药用微晶纤维素制备方法与流程

1.本发明涉及药用微晶纤维素制备方法，属于医疗技术领域。


背景技术：

2.微晶纤维素是由天然纤维素经特殊工艺制备的特种功能纤维素产品，具有结晶度高、流动性好、粘合性强、吸水润胀和易变形性等特性，在医药行业中被用作片剂的粘合剂、崩解剂和赋形剂，是全世界最主要的医药辅料之一。
3.国内有许多企业可以生产微晶纤维素，但是在纤维素纯化过程中需要用到离子交换技术，现有的离子交换技术效率低下，杂质含量大，部分杂质残留在在后期结晶产品中，由于杂质的存在，导致在结晶过程中杂质影响了晶体形成，产品晶粒大小不一，导致产品存在形态可调控性差、流动性低、结晶度低、产品性能单一的缺点，使得国内高端药用微晶纤维素产品被日本旭化成株式会社、美国fmc公司、德国jrs公司等国际公司垄断。而且，现有的离子交换技术可重复利用效果差，导致极大地资源浪费，同时使生产成本始终维持在一个较高的水平。为此，开发新型的离子交换技术，用于制备高性能药用微晶纤维素，对于攻克纤维素酸水解制备微晶纤维素过程中的关键微观结构形态、粒径和流动性调控技术，改善产品性能，具有重要意义。


技术实现要素：

4.本发明所要解决的技术问题在于克服离子交换技术效率低下，杂质含量大，部分杂质残留在在后期结晶产品中，由于杂质的存在，导致在结晶过程中杂质影响了晶体形成，产品晶粒大小不一，导致产品存在形态可调控性差、流动性低、结晶度低、产品性能单一。
5.为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案为：药用微晶纤维素制备方法，离子交换中树脂采用复合离子交换树脂，所述复合离子交换树脂按照以下步骤制得将氯甲基化聚苯乙烯树脂在无水乙醇中溶胀8h，加入三(2～氨基乙基)胺，升温至60℃，保温反应24h，降至室温，洗涤，得产品a；将产品a加入到四口烧瓶中，将四口烧瓶放入冰水浴中，向四口烧瓶中滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温至60℃进行反应，保温10h，降至室温，水洗，过滤，得产品b；将产品b加入到乙醇中，浸泡12h，过滤，得复合离子交换树脂；产品b和乙醇的质量比为1:10～50;氯甲基化聚苯乙烯树脂和无水乙醇的质量比为1:15～40；氯甲基化聚苯乙烯树脂和(2～氨基乙基)胺的摩尔比是1:3～4。
6.按照以下步骤进行1）水解：将纤维素加入到醋酸水溶液中，升温至50℃～80℃进行水解2～6小时，得到反应液；2）稀释：向反应液中加入纯化水进行稀释，得到稀释反应液；
3）离子交换：向稀释反应液中加入复合离子交换树脂进行离子交换，调节反应液ph至7～8，搅拌，得到搅拌后反应液；4）分离：将搅拌后反应液经过筛网过筛分离出树脂和浆液，用纯化水淋洗树脂，洗出树脂上残留的浆液，得洗脱液，将洗脱液和浆液合并，得所有浆液；5）后处理：将所有浆液经离心机离心，所得滤饼经干燥、粉碎和过筛，得到药用微晶纤维素。
7.所述步骤1）中所述酸溶液质量浓度是3%～15%；纤维素和醋酸水溶液的质量比是1:10～20。
8.步骤2）中纯化水的加入的质量为纤维素质量的10～20倍。
9.步骤3）中复合离子交换树脂加入的质量为纤维素质量的1～5倍。
10.与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下有益效果：本技术制备的微晶纤维素结晶度高、流动性好、具有很好的粘合性、吸水润胀和易变形性。
具体实施方式
11.应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
12.实施例1药用微晶纤维素制备方法，离子交换中树脂采用复合离子交换树脂，所述复合离子交换树脂按照以下步骤制得将氯甲基化聚苯乙烯树脂在无水乙醇中溶胀8h，加入三(2～氨基乙基)胺，升温至60℃，保温反应24h，降至室温，洗涤，得产品a；将产品a加入到四口烧瓶中，将四口烧瓶放入冰水浴中，向四口烧瓶中滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温至60℃进行反应，保温10h，降至室温，水洗，过滤，得产品b；将产品b加入到乙醇中，浸泡12h，过滤，得复合离子交换树脂；产品b和乙醇的质量比为1:30;氯甲基化聚苯乙烯树脂和无水乙醇的质量比为1:20；氯甲基化聚苯乙烯树脂和(2～氨基乙基)胺的摩尔比是1:3。
13.药用微晶纤维素的制备方法，按照以下步骤进行1）水解：将纤维素加入到醋酸水溶液中，升温至60℃进行水解4小时，得到反应液；2）稀释：向反应液中加入纯化水进行稀释，得到稀释反应液；3）离子交换：向稀释反应液中加入复合离子交换树脂进行离子交换，调节反应液ph至7.5，搅拌，得到搅拌后反应液；4）分离：将搅拌后反应液经过筛网过筛分离出树脂和浆液，用纯化水淋洗树脂，洗出树脂上残留的浆液，得洗脱液，将洗脱液和浆液合并，得所有浆液；5）后处理：将所有浆液经离心机离心，所得滤饼经干燥、粉碎和过筛，得到药用微晶纤维素。
14.所述步骤1）中所述酸溶液质量浓度是4%；纤维素和醋酸水溶液的质量比是1:12。
15.步骤2）中纯化水的加入的质量为纤维素质量的15倍。
16.步骤3）中复合离子交换树脂加入的质量为纤维素质量的3倍。
17.检验日期：2021年3月1日检验依据：《中国药典》2020版四部，检测结果具体见表1表1实施例2药用微晶纤维素制备方法，离子交换中树脂采用复合离子交换树脂，所述复合离子交换树脂按照以下步骤制得将氯甲基化聚苯乙烯树脂在无水乙醇中溶胀8h，加入三(2～氨基乙基)胺，升温至60℃，保温反应24h，降至室温，洗涤，得产品a；将产品a加入到四口烧瓶中，将四口烧瓶放入冰水浴中，向四口烧瓶中滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温至60℃进行反应，保温10h，降至室温，水洗，过滤，得产品b；将产品b加入到乙醇中，浸泡12h，过滤，得复合离子交换树脂；产品b和乙醇的质量比为1:15;氯甲基化聚苯乙烯树脂和无水乙醇的质量比为1:25；氯甲基化聚苯乙烯树脂和(2～氨基乙基)胺的摩尔比是1:3.5。
18.药用微晶纤维素的制备方法，按照以下步骤进行1）水解：将纤维素加入到醋酸水溶液中，升温至60℃进行水解4小时，得到反应液；
2）稀释：向反应液中加入纯化水进行稀释，得到稀释反应液；3）离子交换：向稀释反应液中加入复合离子交换树脂进行离子交换，调节反应液ph至7.6，搅拌，得到搅拌后反应液；4）分离：将搅拌后反应液经过筛网过筛分离出树脂和浆液，用纯化水淋洗树脂，洗出树脂上残留的浆液，得洗脱液，将洗脱液和浆液合并，得所有浆液；5）后处理：将所有浆液经离心机离心，所得滤饼经干燥、粉碎和过筛，得到药用微晶纤维素。
19.所述步骤1）中所述酸溶液质量浓度是6%；纤维素和醋酸水溶液的质量比是1:16。
20.步骤2）中纯化水的加入的质量为纤维素质量的15倍。
21.步骤3）中复合离子交换树脂加入的质量为纤维素质量的2倍。
22.检验日期：2021年4月27日检验依据：《中国药典》2020版四部，检测结果具体见表2表2实施例3药用微晶纤维素制备方法，离子交换中树脂采用复合离子交换树脂，所述复合离子交换树脂按照以下步骤制得将氯甲基化聚苯乙烯树脂在无水乙醇中溶胀8h，加入三(2～氨基乙基)胺，升温至60℃，保温反应24h，降至室温，洗涤，得产品a；
将产品a加入到四口烧瓶中，将四口烧瓶放入冰水浴中，向四口烧瓶中滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温至60℃进行反应，保温10h，降至室温，水洗，过滤，得产品b；将产品b加入到乙醇中，浸泡12h，过滤，得复合离子交换树脂；产品b和乙醇的质量比为1:20;氯甲基化聚苯乙烯树脂和无水乙醇的质量比为1:18；氯甲基化聚苯乙烯树脂和(2～氨基乙基)胺的摩尔比是1:3.2。
23.药用微晶纤维素的制备方法，按照以下步骤进行1）水解：将纤维素加入到醋酸水溶液中，升温至70℃进行水解5小时，得到反应液；2）稀释：向反应液中加入纯化水进行稀释，得到稀释反应液；3）离子交换：向稀释反应液中加入复合离子交换树脂进行离子交换，调节反应液ph至7.6，搅拌，得到搅拌后反应液；4）分离：将搅拌后反应液经过筛网过筛分离出树脂和浆液，用纯化水淋洗树脂，洗出树脂上残留的浆液，得洗脱液，将洗脱液和浆液合并，得所有浆液；5）后处理：将所有浆液经离心机离心，所得滤饼经干燥、粉碎和过筛，得到药用微晶纤维素。
24.所述步骤1）中所述酸溶液质量浓度是3%～15%；纤维素和醋酸水溶液的质量比是1:14。
25.步骤2）中纯化水的加入的质量为纤维素质量的12倍。
26.步骤3）中复合离子交换树脂加入的质量为纤维素质量的2倍。