一种高通量用于单克隆挑选的自动化设备的制作方法

1.本发明涉及技术领域，具体为一种高通量用于单克隆挑选的自动化设备。


背景技术：

2.生物药品、合成生物等应用处在快速发展期，单克隆挑选作为研发与生产的一个重要环节，其应用也越来越广泛，载体细胞、细菌经过培养后，需进行单克隆挑选适合后续工艺持续放大的细胞、细菌，为挑选到合适的目标细菌、细胞，每日需要万级的挑选量，然而人工操作单人每日只能达到百级的挑选量，难以满足高速规模化研发生产的需求，传统的人工操作方式需要庞大的人员团队及大型的场地，一线需要经过专门培训的高技能人员，因此研究机构或企业需要负担较高的人力资源成本，同时不同人员的操作，会带来工艺不稳定和复杂化等相关问题，难以形成统一稳定的操作标准。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于提供一种高通量用于单克隆挑选的自动化设备，以解决上述背景技术中提出的问题。
4.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
5.一种高通量用于单克隆挑选的自动化设备，包括操作台和控制计算机，所述操作台的顶部设置有x-y直线电机龙门架，所述x-y直线电机龙门架的左侧设置有96通道挑头组件，所述操作台的顶部且在96通道挑头组件的下方设置有挑头灭菌清洗组件，所述x-y直线电机龙门架的右侧设置有通道移液组件，所述操作台的顶部且通道移液组件的下方设置有摇匀涂布组件，在所述操作台的顶部且在挑头灭菌清洗组件的正面设置有led孔板拍照器，所述操作台的顶部中心处安装有耗材载架滑台矩阵，所述操作台的顶部且在耗材载架滑台矩阵的两侧均设置有传送带，所述操作台的顶部且在摇匀涂布组件的上方设置有泵液舱，所述操作台的顶部设置有层流进气静压箱，所述操作台的底部安装有排气集气盒体，所述排气集气盒体的底部安装有层流排气静压箱，所述操作台的底部且在层流排气静压箱的左侧设置有液体储存槽，所述操作台的底部且在层流排气静压箱的右侧设置有固态废料收集槽，所述x-y直线电机龙门架的外壁且在通道移液组件的左侧设置有孔板夹爪机器人；
6.所述96通道挑头组件包括安装在x-y直线电机龙门架上的z轴电机，所述z轴电机的制成安装有支架，所述支架的内部安装有集装气路开关阀组，所述支架的内部且在集装气路开关阀组的下方设置有气动伸缩组件，所述气动伸缩组件通过挑头连接件与挑头相连接，所述支架的正面从左到右依次安装有距离传感器和摄像头，所述支架的外壁且在集装气路开关阀组的上方设置有分配阀块，所述支架的外壁且在集装气路开关阀组的正面安装有气源控制阀。
7.作为本发明优选的方案，所述挑头灭菌清洗组件包括设置在操作台顶部的挑头烘干槽，所述挑头烘干槽的内壁设置有加热阵列，所述挑头烘干槽的内壁且在靠近加热阵列的位置处安装有冷却风扇，所述挑头烘干槽内壁的底部开设有排风口，所述操作台的顶部
且在挑头烘干槽的正面从左至右依次设置第一酒精清洗槽、第二酒精清洗槽以及过氧化氢超声波清洗槽。
8.作为本发明优选的方案，所述摇匀涂布组件包括安装在操作台顶部的驱动电机，所述驱动电机输出轴的顶端安装有凸轮震荡机构，所述凸轮震荡机构的顶部安装有卡紧机构，所述凸轮震荡机构的外壁安装有原位传感器。
9.作为本发明优选的方案，所述96通道挑头组件的具体工作流程为：首先x-y直线电机龙门架将96通道挑头组件转运至目标孔板位，完成初步瞄准，x-y直线电机龙门架继续带动96通道挑头组件移动，距离传感器完成挑选板的平面度扫描并标定高度距离，同时摄像头进行实时图片拍摄，完成目标细菌或细胞实时位置计算，控制计算机完成挑选顺序排程，接着选择目标细菌或细胞位置，x-y直线电机龙门架运动到精确瞄准位，摄像头快速确认位置，z轴电机微动调节，匹配挑选位局部高度，集装气路开关阀组中的单通道气阀运动，完成单通道挑头上下运动，实现挑选操作，选择下一个单克隆挑选目标，重复上一个步骤地操作，直到96孔板完成整板单克隆挑选产物洗脱。
10.作为本发明优选的方案，所述挑头末端形状为达到最佳挑选效果与转移安全性，防止搬运过程中掉落而进行专门设计，挑头使用符合gmp要求的材质，挑头导向部分使用符合fda认证的耐磨材质，挑头与挑头连接件之间为浮动连接，保证多通道挑头精度前提下降低加工和装配难度，头驱动单元及其控制元件使用模块化设计，可实现单通道到96通道任意通量集成，多通道挑头的使用统一末端硬限位，一次加工成型的平面保证挑头下降距离的精准，支架设置有一次加工成型的挑头的安装孔。
11.作为本发明优选的方案，所述挑头灭菌清洗组件的具体工作流程为：挑头依次送入过氧化氢超声波清洗槽、第二酒精清洗槽以及第一酒精清洗槽中进行循环清洗，循环清洗结束后，将挑头送入挑头烘干槽进行热源照射烘干，冷却风扇对挑头进行冷却。
12.作为本发明优选的方案，所述排风口通过管道与排气集气盒体相连接，所述加热阵列由多组红外加热管制成，所述加热阵列设置有两组，且两组加热阵列对称设置在挑头烘干槽内壁。
13.作为本发明优选的方案，所述摇匀涂布组件的具体工作流程为：涂布用琼脂板转运到摇匀涂布组件内，96通道挑头组件将工艺液体加注到琼脂板各个孔位中，驱动电机基于设定转速，通过凸轮震荡机构带动琼脂板发生震荡，实现工艺液体在琼脂板表面的均匀涂布，96通道挑头组件将细菌或细胞溶液加注到琼脂板表面，驱动电机基于设定转速，通过凸轮震荡机构带动琼脂板发生震荡，实现细菌或细胞溶液在琼脂板表面的均匀涂布。
14.作为本发明优选的方案，所述控制计算机内安装有综合化软件，保障系统整体全自动地运行，并实现运行过程中数据的综合化收集、存储、分析功能，综合化软件内包括具有全流程工艺清单编辑与管理，标准化工艺模板提供以及实时工艺管控与调整的流程编辑模块；具有记录样本液体操作历史数据、样本涂布操作历史数据、样本单克隆挑选历史数据以及样本转运操作历史数据并和各设备模块运行状态监控、固体耗材上样管理以及液体物料上样管理的设备运行监控与操作模块；具有系统内各运动模块校准校正、系统内各液体单元校准校正、智能化单克隆样本挑选示教以及样本涂布工艺示教功能的设备调试工作模块；具有单克隆挑选原始图像数据存储功能的数据存储模块；具有记录操作人员登录信息、物料上料信息、记录运行过程中设备故障信息、记录运行过程中设备警告信息以及记录运
行过程中设备操作信息功能的日志提示模块；具有人员权限设置、系统各模块参数设置、液体管路类型配置、液体容量配置、液体单元操作参数配置、单克隆样本智能图像识别配置、涂布运动参数配置的功能的设置模块。
15.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
16.1、本发明中，通过比人工，可两个数量级以上提高处理通量，实现高通量样本全自动化处理，有效放大产生规模化效益，可数量级优化单样本的生产成本，数量级降低场地需求，大幅度降低基础建设成本，标准化操作，大大提高工艺流程的均一性、稳定性与可复现性，标准化操作后，便于多地点、多场景部署，保障流程操作过程中人员、样本、安装环境的生物安全性，高效能实现全流程的数据收集、存储与综合化应用，有效避免规模化生产过程中不同批次样本在培养过程中的交叉污染，持续保持生产过程中样本及环境高洁净度，全流程拟人化操作，高度匹配不同工艺操作需求，灵活的工艺编辑能力，并在系统软件内保存常见工艺流程，实现研发阶段工艺高速切换，全流程数据收集与存储分析，避免大量手工文案工作。
附图说明
17.图1为本发明立体结构示意图；
18.图2为本发明基本结构俯视示意图；
19.图3为本发明96通道挑头组件轴侧立体结构示意图；
20.图4为本发明单挑头通道与96通道模组立体结构示意图；
21.图5为本发明单克隆挑选基本流程图；
22.图6为本发明振荡涂布单元立体结构图；
23.图7为本发明振荡涂布工艺流程图；
24.图8为本发明单克隆挑选单元挑头清洗阵列俯视图；
25.图9为本发明单克隆挑选单元挑头清洗烘干槽构成立体结构示意图；
26.图10为本发明挑头清洗基本流程图；
27.图11为本发明设备层流基本原理图；
28.图12为本发明电气系统基本架构图；
29.图13为本发明综合化软件结构框图。
30.图中：1、操作台；2、x、y直线电机龙门架；3、96通道挑头组件；4、挑头灭菌清洗组件；5、通道移液组件；6、摇匀涂布组件；7、led孔板拍照器；8、耗材载架滑台矩阵；9、传送带；10、泵液舱；11、控制计算机；12、综合化软件；13、孔板夹爪机器人；101、层流进气静压箱；102、排气集气盒体；103、层流排气静压箱；104、液体储存槽；105、固态废料收集槽；121、流程编辑模块；122、监控与操作模块；123、调试工作模块；124数据存储模块；125、日志提示模块；126、设置模块；301、z轴电机；302、支架；303、集装气路开关阀组；304、气动伸缩组件；305、挑头连接件；306、挑头；307、距离传感器；308、摄像头；309、分配阀块；310、气源控制阀；401、挑头烘干槽；402、加热阵列；403、冷却风扇；404、排风口；405、第一酒精清洗槽；406、第二酒精清洗槽；407、过氧化氢超声波清洗槽；601、驱动电机；602、凸轮震荡机构；603、卡紧机构；604、原位传感器。
具体实施方式
31.下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
32.为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述，给出了本发明的若干实施例，但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例，相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容更加透彻全面。
33.需要说明的是，当元件被称为“固设于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上或者也可以存在居中的元件，当一个元件被认为是“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或者可能同时存在居中元件，本文所使用的术语“垂直的”、“水平的”、“左”、“右”以及类似的表述只是为了说明的目的。
34.除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同，本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明，本文所使用的术语“及/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
35.请参阅图1-13，本发明提供一种技术方案：
36.一种高通量用于单克隆挑选的自动化设备，包括操作台1和控制计算机11，操作台1的顶部设置有x-y直线电机龙门架2，x-y直线电机龙门架2的左侧设置有96通道挑头组件3，操作台1的顶部且在96通道挑头组件3的下方设置有挑头灭菌清洗组件4，x-y直线电机龙门架2的右侧设置有通道移液组件5，操作台1的顶部且通道移液组件5的下方设置有摇匀涂布组件6，在操作台1的顶部且在挑头灭菌清洗组件4的正面设置有led孔板拍照器7，操作台1的顶部中心处安装有耗材载架滑台矩阵8，操作台1的顶部且在耗材载架滑台矩阵8的两侧均设置有传送带9，操作台1的顶部且在摇匀涂布组件6的上方设置有泵液舱10，操作台1的顶部设置有层流进气静压箱101，操作台1的底部安装有排气集气盒体102，排气集气盒体102的底部安装有层流排气静压箱103，操作台1的底部且在层流排气静压箱103的左侧设置有液体储存槽104，操作台1的底部且在层流排气静压箱103的右侧设置有固态废料收集槽105，x-y直线电机龙门架2的外壁且在通道移液组件5的左侧设置有孔板夹爪机器人13；
37.96通道挑头组件3包括安装在x-y直线电机龙门架2上的z轴电机301，z轴电机301的制成安装有支架302，支架302的内部安装有集装气路开关阀组303，支架302的内部且在集装气路开关阀组303的下方设置有气动伸缩组件304，气动伸缩组件304通过挑头连接件305与挑头306相连接，支架302的正面从左到右依次安装有距离传感器307和摄像头308，支架302的外壁且在集装气路开关阀组303的上方设置有分配阀块309，支架302的外壁且在集装气路开关阀组303的正面安装有气源控制阀310。
38.进一步的，挑头灭菌清洗组件4包括设置在操作台1顶部的挑头烘干槽401，挑头烘干槽401的内壁设置有加热阵列402，挑头烘干槽401的内壁且在靠近加热阵列402的位置处安装有冷却风扇403，挑头烘干槽401内壁的底部开设有排风口404，操作台1的顶部且在挑头烘干槽401的正面从左至右依次设置第一酒精清洗槽405、第二酒精清洗槽406以及过氧化氢超声波清洗槽407。
39.进一步的，摇匀涂布组件6包括安装在操作台1顶部的驱动电机601，驱动电机601输出轴的顶端安装有凸轮震荡机构602，凸轮震荡机构602的顶部安装有卡紧机构603，凸轮震荡机构602的外壁安装有原位传感器604。
40.进一步的，96通道挑头组件3的具体工作流程为：首先x-y直线电机龙门架2将96通道挑头组件3转运至目标孔板位，完成初步瞄准，x-y直线电机龙门架2继续带动96通道挑头组件3移动，距离传感器307完成挑选板的平面度扫描并标定高度距离，同时摄像头308进行实时图片拍摄，完成目标细菌或细胞实时位置计算，控制计算机11完成挑选顺序排程，接着选择目标细菌或细胞位置，x-y直线电机龙门架2运动到精确瞄准位，摄像头308快速确认位置，z轴电机301微动调节，匹配挑选位局部高度，集装气路开关阀组303中的单通道气阀运动，完成单通道挑头306上下运动，实现挑选操作，选择下一个单克隆挑选目标，重复上一个步骤地操作，直到96孔板完成整板单克隆挑选产物洗脱。
41.进一步的，挑头306末端形状为达到最佳挑选效果与转移安全性，防止搬运过程中掉落而进行专门设计，挑头306使用符合gmp要求的材质，挑头306导向部分使用符合fda认证的耐磨材质，挑头306与挑头连接件305之间为浮动连接，保证多通道挑头精度前提下降低加工和装配难度，头驱动单元及其控制元件使用模块化设计，可实现单通道到96通道任意通量集成，多通道挑头306的使用统一末端硬限位，一次加工成型的平面保证挑头下降距离的精准，支架302设置有一次加工成型的挑头306的安装孔。
42.进一步的，挑头灭菌清洗组件4的具体工作流程为：挑头306依次送入过氧化氢超声波清洗槽407、第二酒精清洗槽406以及第一酒精清洗槽405中进行循环清洗，循环清洗结束后，将挑头306送入挑头烘干槽401进行热源照射烘干，冷却风扇403对挑头306进行冷却。
43.进一步的，排风口404通过管道与排气集气盒体102相连接，加热阵列402由多组红外加热管制成，加热阵列402设置有两组，且两组加热阵列402对称设置在挑头烘干槽401内壁。
44.进一步的，摇匀涂布组件6的具体工作流程为：涂布用琼脂板转运到摇匀涂布组件6内，96通道挑头组件3将工艺液体加注到琼脂板各个孔位中，驱动电机601基于设定转速，通过凸轮震荡机构602带动琼脂板发生震荡，实现工艺液体在琼脂板表面的均匀涂布，96通道挑头组件3将细菌或细胞溶液加注到琼脂板表面，驱动电机601基于设定转速，通过凸轮震荡机构602带动琼脂板发生震荡，实现细菌或细胞溶液在琼脂板表面的均匀涂布。
45.进一步的，控制计算机11内安装有综合化软件12，保障系统整体全自动地运行，并实现运行过程中数据的综合化收集、存储、分析功能，综合化软件12内包括具有全流程工艺清单编辑与管理，标准化工艺模板提供以及实时工艺管控与调整的流程编辑模块121；具有记录样本液体操作历史数据、样本涂布操作历史数据、样本单克隆挑选历史数据以及样本转运操作历史数据并和各设备模块运行状态监控、固体耗材上样管理以及液体物料上样管理的设备运行监控与操作模块122；具有系统内各运动模块校准校正、系统内各液体单元校准校正、智能化单克隆样本挑选示教以及样本涂布工艺示教功能的设备调试工作模块123；具有单克隆挑选原始图像数据存储功能的数据存储模块124；具有记录操作人员登录信息、物料上料信息、记录运行过程中设备故障信息、记录运行过程中设备警告信息以及记录运行过程中设备操作信息功能的日志提示模块125；具有人员权限设置、系统各模块参数设置、液体管路类型配置、液体容量配置、液体单元操作参数配置、单克隆样本智能图像识别
配置、涂布运动参数配置的功能的设置模块126。
46.本发明工作流程：首先x-y直线电机龙门架2将96通道挑头组件3转运至目标孔板位，完成初步瞄准，x-y直线电机龙门架2继续带动96通道挑头组件3移动，距离传感器307完成挑选板的平面度扫描并标定高度距离，同时摄像头308进行实时图片拍摄，完成目标细菌或细胞实时位置计算，控制计算机11完成挑选顺序排程，接着选择目标细菌或细胞位置，x-y直线电机龙门架2运动到精确瞄准位，摄像头308快速确认位置，z轴电机301微动调节，匹配挑选位局部高度，集装气路开关阀组303中的单通道气阀运动，完成单通道挑头306上下运动，实现挑选操作，选择下一个单克隆挑选目标，重复上一个步骤地操作，直到96孔板完成整板单克隆挑选产物洗脱；
47.涂布用琼脂板转运到摇匀涂布组件6内，96通道挑头组件3将工艺液体加注到琼脂板各个孔位中，驱动电机601基于设定转速，通过凸轮震荡机构602带动琼脂板发生震荡，实现工艺液体在琼脂板表面的均匀涂布，96通道挑头组件3将细菌或细胞溶液加注到琼脂板表面，驱动电机601基于设定转速，通过凸轮震荡机构602带动琼脂板发生震荡，实现细菌或细胞溶液在琼脂板表面的均匀涂布；
48.挑头306依次送入过氧化氢超声波清洗槽407、第二酒精清洗槽406以及第一酒精清洗槽405中进行循环清洗，循环清洗结束后，将挑头306送入挑头烘干槽401进行热源照射烘干，冷却风扇403对挑头306进行冷却。
49.尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。