术包括但不限于球磨、辊磨和锤研磨以及喷射研磨。
[0117]
本技术的一种或多种结晶形式可以是无水物或溶剂化物或水合物或其混合物。
[0118]
在另一方面，本技术提供根据本技术的盐酸埃克替尼结晶形式及其药物组合物，其中盐酸埃克替尼的化学纯度通过hplc可以超过99％，或通过hplc可以超过99.5％，或通过hplc可以超过99.9％。
[0119]
在另一方面，本技术提供药物组合物，其包含一种或多种结晶形式以及至少一种
药物上可接受的赋形剂，所述一种或多种结晶形式选自盐酸埃克替尼的结晶形式r、结晶形式icb-1、形式icb-2、形式icb-3、形式icb-4、形式icb-5、形式icb-6、形式icb-7和形式icb-8。
[0120]
当与文献中所报道的结晶形式相比时，本技术中所公开的盐酸埃克替尼的结晶形式更稳定。具体而言，当与us 8822482 b2中所报道的稳定结晶i相比时，本技术中所公开的盐酸埃克替尼的结晶形式更稳定。
[0121][0122]
在暴露于25℃/60％rh和30℃/75％rh下15天时，结晶形式r、形式icb-1和icb-3是稳定的
[0123]
将参考以下实施例对本技术的某些特定方面和实施方案进行更详细的解释，这些实施例仅出于说明的目的而提供，并且不应被理解为以任何方式限制本技术的范围。如对本领域技术人员将显而易见的，所描述的程序的变化旨在落入本技术的范围内。
[0124]
定义
[0125]
在本技术中，当在数字之前使用并提及其时，术语“约”意味着指定处于
±
10％范围内的任何值，优选在
±
5％范围内，更优选在
±
2％范围内，还更优选在其值的
±
1％范围内。例如，“约10”应被理解为表示在9至11的范围内，优选在9.5至10.5的范围内，更优选在9.8至10.2的范围内，并且还更优选在9.9至10.1的范围内。
[0126]
除非上下文另有指示，否则以下定义与本技术结合使用。通常，存在于给定基团或化合物中的碳原子的数目被指定为“cx-cy”，其中x和y分别是下限和上限。例如，被指定为“c1-c6”的基团含有1至6个碳原子。如本文定义中所使用的碳数是指碳主链和碳分支，但不包括取代基(如烷氧基取代等)的碳原子。
[0127]“醇”是含有与羟基基团结合的碳的有机化合物。“c
1-c6醇”包括甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、六氟异丙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇(异丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、环己醇、苯酚、丙三醇等。
[0128]“极性非质子溶剂”包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、n-甲基吡咯烷酮等。
[0129]
实施例
[0130]
实施例1：盐酸埃克替尼的结晶形式icb-1的制备
[0131]
将盐酸埃克替尼(1g)悬浮在乙醇(50ml)中，将所得浆液在50℃下搅拌23小时。将固体过滤并干燥，以得到标题化合物。
[0132]
含水量：0.22％，tga干燥失重：0.73％
[0133]
xrpd：结晶形式icb-1，如图1中所描绘的。
[0134]
实施例2：盐酸埃克替尼的结晶形式icb-2的制备
[0135]
将盐酸埃克替尼(0.8g)悬浮在丙酸(12ml)中，将所得浆液在40℃下搅拌11小时。将固体过滤并干燥，以得到标题化合物。
[0136]
xrpd：结晶形式icb-2，如图2中所描绘的。
[0137]
实施例3：盐酸埃克替尼的结晶形式icb-3的制备
[0138]
将盐酸埃克替尼(0.8g)悬浮在丙三醇-mtbe混合物(2ml丙三醇和18ml mtbe)中，将所得浆液在40℃下搅拌11小时。添加乙酸乙酯(20ml)并在环境温度下搅拌90分钟。倾析乙酸乙酯溶液，添加水(10ml)并在环境温度下搅拌45分钟。将固体过滤并干燥，以得到标题化合物。
[0139]
xrpd：结晶形式icb-3，如图3中所描绘的。
[0140]
实施例4：盐酸埃克替尼的结晶形式icb-4的制备
[0141]
将盐酸埃克替尼(0.8g)悬浮在甲醇(20ml)中，将所得浆液在40℃下搅拌10小时。将固体过滤并干燥，以得到标题化合物。
[0142]
xrpd：结晶形式icb-4，如图4中所描绘的。
[0143]
实施例5：盐酸埃克替尼的结晶形式icb-5的制备
[0144]
将盐酸埃克替尼(0.8g)悬浮在甲酸(1ml)中，将所得浆液在40℃下搅拌9小时。刮除并收集分离的固体，以得到标题化合物。
[0145]
xrpd：结晶形式icb-5，如图5中所描绘的。
[0146]
实施例6：盐酸埃克替尼的结晶形式icb-6的制备
[0147]
将盐酸埃克替尼(0.8g)悬浮在二甲基亚砜(4ml)中，将所得浆液在40℃下搅拌9小时。将固体过滤并干燥，以得到标题化合物。
[0148]
xrpd：结晶形式icb-6，如图6中所描绘的。
[0149]
实施例7：盐酸埃克替尼的结晶形式icb-7的制备
[0150]
将盐酸埃克替尼(0.8g)悬浮在丙二醇(4ml)中，将所得浆液在40℃下搅拌8小时。将固体过滤，用乙酸乙酯(20ml)洗涤并干燥，以得到标题化合物。
[0151]
xrpd：结晶形式icb-7，如图7中所描绘的。
[0152]
实施例8：盐酸埃克替尼的结晶形式icb-8的制备
[0153]
将盐酸埃克替尼(0.8g)悬浮在乙酸(2ml)中，将所得浆液在40℃下搅拌2小时。将分离的固体过滤并干燥，以得到标题化合物。
[0154]
xrpd：结晶形式icb-8，如图8中所描绘的。
[0155]
实施例9：盐酸埃克替尼的结晶形式r的制备
[0156]
将4-氯-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烯并[2,3-g]喹唑啉(4-chloro-7,8,10,11,13,14-hexahydro-[1,4,7,10]tetraoxacyclododecino[2,3-g]quinazoline)(50g)在乙醇(1200ml)和dmf(60ml)中的混合物在28℃下搅拌15分钟。将在ipa(480ml)中的3-乙炔基苯胺(21.68g)缓慢地添加到反应混合物中，然后在氮气氛下加热
到72℃持续3小时。将反应混合物冷却到环境温度并搅拌30分钟。将分离的固体过滤，用异丙醇洗涤，然后在53℃下减压干燥，以获得标题化合物。
[0157]
hplc纯度：99.6％，含水量：2.3％，熔点：236℃
[0158]
xrpd：结晶形式r，如图9中所描绘的。
[0159]
实施例10：盐酸埃克替尼的结晶形式r的制备
[0160]
将盐酸埃克替尼(1g)、乙醇(24ml；含水量(通过kf测定)：6.46％)、dmf(1.2ml)和ipa(9.6ml)装入烧瓶中，加热到73℃并在氮气氛下搅拌3小时。将反应混合物冷却到环境温度并搅拌30分钟。将分离的固体过滤，用异丙醇(5ml)洗涤，并且在48℃下减压干燥，以获得标题化合物。
[0161]
实施例11：盐酸埃克替尼的结晶形式r的制备
[0162]
将4-氯-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烯并[2,3-g]喹唑啉(220g)在乙醇(5280ml，含水量：6.25％)和dmf(264ml)中的混合物在28℃下搅拌15分钟。将在ipa(2112ml)中的3-乙炔基苯胺(95.38g)缓慢地添加到反应混合物中，然后在氮气氛下加热到72℃持续3小时。将反应混合物冷却到环境温度并搅拌30分钟。将分离的固体过滤，用异丙醇(1100ml)洗涤，然后在48℃下减压干燥，以获得标题化合物。
[0163]
hplc纯度：99.6％，含水量：2.04％，熔点：235℃
[0164]
xrpd：结晶形式r，如图9中所描绘的。
[0165]
乙醇含量：215ppm；异丙醇含量：114ppm；dmf含量：未检测到
[0166]
实施例12：盐酸埃克替尼的结晶形式icb-1的制备
[0167]
将盐酸埃克替尼(形式icb-i和形式r的混合物135g)悬浮在乙醇(500ml)中，将所得浆液在40℃下搅拌9小时。将固体过滤并干燥，以得到标题化合物。
[0168]
实施例13：盐酸埃克替尼的结晶形式icb-2的制备
[0169]
将盐酸埃克替尼形式r(0.8g)悬浮在thf(40ml)和水(2ml)的混合物中，将所得浆液在40℃下搅拌8小时。将固体过滤并干燥，以得到标题化合物。
[0170]
实施例14：盐酸埃克替尼的结晶形式icb-2的制备
[0171]
将盐酸埃克替尼形式r(0.8g)悬浮在1,4-二氧六环(40ml)和水(2ml)的混合物中，将所得浆液在40℃下搅拌8小时。将固体过滤并干燥，以得到标题化合物。
[0172]
实施例15：盐酸埃克替尼的结晶形式icb-2的制备
[0173]
将盐酸埃克替尼形式r(145g)悬浮在0.1n hcl(3l)中，将所得浆液在40℃下搅拌20小时。将固体过滤并干燥，以得到标题化合物。