一种高纯度Relugolix关键中间体的制备方法及应用与流程

一种高纯度relugolix关键中间体的制备方法及应用
技术领域
1.本发明属于有机合成和原料药的制备技术领域，具体地说是涉及一种高纯度relugolix关键中间体的制备方法及应用。


背景技术：

2.瑞卢戈利(relugolix)的化学名称是：n-[4-[1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-n'-甲氧基脲，该化合物是由日本武田公司研发的促性腺激素释放激素拮抗剂(gnrh)，于2018年在日本上市，是一种小分子促性腺激素释放素(gnrh)受体拮抗剂，有潜力用于子宫纤维瘤、子宫内膜异位、前列腺癌等适应症。
[0003]
其化学结构如下所示：
[0004][0005]
武田制药通过一系列在日本进行的临床iii期研究，对比了relugolix与leuprorelin(亮丙瑞林)治疗月经过多的子宫纤维化的安全性和有效性，以及上述两个药物在治疗与子宫纤维化有关的疼痛症状上的安全性和有效性，最终证实了relugolix用于子宫纤维瘤的的安全性和有效性。随着销售额的不断上升，原料药瑞卢戈利的需求量也不断上升，因此对于原料药制备工艺的要求也越来越高。目前瑞卢戈利的制备工艺仍然存在路线长，成本高，环境不友好，质量不稳定等一系列问题。故对瑞卢戈利的制备工艺进行优化和改进具有确实的必要性。
[0006]
中国专利cn 112745304 a公开了一种relugolix的制备方法及中间体化合物，瑞卢戈利(relugolix)关键中间体2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-胺基苯基)噻吩-3-甲酸酯类化合物的制备方法中使用钯金属催化剂，其合成路线如下：
[0007][0008]
目前工艺主要存在如下几方面问题：1)由于使用的钯催化剂用量较大(5～10％)，随着金属钯价格上涨，提高了生产的成本，而且在加氢的时候产品很容易变黑，增加了处理
的难度，还会导致金属钯的残留；2)加氢还原时容易产生难除的脱氟杂质，同时现有的液相分析方法中很难将该杂质进行分离，并且在后续步骤中较难除去，有较大的质量隐患；3)微量的脱氟杂质会影响后续氨基的纯度，影响成盐质量，造成氨基物一盐酸盐、二盐酸盐混合物，不能制备得到高纯度的relugolix关键中间体的二盐酸盐。


技术实现要素：

[0009]
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种高纯度relugolix关键中间体的制备方法及应用，本发明通过制备环境友好型的催化剂，开发高效催化氢化技术，发展制备高纯度瑞卢戈利关键中间体2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-胺基苯基)噻吩-3-甲酸酯类化合物。
[0010]
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：
[0011]
一种高纯度relugolix关键中间体的制备方法，包括下述步骤：
[0012]
(1)壳聚糖与钯盐、及其他金属盐形成配合物，再经水热反应制备得到钯系双金属生物质负载催化剂；
[0013]
(2)取结构式如(i)所示的化合物a、钯系双金属生物质负载催化剂于反应釜中，加入溶剂，将体系置换成氮气氛围；
[0014][0015]
(3)通入氢气，将体系置换成氢气氛围，在0～60℃的温度条件下搅拌3～12h，反应结束后经后处理(过滤，旋干溶剂)得到结构式如(ii)所示的白色固体化合物b，即为relugolix关键中间体。
[0016]
合成路线为：
[0017][0018]
作为优选，白色固体中脱氟杂质小于0.01％。
[0019]
本发明所涉及到的试剂的纯度级别为化学纯(cp)以上，钯盐和壳聚糖购自百灵威科技有限公司。
[0020]
作为优选，所述钯盐为氯化钯、醋酸钯、溴化钯、硝酸钯中的任一种，更为优选为醋酸钯；所述其他金属盐为镍盐、铜盐、或钴盐，所述镍盐为氯化镍、醋酸镍、溴化镍、氢氧化镍中的任一种，更为优选为醋酸镍；所述铜盐为氯化铜、醋酸铜、溴化铜、硫酸铜、氟化铜中的
任一种；所述钴盐为氯化钴、醋酸钴、溴化钴、氢氧化钴中的任一种。
[0021]
作为优选，壳聚糖、其他金属盐、钯盐的摩尔比为50：1：0.1～1：1：0.1，更为优选为30：1：0.1，水热反应温度为50～80℃，更为优选为70℃。
[0022]
作为优选，钯系双金属生物质负载催化剂的制备步骤为：
[0023]
(a)在四口烧瓶中，加入醋酸镍、醋酸钯、乙醇溶剂，缓慢加入壳聚糖，体系升温至70℃，反应20小时；冷却至室温，过滤除去乙醇，滤饼用乙醇漂洗3次，固体放入真空干燥箱60℃烘干12小时；
[0024]
(b)将干燥的样品均匀转移到瓷舟中，然后放入管式炉中；将管式炉抽真空，然后用氮气冲洗半小时；保持氮气在管式炉中的流通，将管式炉以2℃/min的温度梯度加热至450～750℃，并在氮气气氛中保持2小时；之后，将管式炉冷却至室温；得到不同温度下的钯系双金属生物质负载催化剂。
[0025]
制备的催化剂在室温下储存在带螺旋盖的小瓶中，没有任何特殊的空气保护，将该催化剂命名为ni-pd@cs-(450,550,650,750)。
[0026]
作为优选，步骤(2)中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙醋、苯、甲苯中的任一种或两种以上的任意组合；r为乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基中的任一种。
[0027]
作为优选，钯系双金属生物质负载催化剂与化合物a重量比为0.001～0.01：1。
[0028]
一种上述高纯度relugolix关键中间体用于制备2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-胺基苯基)噻吩-3-甲酸酯类二盐酸盐的应用。
[0029]
作为优选，取化合物b，加入有机溶剂中搅拌溶解，控温0～40℃加入氯化氢气体或氯化氢溶液，加入完毕，保温0～40℃搅拌1～3h，过滤，洗涤，50℃减压烘干，得到类白色固体。
[0030][0031]
作为优选，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、二氧六环、乙酸乙醋、苯、甲苯中的任一种或两种以上的任意组合；所述氯化氢溶液为氯化氢甲醇、氯化氢乙酸乙酯、氯化氢二氧六环溶液中的任一种或两种以上的任意组合。
[0032]
与现有技术相比，本发明具有的有益效果在于：
[0033]
1.具有催化剂活性高、稳定性好、活性组分分散度高、使用寿命长、可重复使用多次、流程短、操作简单、反应容易控制、设备要求简单等优点；
[0034]
2.制备得到relugolix关键中间体2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-胺基苯基)噻吩-3-甲酸酯类化合物纯度高、稳定性好。
附图说明
[0035]
图1为本发明的合成路线图。
具体实施方式
[0036]
下面结合具体实施例对发明作进一步说明，但发明的保护范围并不限于此。本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或者替换均应属于本发明所要求的保护范围。
[0037]
实施例1
[0038]
本发明的合成路线如图1所示，壳聚糖与钯盐、镍盐形成配合物，再经水热反应制备得到钯系双金属生物质负载催化剂；用溶剂溶解原料a，加入催化剂，催化剂与原料的重量比为0.1～1％，通入氢气，升温至在0～60℃的温度条件下搅拌3～12h，中控反应，结束后过滤，旋干溶剂，得到白色固体。
[0039]
钯系双金属生物质负载催化剂的制备
[0040]
在四口烧瓶中，加入醋酸镍、醋酸钯、乙醇溶剂，缓慢加入壳聚糖，其中，壳聚糖、醋酸镍、醋酸钯的摩尔比为30：1：0.1，体系升温至70℃，反应20小时。冷却至室温，过滤除去乙醇，滤饼用乙醇漂洗3次，固体放入真空干燥箱60℃烘干12小时，将干燥的样品均匀转移到瓷舟中，然后放入管式炉中。将管式炉抽真空，然后用氮气冲洗半小时。保持氮气在管式炉中的流通，将管式炉以2℃/min的温度梯度加热至450℃(550℃、650℃、750℃)，并在氮气气氛中保持2小时。之后，将管式炉冷却至室温。制备的催化剂在室温下储存在带螺旋盖的小瓶中，没有任何特殊的空气保护，将该催化剂命名为ni-pd@cs-450(ni-pd@cs-550、ni-pd@cs-650、ni-pd@cs-750)。
[0041]
relugolix关键中间体的制备
[0042]
称取化合物a(r＝异丙基)100克，催化剂ni-pd@cs-550 0.5克加入到2l氢化釜中，再加入500ml甲醇，将体系置换成氮气氛围，然后，将体系置换成氢气氛围，在室温下搅拌反应3小时，过滤催化剂，用甲醇淋洗，滤液减压浓缩至干，减压干燥后得产物化合物b(r＝异丙基)92.23克，收率98.5％，化学纯度99.6％，其中脱氟杂质为0.008％。1h nmr(500mhz,dmso
d6
)δ8.43(d,j＝8.0hz,1h),8.29(s,1h),8.27(d,j＝5.3hz,1h),7.78(s,1h),7.51(d,j＝6.5hz,2h),7.27
–
7.23(m,1h),7.19
–
7.14(m,2h),6.76(s,1h),4.58(s,2h),3.88(s,3h),3.74(s,3h),2.89(t,j＝6.7hz,2h),2.63(s,3h),2.36(t,j＝6.7hz,2h),2.17(s,6h).
[0043]
实施例2
[0044]
将实施例1中的化合物b(r＝异丙基)100克加入0.5l乙酸乙酯搅拌溶清，控温20℃搅拌下滴加入0.5l 4m氯化氢二氧六环溶液，随着滴加一半后有大量晶体析出，滴加完毕，保温20℃搅拌3h，过滤，用少量二氧六环洗涤，再用乙酸乙酯淋洗，再用正庚烷洗涤，50℃减压烘干，得到类白色固体(化合物d)，易吸湿，快速装袋称重为103g，收率为91％，hplc纯度99.7％，其中脱氟杂质为0.007％。
[0045]
实施例3
[0046]
将实施例1中的氢化产物100克加入0.5l乙腈搅拌溶清，控温20℃搅拌下滴加入0.5l 4m氯化氢乙酸乙酯溶液，随着滴加一半后有大量晶体析出，滴加完毕，保温20℃搅拌3h，过滤，用少量乙腈洗涤，再用乙酸乙酯淋洗，再用正庚烷洗涤，50℃减压烘干，得到类白
色固体，易吸湿，快速装袋称重为104g，收率为92％，hplc纯度99.6％，其中脱氟杂质为0.005％。
[0047]
实施例4
[0048]
在实施例1催化条件下，催化剂可以循环使用5次，催化效果没有明显下降，具体如表1所示：
[0049]
表1
[0050][0051]
实施例5
[0052]
将实施例1中的氢化产物100克加入0.5l乙腈搅拌溶清，控温20℃搅拌下滴加入0.5l 4m氯化氢二氧六环溶液，随着滴加一半后有大量晶体析出，滴加完毕，保温20℃搅拌3h，过滤，用少量乙腈洗涤，再用二氧六环淋洗，再用正庚烷洗涤，50℃减压烘干，得到类白色固体，易吸湿，快速装袋称重为105g，收率为93％，hplc纯度99.6％，其中脱氟杂质为0.004％。
[0053]
实施例6
[0054]
将实施例1中的氢化产物100克加入0.5l二氧六环搅拌溶清，控温20℃搅拌下滴加入0.5l 4m氯化氢二氧六环溶液，随着滴加一半后有大量晶体析出，滴加完毕，保温20℃搅拌3h，过滤，用少量乙腈洗涤，再用二氧六环淋洗，再用正庚烷洗涤，50℃减压烘干，得到类白色固体，易吸湿，快速装袋称重为108g，收率为95％，hplc纯度99.7％，其中脱氟杂质为0.005％。
[0055]
实施例7
[0056]
将实施例1中的化合物b(氢化产物)100克加入0.5l乙酸乙酯搅拌溶清，控温20℃搅拌下滴加入0.5l 4m氯化氢乙酸乙酯溶液，随着滴加一半后有大量晶体析出，滴加完毕，保温20℃搅拌3h，过滤，用少量乙酸乙酯洗涤，再用乙酸乙酯淋洗，再用正庚烷洗涤，50℃减压烘干，得到类白色固体(化合物d)，易吸湿，快速装袋称重为105g，收率为93％，hplc纯度99.8％，其中脱氟杂质为0.003％
[0057]
本发明制备得到的relugolix关键中间体2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-胺基苯基)噻吩-3-甲酸酯类化合物纯度高，脱氟杂质小，易于制备得到对应高纯度的盐酸盐，本发明制备得到的relugolix关键中间体在放置1年后测纯度和相关杂质无明显变化。
[0058]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技
术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。