一种新冠病毒主蛋白酶抑制剂的制备方法与流程

1.本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种一种新冠病毒主蛋白酶抑制剂s-217622的制备方法。


背景技术：

2.s-217622是由日本盐野义公司开发的一种治疗新冠口服药物，具有高效抑制新冠病毒主蛋白酶3clpro并发挥抗病毒的作用。临床前试验表明，s-217622在体外对3clpro活性作用较强，ic
50
值为0.013μm，ec
50
值为0.37μm。动物试验表明，s-217622在大鼠、猴子及狗中口服给药具有高吸收率和低清除率，其在猴子和狗中的半衰期分别约为10和30小时。同时，体外试验还证实s-217622对多种新冠病毒变异株均具有较强的抗病毒活性，针对奥密克戎变异株的ec
50
值约为0.29μm，未发生明显减低。目前，该药已经完成iib期临床试验，基于其临床试验结果，盐野义公司已经向日本厚生劳动省申请生产及上市许可。
3.s-217622(i)的化学名为：(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基]二氢-3-[(1-甲基
ꢀ‑
1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4(1h,3h)-二酮，其结构式如下：
[0004][0005]
分析s-217622的分子结构组成可以发现，该化合物是由“三嗪”母核和“吲唑基”、“三唑基”以及“三氟苄基”三个“侧链”所构成。
[0006][0007]
基于上述分析，借鉴“逆向合成法”思路，盐野义公司的研究文献“discovery of s-217622, a non-covalent oral sars-cov-2 3cl protease inhibitor clinical candidate for treating covid-19”(biorxiv，posted january 26,2022)公开了一种s-217622的合成路线：
[0008][0009]
首先，通过“三嗪母核”3-(1,1-二甲基乙基)-6-(乙巯基)-1,3,5-三嗪-2,4(1h,3h)-二酮与“氟代苄基侧链”2,4,5-三氟苄基溴在缚酸剂存在下发生取代得到中间体1；其次，中间体1在强酸条件下脱保护得到中间体2；接着中间体2与“三唑基侧链”3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4
‑ꢀ
三唑在缚酸剂存在下再次发生取代反应得到中间体3；最后，中间体3与“吲唑基侧链”6
‑ꢀ
氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺在强碱条件下发生缩合反应从而制得目标产物s-217622(i)。
[0010]
考察上述合成路线，为了选择性地进行两次卤代侧链与母核之间的取代反应，因而不可避免地需要采取保护及脱保护步骤，从而降低了整个反应收率，没有能够最大限度地满足“原子经济性”原则。同时，由于该反应路线两次重复使用相同机理的取代反应，势必会产生选择性下降和副反应增多的情况。
[0011]
由此可以看出，为了更加高效地实现新冠药物s-217622的制备，采用现代合成技术，寻找更加经济实用的反应路线，形成一条经济、环保、绿色和可替代的工艺路线，对于丰富s-217622的制备技术和该原料药经济技术发展至关重要。


技术实现要素：

[0012]
本发明的目的在于采用现代合成技术的发展成果，按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基]二氢-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4(1h,3h)-二酮(s-217622，i)的制备方法。该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
[0013]
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种s-217622(i)的制备方法，
[0014]
[0015]
该方法包括如下步骤：6-氯-2-甲基-5-异硫氰基-2h-吲唑(ii)与2,4,5-三氟苯基甲基胺(iii) 发生缩合反应生成n-[(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-基]-n
’‑
[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基]硫脲(iv)，所述 n-[(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-基]-n
’‑
[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基]硫脲(iv)与氨在2-碘酰苯甲酸作用下发生氨化反应得到n-[(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-基]-n
’‑
[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基]胍(v)；所述n-[(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-基]-n
’‑
[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基]胍(v)与1-甲基-3-异氰酸酯甲基-1h-1,2,4-三唑(vi)发生酰化反应生成1-[[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基][(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5
‑ꢀ
氨基]亚甲基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]脲(vii)，所述1-[[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基][(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-氨基]亚甲基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]脲(vii)与碳酰氯在缚酸剂作用下发生环合反应制得(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-基)亚氨基]二氢-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪-2,4(1h,3h)-二酮(s-217622， i)。
[0016]
反应路线示意如下：
[0017][0018]
此外，本发明还提供如下附属技术方案：
[0019]
所述缩合反应的原料6-氯-2-甲基-5-异硫氰基-2h-吲唑(ii)与2,4,5-三氟苯基甲基胺(iii)发生缩合反应的投料摩尔比为1:1～1.5，优选1:1.1～1.3。
[0020]
所述缩合反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，优选叔丁醇。
[0021]
所述缩合反应的温度为50～120℃，优选80～90℃。
[0022]
所述氨化反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈。
[0023]
所述氨化反应的温度为-10～35℃，优选25～30℃。
[0024]
所述酰化反应原料n-[(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-基]-n
’‑
[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基]胍(v)与1-甲基-3-异氰酸酯甲基-1h-1,2,4-三唑(vi)的投料摩尔比为1:0.9～1.3，优选1:1.0～1.2。
[0025]
所述酰化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈，优选甲苯。
[0026]
所述酰化反应的温度为-5～45℃，优选25～30℃。
[0027]
所述环合反应的原料1-[[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基][(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-氨基]亚甲基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]脲(vii)与碳酰氯的投料摩尔比为1:1.0～1.5，优选 1:1.2。
[0028]
所述环合反应的缚酸剂为氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选碳酸钾。
[0029]
所述环合反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氧六环、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈，优选四氢呋喃。
[0030]
所述环合反应的温度为5～45℃，优选30～35℃。
[0031]
有益效果
[0032]
本发明所涉及的抗新冠药物s-217622的制备方法，通过已知或可获得的原料，依次经过缩合、氨化、酰化及环合等常见单元反应，方便地制得目标产物。该制备过程具有工艺简洁和安全环保等特点，可提高产品的质量和收率，适合工业化生产。
具体实施方式
[0033]
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。
[0034]
实施例一：
[0035]
于反应瓶中加入6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺(18.1g,0.1mol)和碳酸钾(27.6g,0.2mol)和水 (200ml)，搅拌下滴加二硫化碳(15.2g，0.2mol)，室温下搅拌3～4小时。降温至0～5℃，搅拌下滴加三聚氯氰(9.2g，50mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液，滴毕，缓慢升至室温，继续搅拌4～6 小时，tlc检测反应完成。用氢氧化钠调节ph值至11。静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，得油状物6-氯-2-甲基-5-异硫氰基-2h-吲唑(ii)20.6g，收率为92.4％，ei-ms m/z:224[m+h]
+
。
[0036]
实施例二：
[0037]
于反应瓶中，将(2,4,5-三氟苯基)甲基溴(22.5g,0.1mmol)、叠氮化钠(16.2g,0.25mol)和十六烷基三丁基溴化磷(5.1g,0.01mol)加入到水(100ml)中，搅拌至溶解。升温至80～85℃，搅拌反应8～10小时。冷却并静置分层，收集有机层，水相用甲苯(50ml)萃取，合并到有机相。向有机相中滴加硼氢化钠(11.7g,0.3mol)的水(30ml)溶液，升温至80～85℃，搅拌反应12～16小时，tlc检测反应完成。分出有机相，并用水洗2次，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得浅棕色油状物2,4,5-三氟苯基甲基胺(iii)13.3g，收率为82.6％，ei-ms m/z:162[m+h]
+
。
[0038]
实施例三：
[0039]
于三口瓶中将6-氯-2-甲基-5-异硫氰基-2h-吲唑(ii)(11.2g，50mmol)和2,4,5-三氟苯基甲基胺(iii)(9.7g，60mmol)加入到叔丁醇(200ml)中，升温至回流，反应8～10小时，tlc检测反应完毕。减压浓缩，向残余物中加入二氯己烷(250ml)，用5％稀盐酸洗涤3次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂。残余物用乙酸乙酯重结晶得浅灰色固体n-[(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-基]-n
’‑
[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基]硫脲(iv)16.2g，收率为84.2％，ei-ms m/z:385 [m+h]
+
；1h nmr(dmso d6)δ9.12(s,1h),8.16(brs,1h),7.54(m,2h),7.45(m,2h),6.04(brs, 1h),5.06(s,2h),4.09(s,3h)。
[0040]
实施例四：
[0041]
于三口瓶中加入n-[(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-基]-n
’‑
[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基]硫脲 (iv)(11.5g，30mmol)和乙腈(150ml)，室温搅拌下滴加2-碘酰苯甲酸(9.3g，33mmol)的28～30％氨水溶液(60ml)。滴毕，继续搅拌反应1～2小时，tlc检测反应完毕。用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用10％碳酸氢钠溶液洗涤3次，分出有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏回收溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶得浅灰色固体n-[(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-基]-n
’‑
[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基]胍(v)10g，收率为90.7％，ei-ms m/z:368[m+h]
+
；1h nmr(dmso d6)δ9.58(brs, 1h),9.13(s,1h),8.96(brs,1h),8.14(brs,1h),7.50(m,4h),5.03(s,2h),4.09(s,3h)。
[0042]
实施例五：
[0043]
室温下，于反应瓶中加入三光气(29.6g,0.1mol)和二氯甲烷(200ml)，搅拌下滴加1-甲基
ꢀ‑
1h-1,2,4-三唑-3-甲基胺(11.2g，0.1mol)和二氯甲烷200ml的溶液。滴加完备后，降温至0～5℃，搅拌下继续滴加三乙胺(15.2g，0.15mol)，缓慢升至室温，继续搅拌4小时。减压浓缩，得油状物1-甲基-3-异氰酸酯甲基-1h-1,2,4-三唑(vi)12.6g，收率为91.3％，ei-ms m/z:139[m+h]
+
。
[0044]
实施例六：
[0045]
于三口瓶中加入n-[(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-基]-n
’‑
[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基]胍(v) (7.4g，20mmol)和甲苯100ml，降温至0～5℃，滴加1-甲基-3-异氰酸酯甲基-1h-1,2,4-三唑(vi) (3.04g，22mmol)的10ml甲苯溶液。搅拌15分钟后，升至室温，反应18～20小时，tlc检测反应完成。减压浓缩，得灰色固体1-[[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基][(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-氨基]亚甲基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]脲(vii)9.6g，收率为94.9％；无需进一步处理，可直接用于下一步反应；ei-ms m/z:506[m+h]
+
。
[0046]
实施例七：
[0047]
于反应瓶中加入1-[[1-(2,4,5-三氟苯基)甲基][(6-氯-2-甲基)-2h-吲唑-5-氨基]亚甲基]-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]脲(vii)(5.1g,10mmol)和四氢呋喃50ml，冰浴和搅拌下加入碳酰氯(1.2g,12mol)的四氢呋喃15ml溶液。升温至30～35℃，搅拌反应12～14小时。冷却至室温，加入碳酸钾(3.3g，24mmol)，缓慢升温至回流，搅拌反应2～4小时，tlc检测反应完成。将反应液倾至乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗涤2次。分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，所得残余物用乙醇重结晶得浅棕色固体(6e)-6-[(6-氯-2-甲基-2h-吲唑
ꢀ‑
5-基)亚氨基]二氢-3-[(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-[(2,4,5-三氟苯基)甲基]-1,3,5-三嗪
ꢀ‑
2,4(1h,3h)-二酮(s-217622，i)2.8g，收率为52.7％，ei-ms m/z:532[m+h]
+
；1h nmr(dmsod6)δ9.31(s,1h),8.40(s,1h),7.73(s,1h),7.53(m,1h),7.67(m,1h),7.44(m,1h),5.26(s,2h), 5.04(s,2h),4.15(s,3h),3.90(s,3h)。
[0048]
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。