1.本发明涉及医药合成技术领域，具体而言，涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法。
背景技术：
2.富马酸替诺福韦二吡呋酯其化学名称为：9-[(r)-2-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]-丙基]腺嘌呤富马酸盐(1：1)(分子式：c
19h30
n5o
10
p
·
c4h4o4，分子量：635.52)是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，以与核苷类逆转录酶抑制剂类似的方法抑制逆转录酶，从而具有潜在的抗hiv－1的活性。本品的活性成分替诺福韦双磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入dna中终止dna链。在体外，本品可有效对抗多种病毒，包括那些对核苷类逆转录酶抑制剂耐药的毒株。适用于其它抗逆转录病毒药物合用，治疗hiv-1感染。
[0003]
目前制备富马酸替诺福韦二吡呋酯的工艺存在如下缺陷：
[0004]
tdf成酯料液水解后不析晶，将有机相浓缩后直接成盐，产物中的tdf单酯和tdf二聚体含量高，有机溶剂n-甲基吡咯烷酮和氯甲基异丙基碳酸酯残留难以去除，物料成盐不充分，产物收率低。
[0005]
鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
[0006]
本发明的目的在于提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其通过低温下充分压滤以压出高沸点溶剂和母液杂质，有效减少最终产物中杂质tdf单脂的含量，提升产物的纯度。
[0007]
本发明是这样实现的：
[0008]
第一方面，本发明提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其包括如下步骤：
[0009]
成酯反应：在惰性气体保护下，n-甲基吡咯烷酮、替诺福韦、四丁基溴化铵、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸混合进行成酯反应，获得成酯反应液；
[0010]
水解压滤：将所述成酯反应液进行水解后，对水解液于0-5.0℃下以2.0-3.5mpa的压力进行压滤以压出高沸点溶剂和母液杂质，分离获得的固体用有机溶剂进行萃取，收集有机相，去除所述有机相中的所述有机溶剂，得到油状物；将所述油状物与环己烷进行复溶，接着对复溶液进行固液分离并收集固体得到成酯物料；
[0011]
成盐反应：将所述成酯物料、异丙醇和富马酸混合反应获得富马酸替诺福韦二吡呋酯。
[0012]
本发明具有以下有益效果：
[0013]
本技术提供的富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其通过在成酯反应之后，对成酯反应液进行水解并充分压滤，可以将成酯反应液中的高沸点溶剂(例如n-甲基吡
咯烷酮)和母液杂质(例如tdf单酯/二聚体)等压出，从而有效减小分离后的固体中的粘稠度，随后再对分离获得的固体进行萃取，可以进一步分离不溶于有机溶剂的杂质，随后将油状物用环己烷进行溶解，可以进一步进行分离，本技术中选择固体作为成酯物料，而非直接用油状物作为成酯物料进行后续的成盐反应，可以提升进入成盐反应的物质的纯度，进一步提升最终产物的纯度。
具体实施方式
[0014]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0015]
本技术提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其包括如下步骤：
[0016]
(1)成酯反应。
[0017]
在惰性气体保护下，n-甲基吡咯烷酮、替诺福韦、四丁基溴化铵、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸混合进行成酯反应，获得成酯反应液。
[0018]
n-甲基吡咯烷酮、替诺福韦、四丁基溴化铵、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸混合的方式有多种，本技术中采用先将n-甲基吡咯烷酮、替诺福韦和四丁基溴化铵混合均匀，并依次滴加三乙胺和氯甲基异丙基碳酸的方式进行混合，滴加三乙胺后，于室温下搅拌25-35min，再将反应体系升温至40-45℃，接着滴加氯甲基异丙基碳酸。采用这样的混合方式可以使三乙胺和氯甲基异丙基碳酸在滴加的过程中缓慢进行反应，成酯更充分。具体地，n-甲基吡咯烷酮、替诺福韦、四丁基溴化铵、三乙胺和氯甲基异丙基碳酸的质量比为400-500:120-170:50-60:120-170：350-380；
[0019]
滴加完成后，保持反应体系的温度为40-45℃，保温搅拌3.5-5.5小时，反应3.5小时后取样qc进行hplc检测反应终点，要求料液内tdf单酯不应超过10％，如反应不完全，釜内料液继续保温反应，每小时送检一次，直至反应完全，反应完全后，降温至15-20℃；
[0020]
优选地，氯化钠水溶液的温度保持在0-5℃。
[0021]
(2)水解压滤。
[0022]
将成酯反应液进行水解后，对水解液于0-5.0℃下以2.0-3.5mpa的压力进行压滤以压出高沸点溶剂和母液杂质，分离获得的固体用有机溶剂进行萃取，收集有机相，去除有机相中的有机溶剂，得到油状物；将油状物与环己烷进行复溶，接着对复溶液进行固液分离并收集固体得到成酯物料；
[0023]
本技术中，采用氯化钠水溶液对成酯反应液进行水解，其中，氯化钠水溶液是通过将氯化钠添加至水中混合获得的，本技术中的氯化钠水溶液的温度保持在0-5℃。
[0024]
本技术通过将水解液置于六合一压滤器中进行第一次压滤至无滤液后，向滤饼中加水并开启搅拌器打散滤饼，再次进行第二次压滤至无滤液被压出为止；本技术创新性的采用六合一压滤器对水解液进行压滤，该六合一压滤器为现有技术，其生产厂家为菲力化学工程(上海)有限公司，该六合一压滤器的具体结构请参阅专利申请号为：201810356780.1，发明名称为“六合一压滤器”的专利申请。本技术不对其结构进行具体描述，仅对其可以实现的功能以及与本技术的工艺相结合的地方进行阐述。由于六合一压滤
器使用的液压进行压滤，替代离心机以及三合一压滤器不适用的产品使用。六合一压滤器属于密闭设备，主要作用是替代离心机和烘箱的作用，解决环保问题的同时，安全性能也有所增加。本技术采用六合一压滤器用机械压滤得到的产品较干，比较好处理，改善了以往离心机或三合一压滤机固液分离后产品稠度较大，不松散的情况。六合一压滤器可以实现进料，压料，打散，出料、漂洗等自动化控制，从而实现本技术中的对水解液进行进料、压滤、打散、出料等操作，上述操作均在六合一压滤器中进行完成，无需更换其他设备，全自动化操作，操作更为简单，有效的节约了人工成本，改善了操作环境。
[0025]
由于六合一压滤器采用液压进行压滤，其可以保持在低温和高压的条件下进行压滤，物料不容易降解，水解液中的高沸点溶剂(例如n-甲基吡咯烷酮)和母液杂质(例如tdf单酯/二聚体)等在高液压的条件下可以被充分压出，从而有效降低滤饼的杂质含量和高沸点溶剂残留，有利于提升最终产品的纯度和收率。同时不用离心机离心和出料，员工劳动强度降低和操作环境极大改善，物料不会随着离心时间长，温度上升而降解。
[0026]
采用上述六合一压滤器可以充分将水解液进行压滤，分离获得的固体更干，此时再采用有机溶剂对分离获得的固体进行萃取，可以使固体内含有的不溶于有机溶剂的杂质在后续分离中被萃取分离，优选地，本技术中的有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种或多种；有机溶剂可以充分溶解固体内的有效成分(例如：二氯甲烷)，而其他不溶的杂质以沉淀的方式被析出，随后，将萃取后的液体中加水洗涤2-3次，搅拌20-40min，静置20-40min，分层并收集有机层，将有机层继续水洗，分离水层和第一有机相，向水层中加入有机溶剂，搅拌20-40min，静置20-40min并分层，收集第二有机相，合并第一有机相和第二有机相作为有机相。
[0027]
接着向有机相中加入干燥剂进行搅拌干燥6-8h，干燥剂包括无水硫酸钠、无水硫酸镁、硫酸钙中的一种或多种；干燥后的有机相经压滤收集压滤液，减压蒸馏以去除有机溶剂；干燥后的有机相经压滤后，用有机溶剂冲洗用于盛装有机相的容器，冲洗液洗涤滤饼，再次进行压滤以收集滤液，即为油状物。
[0028]
向油状物中加入环己烷，于45-50℃搅拌至油状物完全溶解，料液溶解后控制1.0-2.0小时内降温至8-12℃，在该温度下搅拌4.0-4.5小时，然后降至0-5℃，继续搅拌2.0-2.5小时得到复溶液。环己烷可以实现对油状物进行复溶，有利于再次将油状物中可溶解于环己烷的杂质(例如：tdf单酯/二聚体)进行溶解，随后，将复溶液置于三合一压滤器中，采用环己烷对盛装有复溶液的容器进行冲洗，冲洗液一并置于三合一压滤器中，将料液进行搅拌15-25min后，进行压滤，接着用环己烷冲洗滤饼，浸泡10-20min后再次压滤至干。
[0029]
本技术中，三合一压滤器也是现有技术，市面上生产三合一压滤器的厂家较多，包括青岛帝威精工机电有限公司、温州亚光科技实业有限公司、浙江天晨机械设备制作有限公司，市面上的三合一压滤器的结构基本相似，本技术也不对三合一压滤器的结构进行限定，三合一压滤器主要实现的功能包括固液分离、搅拌、洗涤、干燥、自动出料等功能。三合一压滤器采用气压进行压滤，具体使用的是氮气压滤，替代以前生产所使用的离心机和烘箱，三合一压滤器和离心机相比较，解决了生产上环保的问题，三合一压滤器属于密闭设备，离心机和鼓风烘箱均属于敞开式设备，离心机和鼓风烘箱容易产生尾气不易回收的问题。三合一压滤器的压滤压力较低，约为0.3-0.4mpa；如果在对高黏度的水解液进行压滤时，采用三合一压滤器可能无法充分对水解液进行压滤，压滤获得的产物含湿量高。因此，
本技术中，在第一次对水解液进行压滤时，采用的是六合一压滤器，经六合一压滤器压滤后的固体中含有的高黏度的溶剂以及母液中的杂质已经被充分压出，因此在对后续的稠度不大的复溶液进行压滤时，采用三合一压滤器即可，无需采用六合一压滤器。
[0030]
优选地，在对复溶液进行固液分离后，还包括对收集的固体进行抽真空、减压干燥和烘干处理；其中，对固体进行抽真空包括：将固体在常温下于三合一压滤器的底部进行第一次冷抽，第一次冷抽时不对固体进行搅拌；在第一次冷抽结束后，对固体进行搅拌并转换为于三合一压滤器的上部进行第二次冷抽。本技术中，采用两次冷抽，且两次冷抽反应器内部搅拌运行不同，可以使固体抽真空更完全，有效将固体内含有的水分进一步抽干，接着再升温，打开三合一压滤器的加热进出阀门。通入不得超过40℃的热水，缓慢升温，控制内温不得过40℃进行减压干燥，烘干约5小时后，qc取样检测水分≤0.5％，合格后，获得成酯物料，待转入成盐釜内。
[0031]
(3)成盐反应。
[0032]
将成酯物料、异丙醇和富马酸混合反应获得富马酸替诺福韦二吡呋酯。
[0033]
将成酯物料、异丙醇和富马酸混合的方式有多种，例如三者直接混合或者分步进行混合。本技术示出了一种典型但非限制性的混合方式，本技术中采用先将成酯物料和部分异丙醇混合均匀，接着将剩余的异丙醇和富马酸混合均匀，将剩余异丙醇和富马酸的混合液滴加至成酯物料和部分异丙醇的混合液中，保持温度为45-50℃，滴加完毕，保温搅拌1.5-2.0小时；优选地，成酯物料、部分异丙醇、剩余异丙醇和富马酸的质量比为1：2.2-2.8：1-1.5：0.1-0.3。
[0034]
也即是，本技术采用将富马酸先与异丙醇混合后再滴加的方式，相较于所有组分直接混合本技术可以使得成盐更完全。在成酯物料、异丙醇和富马酸混合反应完成后，还包括对成盐反应液进行固液分离：于0.15-0.20mpa压力下，将成盐反应液进行压滤并过滤，压滤完成后用洗涤用异丙醇对盛装成盐反应液的容器进行冲洗，对冲洗液进行压滤并过滤。
[0035]
将固液分离获得的滤液于4.0-4.5小时内降温至10-15℃，保温搅拌2.0-2.5小时，接着于1.0-1.5小时内继续温度降温至0-5℃，并在该温度下保温搅拌2.0-2.5小时得到析晶液；本技术中采用阶梯式降温，可以获得更佳析晶效果。
[0036]
将析晶液进行初压滤，接着用冲洗用异丙醇对盛装析晶液的容器进行冲洗，对冲洗液一并进行压滤，压滤时保持氮气压力为0.05-0.15mpa，压滤至无滤液产生后再保持氮气压力为0.20-0.25mpa，继续压滤3.5-5.0小时；本技术中通过增加压力的方式使压滤更完全，压滤结束后，继续将固体于室温下，真空度保持-0.085mpa以上，抽湿4.5-5.0小时，可以进一步的将固体中的水分抽出。
[0037]
接着，向抽真空后的滤饼中加入乙酸乙酯，将料液升温至25-35℃，保温搅拌3.5-4.5小时，接着降温至10-15℃，保温搅拌1.5-2.0小时；保温搅拌结束后，将料液中的乙酸乙酯母液压滤出；采用乙酸乙酯进行打浆洗涤，进一步提升最终产品的纯度，并且本技术中先升温，再降温的操作，可以使滤饼中的杂质充分溶解于乙酸乙酯后，后续经压滤而排出。
[0038]
此外，本技术中，在打浆洗涤后的滤饼于不低于0.85mpa的压力下抽真空2-3h，接着升温至不超过35℃，减压干燥7-10h，获得富马酸替诺福韦二吡呋酯。
[0039]
本技术采用上述富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法通过在成酯反应之后，对成酯反应液进行水解并充分压滤，可以将成酯反应液中的高沸点溶剂(例如n-甲基吡咯
烷酮)和母液杂质(例如tdf单酯/二聚体)等压出，从而有效减小分离后的固体中的粘稠度，压滤获得的固体较干，比较好处理，改善了以往离心机或三合一压滤机固液分离后产品稠度较大，不松散的情况。随后再对分离获得的固体进行萃取，可以进一步分离不溶于有机溶剂的杂质，随后将油状物用环己烷进行溶解，可以进一步进行分离，本技术中选择固体作为成酯物料，而非直接用油状物作为成酯物料进行后续的成盐反应，可以提升进入成盐反应的物质的纯度，进一步提升最终产物富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度。
[0040]
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
[0041]
实施例1
[0042]
本实施例提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其包括如下步骤：
[0043]
s1：成酯反应
[0044]
(1)检查成酯反应釜清洗卡是否在清洗周期内，并用纯化水洗净，烘干；本技术中采用两个成酯反应釜同时进行，可以保证在一个成酯反应釜故障或检修时，另一个成酯反应釜可以继续进行生产。
[0045]
(2)往成酯反应釜中抽入450kg的n-甲基吡咯烷酮，氮气保护下，投入pmpa 150kg和55kg的四丁基溴化铵，投料完毕，搅拌15分钟，往高位罐抽入三乙胺150kg。往高位罐抽入320kg的氯甲基异丙基碳酸(cmic)，待滴加；
[0046]
(3)搅拌15分钟后，打开高位罐的底阀，将三乙胺滴入成酯反应釜内，三乙胺滴加完毕，室温下搅拌30分钟，再将釜内料液温度升温至45℃，维持该温度下，打开高位罐底阀，滴入cmic，期间观察釜内反应情况，注意控制好温度；
[0047]
(4)滴加完毕，保持成酯反应釜内的温度45℃，保温搅拌3.5小时，反应3.5小时后取样qc进行hplc检测反应终点，要求料液内tdf单酯不应超过10％。如反应不完全，釜内料液继续保温反应，每小时送检一次，直至反应完全。反应完全后，降温至20℃获得成酯反应液，将成酯反应液抽至高位罐中。
[0048]
s2：水解压滤
[0049]
(1)检查水解反应釜是否清洁。往水解反应釜中加入纯化水1700kg，投入255kg的氯化钠。搅拌至溶解澄清，在搅拌溶解过程中开启水解反应釜的冰盐水进出口阀门，将水解反应釜内的料液温度降温至-5.0℃。打开高位罐底阀，将成酯反应液滴加至反应釜内。成酯反应液在滴加过程中釜内温度应保持在5.0℃；
[0050]
(2)料液滴加完毕，水解反应釜内温度在5.0℃，搅拌13小时后，获得水解液，检查六合一压滤器是否清洁干净，开启六合一压滤器的夹套进、出低温阀，打开反应釜底阀，将水解液转入六合一压滤器，开启液压马达，将上压滤板往下压，六合一压滤器压力控制在3.5mpa，压滤至无滤液后，加入已降温的纯化水300kg后再打散滤饼，滤液抽入母液储罐，再开启上压滤板压滤至无滤液为止，压滤完毕，加入1500kg的二氯甲烷，搅拌溶解，溶解后的料液转入洗涤反应釜。
[0051]
(3)检查洗涤反应釜是否清洁、干净。二氯甲烷料液转入后分别加入450kg纯化水洗涤两次，搅拌30分钟，静置30分钟，分层，下层有机层放入接收罐，两次洗涤水层转回洗涤反应釜，有机相两次洗涤后由接收罐转入干燥反应釜，洗涤过程中釜内料液温度保持在20℃；
[0052]
(4)洗涤完毕，再往洗涤反应釜内水相再加入400kg(约302l)的二氯甲烷，搅拌30分钟，静置30分钟，分层，水层进入污水管，下层有机相放入接收罐后一并转入干燥反应釜；
[0053]
(5)有机相合并完毕，往干燥反应釜投入无水硫酸钠60kg，釜内料液搅拌干燥7.0小时后，打开干燥反应釜底阀，将料液放至六合一压滤器，压滤完毕后，用二氯甲烷40.0kg(约30l)泼洗干燥反应釜的釜壁，接着将泼洗后的液体放至六合一压滤器用于洗涤滤饼，洗涤液一并抽至蒸馏反应釜，滤饼抽拉至干后装入指定废弃塑料袋，待处理；
[0054]
(6)压滤完毕，控制蒸馏反应釜内的料液温度≤45℃，减压蒸馏出二氯甲烷，溶剂收集在接收罐，视盅馏分不明显后再保持此温度下减压拉干，得淡黄色油状物。往油状物中抽入环己烷480kg，釜内料液温度50℃搅拌至油状物完全溶解，料液溶解后控制2.0小时内降温至10℃，在该温度下搅拌4.5小时，然后降至5℃，继续搅拌2.5小时。
[0055]
(7)保温搅拌后将料液放入三合一压滤器内，蒸馏反应釜约用5℃环己烷50l把釜壁冲洗干净，冲洗液放入三合一压滤器内，将料液搅拌20分钟后，一并把母液压滤至环己烷回收釜，压滤时观察管道中视盅无母液流出时，然后通过三合一压滤器自带喷流球加入5℃环己烷100l泼洗滤饼，浸泡15分钟后将母液压滤至干，最终一次把母液尽量压滤干净。
[0056]
(8)物料在常温下冷抽2小时(第1小时冷抽时，不要打开搅拌桨，抽真空从三合一压滤器的底部直接进行抽真空；第2小时冷抽时，打开三合一压滤器的搅拌桨，并转换为上部正常冷抽)后，然后升温，打开三合一机器各加热进出阀门。通入不得过40℃热水，缓慢升温，控制内温不得过40℃进行减压干燥，烘干约5小时后，qc取样检测水分≤0.5％，合格后，物料待转入成盐釜内；重量收率为145-150％，hplc纯度大于98.5％。
[0057]
s3、成盐反应
[0058]
(1)检查成盐反应釜是否清洁、干燥。将干燥合格的tdf-i成酯物料通过气流输送进入成盐反应釜，加入异丙醇(按重量比tdf-i成酯物：异丙醇＝1：2.5)升温50℃搅拌至料液澄清；
[0059]
(2)往配液釜内抽入异丙醇，富马酸(按重量比；异丙醇：富马酸：tdf-i成酯物＝1.1：0.2：1)将釜内温度升温至50℃，保持此温度下搅拌至物料溶解，待成盐反应釜内料液溶解澄清后，把配液釜内富马酸+异丙醇料液料液滴入成盐反应釜内，滴加过程中，成盐反应釜内料液温度应保持50℃，滴加完毕，保温搅拌2.0小时；
[0060]
(3)保温反应结束，往成盐反应釜内通入氮气，打开釜底阀，控制釜内压力在0.20mpa，将料液通过粗压滤器和微孔过滤器压至析晶釜。压滤完毕后往成盐反应釜抽入50kg(约63l)的异丙醇，升温至50℃，洗涤液一并通过粗压滤器和微孔过滤器压至析晶反应釜。料液压滤完毕后，保持氮气吹扫20分钟，确保管道残留液吹扫干净；
[0061]
(4)滤液压毕，打开夹套循环水，将析晶反应釜内料液控制在4.5小时内降温至15℃，并在该温度下保温搅拌2.5小时。降温速率控制在1.5小时，釜内温度继续降温至5℃，并在该温度下保温搅拌2.5小时；
[0062]
(5)放料、压滤：检查三合一压滤器是否干净，将析晶反应釜内已保温好的料液用氮气压入三合一压滤器内，料液压滤完毕，用已降温后的异丙醇20l将反应釜壁冲洗干净，冲洗液一并入三合一压滤器内，料液保持氮气压力0.15mpa，压滤至视盅无滤液产生后再保持氮气压力0.25mpa，压滤5.0小时，压滤结束后，釜内滤饼在室温下，真空度保持-0.085mpa以上，抽湿5.0小时，压滤母液至母液接收罐内；
[0063]
(6)打浆洗涤：滤饼抽湿完毕，往三合一压滤器内加入乙酸乙酯(按重量比；乙酸乙酯：tdf-i成酯物＝5：1)，将料液升温至35℃，保温搅拌4.5小时，降温至15℃，保温搅拌2.0小时；
[0064]
(7)再压滤：保温搅拌结束后，将料液中的乙酸乙酯母液压滤出，乙酸乙酯母液压滤至回收罐内，母液尽量压滤干净；
[0065]
(8)干燥：确认料液已压滤干净，打开真空，抽湿2小时，然后打开三合一压滤器各热水进出阀门，进行缓慢升温操作，控制内温不得过35℃，减压干燥，要求真空度不得低于0.85mpa，干燥8小时以后qc取样检测水分≤0.5％，合格后，物料待经气流粉碎机后进入收集仓；重量收率为90-95％，hplc纯度98.0％-102.0％，单酯含量：《0.3％，替诺福韦二聚体含量：《0.05％。
[0066]
实施例2
[0067]
本实施例提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法，其包括如下步骤：
[0068]
s1：成酯反应
[0069]
(1)检查成酯反应釜清洗卡是否在清洗周期内，并用纯化水洗净，烘干；本技术中采用两个成酯反应釜同时进行，可以保证在一个成酯反应釜故障或检修时，另一个成酯反应釜可以继续进行生产。
[0070]
(2)往成酯反应釜中抽入500kg的n-甲基吡咯烷酮，氮气保护下，投入pmpa-iv 170kg和60kg的四丁基溴化铵，投料完毕，搅拌15分钟，往高位罐抽入三乙胺170kg。往高位罐抽入360kg的氯甲基异丙基碳酸(cmic)，待滴加；
[0071]
(3)搅拌15分钟后，打开高位罐的底阀，将三乙胺滴入成酯反应釜内，三乙胺滴加完毕，室温下搅拌30分钟，再将釜内料液温度升温至40℃，维持该温度下，打开高位罐底阀，滴入cmic，期间观察釜内反应情况，注意控制好温度；
[0072]
(4)滴加完毕，保持成酯反应釜内的温度40℃，保温搅拌5.5小时，反应5.5小时后取样qc进行hplc检测反应终点，要求料液内tdf单酯不应超过10％。如反应不完全，釜内料液继续保温反应，每小时送检一次，直至反应完全。反应完全后，降温至15℃获得成酯反应液，将成酯反应液抽至高位罐中。
[0073]
s2：水解压滤
[0074]
(1)检查水解反应釜是否清洁。往水解反应釜中加入纯化水1700kg，投入255kg的氯化钠。搅拌至溶解澄清，在搅拌溶解过程中开启水解反应釜的冰盐水进出口阀门，将水解反应釜内的料液温度降温至-7.0℃。打开高位罐底阀，将成酯反应液滴加至水解反应釜内。成酯反应液在滴加过程中釜内温度应保持在0℃；
[0075]
(2)料液滴加完毕，水解反应釜内温度在0℃，搅拌12小时后，获得水解液，检查六合一压滤器是否清洁干净，开启六合一压滤器的夹套进、出低温阀，打开反应釜底阀，将水解液转入六合一压滤器，开启液压马达，将上压滤板往下压，六合一压滤器压力控制在2.5mpa，压滤至无滤液后，加入已降温的纯化水300kg后再打散滤饼，滤液抽入母液储罐，再开启上压滤板压滤至无滤液为止，压滤完毕，加入1500kg的二氯甲烷，搅拌溶解，溶解后的料液转入洗涤反应釜。
[0076]
(3)检查洗涤反应釜是否清洁、干净。二氯甲烷料液转入后分别加入450kg纯化水
洗涤两次，搅拌30分钟，静置30分钟，分层，下层有机层放入接收罐，两次洗涤水层转回洗涤反应釜，有机相两次洗涤后由接收罐转入干燥反应釜，洗涤过程中釜内料液温度保持在15℃；
[0077]
(4)洗涤完毕，再往洗涤反应釜内水相再加入400kg(约302l)的二氯甲烷，搅拌20分钟，静置20分钟，分层，水层进入污水管，下层有机相放入接收罐后一并转入干燥反应釜；
[0078]
(5)有机相合并完毕，往干燥反应釜投入无水硫酸钠60kg，釜内料液搅拌干燥8.0小时后，打开干燥反应釜底阀，将料液放至六合一压滤器，压滤完毕后，用二氯甲烷40.0kg(约30l)泼洗干燥反应釜的釜壁，接着将泼洗后的液体放至六合一压滤器用于洗涤滤饼，洗涤液一并抽至蒸馏反应釜滤饼抽拉至干后装入指定废弃塑料袋，待处理；
[0079]
(6)压滤完毕，控制蒸馏反应釜内的料液温度≤45℃，减压蒸馏出二氯甲烷，溶剂收集在接收罐视盅馏分不明显后再保持此温度下减压拉干，得淡黄色油状物。往油状物中抽入环己烷480kg，釜内料液温度45℃搅拌至油状物完全溶解，料液溶解后控制1小时内降温至12℃，在该温度下搅拌4小时，然后降至0℃，继续搅拌2小时。
[0080]
(7)保温搅拌后将料液放入三合一压滤器内，蒸馏反应釜约用0℃环己烷50l把釜壁冲洗干净，冲洗液放入三合一压滤器内，将料液搅拌20分钟后，一并把母液压滤至环己烷回收釜，压滤时观察管道中视盅无母液流出时，然后通过三合一压滤器自带喷流球加入0℃环己烷100l泼洗滤饼，浸泡15分钟后将母液压滤至干，最终一次把母液尽量压滤干净。
[0081]
(8)物料在常温下冷抽2小时(第1小时冷抽时，不要打开搅拌桨，抽真空从三合一压滤器的底部直接进行抽真空；第2小时冷抽时，打开三合一压滤器的搅拌桨，并转换为上部正常冷抽)后，然后升温，打开三合一机器各加热进出阀门。通入不得过40℃热水，缓慢升温，控制内温不得过40℃进行减压干燥，烘干约5小时后，qc取样检测水分≤0.5％，合格后，物料待转入成盐釜内；重量收率为145-150％，hplc纯度大于98.5％。
[0082]
s3、成盐反应
[0083]
(1)检查成盐反应釜是否清洁、干燥。将干燥合格的tdf-i成酯物料通过气流输送进入成盐反应釜，加入异丙醇(按重量比tdf-i成酯物：异丙醇＝1：2.2)升温45℃搅拌至料液澄清；
[0084]
(2)往配液釜内抽入异丙醇，富马酸(按重量比；异丙醇：富马酸：tdf-i成酯物＝1.5：0.3：1)将釜内温度升温至45℃，保持此温度下搅拌至物料溶解，待成盐反应釜内料液溶解澄清后，把配液釜内富马酸+异丙醇料液料液滴入成盐反应釜内，滴加过程中，成盐反应釜内料液温度应保持45℃，滴加完毕，保温搅拌1.5小时；
[0085]
(3)保温反应结束，往成盐反应釜内通入氮气，打开釜底阀，控制釜内压力在0.15mpa，将料液通过粗压滤器和微孔过滤器压至析晶釜。压滤完毕后往成盐反应釜抽入50kg(约63l)的异丙醇，升温至55℃，洗涤液一并通过粗压滤器和微孔过滤器压至析晶釜。料液压滤完毕后，保持氮气吹扫15分钟，确保管道残留液吹扫干净；
[0086]
(4)滤液压毕，打开夹套循环水，将析晶反应釜内料液控制在4.0小时内降温至10℃，并在该温度下保温搅拌2.5小时。降温速率控制在1.5小时，釜内温度继续降温至0℃，并在该温度下保温搅拌2.5小时；
[0087]
(5)放料、压滤：检查三合一压滤器是否干净，将析晶反应釜内已保温好的料液用氮气压入三合一压滤器内，料液压滤完毕，用已降温后的异丙醇20l将反应釜壁冲洗干净，
冲洗液一并入三合一压滤器内，料液保持氮气压力0.05mpa，压滤至视盅无滤液产生后再保持氮气压力0.20mpa，压滤4小时，压滤结束后，釜内滤饼在室温下，真空度保持-0.085mpa以上，抽湿4.5小时，压滤母液至母液接收罐内；
[0088]
(6)打浆洗涤：滤饼抽湿完毕，往三合一压滤器内加入乙酸乙酯(按重量比；乙酸乙酯：tdf-i成酯物＝5：1)，将料液升温至25℃，保温搅拌4小时，降温至10℃，保温搅拌1.5小时；
[0089]
(7)再压滤：保温搅拌结束后，将料液中的乙酸乙酯母液压滤出，乙酸乙酯母液压滤至回收罐内，母液尽量压滤干净；
[0090]
(8)干燥：确认料液已压滤干净，打开真空，抽湿2小时，然后打开三合一压滤器各热水进出阀门，进行缓慢升温操作，控制内温不得过35℃，减压干燥，要求真空度不得低于0.85mpa，干燥8小时以后qc取样检测水分≤0.5％，合格后，物料待经气流粉碎机后进入收集仓；重量收率为92-95％，hplc纯度98-102％，单酯含量：《0.3％，替诺福韦二聚体含量：《0.05％。
[0091]
对比例1
[0092]
本对比例与实施例1基本相同，区别在于，本对比例中，将步骤s2：水解压滤中(2)在压滤时使用的六合一压滤器替换为离心机进行固液分离。
[0093]
此时，步骤s2：水解离心后，成酯物料的重量收率为115-125％，hplc纯度93-95％。步骤s3：成盐反应的重量收率为80-85％，hplc纯度98.0％-102.0％。单酯含量：0.5-1.0％，替诺福韦二聚体含量：0.1-0.15％。
[0094]
对比例2
[0095]
本对比例与实施例1基本相同，区别在于，本对比例中，将步骤s2：水解压滤中(2)在压滤时使用的六合一压滤器替换为三合一压滤器进行固液分离。
[0096]
此时，步骤s2：水解压滤的重量收率为125-130％，hplc纯度90-93％。步骤s3：成盐反应的重量收率为80-85％，hplc纯度98.0％-102.0％。单酯含量：0.5-1.0％，替诺福韦二聚体含量：0.1-0.15％。
[0097]
对比例3
[0098]
本对比例与实施例1基本相同，区别在于，本对比例中，将步骤s2：水解压滤中(2)、(3)和(4)中的二氯甲烷替换为乙酸乙酯。
[0099]
此时，步骤s2：水解压滤的收率为115-125％，hplc纯度90-93％。步骤s3：成盐反应的重量收率为75-85％，hplc纯度98.0％-100.0％。单酯含量：0.8-1.0％，替诺福韦二聚体含量：0.1-0.15％。
[0100]
对比例4
[0101]
本对比例与实施例1基本相同，区别在于，本对比例中，将步骤s2：水解压滤中(8)的冷抽修改为直接于底部冷抽2h，不打开搅拌桨。
[0102]
此时，步骤s2：水解压滤的收率为125-130％，hplc纯度90-92％。步骤s3：成盐反应的重量收率为75-80％，hplc纯度98.0％-98.5％。单酯含量：》1.0％，替诺福韦二聚体含量：》0.15％。
[0103]
对比例5
[0104]
本对比例与实施例1基本相同，区别在于，本对比例中，将步骤s3：成盐反应中(1)
和(2)修改为直接将富马酸投入至成酯物料和异丙醇的混合液中。
[0105]
此时，步骤s3：成盐反应的重量收率为80-85％，hplc纯度98.0％-98.5％，单酯含量：《1.0％，替诺福韦二聚体含量：《0.15％。
[0106]
从上述实施例1、对比例1-5可以看出，对比例1和对比例2的步骤s2和步骤s3的重量收率均显著低于实施例1，同时最终产物中单酯含量和替诺福韦二聚体含量显著高于实施例1，这充分证明本技术选用特定的六合一压滤器来进行压滤，有利于提升步骤s2产物的纯度、收率，以及最终产物的收率，降低杂质含量。从对比例3可以看出，本技术中有机溶剂二氯甲烷的选择，相较于其他有机溶剂(例如乙酸乙酯)可以显著提升步骤s2和步骤s3的收率和纯度，同时对单酯和替诺福韦二聚体含量也有显著的影响。从对比例4可以看出，在冷抽过程中配合搅拌操作、不同位置抽真空，可以获得纯度和收率更优的产品。从对比例5可以看出，本技术特定的混合方式可以使成盐更完全。也即是，从上述实施例1、对比例1-5可以看出，富马酸替诺福韦酯二比呋酯在成酯后料液水解后压滤，析晶拿出成酯固体，再采用异丙醇富马酸溶液反滴加方式成盐，得到的成品在关键杂质tdf单酯和二聚体，残留溶剂n-甲基吡咯烷酮，氯甲基异丙基碳酸酯含量远远低于usp控制要求。
[0107]
综上所述，本技术提供的富马酸替诺福韦二吡呋酯连续化生产方法通过在成酯反应之后，对成酯反应液进行水解并充分压滤，可以将成酯反应液中的高沸点溶剂(例如n-甲基吡咯烷酮)和母液杂质(例如tdf单酯/二聚体)等压出，从而有效减小分离后的固体中的粘稠度，压滤获得的固体较干，比较好处理，改善了以往离心机或三合一压滤机固液分离后产品稠度较大，不松散的情况。随后再对分离获得的固体进行萃取，可以进一步分离不溶于有机溶剂的杂质，随后将油状物用环己烷进行溶解，可以进一步进行分离，本技术中选择固体作为成酯物料，而非直接用油状物作为成酯物料进行后续的成盐反应，可以提升进入成盐反应的物质的纯度，进一步提升最终产物富马酸替诺福韦二吡呋酯的纯度。
[0108]
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。