一种莫那比拉韦的合成方法与流程

1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种莫那比拉韦的合成方法。
技术背景
2.莫那比拉韦(eidd-2801，mk-4482)是一种由美国药业巨头默沙东研发的一种小分子胞苷类抗病毒药物，具有广谱的抗病毒活性对抗sars-cov-2、mers-cov、sars-cov和covid-19的病原体。因为口服药物使用方便，既可以作为预防用药，也适用于门诊病人和住院病人，其结构式如下：
[0003][0004]
目前莫那比拉韦的主要合成路线为专利wo2019113462，wo2019173602报道的化合物合成路线如下：
[0005][0006]
此步路线中，使用约18.8倍质量比的甲酸，后处理需要把大大过量的甲酸浓缩出去；另外专利cn112552288a中提到了可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、hcl中的一种，但是其案例中仍是使用4倍质量比的甲酸，后处理仍是需要浓缩过量的甲酸；
[0007]
在实验室阶段甲酸投料量相对少，浓缩甲酸时间较短，但在生产中投料量大，浓缩甲酸时间长，且在浓缩过程中，主产物减少，杂质a、杂质b逐渐增大，另外反应中也有杂质c 的生成，副产物较多给产品的纯化带来一定的困难，需要多次纯化才可以得到高纯度产品，总的收率也降低。此外，随着生产批量的放大，浓缩甲酸不仅时间长，而且对设备的要求也越来越高。
[0008]
专利in202141011933中公开了采用盐酸或三氟乙酸脱缩醛，重复此工艺，发现原料剩余较多，且由于采用过量的强酸，导致杂质c较大。
[0009]
所述的杂质a、杂质b、杂质c的结构如下：
[0010][0011]
因此，在该脱缩醛制备步骤中，使用远远过量的甲酸、乙酸等弱酸，不仅产生杂质a、杂质b，而且在大生产中长时间的浓缩甲酸时，杂质a和b会有明显的放大效应；使用盐酸、三氟乙酸等强酸，虽然未有杂质a、杂质b生产，但是由于酸性强，产品水解较快，导致杂质c较大，收率低。


技术实现要素：

[0012]
本发明为解决上述问题，提供了一种莫那比拉韦的合成方法，采用混酸，避开了浓缩甲酸、乙酸等，并通过控制强酸的用量进而控制杂质c的水解大小，该方法反应时间短，产生的杂质大大减少，主产物产率高，操作简便，更易于工业化生产及得到高纯度的产品。
[0013]
本发明提供的莫那比拉韦的合成方法具体包括如下步骤：
[0014][0015]
向反应瓶中加入莫那比拉韦中间体ⅳ和水、盐酸、甲酸，升温至50～75℃反应，优选 70～75℃，反应完全后，降温至室温，加入碱及有机溶剂i萃取，水相用有机溶剂i萃取，有机相经水洗涤，将有机相浓缩得粗品，粗品加入有机溶剂ii升温结晶，降温至室温，过滤，湿品真空干燥后得到成品莫那比拉韦。
[0016]
在一些实施方案中，所述碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸氢钠中的一种；
[0017]
在一些实施方案中，所述有机溶剂i选自二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，醋酸异丙酯和2-甲基四氢呋喃中的一种；
[0018]
在一些实施方案中，所述有机溶剂ii选自无水乙醇，乙醇和异丙醇中的一种。
[0019]
在一些实施方案中，中间体ⅳ∶水∶盐酸：甲酸的质量比为1∶(1～10)∶(0.10～0.26)∶(0.12～0.25)，优选1∶3：0.10∶0.25。
[0020]
在一些实施方案中，水洗涤的次数为3～10次，优选4次；
[0021]
本发明中莫那比拉韦中间体ⅳ以尿苷为起始原料，先经丙酮叉保护双羟基，然后与异丁酸酐完成酯化反应，经缩合，再与羟胺反应得到的。
[0022]
有益效果：与现有技术相比，本发明提供的莫那比拉韦的合成方法，物料使用量少，反应时间短，产率高，产品纯度高，对设备要求低，操作简单，更易于工业化生产。
附图说明
[0023]
图1为实施例1中控取样检测hplc图谱；
[0024]
图2为实施例1浓缩后取样检测hplc图谱；
[0025]
图3为实施例1一次精制后取样检测hplc图谱；
[0026]
图4为实施例1二次精制后取样检测hplc图谱；
[0027]
图5为实施例2中控取样检测hplc图谱；
[0028]
图6为实施例3中控取样检测hplc图谱；
[0029]
图7为实施例4中控取样检测hplc图谱；
[0030]
图8为实施例5反应1取样检测hplc图谱；
[0031]
图9为实施例5反应2取样检测hplc图谱；
[0032]
图10为实施例5反应3取样检测hplc图谱；
[0033]
图11为实施例5反应4取样检测hplc图谱；
[0034]
图12为实施例5反应5取样检测hplc图谱；
[0035]
图13为实施例5反应6取样检测hplc图谱；
[0036]
图14为实施例5反应7取样检测hplc图谱；
[0037]
图15为实例6中控取样检测hplc图谱；
[0038]
图16为实例6成品取样检测hplc图谱；
具体实施方式
[0039]
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
[0040]
实施例1
[0041]
向反应釜中加入50kg莫那比拉韦中间体ⅳ，50kg纯化水，开启搅拌，加入250kg无水甲酸，升温至50～60℃反应至完全，取样检测，浓缩甲酸，取样检测；向浓缩物中抽入250kg 异丙醇，升温至溶清，降温，离心，干燥得到30.70kg莫那比拉韦第一次精制品，纯度89.93％。向反应釜中加入30.70kg莫那比拉韦第一次精制品，抽入250kg异丙醇，升温至体系溶清，降温析出，离心，湿品干燥得到27.42kg莫那比拉韦第二次精制品，纯度98.95％，收率61.50％。
[0042]
实验中我们发现，莫那比拉韦杂质a、杂质b在浓缩此过程中，明显变大，一次精制后纯度较低，需要二次精制；随着生产批量的放大，浓缩甲酸对设备和浓缩时间有着越来越高的要求，对产品质量也存在风险。
[0043]
实施例2
[0044]
向反应瓶中加入10g莫那比拉韦中间体ⅳ、25g 20％氯化氢乙醇溶液，开启搅拌，升温至 50～55℃，50～55℃反应3小时，取样检测发现无杂质a、杂质b的生成，但是中间体ⅳ原料剩余较多，此时杂质c较大，无明显优势。
[0045]
实施例3
[0046]
向反应瓶中加入10g莫那比拉韦中间体ⅳ、30g水，开启搅拌，加入10g三氟乙酸，升温至50～55℃，50～55℃反应3小时，取样检测发现无杂质a、杂质b的生成，但是中间体ⅳ原料剩余较多，且杂质c较大，无明显优势。
[0047]
实施例4
[0048]
向反应瓶中加入10g莫那比拉韦中间体ⅳ、30g水，开启搅拌，加入3g硫酸氢钾，升温至50～55℃，50～55℃反应3小时，中控取样检测发现无杂质a、杂质b的生成，但是中间体ⅳ原料剩余略多，且杂质c较大。
[0049]
表一：实施例1-4的检测数据(各组份的峰面积[mau*s]百分比)，各取样点检测结果见图1～图7。
[0050]
取样点杂质c莫那比拉韦杂质a+杂质b中间体ⅳ实例1中控0.4486.659.692.80实例1浓缩后0.1269.3023.613.71实例1一次精制0.2190.165.623.07实例1二次精制0.0599.280.260.41实例2中控13.5962.140.0023.80实例3中控7.8255.770.0034.95实例4中控13.6178.910.005.25
[0051]
实施例5
[0052]
向反应瓶中加入莫那比拉韦中间体ⅳ、水、盐酸、甲酸，开启搅拌，升温至一定温度，在该温度下反应1-2h，取样检测，具体投料量及反应温度按下表设置：
[0053]
表二：投料量、反应温度对反应的影响，各反应取样检测结果见图8～图14。
[0054][0055]
从上表发现，中间体ⅳ∶盐酸∶甲酸∶水为1∶0.10∶0.25∶3，反应温度为70-75℃时，反应液中，莫那比拉韦组份最高，因此生产选择此反应条件进行放大验证；
[0056]
实施例6
[0057]
向反应釜中加入50kg莫那比拉韦中间体ⅳ和150kg水，开启搅拌，加入5kg盐酸、12.5kg 甲酸，升温至70～75℃，70～75℃反应1h，取样检测，降温，加入40.67kg碳酸氢钾、200kg2-甲基四氢呋喃萃取，水相用200kg 2-甲基四氢呋喃萃取，有机相用水洗涤4次，每次50kg 水，浓缩，加入250kg异丙醇，升温至溶清，降温，离心，湿品干燥得到37.11kg莫那比拉韦成品，纯度99.93％，收率83.26％。
[0058]
实验中我们发现，中控无杂质a、杂质b的生成，中间体ⅳ原料剩余较少，此时杂质c 为8.25％，但是杂质c有较好的水溶性，通过水洗涤可以去除，一次精制后得到的产品符合质量标准。取样检测结果见图15～图16。