一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法与流程

1.本发明属于药物化学领域，具体涉及甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法。


背景技术：

2.艾多沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子(fxa)阻滞剂，2015年1月8日经美国fda批准上市，用于降低非瓣膜性心房颤动(房颤)患者的卒中和系统性栓塞风险。其化学名为：n-(5-氯吡啶-2-基)-n，-[(1s，2r，4s)-4-(n，n-二甲氨甲酰基)-2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺基)环己基)草酰胺，单(4-甲基苯磺酸盐)一水合物，cas no.912273-65-5，分子式c
24h30cl
n7o4s
·
c7h8o3s
·
h2o，分子量738.27。艾多沙班是xa的选择性抑制剂。抗血栓活性不需要抗凝血酶iii。抑制游离xa和凝血酶原活性，抑制凝血酶诱导的血小板聚集。抑制凝血级联中的xa可减少凝血酶的生成，减少血栓的形成。其化学结构式为：
[0003][0004]
现有的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法中，存在反应体系粘稠固化，搅拌困难、产生较难除去杂质，导致收率偏低。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的是提供一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法。
[0006]
本发明的一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，包括下述步骤：
[0007]
1)在向有机溶剂乙腈中加入有机碱条件下，将化合物(i)与化合物(ii)进行缩合反应，得到化合物(iii)；
[0008]
其中，化合物(i)与化合物(ii)的摩尔比为1：1.1-1.6；化合物(i)与有机碱的摩尔比为1:1.1-1:1.6；
[0009]
所述的化合物(i)分子式为c
14h27
n3o3，结构式为化合物(ii)
分子式为c9h9cln2o3，结构式为化合物(iii)分子式为c
21h30
clh5o5，结构式为
[0010][0011]
2)在有机溶剂乙腈中，使所述化合物(iii)与甲磺酸反应2～6h后，冷却至0～10℃，保温反应1-2h，抽滤，乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到所示化合物(iv)；
[0012]
所述的化合物(iv)分子式为c
18h30
cln5o9s2，结构式为
[0013][0014]
3)向有机溶剂乙腈中依次加入有机碱、1-羟基苯并三唑(hobt)和(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(edci)、化合物(iv)和(v)后，室温搅拌下进行缩合反应6-9h后，抽滤，乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到所示化合物(vi)；
[0015]
所述的化合物(v)分子式为c8h
11
cln2o2s，结构式为
[0016]
所述的化合物(vi)分子式为c
18h30
cln5o9s2，结构式为
[0017][0018]
4)将化合物(vi)与对甲基苯磺酸一水合物反应得到甲苯磺酸艾多沙班一水合物(vii)即完成所述的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备；
[0019]
所述的化合物(vii)分子式为c
24h30
cln7o4s
·
c7h8o3s
·
h2o
[0020]
，结构式为
[0021]
本发明包含以下有益效果：现有技术在合成甲苯磺酸艾多沙班一水合物的过程中使用化合物(i)的草酸盐与化合物(ii)的盐酸盐进行缩合反应，需要使用大量的三乙胺进行解离，体系产生大量的有机草酸盐与盐酸盐，致使体系粘稠、产生顽固杂质，导致产品纯度降低，收率降低。产生大量工业草酸盐与盐酸盐的水溶液，污染环境，本发明采用化合物(i)和化合物(ii)的做起始原料，并将步骤2脱保护产物提纯，使后续反应收率和纯度提高；一次性加入对甲苯磺酸一水合物与化合物(ⅵ)反应，操作简便，利于商业化生产。
附图说明
[0022]
图1为本发明实施例中制备得到的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的1h-nmr谱图；
[0023]
图2为本发明实施例中制备得到的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的13c-nm谱图；
[0024]
图3为本发明实施例中制备得到的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的hplc谱图；a图为部分hplc谱图，b图为剩余的保留时间、高度、峰面积，封面积％的hplc谱图。
具体实施方式
[0025]
本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，而不偏离本发明的精神和范围。
[0026]
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面将详细叙述清楚说明本发明所揭示内容的精神，任何所属技术领域技术人员在了解本发明内容的实施例后，当可由本发明内容所教示的技术，加以改变及修饰，其并不脱离本发明内容的精神与范围。
[0027]
本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
[0028]
实施例
[0029]
1：化合物(iii)的制备
[0030]
向2000ml三口瓶中加入乙腈500ml，化合物(i)100g，化合物(ii)96.2g；
[0031]
化合物(i)：[(1r,2s,5s)-2-氨基-5-[(二甲基氨基)羰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
[0032]
供应商：济南立德医药技术有限公司
[0033]
化合物(ii)：n-(5-氯吡啶-2-基)草胺酸乙酯
[0034]
供应商：济南立德医药技术有限公司
[0035]
室温、机械搅拌下向体系中滴加70ml三乙胺滴加完毕升温至60℃，保温8h，hplc监控原料反应完全后，将体系降温至10℃，通过恒压滴液漏斗向体系中滴加1l纯化水，保温1.5h，在将体系降温至0℃，析晶3小时。抽滤，滤饼用75mlx3次水洗，40℃减压真空干燥，得类白色固体，摩尔收率78.7％。
[0036]
2：化合物(iv)的制备
[0037]
向5000ml三口瓶中加入1920ml乙腈，化合物(iii)128g，控温20-30度向体系中滴加106g甲烷磺酸，25℃保温反应4h，hplc监控原料无剩余后，降温至0℃析晶2h。抽滤，滤饼用400ml
×
3次乙腈洗，50℃减压真空干燥，得类白色固体，摩尔收率99％。
[0038]
3：化合物(vi)的制备
[0039]
向5000ml三口瓶中加入1799ml乙腈，化合物(iv)150g，111ml三乙胺，化合物(v)75.5g，(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(edci)79.3g，1-羟基苯并三唑(hobt)52g，30℃反应7h，hplc监控原料无剩余，抽滤，滤饼用375ml
×
3次乙腈洗，55℃减压真空干燥，得类白色固体，摩尔收率99％。
[0040]
4：化合物(vii)的制备
[0041]
向5000ml三口瓶中加入625ml无水乙醇，250ml纯化水，化合物(vi)125g，对甲苯磺酸一水合物50g，升温至65℃至体系全部溶解，加入活性炭6.3g搅拌40min，热率，滤液转移到5000ml三口瓶中，降温至50℃，向体系中滴加2250ml乙醇，滴加完毕降温至0℃析晶3h，抽滤，滤饼用含水10％无水乙醇300mlx3次淋洗，30℃干燥，得类白色固体，即为甲苯磺酸艾多沙班一水合物，摩尔收率为75％。
[0042]
甲苯磺酸艾多沙班一水合物的1h-nmr谱图如图1所示，ih-nmr(400mhz,dmso-d6,δ):1.482-1.539(1h,d),1.667-1.790(3h,m),2.032-2.097(2h,m),2.268(3h,s),2.788(3h,s),2.967(7h,m),3.192(2h,s),3.380(2h,s),3.984-4.054(1h,m),4.435-4.623(3h,d),7.089-7.109(2h,d),7.450-7.471(2h,d),7.985-8.042(2h,m),8.442-8.450(1h,m),8.744-8.763(1h,d),9.196-9.215(ih,d),10.274(2h,s)；
[0043]
13c-nm谱图如图2所示，13c-nmr(400mhz,dmso-d6,δ):21.21,24.17,25.40,27.19,31.83,33.41,35.44,36.98,42.31,48.61,50.01,50.87,50.98,115.45,125.89,126.22,127.22,128.63,138.53,138.80,145.43,147.34,148.29,148.94,158.73,159.20,160.06,163.76,174.36。
[0044]
hplc谱图如图3所示，由图3可以得出纯度≥99.20％结论。
[0045]
所述的化合物(i)分子式为c
14h27
n3o3，结构式为化合物(ii)分子式为c9h9cin2o3[0046]
，结构式为化合物(iii)分子式为c
21h30
clh5o5，结构式
为
[0047][0048]
所述的化合物(iv)分子式为c
18h30
cln5o9s2，结构式为
[0049][0050]
所述的化合物(v)分子式为c8h
11
cln2o2s，结构式为
[0051]
所述的化合物(vi)分子式为c
24h30
cln7o4s，结构式为
[0052][0053]
所述的化合物(vii)分子式为c
24h30
cln7o4s
·
c7h8o3s
·
h2o
[0054]
，结构式为