一种维生素A醋酸酯的制备方法与流程

一种维生素a醋酸酯的制备方法
技术领域
1.本发明属于维生素制备领域，尤其涉及一种维生素a醋酸酯的制备方法。


背景技术：

2.目前维生素a合成的主要工艺路线有basf开发的c15+c5工艺和roche开发的c14+c6工艺。其中roche工艺主要包括：由β紫罗兰酮进行darzen反应，经水解、脱羧基得十四碳醛；由4-羟基-2-丁酮脱水得到的甲基乙烯酮与乙炔缩合、水解、异构化并分离得到顺式六碳醇；顺式六碳醇与乙基溴化镁反应得双溴镁化物，并进一步与十四碳醛缩合、水解、催化加氢得羟基维生素a，再经过酯化、溴化、脱溴和结晶得到维生素乙酸酯结晶产品。
3.上述工艺中，由4-羟基-2-丁酮脱制备得到顺式六碳醇的摩尔收率较低。其中脱水制备得到的中间体甲基乙烯酮为剧毒性化学品，存在一定的安全管理风险。更严重的是顺式六碳醇和反式六碳醇对温度的稳定性较差，在蒸馏和精馏等提纯过程一旦超过80℃就可能发生爆炸，在安全生产上具有极大风险。因此提供一种改进的维生素a醋酸酯的制备方法，以克服现有方法中严重的安全生产风险并适当提高收率，成为现有技术中亟待解决的问题。


技术实现要素：

4.针对上述工艺存在工艺安全风险较大和收率低的问题，本发明提供了一种改进的维生素a醋酸酯的制备方法，该方法直接将4-羟基-2-丁酮与乙炔进行反应，不经过甲基乙烯酮和顺式六碳醇的制备和提纯过程，提高了这个工艺路线的安全性，且较大幅度地提高了4-羟基-2-丁酮的原料利用率。
5.本发明的技术方案为：一种维生素a醋酸酯的制备方法，包括如下步骤：
6.(1)4-羟基-2-丁酮(i)与乙炔基锂在醚类或烃类溶剂中反应得到化合物(ii)：
[0007][0008]
(2)步骤(1)得到的化合物(ii)与氨基锂进行反应，得到化合物(ⅲ)：
[0009][0010]
(3)步骤(2)得到的化合物(iii)与2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛进行加成反应，然后用酸进行水解，得到化合物(ⅳ)：
[0011][0012]
(4)步骤(3)得到的化合物(ⅳ)用溶剂溶解，然后加入催化剂进行炔键部分加氢反应得到化合物(
ⅴ
)：
[0013][0014]
(5)步骤(4)得到的化合物(
ⅴ
)与酰化剂进行选择性酯化反应得到化合物(ⅵ)：
[0015][0016]
(6)步骤(5)得到的化合物(ⅵ)与氢溴酸进行溴代反应，然后加入无机碱进行脱溴，脱溴结束后经过后处理得到所述的维生素a醋酸酯(ⅶ)：
[0017][0018]
本发明的合成维生素a醋酸酯的方法，以4-羟基-2-丁酮为起始原料，采用了新的反应路线，避开了甲基乙烯酮(剧毒中间体)和顺式六碳醇(易爆中间体)的制备和提纯过程，提高了整个路线的安全性，具有更大的工业应用潜力。
[0019]
步骤(1)中4-羟基-2-丁酮(i)和乙炔基锂的摩尔比为1：(2～2.5)，所述的醚类试剂选自乙醚、异丙醚、四氢呋喃或甲苯中的一种或者多种，所述反应温度为-30～30℃，反应时间为1～5h；作为优选，反应温度为-15～0℃，进一步优选为-15～-10℃。
[0020]
步骤(1)的反应结束之后，不经过其他后处理，反应液直接进入步骤(2)进行反应。
[0021]
步骤(2)中，所述的4-羟基-2-丁酮与氨基锂的摩尔比为1：(1～1.5)，化合物(ii)与氨基锂的反应温度为-30～30℃，优选为-15～0℃，进一步优选为-15～-10℃，反应时间为1～5h。
[0022]
作为优选，步骤(2)中，反应结束后，加入3-甲基-4-戊炔-1,3-二醇除去未反应完的氨基锂和乙炔基锂；所述的3-甲基-4-戊炔-1,3-二醇与过量的乙炔基锂和氨基锂总量的摩尔比为1：(2～3)，所述反应温度为-30～30℃，优选为-15～0℃，进一步优选为-15～-10℃，反应时间1～5h；经过处理的反应液直接进入步骤(3)进行反应。
2-丁酮乙醚溶液(50ml，0.2mol 4-羟基-2-丁酮)，0.5h滴加完毕，继续在-15～-10℃保温反应1h。
[0040]
(2)化合物(ⅲ)的合成
[0041]
将氨基锂(0.25mol)固体投入步骤(1)得到的反应液中，在-15～-10℃搅拌反应1.5h。反应结束，缓慢滴加3-甲基-4-戊炔-1,3-二醇乙醚溶液(25ml，0.07mol二醇)，0.5h滴加完毕，继续在-15～-10℃保温反应1.5h。
[0042]
(3)化合物(ⅳ)的合成
[0043]
将2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(0.2mol)缓慢滴加至步骤(2)得到的反应液中，1h滴加完毕，在20～30℃保温反应2h。保温结束，加入氯化铵水溶液进行水解反应，分去水层，含产品的乙醚层30～50℃进行乙醚回收，然后升温至80～100℃减压蒸馏出过量未反应的3-甲基-4-戊炔-1,3-二醇(约为0.07mol)。得到62.7g化合物(ⅳ)，高效液相色谱法检测化合物(ⅳ)的含量为98.6％。
[0044]
(4)氢化反应
[0045]
用200ml石油醚将步骤(3)得到的化合物(ⅳ)全部溶解，投入0.2g林德拉催化剂，通入氢气进行反应，加氢过程控制常压，在20～30℃之间反应10～15h。
[0046]
(5)酯化反应
[0047]
步骤(4)反应液过滤得到的化合物(
ⅴ
)中加入0.25mol吡啶，缓慢滴加乙酰基氯的石油醚溶液(50ml，0.25mol乙酰基氯)，1h滴加完毕，继续在40～50℃反应3h。
[0048]
(6)溴代和脱溴反应
[0049]
步骤(5)得到的酰化反应液预冷至-20℃，加入氢溴酸(200g，0.6molhbr)，保温反应1h。加入碳酸钠水溶液(200ml，0.4molna2co3)，升温至10～20℃继续反应2h。反应结束，分去水层后得到维生素a醋酸酯石油醚溶液。
[0050]
(7)维生素a结晶产品制备
[0051]
步骤(6)得到的维生素a醋酸酯石油醚溶液减压-0.09mpa以下蒸馏回收石油醚得到维生素a醋酸酯粗油，加入100ml甲醇溶解，降温至-25℃结晶20h，过滤得到维生素a结晶产品43.92g，高效液相色谱法检测全反式维生素a含量为95.6％。
[0052]
全反式维生素a醋酸酯(ⅶ)对4-羟基-2-丁酮的摩尔收率为63.91％。
[0053]
实施例2
[0054]
(1)化合物(ii)的合成
[0055]
将乙炔基锂的异丙醚溶液(100ml，0.5mol乙炔基锂)预冷至-10℃，缓慢滴加4-羟基-2-丁酮异丙醚溶液(50ml，0.2mol 4-羟基-2-丁酮)，1h滴加完毕，继续在-15～-10℃保温反应1.5h。
[0056]
(2)化合物(ⅲ)的合成
[0057]
将氨基锂(0.25mol)固体投入步骤(1)得到的反应液中，在-15～-10℃搅拌反应1.5h。反应结束，缓慢滴加3-甲基-4-戊炔-1,3-二醇异丙醚溶液(25ml，0.08mol二醇)，1h滴加完毕，继续在-10～-5℃保温反应2h。
[0058]
(3)化合物(ⅳ)的合成
[0059]
将2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(0.2mol)缓慢滴加至步骤(2)得到的反应液中，1.5h滴加完毕，在30～40℃保温反应2h。保温结束，加入稀硫酸进
行水解反应，分去水层，含产品的异丙醚层30～60℃进行减压回收，然后升温至80～100℃减压蒸馏出过量未反应的3-甲基-4-戊炔-1,3-二醇(约为0.08mol)。得到63.1g化合物(ⅳ)，高效液相色谱法检测化合物(ⅳ)的含量为98.7％。
[0060]
(4)氢化反应
[0061]
用200ml石油醚将步骤(3)得到的化合物(ⅳ)全部溶解，投入0.2g林德拉催化剂，通入氢气进行反应，加氢过程控制常压，在20～30℃之间反应10～15h。
[0062]
(5)酯化反应
[0063]
步骤(4)得到的氢化物溶液中加入0.25mol吡啶，缓慢滴加乙酰基氯的石油醚溶液(50ml，0.25mol乙酰基氯)，1h滴加完毕，继续在40～50℃反应3h。
[0064]
(6)溴代和脱溴反应
[0065]
步骤(5)得到的酰化反应液预冷至-25℃，加入氢溴酸(200g，0.6molhbr)，保温反应1h。加入碳酸钠水溶液(200ml，0.4molna2co3)，升温至20～30℃继续反应1.5h。反应结束，分去水层后得到维生素a醋酸酯石油醚溶液。
[0066]
(7)维生素a结晶产品制备
[0067]
步骤(6)得到的维生素a醋酸酯石油醚溶液减压-0.09mpa以下蒸馏回收石油醚得到维生素a醋酸酯粗油，加入100ml甲醇溶解，降温至-30℃结晶20h，过滤得到维生素a结晶产品44.12g，高效液相色谱法检测全反式维生素a含量为96.4％。
[0068]
全反式维生素a醋酸酯(ⅶ)对4-羟基-2-丁酮的摩尔收率为64.73％。
[0069]
实施例3
[0070]
(1)化合物(ii)的合成
[0071]
将乙炔基锂的异丙醚溶液(100ml，0.5mol乙炔基锂)预冷至-10℃，缓慢滴加4-羟基-2-丁酮异丙醚溶液(50ml，0.2mol 4-羟基-2-丁酮)，1h滴加完毕，继续在-15～-10℃保温反应1.5h。
[0072]
(2)化合物(ⅲ)的合成
[0073]
将氨基锂(0.25mol)固体投入步骤(1)得到的反应液中，在-15～-10℃搅拌反应1.5h。反应结束，缓慢滴加3-甲基-4-戊炔-1,3-二醇异丙醚溶液(25ml，0.08mol二醇)，1h滴加完毕，继续在-10～-5℃保温反应2h。
[0074]
(3)化合物(ⅳ)的合成
[0075]
将2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(0.2mol)缓慢滴加至步骤(2)得到的反应液中，1.5h滴加完毕，在30～40℃保温反应2h。保温结束，加入稀硫酸进行水解反应，分去水层，含产品的异丙醚层30～60℃进行减压回收，然后升温至80～100℃减压蒸馏出过量未反应的3-甲基-4-戊炔-1,3-二醇(约为0.08mol)。得到63.1g化合物(ⅳ)，高效液相色谱法检测化合物(ⅳ)的含量为98.7％。
[0076]
(4)氢化反应
[0077]
用200ml二氯甲烷将步骤(3)得到的化合物(ⅳ)全部溶解，投入0.2g林德拉催化剂，通入氢气进行反应，加氢过程控制常压，在10～20℃之间反应10～15h。
[0078]
(5)酯化反应
[0079]
步骤(4)得到的氢化物溶液中加入0.25mol吡啶，缓慢滴加乙酰基氯的二氯甲烷溶液(50ml，0.25mol乙酰基氯)，1.5h滴加完毕，继续在20～30℃反应3h。
[0080]
(6)溴代和脱溴反应
[0081]
步骤(5)得到的酰化反应液预冷至-20℃，加入氢溴酸(200g，0.6molhbr)，保温反应0.5h。加入碳酸钠水溶液(200ml，0.4molna2co3)，升温至20～30℃继续反应2h。反应结束，分去水层后得到维生素a醋酸酯二氯甲烷溶液。
[0082]
(7)维生素a结晶产品制备
[0083]
步骤(6)得到的维生素a醋酸酯二氯甲烷溶液减压-0.08mpa以下蒸馏回收二氯甲烷得到维生素a醋酸酯粗油，加入100ml甲醇溶解，降温至-30℃结晶20h，过滤得到维生素a结晶产品44.32g，高效液相色谱法检测全反式维生素a含量为96.2％。
[0084]
全反式维生素a醋酸酯(ⅶ)对4-羟基-2-丁酮的摩尔收率为64.90％。
[0085]
实施例4
[0086]
(1)化合物(ii)的合成
[0087]
将乙炔基锂的甲苯溶液(100ml，0.5mol乙炔基锂)预冷至-10℃，缓慢滴加4-羟基-2-丁酮甲苯溶液(50ml，0.2mol 4-羟基-2-丁酮)，1h滴加完毕，继续在-15～-10℃保温反应1.5h。
[0088]
(2)化合物(ⅲ)的合成
[0089]
将氨基锂(0.25mol)固体投入步骤(1)得到的反应液中，在-15～-10℃搅拌反应1.5h。反应结束，缓慢滴加3-甲基-4-戊炔-1,3-二醇甲苯溶液(25ml，0.08mol二醇)，1h滴加完毕，继续在-10～-5℃保温反应2h。
[0090]
(3)化合物(ⅳ)的合成
[0091]
将2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(0.2mol)缓慢滴加至步骤(2)得到的反应液中，1.5h滴加完毕，在30～40℃保温反应2h。保温结束，加入稀硫酸进行水解反应，分去水层，含产品的甲苯层30～60℃进行减压回收，然后升温至80～100℃减压蒸馏出过量未反应的3-甲基-4-戊炔-1,3-二醇(约为0.08mol)。得到62.3g化合物(ⅳ)，高效液相色谱法检测化合物(ⅳ)的含量为98.4％。
[0092]
(4)氢化反应
[0093]
用200ml二氯甲烷将步骤(3)得到的化合物(ⅳ)全部溶解，投入0.2g林德拉催化剂，通入氢气进行反应，加氢过程控制常压，在10～20℃之间反应10～15h。
[0094]
(5)酯化反应
[0095]
步骤(4)得到的氢化物溶液中加入0.25mol吡啶，缓慢滴加乙酰基氯的二氯甲烷溶液(50ml，0.25mol乙酰基氯)，1.5h滴加完毕，继续在20～30℃反应3h。
[0096]
(6)溴代和脱溴反应
[0097]
步骤(5)得到的酰化反应液预冷至-20℃，加入氢溴酸(200g，0.6molhbr)，保温反应0.5h。加入碳酸钠水溶液(200ml，0.4molna2co3)，升温至20～30℃继续反应2h。反应结束，分去水层后得到维生素a醋酸酯二氯甲烷溶液。
[0098]
(7)维生素a结晶产品制备
[0099]
步骤(6)得到的维生素a醋酸酯二氯甲烷溶液减压-0.08mpa以下蒸馏回收二氯甲烷得到维生素a醋酸酯粗油，加入100ml乙醇溶解，降温至-30℃结晶20h，过滤得到维生素a结晶产品42.22g，高效液相色谱法检测全反式维生素a含量为96.1％。
[0100]
全反式维生素a醋酸酯(ⅶ)对4-羟基-2-丁酮的摩尔收率为61.76％。
[0101]
对比实施例
[0102]
(1)甲基乙烯酮的合成
[0103]
4-羟基-2-丁酮(0.4mol)中加入0.1g草酸，加热至80～100℃边反应边精馏得到甲基乙烯酮27.28g，气相色谱法检测含量为97.5％。
[0104]
(2)3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇的合成
[0105]
将步骤(1)中得到的甲基乙烯酮缓慢滴加至乙炔基锂异丙醚溶液(200ml，0.5mol乙炔基锂)中，1.5h滴加完毕，继续在-10℃保温反应1h。加入氯化铵水溶液进行水解反应，分去水层得到3-甲基-1-戊烯-4-炔-3-醇的异丙醚溶液。
[0106]
(3)3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇的合成
[0107]
将步骤(2)得到的异丙醚溶液预热至40～50℃，加入15％稀硫酸50ml，保温反应2h。反应结束分去稀硫酸，异丙醚层加入碳酸氢钠中和至ph＝6～8。减压至-0.9mpa蒸馏回收异丙醚，继续减压至-0.99mpa，在60～70℃精馏得到高含量的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇23.88g，气相色谱法检测含量为97.6％。
[0108]
(4)3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇的合成
[0109]
将步骤(3)得到的高含量的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇缓慢滴加至乙基溴化镁四氢呋喃溶液(200ml，乙基溴化镁0.48mol)中，3h滴加完毕后，继续在20～30℃保温1h。反应结束，继续滴加2-甲基-4-(2,6,6-三甲基-1-环己烯-1-基)-2-丁烯-1-醛(0.23mol)，2h滴加完毕后，继续在20～30℃反应2h。加入氯化铵水溶液进行水解，分去水层。得到的四氢呋喃层减压蒸馏回收四氢呋喃溶剂和未反应的3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇，得到高含量的3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇68.31g，高效液相色谱检测含量为96.6％。
[0110]
(5)氢化反应
[0111]
用200ml二氯甲烷将步骤(4)得到的3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯)-2,7-二烯-4-炔-1,6-二醇全部溶解，投入林德拉催化剂，通入氢气进行反应，加氢过程控制常压，在0～10℃之间反应20～30h。
[0112]
(6)酯化反应
[0113]
步骤(5)得到的氢化物溶液中加入0.4mol吡啶，缓慢滴加乙酰基氯的二氯甲烷溶液(50ml，0.4mol乙酰基氯)，1h滴加完毕，继续在20～30℃反应2h。
[0114]
(7)溴代和脱溴反应
[0115]
步骤(6)得到的酰化反应液预冷至-20℃，加入氢溴酸(200g，0.3molhbr)，保温反应1h。加入碳酸钠水溶液(200ml，0.3molna2co3)，升温至20～30℃继续反应2h。反应结束，分去水层后得到维生素a醋酸酯二氯甲烷溶液。
[0116]
(8)维生素a结晶产品制备
[0117]
步骤(7)得到的维生素a醋酸酯二氯甲烷溶液蒸馏回收二氯甲烷得到维生素a醋酸酯粗油，加入100ml乙醇溶解，降温至-30℃结晶20h，过滤得到维生素a结晶产品60.76g，高效液相色谱法检测全反式维生素a含量为95.8％。
[0118]
全反式维生素a醋酸酯(ⅶ)对4-羟基-2-丁酮的摩尔收率为44.30％。
[0119]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。