制备全反式维生素A醋酸酯的方法与流程

制备全反式维生素a醋酸酯的方法
技术领域
1.本发明涉及本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种制备全反式维生素a醋酸酯的方法。


背景技术：

2.维生素a，又名视黄醇，有帮助生长、繁殖，维持骨骼、上皮组织、视觉和粘膜上皮正常分泌等多种生理功能，对视觉的形成和改善有明显的促进作用，为人体必需的营养素之一，是儿童生长发育过程中必不可少的微量营养素。维生素a及其类似物有阻止癌前期病变的作用。缺乏时表现为生长迟缓、暗适应能力减退而形成夜盲症。
3.维生素a可从动物组织中提取，但资源相对分散，步骤繁杂，成本较高，因此商品维生素a都是化学合成产品。其被广泛用于药物、营养保健品、化妆品、饲料添加剂等中。目前市场上的维生素a(vac)指的是维生素a的醋酸酯。
4.许多化学工作者因此致力于维生素a及其衍生物的合成研究。为了异构化维生素a醋酸酯的11-顺式异构体至全反式维生素a醋酸酯目前现有技术的方法主要有三种：碘催化、光催化和金属催化。但是这三种方法均存在一定缺陷和不足，其中碘催化常用的碘催化使用的是碘化盐(cn110204471a)，或是对维生素a酯使用单质碘进行催化(us3384633a)，其反应过程中会产生大量含碘废水，环境污染严重；光催化即光诱导法需要加入光敏剂，而光敏剂在反应时会造成vac一定程度的破坏，降低产物的纯度。而且反应达平衡后，后处理除去光敏剂难度较大，残留的光敏剂造成产物的污染(us03838029)。光敏剂一般为含碘或含溴、含硝基的荧光素，对各种生物物种有致癌致突变的不利影响；而金属催化有的使用的是金属碘化物(cn109731612a)只能在wittig反应体系中进异构体的转化，但是在脱离wittig反应体系后不能再进行相关维生素a醋酸酯异构体的转化，且不能对维生素a醋酸酯结晶分离后母液中的顺式异构体再次进行转化。这些方法还存在综合利用度低、成本高、后处理步骤繁复的问题，还易对环境造成污染，且wittig法生产得到的全反式维生素a醋酸酯产品时仍会产生约20-30％的11-顺式异构体。


技术实现要素：

5.本发明的目的是为了克服现有技术存在的上述问题，提供一种制备全反式维生素a醋酸酯的方法。
6.为了实现上述目的，本发明一方面提供一种制备全反式维生素a醋酸酯的方法，该方法包括：在异构化催化剂和溶剂的存在下，使维生素a醋酸酯的11-顺式异构体进行异构化反应；其中，所述异构化催化剂包括含氮自由基催化剂和第一含氮有机碱或者所述异构化催化剂包括重量比为1：0.5-1.5的碘和第二含氮有机碱。
7.本发明第二方面提供一种制备全反式维生素a醋酸酯的方法，该方法包括：先将季磷盐和五碳醛接触发生wittig反应，得到的wittig反应产物经结晶后得到全反式维生素a醋酸酯精品和含维生素a醋酸酯的11-顺式异构体的液相，该液相按照上述的方法进行处理
得到另一部分的全反式维生素a醋酸酯。
8.通过上述技术方案，本发明通过少量的异构化催化剂的使用大大提升了全反式维生素a醋酸酯的收率，并减少了成本和对环境的污染，还可以对wittig法的结晶滤液进行回收处理，提高wittig反应最终得到的全反式维生素a醋酸酯含量，并能进行重复转化，提高了综合利用度，益于工业化生产。
具体实施方式
9.在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
10.在本发明中，在未作相反说明的情况下，使用的vac是指维生素a醋酸酯。
11.本发明第一方面提供了一种制备全反式维生素a醋酸酯的方法，其特征在于，该方法包括：在异构化催化剂和溶剂的存在下，使维生素a醋酸酯的11-顺式异构体进行异构化反应；其中，所述异构化催化剂包括含氮自由基催化剂和第一含氮有机碱或者所述异构化催化剂包括重量比为1：0.5-1.5的碘和第二含氮有机碱。
12.根据本发明的方法，所述碘和第二含氮有机碱的重量比，如1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5或上述数值之间的任意值。
13.根据本发明的方法，一种更优选的方式异构催化剂中的含氮自由基催化剂和第一含氮有机碱重量比为1:0.5-1.5，如1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5或上述数值之间的任意值。
14.根据本发明的一种更优选的实施方式，所述含氮自由基催化剂为偶氮二异丁腈。
15.根据本发明的一种更优选的实施方式，所述第一含氮有机碱与所述第二含氮有机碱相同或不同，优选地第一含氮有机碱为三乙胺，第二含氮有机碱为吡啶和n-甲基哌啶。
16.根据更优选的实施方式，所述含氮自由基催化剂和第一含氮有机碱或者碘和第二含氮有机碱异构化催化剂组合物的用量相对于每克维生素a醋酸酯的11-顺式异构体的用量为0.1-1mg。
17.根据本发明的方法，所述溶剂可以为本领域常见的各种溶剂，例如c1-c8的有机溶剂，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、环己烷中的至少一种，更优选为乙二醇二甲醚、环己烷和甲苯中的至少一种。
18.根据本发明的方法，配合使用特定含量的异构化催化剂能够使异构化反应完全，根据本发明的一种优选实施方式，溶剂的用量占异构化催化剂、溶剂和维生素a醋酸酯的11-顺式异构体形成的异构化反应体系的重量含量为10-80％，优选为60-75％。
19.根据本发明的方法，所述维生素a醋酸酯的11-顺式异构体由含维生素a醋酸酯的11-顺式异构体原料提供，该原料可以为维生素a醋酸酯结晶滤液经水稀释，再加入萃取剂萃取分离得到的有机相。
20.根据本发明的方法，配合使用特定含量的维生素a醋酸酯的11-顺式异构体能够获得更高的综合利用度，根据本发明的一种优选实施方式，所述含维生素a醋酸酯的11-顺式
异构体的原料中的11-顺式异构体和全反式维生素a醋酸酯的重量含量比为1：0.1-9，优选为1：0.5-1.5。
21.根据本发明的方法，所述经水稀释，加入水的重量含量为所述母液的10％-30％。
22.根据本发明的方法，所述萃取剂为本领域常见的萃取剂，优选为c4-c8的有机溶剂，更优选的为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、环己烷中的至少一种。
23.根据本发明的方法，所述异构化催化剂用量和维生素a醋酸酯的11-顺式异构体的含量的重量比可以为1:500-100000，如1:600、1:700、1：800、1：1000、1：2000、1：3000、1：4000、1：5000、1：5500、1：6000、1：6500、1：7000、1：7500、1：8000、1：8500、1：9000、1：9100、1：9200、1：9300、1：9400、1：9500、1：9600、1：9700、1：9800、1：9900或上述数值之间的任意值，优选为1:1000-10000。本发明的方法在异构化催化剂用量较低的情况下即可获得较优的异构化效果。
24.根据本发明的方法，所述异构化反应的条件包括：反应温度为10-80℃，反应时间为0.5-8h。
25.根据本发明更优选的实施方式，反应温度为30-50℃，反应时间为1-5h。
26.根据本发明的方法，所述异构化反应一般在避光条件下进行。
27.根据本发明的方法，所述方法还包括：将异构化反应得到的产物依次进行洗涤、减压蒸馏和结晶。
28.根据本发明的方法，所述洗涤和结晶使用的溶剂为水或30-80％低级醇水溶液。所述低级醇可以为本领域常见的低级醇，例如选自c1-c3的一元醇，优选为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，更优选地，结晶溶剂为异丙醇。本发明的发明人发现，使用优选的结晶溶剂会进一步提高最终得到的vac固体中的11-顺vac和全反式vac的摩尔比。
29.根据本发明的方法，为了减少洗涤时造成的流失，所述溶剂用量为反应液总重量的10％-30％，该洗涤可以为1-2次。
30.根据本发明的方法，所述减压蒸馏的温度为0-80℃，优选为20-60℃。减压蒸馏至溶剂含量低于3体积％时停止蒸馏(使用气相色谱跟踪)。
31.根据本发明的方法，所述结晶的温度为-50℃至0℃，时间为2-8h，优选地，所述结晶的温度为-30℃至-5℃，时间为3-5h。
32.此外，本发明还提供了一种制备全反式维生素a醋酸酯的方法，该方法包括：先将季磷盐和五碳醛接触发生wittig反应，得的wittig反应产物经结晶后得到全反式维生素a醋酸酯精品和含维生素a醋酸酯的11-顺式异构体的液相，该液相按照上述的方法进行处理得到另一部分的全反式维生素a醋酸酯。
33.根据本发明的方法，所述wittig反应结束后的反应产物中全反式vac和11-顺式vac的摩尔比为1：0.2-0.4。
34.根据本发明的方法，所述wittig反应得到反应产物结晶后剩余溶液中vac顺反式摩尔比优选为1:0.5-1。
35.根据本发明的方法，所述wittig反应的反应过程如下：
[0036][0037]
根据本发明的方法，所述wittig反应产物进行结晶的温度可以为零下30℃-零下40℃，结晶的溶剂可以为c1-c8的有机溶剂，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、环己烷中的至少一种，更优选为甲醇和乙醇。
[0038]
根据本发明的方法，可用以溶液回收套用，最后的结晶产物还可以继续套用本发明的方法重复操作。
[0039]
根据本发明，所述维生素a醋酸酯的11-顺式异构体和全反式vac通过核磁共振进行定性测试，通过高效液相色谱仪进行定量测试。先对维生素a醋酸酯的11-顺式异构体和全反式vac进行硅胶柱层析纯化后再上机检测。在400mhz核磁共振氢谱中，维生素a醋酸酯的11-顺式异构体在6.43ppm处出现d峰，经计算j＝12.0hz；而全反式vac在6.64ppm处出现dd峰，计算得到j1＝15.0hz，j2＝11.4hz，检测用核磁溶剂为氘代氯仿。
[0040]
根据本发明一种特别优选的实施方式，向vac顺反式摩尔比为1:0.5-1的vac结晶甲醇母液中加入用量为母液用量10％-30％的水，析出vac固体形成乳浊液。再加入环己烷进行萃取，分出醚相。将水相再次用环己烷萃取一次，两次的有机相合并；将有机相转移通入氮气置换后，迅速注入偶氮二异丁腈和三乙胺的环己烷溶液(偶氮二异丁腈的浓度为0.3-0.4mol/l，相对于每毫升的有机相，混合溶液的用量为0.3-0.7ml)，其中偶氮二异丁腈和三乙胺的重量比为1:0.8-1.2。反应液遮光后，于30-50℃下反应2-4小时，得到11-顺式维生素a醋酸酯和反式vac混合溶液。
[0041]
在本发明中，在未作相反说明的情况下，所述vac指维生素a醋酸酯。
[0042]
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，维生素a醋酸酯的11-顺式异构体和反式vac参数通过纯化分离后分别用核磁共振和hplc的方法测得；核磁共振系统为bruker 400mhz，hplc检测系统为ultimate 3000；维生素a醋酸酯的11-顺式异构体原料为季磷盐和五碳醛发生wittig反应后通过结晶过滤的滤液获得的。
[0043]
核磁共振测试方法
[0044]
将维生素a醋酸酯的11-顺式异构体和全反式vac进行柱层析纯化，使用市售黄海200-300目硅胶，以正己烷为流动相洗脱，并将获得的纯品流动相减压蒸馏得到全反式维生素a醋酸酯和11-顺式维生素a醋酸酯。取二者纯品各5mg，加入溶剂氘代氯仿，在400mhz下进行核磁共振氢谱检测，进行定性分析，维生素a醋酸酯的11-顺式异构体在6.43ppm处出现d
峰，经计算j＝12.0hz；全反式vac在6.64ppm处出现dd峰，计算得到j1＝15.0hz，j2＝11.4hz。通过氢谱的出峰位置和计算得到的耦合常数确定维生素a醋酸酯11-顺式异构体和全反式vac的结构，说明样品中确实含有11-顺vac和全反式vac。
[0045]
hplc测试方法：
[0046]
将得到的全反式维生素a醋酸酯和11-顺式维生素a醋酸酯使用hplc定标加入溶剂乙腈，在高效液相色谱仪上用高效色谱柱进行定量分析，获得了二者的保留时间分别为21.1分钟和22.0分钟。根据保留时间分离区分得到维生素a醋酸酯的11-顺式异构体和全反式vac得到摩尔比。
[0047]
保留时间计算公式：rt＝t0(1+kvs/vm)，式中rt表示某物质的保留时间，t0是色谱系统的死时间，即流动相进入色谱柱到流出色谱柱的时间，这个时间由色谱柱的孔隙、流动相的流速等因素决定。k为分配系数，vs,vm表示固定相和流动相的体积。
[0048]
实施例1
[0049]
(1)将vac结晶甲醇母液(500g，总vac含量7.05重量％)置于1000ml分液漏斗中。
[0050]
(2)向步骤(1)分液漏斗中加入100g水，析出vac固体形成乳浊液。再加入乙二醇二甲醚150g进行萃取，分出醚相。将水相再次用50g乙二醇二甲醚萃取一次，两次的有机相合并。
[0051]
(3)对有机相中的vac顺反比例测定，其中用hplc测得11-顺vac和全反式vac重量含量比为1：0.62。外标法测得外标vac总量为29.96g。将有机相转移到500ml三口反应瓶中，安装好搅拌器和温度计以及氮气换气阀。置换3次氮气后，迅速注入碘和吡啶的乙二醇二甲醚溶液0.5ml，其中碘为30mg，吡啶为30mg。反应液遮光后，于42℃下反应3小时，得到11-顺式维生素a醋酸酯和反式vac混合溶液，复测vac顺反比例，转换为11-顺vac和全反式vac的重量含量比为1：3.99。外标vac总量为53.22g，转化率(＝(异构化后全反式vac的量-异构化前全反式vac的量)/异构化后11-顺vac和全反式vac总量)67.4％。
[0052]
实施例2
[0053]
按照实施例1的方法，不同的是步骤(2)中改变萃取剂的种类，使用环己烷，而异构化也在环己烷中进行。步骤(3)中改变催化剂的种类为偶氮二异丁腈和三乙胺为异构化催化剂，其中偶氮二异丁腈为30mg，三乙胺为30mg。异构化前对有机相中的vac顺反比例测定，其中11-顺vac和全反式vac的重量含量比为1：0.98。外标vac总量为32.21g。异构化后对有机相中的vac顺反比例测定，转换为11-顺vac和全反式vac的重量含量比为1：6.08。外标vac总量为58.78g，转化率94.5％。
[0054]
实施例3
[0055]
按照实施例1的方法，不同的是步骤(2)中改变萃取剂的种类，使用甲苯，而异构化也在甲苯中进行。步骤(3)中改变催化剂的种类为碘和n-甲基哌啶为异构化催化剂，其中碘为30mg，n-甲基哌啶为30mg。异构化前对有机相中的vac顺反比例测定，其中11-顺vac和全反式vac的重量含量比为1：0.78。外标vac总量为31.19g。异构化后对有机相中的vac顺反比例测定，转换为11-顺vac和全反式vac的重量含量比为1：3.44。外标vac总量为55.12g，转化率59.9％。
[0056]
实施例4
[0057]
(1)将250g实施例1中异构化后得到的11-顺式维生素a醋酸酯和反式vac混合溶液
(总vac外标含量为15.2％，38g)置于500ml分液漏斗，向其中加入70体积％的甲醇水溶液30ml，洗涤后静置分层，分出上层液后再次用30ml相同的低级醇水溶液洗涤一次，分出上层液。下层液弃置。
[0058]
(2)将(1)中所述上层液用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏，回收溶剂并得到vac粗油55.4g。
[0059]
(3)将(2)中所述粗油与70g甲醇于0℃下混合，置于-30℃下预冷。当温度不再变化时加入vac晶种1mg，继续在该温度下结晶。于3小时内析出vac固体。
[0060]
(4)将(3)所述悬浊液进行过滤，得到vac固体，称重为14.55g，hplc纯度92.5％，11-顺vac与全反式重量含量比为7:93。
[0061]
实施例5
[0062]
按照实施例13的方法，不同之处在于，改变步骤(1)和(3)中结晶溶剂为乙醇，得到的vac固体为16.47g，hplc纯度94.3％，11-顺vac与全反式重量含量比为6:94。
[0063]
实施例6
[0064]
按照实施例13的方法，不同之处在于，改变步骤(1)和(3)中结晶溶剂为异丙醇，得到的vac固体为15.73g，hplc纯度91.1％，11-顺vac与全反式重量含量比为9:91。
[0065]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。